pmid: "35028901"
title: "A Proteína Spike do SARS-CoV-2 Poderia Ser Responsável pela Síndrome da COVID Longa?"
authors: "Theoharides TC"
journal: "Molecular neurobiology"
pubdate: "2022 Mar"
doi: "10.1007/s12035-021-02696-0"
source: "PMC Full Text"

A Proteína Spike do SARS-CoV-2 Poderia Ser Responsável pela Síndrome da COVID Longa?

Autores

Theoharides TC

Periodico

Molecular neurobiology (2022 Mar)

Conteudo

A Proteína Spike do SARS-CoV-2 Poderia Ser Responsável pela Síndrome da COVID Longa?
O SARS-CoV-2 infecta células através da ligação de sua proteína spike ao seu receptor de superfície nas células-alvo e resulta em sintomas agudos que afetam especialmente os pulmões, conhecidos como COVID-19. No entanto, evidências crescentes indicam que muitos pacientes desenvolvem uma condição crônica caracterizada por fadiga e sintomas neuropsiquiátricos, denominada COVID longa. A maioria das vacinas produzidas até agora para a COVID-19 direciona células de mamíferos, via mRNA ou um vetor de adenovírus, para expressar a proteína spike, ou administra a proteína spike recombinante, que é reconhecida pelo sistema imunológico, levando à produção de anticorpos neutralizantes. Publicações recentes fornecem novas descobertas que podem ajudar a decifrar a patogênese da COVID longa. Um artigo relatou inflamação perivascular em cérebros de pacientes falecidos com COVID-19, enquanto outros mostraram que a proteína spike pode danificar o endotélio em um modelo animal, que pode interromper um modelo in vitro da barreira hematoencefálica (BHE) e que pode atravessar a BHE resultando em inflamação perivascular. Além disso, a proteína spike parece compartilhar epítopos antigênicos com chaperonas moleculares humanas, resultando em autoimunidade, e pode ativar receptores toll-like (TLRs), levando à liberação de citocinas inflamatórias. Além disso, alguns anticorpos produzidos contra a proteína spike podem não ser neutralizantes, mas podem alterar sua conformação, tornando-a mais propensa a se ligar ao seu receptor. Como resultado, pergunta-se se a proteína spike entrando no cérebro ou sendo expressa por células cerebrais poderia ativar a micróglia, sozinha ou em conjunto com citocinas inflamatórias, já que os anticorpos protetores não poderiam atravessar a BHE, levando à neuroinflamação e contribuindo para a COVID longa. Portanto, há uma necessidade urgente de entender melhor os efeitos neurotóxicos da proteína spike e considerar possíveis intervenções para mitigar os efeitos prejudiciais relacionados à proteína spike no cérebro, possivelmente através do uso de pequenas moléculas naturais, especialmente os flavonoides luteolina e quercetina.
Introdução
O SARS-CoV-2 infecta células primeiro se ligando ao seu receptor de superfície, a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), através de sua proteína spike corona. A proteína S é trimérica e catalisa a fusão entre a membrana viral e a célula hospedeira; este trímero de "pré-fusão" possui três domínios de ligação ao receptor (RBD), enquanto a estrutura pós-fusão expressa glicanos N-ligados que podem servir para proteger contra respostas imunes. A infecção então leva a uma resposta imune complexa que envolve a liberação de uma "tempestade" de citocinas pró-inflamatórias, especialmente IL-6 e IL-1β, levando ao desenvolvimento da COVID-19. A maioria dos pacientes infectados desenvolve anticorpos contra a proteína spike, mas a proteção imune contra o SARS-CoV-2 pode envolver mais do que anticorpos neutralizantes.
Um estudo prospectivo com mais de 3.000 membros saudáveis do Corpo de Fuzileiros Navais dos EUA concluiu que os soropositivos ainda poderiam ser infectados, mas tinham apenas 20% do risco de reinfecção subsequente em comparação com os soronegativos. Não se sabe se os indivíduos que se reinfectam não desenvolvem anticorpos neutralizantes suficientes ou carecem de algum outro aspecto da imunidade antiviral. Novos dados de indivíduos imunizados indicam que a taxa de reinfecção varia dependendo do tipo de vacina utilizada. Há evidências emergentes de neutralização reduzida de algumas variantes do SARS-CoV-2.
Hipótese/Teoria
Alguns dos efeitos danosos do SARS-CoV-2, especialmente no cérebro, podem ser devidos à ação direta da proteína Spike, agindo sozinha ou em conjunto com outros mediadores, como citocinas inflamatórias, sobre as células-alvo.
Síndrome de Long-COVID
Atualmente, reconhece-se que muitos pacientes infectados pelo SARS-CoV-2 desenvolvem uma síndrome pós-aguda alguns meses após a infecção inicial, conhecida como “COVID pós-aguda” ou “long-COVID”. O long-COVID ocorre em 30–50% dos pacientes com COVID e é caracterizado por sintomas multissistêmicos, principalmente fadiga persistente e comprometimento cognitivo, que variam consideravelmente entre os pacientes e são mais comuns com o aumento da idade e no sexo feminino. Esses sintomas persistentes não devem ser confundidos ou interpretados erroneamente como infecção persistente, que tem sido relatada em hospedeiros imunocomprometidos. No entanto, pacientes com long-COVID não se recuperam mesmo após 7 meses da infecção e continuam a sofrer principalmente de sintomas sistêmicos e neurológicos.
