pmid: "37242804"
title: "Ginkgo Biloba e COVID Longa: Modelos In Vivo e In Vitro para Avaliação da Eficácia Nanoterapêutica."
authors: "Akanchise T, Angelova A"
journal: "Pharmaceutics"
pubdate: "2023 May 22"
doi: "10.3390/pharmaceutics15051562"
source: "PMC Full Text"

Ginkgo Biloba e COVID Longa: Modelos In Vivo e In Vitro para Avaliação da Eficácia Nanoterapêutica.

Autores

Akanchise T, Angelova A

Periodico

Pharmaceutics (2023 May 22)

Conteudo

Ginkgo Biloba e COVID Longa: Modelos In Vivo e In Vitro para Avaliação da Eficácia Nanoterapêutica
As infecções por coronavírus são neuroinvasivas e podem provocar lesões no sistema nervoso central (SNC) e consequências de longo prazo para a doença. Elas podem estar associadas a processos inflamatórios devido ao estresse oxidativo celular e a um sistema antioxidante desequilibrado. A capacidade de fitoquímicos com atividades antioxidantes e anti-inflamatórias, como o Ginkgo biloba, de aliviar complicações neurológicas e danos ao tecido cerebral tem despertado forte interesse contínuo no manejo neuroterapêutico da COVID longa. O extrato de folha de Ginkgo biloba (EGb) contém vários ingredientes bioativos, por exemplo, bilobalida, quercetina, ginkgolídeos A–C, kaempferol, isorhamnetina e luteolina. Eles apresentam diversos efeitos farmacológicos e medicinais, incluindo melhora da memória e da cognição. O Ginkgo biloba, por meio de suas atividades antiapoptóticas, antioxidantes e anti-inflamatórias, impacta a função cognitiva e outras condições da doença semelhantes às da COVID longa. Embora a pesquisa pré-clínica sobre terapias antioxidantes para neuroproteção tenha mostrado resultados promissores, a tradução clínica permanece lenta devido a vários desafios (por exemplo, baixa biodisponibilidade do fármaco, meia-vida limitada, instabilidade, entrega restrita aos tecidos-alvo e baixa capacidade antioxidante). Esta revisão enfatiza as vantagens das nanoterapias que utilizam abordagens de administração de fármacos por nanopartículas para superar esses desafios. Várias técnicas experimentais esclarecem os mecanismos moleculares subjacentes à resposta ao estresse oxidativo no sistema nervoso e ajudam a compreender a fisiopatologia das sequelas neurológicas da infecção por SARS-CoV-2. Para desenvolver novos agentes terapêuticos e sistemas de administração de fármacos, vários métodos para mimetizar condições de estresse oxidativo têm sido utilizados (por exemplo, produtos de peroxidação lipídica, inibidores da cadeia respiratória mitocondrial e modelos de dano cerebral isquêmico). Hipotetizamos os efeitos benéficos do EGb no manejo neuroterapêutico dos sintomas de longo prazo da COVID-19, avaliados usando modelos celulares in vitro ou modelos animais in vivo de estresse oxidativo.

1. Introdução
   A COVID longa envolve manifestações contínuas e de longo prazo dos danos residuais e sequelas da infecção por coronavírus causada pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave humana (SARS-CoV-2), um grande vírus RNA envelopado de fita positiva que geralmente provoca doenças respiratórias. O SARS-CoV-2 afeta predominantemente o sistema respiratório, mas também pode invadir o sistema nervoso e causar múltiplos distúrbios neurológicos. Pacientes em risco após a infecção por COVID-19 ainda podem apresentar uma série de distúrbios neurológicos e psiquiátricos de longo prazo (Figura 1) e podem não se recuperar totalmente vários meses após a infecção. Essas sequelas incluem sintomas leves, como dores de cabeça; cansaço extremo (fadiga); perda das funções de olfato, paladar ou tato; comprometimento cognitivo; depressão; delírio; e psicose. Desfechos mais graves documentados incluem casos de encefalite, síndrome de Guillain–Barré e acidente vascular cerebral. Esses problemas neurológicos de longo prazo após a infecção por SARS-CoV-2 têm sido descritos como manifestações da síndrome pós-COVID-19, COVID longa, pacientes de longo curso ou sequelas pós-agudas do SARS-CoV-2 (PASC). Um estudo realizado na Itália constatou que 87,4% (n = 179) dos pacientes que se recuperaram da COVID-19 ainda relatam a persistência de pelo menos um sintoma, particularmente fadiga e dispneia. Outro trabalho relatou que os sintomas mais prevalentes em pacientes nos 6 meses após a hospitalização foram cansaço (34%), problemas de memória/atenção (31%) e distúrbios do sono (30%). Anormalidades neurológicas foram encontradas em 40% dos pacientes que realizaram exame neurológico, incluindo hiposmia (18,0%), comprometimentos cognitivos (17,5%), tremor postural (13,8%) e déficits motores/sensitivos leves (7,6%). Além disso, estudos post-mortem estabeleceram edema no tecido cerebral e degeneração neuronal parcial em pacientes falecidos.