O long-COVID está particularmente associado a problemas neurológicos, neurodegenerativos, psiquiátricos e cognitivos, especialmente névoa cerebral (brain fog). Na verdade, mais de 90% dos pacientes que foram inicialmente hospitalizados por COVID-19 e apresentavam sintomas neurológicos tiveram um desfecho significativamente pior 6 meses depois. Embora parte da fadiga mental experimentada pelos pacientes de longa duração possa ser devida ao estresse percebido, a extensão dessa incapacidade é diferente de qualquer outra condição médica conhecida.
Apesar das impressões iniciais de que o long-COVID poderia se desenvolver apenas em pacientes que foram hospitalizados e intubados, evidências crescentes indicam que o long-COVID pode se desenvolver independentemente da gravidade dos sintomas originais e tem sido considerado o “próximo desastre de saúde” nos EUA. Até o momento, a duração dos sintomas do long-COVID não é conhecida, mas dados recentes indicam que pode depender da persistência do antígeno e de uma resposta imune específica sustentada ao SARS-CoV-2.
Os efeitos neurológicos da COVID-19 podem ser devidos à entrada do SARS-CoV-2 no cérebro, mas as vias desse neurotropismo ainda não são claras. Uma possibilidade é que o vírus atravesse ou danifique a barreira hematoencefálica (BHE), acompanhada pela ruptura da membrana basal, em camundongos transgênicos K18-hACE2 infectados com SARS-CoV-2. Achados semelhantes foram relatados de forma independente, e também foi demonstrado que o vírus foi detectado em neurônios corticais humanos. Em outro estudo, um fragmento específico do SARS-CoV-2 foi amplificado a partir de culturas de uma amostra de cérebro de um paciente falecido com COVID-19, e a patologia associada mostrou necrose neuronal e hiperplasia de células gliais. Alternativamente, o vírus pode entrar pelo nariz, atravessando a interface neural-mucosa do nervo olfatório e entrar no cérebro via trato do nervo olfatório. A entrada viral no cérebro via via trigeminal gustativo-olfatória, eventualmente comprometendo a BHE, foi recentemente relatada em camundongos veados infectados com SARS-CoV-2. É interessante que o sequenciamento de RNA de célula única mostrou que a ACE2 não era expressa por neurônios sensoriais olfatórios ou do bulbo olfatório, mas sim expressa pelo epitélio olfatório e pelos pericitos.

O efeito do SARS-CoV-2 no cérebro também não é bem compreendido. Um artigo mostrou a presença de megacariócitos em capilares corticais que poderiam levar à isquemia cerebral e subsequentes eventos cerebrovasculares. No relatório de autópsia de um bebê que morreu com COVID-19, houve evidência de atrofia cortical e perda neuronal grave, e os achados foram restritos aos capilares do plexo coroide. Um artigo recente não documentou quaisquer traços moleculares do SARS-CoV-2 nos cérebros de pacientes falecidos com COVID-19, mas detectou perturbações no plexo coroide associadas a alterações morfológicas patológicas na micróglia. Além das evidências discutidas acima de dano neuronal devido ao SARS-CoV-2, um artigo relatou que o vírus pode entrar em um organoide cerebral humano 3D e tem como alvo preferencial os neurônios, resultando em sua morte. Tal patologia pode ser explicada pela expressão do receptor ACE2 por células gliais e neurônios humanos, exacerbada pela ativação dos sistemas complemento e cinina.

Evidências crescentes indicam o envolvimento da neuroinflamação que pode danificar os vasos sanguíneos do cérebro, bem como as células cerebrais, possivelmente via ativação da micróglia e dos mastócitos. Na verdade, a COVID longa poderia ser considerada um estado de “autoimunidade cerebral”.

Em resumo, o efeito do SARS-CoV-2 no cérebro pode ser direto, via invasão, ou indireto, via dano às células endoteliais e pericitos ou via ativação de respostas neuroimunes, como foi invocado para complicações neurológicas após o HIV.

Efeitos Diretos da Proteína Spike
Uma explicação alternativa para o efeito do SARS-CoV-2 no SNC pode ser devida a efeitos diretos da proteína spike. A proteína spike é composta pela subunidade S1, que contém um domínio de ligação ao receptor (RBD) que se liga à ECA2, e pela subunidade S2, que contém uma âncora transmembrana que medeia a fusão das membranas viral e da célula hospedeira. A maioria dos pacientes infectados desenvolve anticorpos que neutralizam a proteína spike em vários graus. Um artigo recente relatou que o sangue de pacientes infectados com SARS-CoV-2 continha, além de anticorpos contra o RBD que eram protetores, também anticorpos contra o domínio N-terminal (NTD) da proteína spike que induziam a conformação aberta do RBD, aumentando sua capacidade de ligação e infectividade in vitro usando células cultivadas. Um estudo mais recente de modelagem molecular usando um anticorpo de um paciente sintomático com COVID-19 concluiu que havia maior ligação ao NTD com a variante delta, resultando em potencialização dependente de anticorpo (ADE). Tais interações, onde anticorpos podem neutralizar um sorotipo, mas são menos potentes em neutralizar outro, são conhecidas por aumentar as chances de ADE para o novo sorotipo. Embora a ADE permaneça controversa, um artigo recente relatou que anticorpos anti-idiotípicos miméticos do vírus presentes após a infecção ou após a vacinação podem potencialmente explicar os sintomas da COVID longa. Essas descobertas podem potencialmente explicar por que aqueles vacinados contra a cepa original de SARS-CoV-2 de Wuhan e depois expostos à variante Delta ainda podem ser infectados. Uma explicação alternativa ou adicional pode ser o fato de que a imunidade às vacinas tem sido relatada como diminuindo ao longo do tempo.