Devido à sua natureza neuroinvasiva, os coronavírus podem invadir o sistema nervoso central (SNC), causando inflamação e desmielinização. De acordo com estudos recentes, o SARS-CoV-2 pode atingir o SNC de várias maneiras diferentes, incluindo (i) a via hematopoiética e subsequente ruptura da barreira hematoencefálica (BHE), (ii) distribuição pelo sangue–líquido cefalorraquidiano (S-LCR), (iii) disseminação viral transsináptica a partir do nervo periférico, (iv) via órgãos circumventriculares (OCVs) e (v) penetração no bulbo olfatório devido à interação entre a proteína spike 1 (S1) do vírus e o receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2). Este último é amplamente expresso em neurônios, oligodendrócitos e astrócitos em todo o cérebro. Evidências adicionais dessas vias de entrada foram obtidas por sequenciamento genômico e por meio da detecção viral no líquido cefalorraquidiano (LCR) de vários pacientes.
A literatura científica aponta três fatores que favorecem a patogênese da COVID longa: neuroinflamação, trombose e imunossupressão. Para as sequelas neurológicas da COVID longa, o estresse oxidativo parece ser o principal mecanismo subjacente. Simultaneamente, a inflamação e a trombose contribuem para a reativação das espécies reativas de oxigênio (ERO), resultando em um ciclo vicioso de estresse oxidativo, inflamação e progressão da doença. De acordo com estudos in vitro, o estresse oxidativo é um fator na liberação de IL-1 mediada por NLRP3 em células monocíticas expostas ao SARS-CoV-2. Há evidências de que o estresse oxidativo, causado pelo aumento da geração de ERO após hipóxia, leva à apoptose e morte celular de neurônios contendo dopamina (NCDs). Como resultado, a doença de Parkinson (DP) pode exacerbar como um distúrbio neurodegenerativo grave.

Uma vez que o estresse oxidativo está entrelaçado com o início e a patogênese das sequelas pós-agudas da infecção por SARS-CoV-2, aproveitar essa via é um passo para encontrar novas opções terapêuticas em resposta a esse desafio de saúde. Agentes anti-inflamatórios e antioxidantes podem reduzir eficientemente as complicações experimentadas por pacientes pós-COVID-19. Nesse contexto, fitoquímicos, como o extrato de folha de Ginkgo biloba (EGb), demonstraram potencial significativo como agentes antivirais direcionados a vários estágios do ciclo de vida do coronavírus. Os constituintes ativos do EGb incluem flavonoides (por exemplo, quercetina, kaempferol e isorhamnetina), biflavonas (sciadopitysina e ginkgetina), terpenos trilactonas (ginkgolídeos e bilobalídeo) e ácidos ginkgólicos (alquilfenóis); veja a Figura 2.

Foi demonstrado que o EGb 761, um extrato padronizado que contém bilobalídeo, 24% de glicosídeos de flavona (quercetina, kaempferol e isorhamnetina) e 6% de terpenos, aumenta a síntese de INF-γ, enquanto reduz a liberação de citocinas pró-inflamatórias em leucócitos do sangue periférico. Simulações de docking e estudos cinéticos de inibição demonstraram que os ácidos ginkgólicos e bioflavonoides derivados do Ginkgo biloba exibem capacidades de inibição comparativamente potentes da 3CLpro do SARS-CoV-2. Assim, vários compostos líderes promissores foram identificados para o avanço da pesquisa de medicamentos antivirais ao direcionar a enzima 3CLpro. No entanto, atualmente há literatura científica limitada sobre o possível uso da nanoterapia com EGb para o manejo de problemas neurológicos de longo prazo relacionados ao SARS-CoV-2 ou uma visão geral de vários modelos para avaliar o resultado terapêutico do EGb. Estudos recentes sobre o Ginkgo biloba examinaram a eficiência de vários extratos de EGb contra distúrbios relacionados à idade, incluindo demência, doença de Alzheimer e comprometimento cognitivo leve (CCL). Esses estudos incluem aqueles de Barbalho et al., Singh et al., e Tomino et al. Al-Kuraishy et al., no entanto, discutiram o uso do EGb no manejo da gravidade da COVID-19, mas não revisaram minuciosamente a eficácia das nanoterapias com EGb.
Esta revisão fornece uma visão abrangente dos usos potenciais do Ginkgo biloba como um agente antiviral, anti-inflamatório e antioxidante capaz de regular as complicações neurológicas da infecção por SARS-CoV-2. Resumimos os achados relatados de modelos in vivo e in vitro que mimetizam condições de estresse oxidativo e visam a descoberta de novas nanoterapêuticas baseadas em ingredientes do Ginkgo biloba. Hipotetizamos que os resultados apresentados podem ser de interesse para o manejo neuroterapêutico da COVID longa.
2. Danos Neurológicos de Longo Prazo e o Papel do Estresse Oxidativo
2.1. Potencial Neuroinvasivo e Neurotóxico do Coronavírus Ligado à Neurodegeneração
O SNC tem se mostrado suscetível a infecções virais. Uma série de estudos recentes demonstrou o potencial neuroinvasivo do SARS-CoV-2, assim como a neurovirulência previamente estabelecida de coronavírus humanos, como SARS-CoV, MERS-CoV, HcoV-229E e HcoV-OC43. De acordo com Boroujeni et al., a COVID-19 impacta o córtex cerebral dos pacientes. Esse efeito é caracterizado por micróglia ativadas que amplificam a ativação inflamatória dos astrócitos e é acompanhado por baixos níveis de glutationa e regulação positiva da inflamação. Palpagama et al. afirmaram que a ativação das células gliais está envolvida na patologia dos distúrbios neurodegenerativos. O número elevado dessas células pode estar associado à neuroinflamação e danos no tecido cerebral.
Outros pesquisadores detectaram a presença de RNA do SARS-CoV-2 no líquido cefalorraquidiano após o vírus infectar o SNC do paciente e causar meningite e encefalite. Alternativamente, evidências revelaram que 50% dos pacientes com COVID-19 desenvolvem inflamação intestinal. Esses resultados apoiam a hipótese da inflamação mediada pelo intestino na patogênese da doença de Parkinson (DP), que começa nos intestinos e avança através da inflamação em direção ao SNC. Os níveis aumentados associados de α-sinucleína iniciam a agregação no intestino e no cérebro. Dados de ressonância magnética (RM) também mostraram alteração cerebral na região cortical (giro reto posterior) que está associada à olfação. Esse fato sugere que o SARS-CoV-2 pode invadir o cérebro através da via olfativa e causar disfunção olfativa, entre outros distúrbios neurológicos. Além disso, alterações cerebrais relacionadas à olfação no giro reto posterior do cérebro foram observadas usando ressonância magnética (RM). Essa descoberta sugere que o SARS-CoV-2 pode entrar no cérebro através da via olfativa e induzir doenças neurológicas, como comprometimento olfativo e outras condições neurológicas.
É hipotetizado que o potencial neuroinvasivo do SARS-CoV-2 desempenha um papel subordinado na patogênese da COVID longa. O vírus entra no SNC e no SNP por meio do envolvimento de vias hematogênicas ou transsinápticas (através da cavidade nasal ou da corrente sanguínea) e desencadeia neuroinflamação. Conforme mostrado na Figura 3, o SARS-CoV-2 invade as células hospedeiras ligando-se ao receptor ACE2 com sua proteína spike (S) e, em seguida, realizando o priming com a proteína S por meio das atividades da protease transmembrana, serina 2 (TMPRSS2). A ACE2 é altamente expressa no cérebro de humanos e animais, notavelmente em algumas regiões cerebrais, como o plexo coroide e os núcleos paraventriculares do tálamo, e em células não neuronais (principalmente astrócitos e oligodendrócitos), bem como em vários calibres vasculares no córtex frontal. A presença de ACE2 em células endoteliais microvasculares cerebrais humanas primárias (hBMVECs) atenua a capacidade do SARS-CoV-2 de comprometer a atividade da BHE. As infecções por coronavírus estão primariamente associadas à produção de citocinas, inflamação e apoptose, de acordo com o processo fisiopatológico do estresse oxidativo.