A Representação diagramática de como a proteína spike do SARS-CoV-2 pode estimular diferentes tipos celulares e contribuir coletivamente para a patogênese da COVID longa. B Representação diagramática de como o SARS-CoV-2 pode atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) através de lacunas nas células endoteliais ou como a proteína spike livre pode danificar a integridade da BHE e entrar no cérebro.
Ainda não se sabe se a proteína spike é liberada extracelularmente após o SARS-CoV-2 infectar suas células-alvo. Dada a ausência de infecção do cérebro discutida acima, os achados neuropatológicos podem ser devidos à proteína spike do SARS-CoV-2. Evidência indireta de sua presença no SNC pode ser a detecção de anticorpos anti-SARS-CoV-2 no LCR de duas crianças que morreram com COVID-19 e apresentavam sintomas neuropsiquiátricos subagudos, embora tais anticorpos possam ter atravessado uma BHE danificada. A proteína spike livre poderia ter uma série de ações patológicas diretas em diferentes tipos celulares (Fig. 1A). Estas incluem estimulação direta de nervos periféricos e estimulação da liberação de mediadores pró-inflamatórios e vasoativos, especialmente o fator ativador de plaquetas (PAF).
Um número de artigos relatou efeito patológico direto da proteína spike por si só (sem fazer parte do coronavírus). Um artigo relatou que a proteína spike poderia danificar o endotélio em um modelo animal, enquanto outro artigo mostrou que o RBD S1 recombinante pode danificar células endoteliais cerebrais de camundongos in vitro, induzindo a degradação de proteínas de junção endotelial, afetando assim a função de barreira endotelial. Um artigo recente relatou rápida internalização do RBD S1 e do trímero ativo do RBD da spike por células endoteliais microvasculares cerebrais humanas cultivadas, seguida por aumento da permeabilidade à transferrina e dextrano, bem como dano mitocondrial. Outro artigo recente usando um modelo microfluídico 3D da BBB mostrou que S1 regulou positivamente a expressão de ACE2 e desencadeou a ativação de RhoA, uma molécula chave na regulação do citoesqueleto endotelial. No entanto, outro artigo relatou que células epiteliais humanas transfectadas com spike apresentaram aumento de proteínas secretoras e inflamatórias associadas à senescência.
Dois outros artigos relataram que a proteína spike poderia interromper a função de barreira em um modelo in vitro da barreira hematoencefálica (BBB) e que a proteína S1 pode realmente atravessar a BBB e entrar no cérebro de camundongos (Fig. 1A). Usando camundongos transgênicos que expressam a proteína sigma humana, foi demonstrado que a infecção intranasal com SARS-CoV-2 induziu rapidamente uma reatividade semelhante à isquêmica em pericitos cerebrais e a proteína S atingiu o cérebro dos camundongos.
Além do dano direto, a proteína spike parece compartilhar epítopos antigênicos com chaperonas moleculares humanas, resultando em autoimunidade contra células endoteliais. Além disso, um artigo recente mostrou que epítopos da spike poderiam formar complexos heterodiméricos com proteínas gliais humanas selecionadas. Curiosamente, foi demonstrado que três peptídeos recombinantes da proteína sigma exibiram interações moleculares com a acetilcolinesterase e enzimas antioxidantes tanto in silico quanto em girinos in vivo.
Curiosamente, os sintomas experimentados por pacientes com COVID longa, especialmente a disfunção cognitiva, são semelhantes aos presentes em pacientes com síndrome de ativação de mastócitos (MCAS), nos quais os mastócitos podem ser estimulados por gatilhos ambientais e de estresse, incluindo vírus como o SARS-CoV-2. Os mastócitos estão localizados perivascularmente em estreita proximidade com os neurônios, especialmente no hipotálamo, onde interações funcionais entre mastócitos e neurônios foram documentadas. Os mastócitos também interagem com a micróglia, levando à sua ativação e neuroinflamação.
A ligação do SARS-CoV-2 pode não se limitar ao receptor ACE2. Novas evidências indicam que a proteína spike também se liga a moléculas de heparan sulfato (HS) expressas na superfície das células-alvo, com variantes mutantes apresentando maior afinidade de ligação ao HS. Essa ligação pode ser devida ao fato de a proteína spike do SARS-CoV-2 conter quatro resíduos com carga positiva a mais e cinco resíduos com carga negativa a menos que o SARS-CoV, aumentando assim a afinidade de ligação do SARS-CoV-2 ao HS. Aparentemente, a ligação ao HS permite que o vírus alcance o receptor ACE2, e a porção RBD da proteína spike pode engajar tanto o HS quanto o ACE2 sem dissociação de um ou outro ligante. A subunidade S1 também pode se ligar à glicoproteína de superfície neuropilina-1 (NRP-1), aumentando assim a infectividade, mas também desregulando a angiogênese, as respostas imunes e o desenvolvimento neuronal. Diferentes variantes do coronavírus evoluíram interações eletrostáticas mais eficientes para permitir sua ligação ao receptor ACE2. O SARS-CoV-2 também parece se tornar “pré-ativado” pela proproteína convertase furina, contornando assim as proteases da célula-alvo para a entrada.