2.2. Estresse Oxidativo e Sinalização Redox, Protagonistas no Dano Neurológico do SARS-CoV-2
Foi demonstrado que a doença de Parkinson e a infecção por SARS-CoV-2 causam estresse oxidativo semelhante e ativação do fator nuclear kappa B (NF-κB). Além disso, a ativação de mediadores pró-inflamatórios, como IL-1 e IL-6, pode levar à deposição e acúmulo de beta-amiloide (Aβ), estabelecendo assim uma ligação entre neuroinflamação e doença de Alzheimer.
Foi demonstrado que o domínio de ligação ao receptor (RBD) da proteína spike 1 (S1) do SARS-CoV-2 se liga às proteínas Aβ e tau e causa sua agregação. Adicionalmente, a infecção por SARS-CoV-2 tem sido associada à hipóxia e à diminuição dos níveis de oxigênio. As mitocôndrias das células cerebrais podem sofrer um aumento no metabolismo anaeróbico devido a esse processo, o que pode elevar os níveis de ácido lático, peróxidos lipídicos e radicais livres de oxigênio, além de depletar o sistema antioxidante. Consequentemente, a BHE é comprometida, o que pode resultar em complicações no SNC.
Com relação ao papel do estresse oxidativo em doenças crônicas, Aranda-Rivera et al. destacaram a importância do fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2), uma proteína ubíqua (contendo 605 aminoácidos) que pode modular o estresse oxidativo celular. Durante o estresse oxidativo, a Keap1 sofre uma mudança conformacional devido à oxidação dos resíduos Cys 226, Cys 613 e Cys 624 por eletrófilos e oxidantes. Esse mecanismo permite que o Nrf2 escape da ubiquitinação, levando à sua liberação no núcleo e regulando a expressão de várias enzimas antioxidantes e desintoxicantes, como as subunidades da glutamato-cisteína ligase modificadora (GCLM), heme oxigenase, NAD(P)H quinona desidrogenase 1 (NQO1), glutationa S-transferase e glutationa peroxidase.
Deve ser igualmente enfatizado que infecções virais, como a SARS-CoV-2, têm efeitos adversos sobre os sistemas antioxidantes e têm sido associadas a fenômenos que envolvem a inibição do Nrf2 e a ativação da via NF-κB em prol da inflamação e do estresse oxidativo. Olagnier et al. mostraram que, durante a infecção pelo SARS-CoV-2, a via Nrf2 é reprimida, levando à regulação negativa da heme oxigenase 1 (HO-1) e da NQO1. Portanto, várias enzimas antioxidantes que protegem contra o estresse oxidativo, incluindo glutationa peroxidase, peroxirredoxina, tioredoxina redutase e tioredoxina, são afetadas.
Numerosos estudos têm mostrado que a via de sinalização da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/AKT controla o estresse oxidativo ao ativar o fator de transcrição FOXO3 e iniciar a transcrição de proteínas antioxidantes, como SOD-2, peroxirredoxinas (PRDXs) 3 e 5, que são encontradas nas mitocôndrias, e catalase, que é encontrada nos peroxissomos. O coativador 1 do receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PGC-1), o principal regulador da biogênese que promove a transcrição de enzimas antioxidantes, interage com o fator de transcrição FOXO3 para controlar o estresse oxidativo nas mitocôndrias. No entanto, pesquisas revelaram que a capacidade do PGC-1 de promover a gliconeogênese e a oxidação de ácidos graxos é inibida pela proteína quinase Akt2/proteína quinase B (PKB), que atua como um gatilho intermediário de fosforilação e inibição.
O NF-κB é outro fator de transcrição que regula as respostas ao estresse. Ele é ativado pela fosforilação do I-κB, graças ao complexo quinase de I-κB (IKK). Estudos in vitro de Wu et al. relataram que a exposição sustentada de células epiteliais do cristalino humano (HLECs) a doses crescentes de H2O2 (50–100 μM) por 4 h atenua a degradação de I-κB induzida por TNFα, acompanhada pela ativação do NF-κB e da atividade do proteassoma em 50–80%. Os dados obtidos também indicaram que a ativação do NF-κB é um fenômeno essencial que permite que as células se recuperem do estresse oxidativo.
2.3. Modelos In Vivo e In Vitro de Estresse Oxidativo
Ao longo dos anos, vários modelos de estresse oxidativo foram desenvolvidos para estudar a patogênese de doenças neurodegenerativas e descobrir novas estratégias para desenvolver agentes terapêuticos. Essas técnicas experimentais incluem o uso de produtos de peroxidação lipídica, depleção de antioxidantes endógenos, inibidores da cadeia respiratória mitocondrial, agentes neurotóxicos (por exemplo, rotenona e N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP)) e modelos de dano cerebral isquêmico. Os modelos celulares in vitro e animais in vivo propostos elucidaram os mecanismos moleculares subjacentes às respostas ao estresse oxidativo no sistema nervoso, como sobrevivência e morte celular. Entre os agentes químicos neurotóxicos, a 6-hidroxidopamina (6-OHDA) tem sido utilizada para induzir neurotoxicidade no sistema nigroestriatal dopaminérgico, inibindo a cadeia de transporte de elétrons mitocondrial dos complexos I e IV e acelerando a degeneração neuronal.