Representação diagramática de como a proteína spike do SARS-CoV-2 pode estimular células endoteliais, mastócitos, células da microglia e neurônios primeiramente ligando-se ao receptor ACE2 coestimulado pela ligação ao heparan sulfato, e então atuada por uma serino protease antes de entrar no núcleo. O SARS-CoV-2 também pode estimular receptores do tipo Toll (TLRs) e levar à síntese e liberação de citocinas pró-inflamatórias via ativação dos inflamassomas e/ou mTOR. O diagrama também mostra os alvos das ações inibitórias da luteolina, metoxiluteolina e quercetina (linha verde), que podem ser usadas para prevenir ou tratar o desenvolvimento da COVID longa.
O SARS-CoV-2 pode causar danos adicionais ativando receptores do tipo Toll (TLRs), especialmente TLR2, levando à secreção de citocinas pró-inflamatórias independente da entrada viral. Essas moléculas imunomediadoras podem contribuir para sintomas neurológicos como resultado ou em adição à ação da proteína spike. Além disso, a ativação de TLR4 aumenta a expressão de ACE2, potencializando ainda mais a infectividade viral em uma alça autócrina. A ativação de TLRs pode envolver não apenas a ativação de inflamassomas, mas também a ativação do complexo alvo mamífero da rapamicina (mTOR), que é invocado na patogênese de muitas doenças neuropsiquiátricas (Fig. 2). Níveis aumentados de várias citocinas pró-inflamatórias foram detectados no LCR de pacientes com COVID-19, especialmente IL-6. De fato, o uso de um anticorpo anti-IL-6 ou anticorpo do receptor de IL-6 reduziu a lesão neuronal em um modelo murino, acompanhada de inflamação e morte neuronal não relacionadas à hipóxia. A integração dos níveis séricos de IL-6 e da proteína de ligação à heparina mostrou ter valor preditivo significativo para a gravidade da COVID-19.
Um artigo recente relatou a clonagem e expressão de 26 das 29 proteínas codificadas pelo genoma do SARS-CoV-2 e mostrou que a maioria das proteínas, especialmente as proteínas não estruturais (NSP) 2, 5 e 7, induziu mudanças significativas na permeabilidade endotelial. Essas descobertas implicam que proteínas associadas ao SARS-CoV-2, além da proteína spike, podem contribuir para efeitos patológicos por si só, sequencialmente ou sinergicamente com a proteína sigma estrutural.
Por último, um artigo recente analisou a expressão fetal humana de seis diferentes “interatores” da proteína S e mostrou fraca expressão de ACE2 e TMPRSS2, mas alta expressão de furina, com pico de expressão entre 12 e 26 semanas após a concepção; além disso, usando conjuntos de dados de sequenciamento de RNA de célula única disponíveis publicamente, foi demonstrado que esses interatores apresentavam maior coexpressão com neurônios. Essa descoberta indica que a proteína spike pode afetar adversamente o cérebro em desenvolvimento e potencialmente levar a complicações neurológicas em neonatos de mães infectadas, incluindo o transtorno do espectro autista.
Discussão
Uma questão importante não abordada, especialmente em relação à patogênese da COVID longa, é se a proteína spike que entra no cérebro ou é expressa em neurônios e células gliais pode ativar a microglia diretamente ou por meio da estimulação de mastócitos, levando à neuroinflamação. Esse processo patogenético prosseguiria sem impedimentos na ausência de quaisquer anticorpos neutralizantes, uma vez que estes não atravessam a BHE, contribuindo assim para a patogênese da COVID longa. Além disso, esse dano neurocognitivo induzido pela proteína spike poderia ser pior em populações vulneráveis, como aquelas com comprometimento cognitivo mínimo ou outras que sofrem de lesão cerebral traumática.
Atualmente, não existem produtos biológicos que possam bloquear a ligação do SARS-CoV-2 ao(s) seu(s) receptor(es). Certos produtos biológicos destinados a bloquear a IL-6 ou a IL-1 foram relatados como melhorando o estado clínico de pacientes com COVID-19. No entanto, uma metanálise de ensaios clínicos usando antagonistas da IL-6 como complemento ao tratamento padrão não reduziu o risco de acidente vascular cerebral, e um estudo recente duplo-cego, randomizado e controlado por placebo não mostrou benefício de um bloqueador de IL-6. Essa conclusão pode não ser surpreendente, pois esses anticorpos humanizados provavelmente não atravessam a BHE, a menos que esta já tenha sido rompida. É interessante que uma fonte principal de IL-6 são os mastócitos, que foram relatados como secretando-a após estimulação com IL-1 e estresse agudo. Além disso, a IL-6 pode ser liberada constitutivamente por mastócitos humanos portadores da mutação D816V-KIT e atuar nos mastócitos de forma autócrina para estimular sua proliferação.
Este manuscrito não tenta revisar e discutir todos os possíveis fármacos, produtos biológicos ou moléculas naturais que possam interferir na ligação do SARS-CoC-2 e seus efeitos nas células-alvo. Em vez disso, concentra-se em certas moléculas naturais para as quais há evidências básicas e clínicas suficientes que apoiam sua possível utilidade, tanto na prevenção quanto no tratamento, especialmente na COVID-longa. Várias revisões recentes discutiram o uso potencial de moléculas naturais nessa capacidade. Alguns estudos de simulação e in vitro relataram o benefício potencial de pequenas moléculas encontradas no Ginkgo biloba, como o flavonóide quercetina, discutido posteriormente. Por exemplo, extratos de folhas de Ginkgo biloba foram identificados como potenciais inibidores da SARS-CoV-23CL(pro) usando triagem em larga escala. Outro extrato de Ginkgo biloba foi relatado como bloqueador de espécies reativas de oxigênio induzidas por TNFα em células endoteliais aórticas humanas. O extrato de Ginkgo biloba EGb 761 foi benéfico no transtorno de ansiedade generalizada e demência, ações que podem ser úteis para os aspectos neuropsiquiátricos da COVID-longa. O ácido ginkgólico (GA) demonstrou inibir a fusão e a síntese de proteínas virais. Outros estudos mostraram que as catequinas do chá verde poderiam ser úteis na COVID-19, especialmente contra a entrada do SARS-CoV-2. O extrato de brócolis sulforafano inibiu a expressão de IL-6 e IL-8 induzida pela proteína spike do SARS-CoV-2 em células epiteliais brônquicas.