A 6-OHDA tem sido considerada um fator tóxico endógeno na patogênese da DP. A neurotoxina 6-OHDA induz a produção e o acúmulo excessivos de EROs e, portanto, estresse oxidativo. De fato, a 6-OHDA induz a ativação da caspase-3 nas células mediada pelas vias Fas ou mitocondrial. Com efeito, foi demonstrado que a ativação de NF-κB induzida por MTPT/6-OHDA em células de neuroblastoma SH-SY5Y desencadeia a ativação da caspase-3, resultando na morte de DCNs pela via NF-κB.
Estudos in vitro avaliaram os efeitos tóxicos da 6-OHDA em culturas de células dopaminérgicas (DArgic). Por exemplo, Vestuto et al. utilizaram células de neuroblastoma humano SH-SY5Y para avaliar o efeito neuroprotetor do extrato de cacau (frações purificadas) em um modelo celular de DP induzido por 6-OHDA. Da mesma forma, Chansiw et al. relataram o efeito protetor do 1-(N-acetil-6-aminohexil)-3-hidroxi-2-metil piridina-4-ona (CM1) combinado com extrato de chá verde (GTE) sobre o estresse oxidativo induzido por ferro em células SH-SY5Y. Em um estudo separado, Chen et al. avaliaram o efeito protetor do EGCG contra a neurotoxicidade induzida por 6-OHDA, utilizando neurônios dopaminérgicos N27.
As vantagens dos sistemas celulares para o estudo do estresse oxidativo são seu baixo custo, adaptabilidade, modularidade, reprodutibilidade, compatibilidade com triagem de alto rendimento e interesse em investigações mecânicas celulares sem interferências sistêmicas. Outros estudos demonstraram que a hipóxia pode aumentar a suscetibilidade das células ao estresse oxidativo. O modelo de hipóxia-reoxigenação é um modelo in vitro relevante de estresse oxidativo, dado que a hipóxia celular parece ser um sinal crucial que ativa reguladores transcricionais, especificamente o fator induzível por hipóxia-1 (HIF-1), o fator nuclear kappa B (NF-κB), a proteína ativadora 1 (AP-1) e algumas vias de sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), e induz morte celular e necrose.
Modelos derivados geneticamente de doenças neurodegenerativas estão ganhando considerável interesse porque são excelentes substitutos, fornecendo validade intrínseca a modelos baseados em genética de distúrbios degenerativos. Investigações científicas relataram que o nocante de genes, incluindo PINK1, DJ-1, LRRK2 e LRRK1, em ratos leva à neurodegeneração dependente da idade dos neurônios dopaminérgicos da DP. Além disso, a mutação no gene da superóxido dismutase 1 de cobre-zinco (SOD1) tem sido associada à ELA, enquanto a alteração dos genes MAPT ou progranulina está ligada à demência frontotemporal (DFT). Outros estudos destacaram que mutações na proteína precursora amiloide (APP), presenilina 1 e presenilina 2 (PSEN1/2) são as principais causas da DA autossômica dominante de início precoce.
Tem sido documentado que invertebrados também podem mimetizar ERO geradas endogenamente. Tal modelo tem sido amplamente implementado em Drosophila melanogaster e Caenorhabditis elegans (C. elegans). O mutante de longevidade inicial, conhecido como age-1, que contém níveis elevados tanto de SOD1 quanto de catalase, é indiscutivelmente o mutante mais bem estudado no nematódeo C. elegans. O mutante age-1 exibe níveis mais significativos de ambas as enzimas SOD1 e catalase porque esse gene, que codifica para a fosfatidilinositol-3 quinase, confere um fenótipo de vida mais longa quando silenciado, juntamente com resiliência melhorada a várias formas de estresse.
Os achados mencionados indicam que terapias farmacêuticas baseadas em estresse oxidativo podem retardar o envelhecimento e a degeneração, conforme resumido na Tabela 1. Portanto, os modelos desenvolvidos in vivo e in vitro de estresse oxidativo podem ser de interesse para avaliar a eficácia do manejo nanoterapêutico das condições de COVID longa.
3. Extrato de Ginkgo Biloba (EGb) para Neuroproteção e Potencial Regeneração da Síndrome da COVID Longa
3.1. Efeitos Antioxidantes e Anti-inflamatórios do Ginkgo Biloba
Ginkgo biloba (GB) é uma das plantas medicinais que melhoram a circulação sanguínea capilar, proporcionam oxigenação cerebral e, assim, melhoram distúrbios relacionados à idade. A árvore de ginkgo é monotípica e pertence à classe Ginkgoopsida, considerada a árvore mais antiga viva do mundo (as espécies de ginkgo são do período Permiano, há cerca de 286–248 milhões de anos). Os medicamentos fitoterápicos atualmente disponíveis à base de extrato de Ginkgo biloba (EGb) são Tebonin® e Tanakan®, que são majoritariamente padronizados em glicosídeos de flavona do ginkgo e lactonas terpênicas—EGb 761®. O extrato padronizado de folhas de Ginkgo biloba inclui 6% de terpenoides, dos quais 3,1% são ginkgolídeos A, B, C e J e 2,9% são bilobalídeo. Ele contém 24% de glicosídeos flavonoides, incluindo quercetina, canferol e isoramnetina, e 5–10% de ácidos orgânicos (Figura 2). O extrato de folha de Ginkgo biloba é mencionado no Compêndio Britânico de Fitoterápicos como tratamento para demência leve a grave, incluindo a doença de Alzheimer, e para o tratamento de sintomas neurológicos atribuídos à perda de concentração e memória fraca, confusão, depressão, ansiedade, vertigem, zumbido e cefaleia.