Certos flavonóides naturais foram propostos como profilaxia ou tratamento contra a COVID-19. Tais flavonóides são encontrados em plantas verdes e sementes e possuem potentes propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e citoprotetoras. No entanto, seu consumo como parte da dieta não fornece níveis sistêmicos suficientes. No entanto, existem várias fontes de pureza farmacêutica (>98%) usando diferentes biomassas, como Citrus limon, Cynara cardunculus (alcachofra), orégano e Saphora japonicum.

Em particular, vários estudos usando abordagens in silico identificaram o flavonol quercetina e a flavona estruturalmente relacionada luteolina como um potencial bloqueador forte do RBD. A luteolina e alguns de seus análogos metilados têm várias ações benéficas em relação à COVID-longa: propriedades antivirais amplas, inibição da entrada do coronavírus e inibição da serino protease necessária para o processamento da proteína spike. Além disso, a luteolina inibe a ativação tanto da microglia quanto dos mastócitos por meio da inibição de vias de sinalização que envolvem o inflamassoma e mTOR (Fig. 2) tanto em mastócitos quanto na microglia. O novo análogo estrutural da luteolina, tetrametoxiluteolina (metoxiluteolina), é um inibidor ainda mais potente do que a luteolina.

Com relação especialmente à COVID-longa, a luteolina pode prevenir a neuroinflamação, é neuroprotetora e reduz a disfunção cognitiva, especialmente o nevoeiro cerebral.
A quercetina tem sido discutida em alguns estudos recentes, incluindo um estudo clínico aberto mostrando boa tolerabilidade e benefício. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo e randomizado utilizando uma preparação lipossomal de luteolina (PureLut) em pacientes com COVID longa está em andamento. A combinação de quercetina com luteolina pode fornecer benefícios adicionais, especialmente quando formulada em óleo de bagaço de oliva (FibroProtek) que aumenta a absorção oral, que de outra forma é bastante limitada (<10%). Além disso, o óleo de bagaço de oliva fornece propriedades antivirais e anti-inflamatórias adicionais. Tais preparações lipossomais estão disponíveis e foram utilizadas com sucesso em ensaios clínicos piloto, reduzindo sintomas neuropsiquiátricos e os níveis séricos de IL-6 associados.
Conclusão
Mais estudos são urgentemente necessários para abordar a neuropatogênese da infecção por SARS-CoV-2 ou os efeitos de longo prazo da COVID-19, especialmente no cérebro. As vacinas contra a COVID têm sido extremamente úteis, mas houve relatos de complicações neurológicas raras, incluindo síndrome de Guillain-Barré e paralisia de Bell. Estas podem estar relacionadas à descoberta recente de que a proteína spike expressa em resposta às vacinas de mRNA foi detectada na circulação já 1 dia após a vacinação e tornou-se indetectável no dia 14. Portanto, devemos tentar limitar ou prevenir os efeitos prejudiciais relacionados à proteína spike, especialmente no cérebro, e sua potencial contribuição para o desenvolvimento de COVID longa.
Nota do Editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuição do Autor
Autor único
Disponibilidade de Dados e Materiais
Não aplicável
Declarações
Aprovação Ética
Não aplicável
Consentimento para Participação
Não aplicável
Consentimento para Publicação
Não aplicável
Interesses Concorrentes
O autor é Diretor Científico da Algonot LLC, que desenvolve suplementos dietéticos contendo flavonoides.
Pesquisa Envolvendo Participantes Humanos e/ou Animais
Não aplicável
Consentimento Informado
Não aplicável
Referências
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SARS-CoV-2 atravessa a barreira hematoencefálica acompanhado de ruptura da membrana basal sem alteração das junções oclusivas
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Detecção do coronavírus da síndrome respiratória aguda grave no cérebro: papel potencial da quimiocina mig na patogênese
Invasão olfativa transmucosa do SARS-CoV-2 como porta de entrada no sistema nervoso central em indivíduos com COVID-19
A via olfativa é uma forma potencial de o SARS-CoV-2 invadir o sistema nervoso central de macacos rhesus
Infecção por SARS-CoV-2, neuropatogênese e transmissão entre camundongos veados: implicações para o retorno a novos roedores mundiais
Brann DH, Tsukahara T, Weinreb C et al (2020) Expressão não neuronal de genes de entrada do SARS-CoV-2 no sistema olfativo sugere mecanismos subjacentes à anosmia associada à COVID-19. Sci Adv 6(31)
Avaliação dos capilares cerebrais na doença do coronavírus 2019
COVID-19 e doenças cerebrovasculares: uma visão geral abrangente
O impacto da pandemia de COVID-19 na doença cerebrovascular
Eventos cerebrovasculares agudos com infecção por COVID-19
Infecção por SARS-CoV-2 do sistema nervoso central em uma criança de 14 meses: um relato de caso de uma autópsia completa
Desregulação dos tipos de células cerebrais e do plexo coroide na COVID-19 grave
SARS-CoV-2 atinge neurônios de organoides cerebrais humanos 3D
Evidências do vírus COVID-19 visando o SNC: distribuição tecidual, interação hospedeiro-vírus e mecanismos neurotrópicos propostos
SARS-CoV-2 agrava a patologia da COVID-19 através da ativação dos sistemas complemento e cinina
Uma revisão sobre a neuroinflamação induzida por SARS-CoV-2, complicações do neurodesenvolvimento e atualizações recentes no desenvolvimento de vacinas
Sinais neuroimunes e inflamatórios em distúrbios complexos do sistema nervoso central
Lesão microvascular nos cérebros de pacientes com Covid-19
COVID-19 grave: uma síndrome de vasculopatia viral multifacetada
Mecanismos celulares subjacentes às manifestações neurológicas/neuropsiquiátricas da COVID-19
Ng JH, Sun A, Je HS, Tan EK. (2021) Desvendando a fisiopatologia das complicações neurológicas e psiquiátricas da COVID-19 usando organoides cerebrais. Neuroscientist 10738584211015136.
Neuropatobiologia da COVID-19: o papel da glia
SARS-CoV-2 atinge células da glia em organoides corticais humanos
Mastócitos: a porta imunológica para o cérebro
O que o HIV no cérebro pode nos ensinar sobre as complicações neurológicas do SARS-CoV-2?
Um sítio de aumento de infectividade na proteína spike do SARS-CoV-2 alvo de anticorpos
Yahi N, Chahinian H, Fantini J. (2021) Anticorpos anti-SARS-CoV-2 que aumentam a infecção reconhecem tanto a cepa original Wuhan/D614G quanto as variantes Delta. Um risco potencial para vacinação em massa? J Infect.
Mecanismo molecular para entrada de coronavírus dependente de anticorpos
Murphy WJ, Longo DL. (2021) Um possível papel para anticorpos anti-idiotipo na infecção e vacinação por SARS-CoV-2. N Engl J Med.
Levin EG, Lustig Y, Cohen C et al. (2021) Declínio da resposta imune humoral à vacina BNT162b2 Covid-19 ao longo de 6 meses. N Engl J Med.
Goldberg Y, Mandel M, Bar-On YM et al. (2021) Imunidade em declínio após a vacina BNT162b2 em Israel. N Engl J Med.
Bartley CM, Johns C, Ngo TT et al. (2021) Perfis de anticorpos anti-SARS-CoV-2 e autoanticorpos no líquido cefalorraquidiano de 3 adolescentes com COVID-19 e sintomas neuropsiquiátricos subagudos. JAMA Neurol.
Modulação das vias de sinalização neurotrófica por polifenóis
COVID-19 e síndrome inflamatória multissistêmica, ou é síndrome de ativação de mastócitos?
Associação potencial de mastócitos com COVID-19
Coronavírus 2019, microtromboses e fator ativador de plaquetas
COVID-19, microtromboses, inflamação e fator ativador de plaquetas
A proteína spike do SARS-CoV-2 prejudica a função endotelial através da regulação negativa da ECA 2
A proteína spike do SARS-CoV-2 induz a degradação de proteínas juncionais que mantêm a integridade da barreira endotelial
As proteínas spike do SARS-CoV-2 induzem alterações patológicas na entrega molecular e na função metabólica nas células endoteliais cerebrais
DeOre BJ, Tran KA, Andrews AM, Ramirez SH, Galie PA. (2021) A proteína spike do SARS-CoV-2 interrompe a integridade da barreira hematoencefálica via ativação de RhoA. J Neuroimmune Pharmacol.
A proteína spike do SARS-CoV-2 induz senescência parácrina e adesão de leucócitos em células endoteliais
A proteína spike do SARS-CoV-2 altera a função de barreira em modelos in vitro estáticos 2D e microfluídicos 3D da barreira hematoencefálica humana
A proteína S1 do SARS-CoV-2 atravessa a barreira hematoencefálica em camundongos
O SARS-CoV-2 desregula as funções vasculares e imunes dos pericitos cerebrais através da proteína Spike
O papel das chaperonas moleculares na infecção viral e implicações para compreender e tratar a COVID-19
O docking molecular de sequências de epítopos da spike do SARS-CoV-2 identifica a formação de complexos peptídeo-proteína heterodiméricos com Zo-1 humano, TLR8 e proteínas gliais específicas do cérebro
Insights toxicológicos de fragmentos da spike do SARS-CoV-2 por ambiente de exposição: uma ameaça à saúde aquática?
Mastócitos cerebrais ativados contribuem para a disfunção cognitiva pós-operatória ao evocar a ativação da microglia e a apoptose neuronal
Evidências de comprometimento cognitivo na mastocitose: prevalência, características e correlações com depressão
Doença de ativação de mastócitos: uma causa subestimada de sintomas e doenças neurológicas e psiquiátricas
Síndrome de ativação de mastócitos: critérios diagnósticos propostos
Avanços recentes na compreensão da ativação de mastócitos - ou deveria ser distúrbios de mediadores de mastócitos?