O efeito neuroprotetor do extrato EGb 761 foi examinado em um modelo de rato de lesão cerebral após isquemia/reperfusão (I/R). O tratamento resultou em diminuição dos níveis de MDA, regulação negativa de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α e IL-1β) e aumento na expressão de citocinas anti-inflamatórias (IL-10) e nas atividades enzimáticas da SOD e mieloperoxidase (MPO), que podem controlar déficits neurológicos. Pode-se sugerir que os efeitos benéficos do EGb na lesão de isquemia/reperfusão I/R cerebral resultam da redução do estresse oxidativo devido à inibição da produção de óxido nítrico e da inflamação induzida por I/R.

O canferol é um dos constituintes mais importantes do Ginkgo biloba, e sua ação é responsável pela regulação positiva da subunidade catalítica da glutamato-cisteína ligase (GCLC), do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), da proteína 2 do linfoma de células B (Bcl-2) e da GSH. O canferol inibe a geração de EROs ao eliminar radicais livres e protege eficientemente as células neuronais de danos oxidativos. Além disso, inibe a produção de proteínas pró-apoptóticas, incluindo Bax e caspase-3, e modula a regulação negativa da via NF-κB para exercer efeitos antiapoptóticos. Um estudo de Zhou et al. mostrou que o canferol pode inibir a abertura da transição de permeabilidade da membrana mitocondrial (mPTP) e suprime a liberação de citocromo C via inibição de GSK-3β. O canferol também está envolvido na inibição da degradação da serotonina pela monoamina oxidase, reduz a neurotoxicidade induzida pelo ácido 3-nitropropiônico (3-NP) e induz a regulação positiva da heme oxigenase 1 (HMOX-1).
Quercetina, bilobalídeo e isorhamnetina são outros compostos essenciais nos extratos de Ginkgo biloba. O bilobalídeo diminui a expressão de espécies reativas induzidas por H2O2, inibindo assim o estresse do retículo endoplasmático (ER). Ele também pode suprimir a ativação pró-inflamatória, as atividades de NF-κB e COX-2. Estudos relataram os efeitos benéficos do bilobalídeo na regulação positiva das proteínas c-myc e p53, na inibição da degradação de fosfolipídios de membrana e no aumento da proliferação celular de neurônios no hipocampo. De acordo com Wang et al., o pré-tratamento com bilobalídeo reduziu substancialmente COX-2, iNOS e p65 fosforilada em modelos de camundongos CLP induzidos por sepse, enquanto induzia a ativação de I-kB nos pulmões. Além disso, o bilobalídeo reduziu o estresse oxidativo ao aumentar a expressão de HO-1 nos tecidos pulmonares e de genes de enzimas antioxidantes, incluindo catalase, MnSOD, CuZnSOD e GPx-1. Ademais, o bilobalídeo e o EGb50 podem modular a expressão de TLR4, NF-κB e MyD88, prevenindo o início da lesão pulmonar aguda (LPA). Os componentes do Ginkgo biloba podem, portanto, prevenir o início da LPA e da síndrome da tempestade de citocinas na COVID-19 ao inibir a sinalização pró-inflamatória através das vias de sinalização NF-κB e TLR4. Um estudo mostrou que a administração de EGb50 reduz substancialmente os níveis de TNF-α e IL-1 e previne a transdução de sinal relacionada através das vias p38 MAPK e NF-κB p65 em células microgliais estimuladas por LPS. Em um estudo separado, o EGb50 demonstrou uma potencial ação anti-inflamatória ao suprimir a ativação microglial induzida pelo inflamassoma NLRP3. Para comparação, a isorhamnetina tem sido associada à inibição da apoptose e à supressão da fragmentação do DNA.
Em um ensaio de inibição enzimática, foi estabelecido que o ginkgolídeo A pode atuar como um inibidor irreversível contra a protease semelhante à papaina (PLpro) do SARS-CoV-2 em uma dose não tóxica de 1,79 µM. Similarmente, a quercetina, o principal componente flavonóide do EGb, inibe a protease semelhante à 3-quimotripsina (3CLpro) e a PLpro do SARS-CoV-2, com uma energia de docking correspondente de 6,25–4,62 kcal/mol, prevenindo a replicação do SARS-CoV-2.
Em um estudo recente, Liu et al. compararam a capacidade antioxidante de vários extratos de Ginkgo biloba avaliando os mecanismos dos ginkgolídeos A (GA), B (GB), K (GK) e do bilobalídeo (BB) contra o estresse oxidativo causado pela isquemia cerebral focal transitória.
Estudos in vivo foram realizados em um modelo desenvolvido de oclusão da artéria cerebral média (MCAO) de lesão isquêmica cerebral utilizando ratos SD machos, seguido de reperfusão e tratamentos com Ginkgo biloba. Células de neuroblastoma (SH-SY5Y) foram submetidas à privação de oxigênio e glicose (OGD) por 4 h, seguidas de 6 h de reoxigenação utilizando ginkgolídeos e bilobalídeo. Os achados experimentais in vitro revelaram que GA, GB, GK e BB reduzem significativamente as EROs e aumentam as atividades de SOD e os níveis proteicos, incluindo HO-1 e Nqo1. Além disso, os níveis de p-Akt e p-Nrf2 aumentaram consideravelmente após os tratamentos com ginkgolídeos e BB, com GB demonstrando maior eficácia do que GA e GK. Essas regulações positivas puderam ser reduzidas de forma dependente da dose por LY294002, um inibidor de PI3K. A coloração com cloreto de trifeniltetrazólio (TTC) realizada demonstrou que GB reduziu significativamente as proporções de volume do infarto em ratos MCAO de forma dependente da dose (Figura 4a). Além disso, GB aumentou marcadamente as quantidades das proteínas HO-1, Nqo1, SOD, p-Akt, p-Nrf2 e Nrf2 por meio da modulação da via de sinalização Akt/Nrf2, protegendo os neurônios de danos relacionados ao estresse oxidativo (Figura 4b).