Mastócitos, mastocitose e distúrbios relacionados
Respostas de mastócitos a vírus e produtos de patógenos
Mastócitos nos septos alveolares de pacientes com COVID-19: uma via patogênica que pode ligar o edema intersticial à imunotrombose
Hormônio liberador de corticotropina e a barreira hematoencefálica
Demonstração morfológica e funcional das interações entre mastócitos e neurônios da dura-máter de ratos in vitro e in vivo
Relações funcionais entre fibras nervosas sensoriais e mastócitos da dura-máter em condições normais e inflamatórias
Mastócitos na neuroinflamação e distúrbios cerebrais
Indução da ativação microglial por mediadores liberados por mastócitos
Neuroinflamação, mastócitos e glia: ligações perigosas
O sulfato de heparan facilita a invasão de células hospedeiras mediada pela proteína spike do SARS-CoV-2 e contribui para o aumento da infecção pelo mutante G614 do SARS-CoV-2 e no câncer de pulmão
Considerações sobre a proteína spike do SARS-CoV-2 com atenção especial à infecção cerebral por COVID-19 e sintomas neurológicos
Proteoglicanos de sulfato de heparano como fator de adesão para o SARS-CoV-2
O papel da neuropilina-1 (NRP-1) na infecção por SARS-CoV-2: revisão
Sarabipour S, Mac GF (2021) Direcionamento das neuropilinas como um tratamento viável para SARS-CoV-2. FEBS J
As proteínas spike do SARS-CoV e SARS-CoV-2 utilizam mecanismos diferentes para se ligar à ACE2 humana
Mecanismos de entrada celular do SARS-CoV-2
Receptores Toll-like e COVID-19: uma história de duas faces com um final empolgante
O SARS-CoV-2 cobra seu preço
Moléculas imunomediadoras e patogênese da doença neurológica associada à COVID-19
COVID-19 e receptor Toll-like 4 (TLR4): o SARS-CoV-2 pode se ligar e ativar o TLR4 para aumentar a expressão de ACE2, facilitando a entrada e causando hiperinflamação
Editorial do Número Especial "Papéis reguladores dos inflamassomas em doenças humanas"
O alvo mecanístico da rapamicina (mTOR): novas considerações como tratamento antiviral
Imunorregulação com inibidores de mTOR para prevenir a gravidade da COVID-19: uma nova estratégia de intervenção além de vacinas e medicamentos antivirais específicos
Ryskalin L, Limanaqi F, Frati A, Busceti CL, Fornai F (2018) Disfunções cerebrais relacionadas ao mTOR em transtornos neuropsiquiátricos. Int J Mol Sci 19(8)
Padrões de citocinas inflamatórias associados a doenças neurológicas na doença do coronavírus 2019
Lesão progressiva da substância branca cerebral relacionada ao SARS-CoV-2 associada a um nível aumentado de IL-6 no líquido cefalorraquidiano
A inibição de IL-6 reduz a lesão neuronal em um modelo murino de lesão pulmonar induzida por ventilador
Integração da proteína de ligação à heparina e interleucina-6 na predição precoce de insuf
Níveis de IL-6 preveem variante da doença e extensão do envolvimento de órgãos em pacientes com mastocitose
Níveis plasmáticos elevados de IL-6 em pacientes com mastocitose sistêmica indolente estão associados a alto risco de progressão da doença
IL-1 induz secreção vesicular de IL-6 sem degranulação de mastócitos humanos
A liberação de interleucina-6 induzida por estresse em camundongos é dependente de mastócitos e mais pronunciada em camundongos knockout para Apolipoproteína E
Mutações do c-kit determinam o mecanismo de ação do dasatinibe em mastócitos neoplásicos HMC-1: o dasatinibe regula diferentemente a translocação de PKCdelta nas linhagens celulares HMC-1(560) e HMC-1(560,816)
IL-6 promove um aumento no número e na reatividade de mastócitos humanos através da supressão do supressor de sinalização de citocinas 3
Acalmando a tempestade: imunossupressores naturais como adjuvantes para alvejar a tempestade de citocinas na COVID-19
Predição do poder terapêutico anti-COVID-19 de plantas medicinais marroquinas usando docking molecular
Alesci A, Aragona M, Cicero N, Lauriano ER. (2021) Os nutracêuticos podem auxiliar no tratamento e melhorar os sintomas da covid-19? Nat Prod Res 1-20.
Descoberta de inibidores naturais contra a 3CL(pro) do SARS-CoV-2 a partir de folhas de Ginkgo biloba por meio de triagem em larga escala
O extrato de Ginkgo biloba reduz a adesão endotelial induzida por alta glicose ao inibir as vias redox-dependentes da interleucina-6
Extrato especial de Ginkgo biloba EGb 761 no transtorno de ansiedade generalizada e no transtorno de ajustamento com humor ansioso: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Eficácia e tolerabilidade do extrato de Ginkgo biloba EGb 761(R) na demência: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios randomizados controlados por placebo
Evidências de que o Ginkgo biloba poderia ser usado nas infecções por influenza e coronavírus COVID-19
Triagem virtual abrangente de 4,8 mil flavonoides revela novos insights sobre a inibição alostérica de M(PRO) do SARS-CoV-2
Efeitos antivirais do EGCG do chá verde e sua potencial aplicação contra a COVID-19
Papel inibitório de entrada das catequinas contra o SARS-CoV-2 e sua variante do Reino Unido
O sulforafano inibe a expressão de interleucina-6 e interleucina-8 induzida em células epiteliais brônquicas IB3-1 pela exposição à proteína Spike do SARS-CoV-2
Os efeitos dos flavonoides vegetais em células de mamíferos: implicações para inflamação, doenças cardíacas e câncer
COVID-19, mastócitos pulmonares, tempestades de citocinas e ações benéficas da luteolina
Intervenções farmacêuticas na síndrome da fadiga crônica: um comentário baseado na literatura
Reposicionamento da biotecnologia microbiana contra a COVID-19: o caso da produção microbiana de flavonoides
Flavonoides como potenciais fitoterápicos para combater a tempestade de citocinas no SARS-CoV-2
Alzaabi MM, Hamdy R, Ashmawy NS et al. (2021) Flavonoides são uma terapia segura promissora contra a COVID-19. Phytochem Rev 1-22.