A Tabela 2 resume as estruturas químicas dos constituintes ativos identificados nos extratos de Ginkgo biloba e suas atividades biológicas relatadas de potencial interesse para a recuperação da síndrome neurológica da COVID longa.

3.2. Efeitos Neuroprotetores, Antiapoptóticos e Ansiolíticos do EGb

Resultados de experimentos de microarray estabeleceram o efeito neuroprotetor do EGb 761 contra lesão neuronal induzida por isquemia. Os dados revelaram que a regulação positiva da proteína Bcl-2 pode ser mediada pela ativação da proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc (CREB). O EGb 761 aumenta a fosforilação de CREB por meio da ativação das vias de sinalização PI3K/Akt e quinase regulada por sinal extracelular (ERK). O BNDF consequentemente liberado protege os neurônios contra a isquemia. Além disso, Tchantchou et al. afirmaram que o EGb 761 pode reduzir a oligomerização de Aβ e promover a neurogênese pela fosforilação de CREB. Isso foi evidenciado pelo aumento da proliferação celular no hipocampo de camundongos TgAPP/PS1. No geral, esses estudos demonstraram que os flavonoides, os principais constituintes ativos do EGb 761, podem regular positivamente a via CREB–BDNF e, portanto, exercer neuroproteção.

A terapia combinada de EGb 761 com células-tronco mesenquimais derivadas da medula óssea (BMSCs) mostrou um efeito sinérgico em animais com encefalomielite autoimune. O mecanismo terapêutico envolve a inibição de citocinas pró-inflamatórias, desmielinização e proteção de axônios e neurônios. Outros estudos documentaram que o GA previne a deposição de p-Tau e, assim, protege as células da toxicidade associada à hiperfosforilação da Tau. Curiosamente, o grau de demência está intimamente correlacionado com a produção de agregados de Tau hiperfosforilada, tornando o EGb 761 crucial para neutralizar o processo neurodegenerativo.
Extratos de Ginkgo biloba, principalmente flavonoides e ginkgolídeos, exercem efeitos inibitórios sobre a atividade da acetilcolinesterase. De fato, agonistas colinérgicos podem reduzir a inflamação ao bloquear sinais inflamatórios, particularmente a proteína nuclear ubíqua HMGB1, que é liberada por células moribundas ou células da imunidade inata ativadas para promover inflamação. Foi sugerido que os receptores nicotínicos nAChRs podem controlar a expressão de ACE2 e servir como receptor de ligação para a proteína S1, levando a uma resposta inflamatória. No entanto, o EGb pode neutralizar os efeitos inibitórios centrais e anti-inflamatórios dos neurônios GABAérgicos, levando ao aumento da atividade neuronal cortical e a um risco elevado de convulsão. Contudo, pesquisas de metanálise comprovaram que não há risco de convulsão associado à ação ansiolítica do EGb, que é mediada pela regulação dos neurônios GABAérgicos. Em pacientes com demência, o EGb 761® mostrou-se promissor no alívio de sintomas neurossensoriais comórbidos e na melhora dos déficits de memória.
Em outro estudo, o EGb 761 demonstrou efeitos neuroprotetores contra a morte celular apoptótica induzida por estresse oxidativo ao inibir a apoptose por uma via dependente de p53, prevenindo danos à membrana mitocondrial, reduzindo a liberação de citocromo C das mitocôndrias, regulando positivamente a proteína antiapoptótica Bcl-2 e inibindo a clivagem de PARP. Os efeitos antiapoptóticos são apresentados esquematicamente na Figura 5.
O trabalho de Wang et al. mostrou que o EGb pode ser usado para aumentar o fluxo sanguíneo cerebral e a função cognitiva por meio da coadministração com 75 mg de aspirina no tratamento do comprometimento cognitivo vascular não demencial. Em um estudo exploratório randomizado, duplo-cego, os autores demonstraram que a administração de EGb (Symfona® forte) na dose de 120 mg/duas vezes ao dia por pelo menos 6 meses pode melhorar o desempenho da marcha relacionada a tarefas duplas em pacientes com CCL. Além disso, um trabalho extenso de Kuo et al. descobriu que o GA apresenta uma forte promessa terapêutica, como a memantina, para o tratamento da DA ao bloquear os receptores NMDA e AMPA. O GA também suprime a ativação da quinase c-Jun N-terminal (JNK) em diferentes doses (1–200 μM) na despolarização neuronal induzida por Aβ em camundongos (Figura 5).
Em paralelo, Yu et al. demonstraram o efeito neuroprotetor das pílulas de Ginkgo biloba (GBDP) na melhora da DP. Nesse estudo, os efeitos farmacológicos do GBDP e do EGb 761 foram explorados tanto em modelos in vivo quanto in vitro de DP. Após os tratamentos com GBDP e EGb 761, a viabilidade dos neurônios dopaminérgicos em peixes-zebra foi avaliada por meio de imuno-histoquímica para tirosina hidroxilase. Os neurônios dopaminérgicos em peixes-zebra foram significativamente perdidos após exposição a 400 mM de 6-OHDA por 48 h. No entanto, a administração de 250 ou 500 mg/mL de GBDP ou 250 mg/mL de EGb 761 resgatou a morte dos neurônios dopaminérgicos induzida por 6-OHDA. Nenhuma proteção foi observada com doses adicionais de GBDP e EGb 761 (Figura 6A,B). Além disso, o GBDP reduziu o comprometimento cognitivo e o dano neuronal em camundongos com DP induzida por MPTP e reverteu o efeito da perda neuronal dopaminérgica induzida por 6-OHDA em peixes-zebra (Figura 6C). Os achados in vitro revelaram que os efeitos neuroprotetores do GBDP podem ser mediados pela via Akt/GSK3β (Figura 6D,E).
A Tabela 3 resume os efeitos neuroprotetores relatados do EGb.
3.3. Biodisponibilidade e Segurança do EGb