Kumar B, Zaidi S, Haque S et al. (2020) Estudos in silico revelam efeitos antivirais de especiarias indianas tradicionais na COVID-19. Curr Pharm Des
Própolis, mel de abelha e seus componentes protegem contra a doença do coronavírus 2019 (COVID-19): uma revisão de estudos in silico, in vitro e clínicos
Stalin A, Lin D, Senthamarai KB et al. (2021) Uma abordagem in silico para identificar os potenciais pontos críticos na RBD da espícula do SARS-CoV-2 para bloquear a interação com o receptor ACE2. J Biomol Struct Dyn 1-16.
Identificação da luteolina como inibidora do enterovírus 71 e coxsackievírus A16 através de vírus repórter e triagem baseada em viabilidade celular
Atividade antiviral da luteolina contra o vírus da encefalite japonesa
A luteolina diminui a produção do vírus influenza A in vitro ao interferir na expressão do complexo da proteína do revestimento I
Papéis dos flavonoides contra a infecção por coronavírus
Um papel para a quercetina na doença do coronavírus 2019 (COVID-19)
Inibição da protease 3CL do SARS-CoV por flavonoides
Um mecanismo estrutural dos flavonoides na inibição de serino proteases
Apigenina e luteolina modulam a ativação microglial através da inibição da expressão de CD40 induzida por STAT1
A luteolina reduz a produção de IL-6 em micróglias ao inibir a fosforilação de JNK e a ativação de AP-1
A luteolina dietética reduz a micróglia pró-inflamatória no cérebro de camundongos senescentes
A neurotensina estimula sortilina e mTOR em micróglias humanas inibível por metoxiluteolina, um potencial alvo terapêutico para o autismo
A nova flavona tetrametoxiluteolina é um potente inibidor de mastócitos humanos
A metoxiluteolina inibe a liberação de mediadores pró-inflamatórios estimulada por neuropeptídeos via ativação de mTOR em mastócitos humanos
A substância P e a IL-33 administradas juntas estimulam uma secreção acentuada de IL-1beta por mastócitos humanos, inibida pela metoxiluteolina
A luteolina inibe a ativação do inflamassoma NLRP3 ao bloquear a oligomerização de ASC
A flavona luteolina melhora os distúrbios do sistema nervoso central por diferentes mecanismos: uma revisão
Os papéis dos flavonóis/flavonoides na neurodegeneração e neuroinflamação
Efeitos neuroprotetores da flavona luteolina na neuroinflamação e no neurotrauma
Inflamação cerebral, distúrbios neuropsiquiátricos e efeitos imunoendócrinos da luteolina
Neuroproteção por flavonoides
A luteolina protege o hipocampo contra danos neuronais induzidos por ácido caínico em ratos
A fosforilação da presenilina-1 mediada por flavonoides reduz a produção de beta-amiloide na doença de Alzheimer
Névoa cerebral, inflamação e obesidade: aspectos-chave de 2 distúrbios neuropsiquiátricos melhorados pela luteolina
A luteolina poderia melhorar a disfunção cognitiva ao inibir a neuroinflamação
Os flavanóis dietéticos melhoram a oxigenação cortical cerebral e a cognição em adultos saudáveis
Polifenóis como uma intervenção terapêutica eficaz contra o declínio cognitivo durante o envelhecimento cerebral normal e patológico
Manjunath SH, Thimmulappa RK. (2021) Efeitos antivirais, imunomoduladores e anticoagulantes da quercetina e seus derivados: papel potencial na prevenção e manejo da COVID-19. J Pharm Anal.
Identificação in silico de inibidores de entrada celular do SARS-CoV-2 a partir de antivirais naturais selecionados
Possíveis efeitos terapêuticos da suplementação adjuvante de quercetina contra a infecção por COVID-19 em estágio inicial: um estudo prospectivo, randomizado, controlado e aberto
Suplementos de luteolina: nem tudo que reluz é ouro
Influência de inibidores da monoamina oxidase e de um bloqueador da captação de dopamina na distribuição de 11C-N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 11C-MPTP, na cabeça do macaco rhesus
Polifenóis do azeite de oliva extra virgem: modulação de vias celulares relacionadas a espécies oxidantes e inflamação no envelhecimento
Um estudo piloto aberto de uma formulação contendo o flavonoide anti-inflamatório luteolina e seus efeitos no comportamento de crianças com transtornos do espectro autista
Crianças com transtornos do espectro autista que melhoraram com uma formulação dietética contendo luteolina apresentam níveis séricos reduzidos de TNF e IL-6
Neuropatogênese da infecção por SARS-CoV-2
Neuropatogênese da doença coronavírus aguda 2019
Associações neurológicas da COVID-19
Alvos virais para vacinas contra a COVID-19
Anticorpos para COVID-19 - quais, quando e por quanto tempo?
Compreendendo a COVID-19: da imunidade desregulada ao status quo da vacinação
Receptores alfa-adrenérgicos no músculo liso traqueal e brônquico humano e canino
Ogata AF, Cheng CA, Desjardins M et al. (2021) Antígeno vacinal circulante do SARS-CoV-2 detectado no plasma de receptores da vacina mRNA-1273. Clin Infect Dis.