Estudos de toxicidade aguda mostraram que o EGb tem uma dose letal (DL50) de 1,1 g/kg, 1,9 g/kg e 7,73 g/kg em camundongos e 1,1 g/kg, 2,1 g/kg e >10 g/kg em ratos quando administrado por via intravenosa, intraperitoneal e oral, respectivamente. Na população idosa, o EGb é frequentemente utilizado no manejo do diabetes tipo 2 (DM2), hipertensão ou reumatismo. No entanto, a interação do EGb com outros medicamentos pode levar a sangramentos. Em um estudo retrospectivo de série de casos, um homem de 73 anos que estava tomando 75 mg de um suplemento de ginkgo há 6 meses como auxílio para melhorar seus déficits de memória apresentou episódios de sangramento espontâneo. O suplemento continha 27% de glicosídeos de flavona de ginkgo e 10% de lactonas terpênicas. Um relato de caso revelou que uma mulher de 38 anos que estava tomando tiamina e extrato de Ginkgo biloba (240 mg/dia) há 4 anos sofreu uma hemorragia cerebral. Outro estudo documentou o caso de um homem de 70 anos com sangramento espontâneo da íris (hifema). Essa ocorrência clínica aconteceu 1 semana após o paciente começar a tomar Ginkoba, um suplemento natural diferente de Ginkgo biloba (40 mg duas vezes ao dia), em combinação com 325 mg de aspirina todos os dias. O Ginkoba foi retirado da terapia após monitoramento do caso por 3 meses, e nenhum outro incidente de sangramento foi observado. Assim, foi proposto que o sangramento foi causado por interações entre a aspirina e os extratos de ginkgo biloba.
Dos exemplos citados, pesquisas que conectam a terapia com Ginkgo biloba ao risco de sangramento incluem relatos de casos. Além disso, análises abrangentes de estudos controlados randomizados não identificaram qualquer risco elevado de sangramento em pacientes que utilizam extratos de Ginkgo biloba. Por exemplo, em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, a administração de EGb 761 a voluntários jovens e saudáveis do sexo masculino em três doses diferentes (120, 240 e 480 mg/dia) não teve efeito sobre a função plaquetária ou coagulação. Além disso, foi relatado que o EGb 761 na dosagem de 120 mg/dia inibe a agregação plaquetária e a síntese de tromboxano B2. Em geral, há evidências inconclusivas de que os extratos de Ginkgo biloba estejam associados a sangramentos. No entanto, mais pesquisas são necessárias para resolver essas controvérsias.
4. Perspectivas para o Uso de Ginkgo Biloba em Nanoterapias de Distúrbios Neurológicos
Embora estudos pré-clínicos de antioxidantes para melhorar a disfunção neuronal tenham mostrado resultados encorajadores, os resultados de ensaios clínicos nem sempre foram conclusivos. Em geral, os compostos antioxidantes têm suprimido principalmente os sintomas clínicos, mas são incapazes de interromper ou reverter a progressão da doença. Na ausência de sistemas de liberação, o Ginkgo biloba (dosagem diária de 120 mg) não melhorou o desempenho dos pacientes em testes neuropsicológicos de memória, atenção ou fala durante um estudo clínico de 6 semanas, controlado por placebo, duplo-cego, incluindo 219 indivíduos. Da mesma forma, uma investigação de viabilidade conduzida por Dodge et al. não relatou diferença na deterioração da memória episódica em pacientes que receberam 240 mg/dia de Ginkgo biloba ou um placebo durante um período médio de acompanhamento de 3,5 anos. A tradução clínica de medicamentos antioxidantes livres pode ser prejudicada por várias questões relacionadas à eficácia da liberação do fármaco. Esses problemas incluem baixa biodisponibilidade do fármaco, baixa permeabilidade através do SNC, meia-vida limitada e toxicidade (Figura 7). Esforços significativos têm sido feitos para aumentar a eficácia clínica de antioxidantes naturais e sintéticos, utilizando sistemas de liberação de fármacos para superar suas desvantagens. Por exemplo, investigações de conjugados de fármacos, complexos e nanocarreadores de diversos materiais poliméricos foram realizadas.
4.1. Administração Intranasal e Biodistribuição de Carreadores Nanoparticulados
A administração de nanomedicamentos ao cérebro para tratar distúrbios do SNC é uma grande vantagem por contornar a BHE e reduzir a exposição sistêmica. A administração intranasal tem atraído atenção como um mecanismo potencial de entrega ao cérebro para neuroproteção. O método de administração intranasal tem sido proposto para o tratamento de distúrbios do SNC (por exemplo, enxaqueca, distúrbios do sono, tumores cerebrais, esclerose múltipla, DP e DA), graças à sua não invasividade e alta adesão do paciente. Como a mucosa olfatória está em contato direto com o SNC, a administração intranasal de moléculas pequenas e grandes pode atingir com sucesso o cérebro. Isso evita o acúmulo de moléculas do fármaco em órgãos vitais, como fígado, baço e rins, o que reduziria os efeitos adversos sistêmicos. Rotas alternativas de administração são através dos sistemas linfático e vascular.

A nanotecnologia tem um potencial considerável para administrar compostos terapêuticos ao cérebro através de diferentes mecanismos que permitem a passagem pela barreira hematoencefálica. As nanopartículas (NPs) podem melhorar a solubilidade do fármaco, aumentar o tempo de residência dos compostos ativos no local alvo, melhorar sua permeação mucosal e internalização celular, regular a liberação de fármacos encapsulados e reduzir os efeitos colaterais sistêmicos ao limitar a distribuição para áreas não alvo.

Wen et al. propuseram uma nanoterapia nasal direcionada ao cérebro com imunogenicidade reduzida através de um sistema de administração de fármacos. As nanopartículas de PEG–PLGA foram modificadas com lectina convencional pela combinação de um conjugado sintético de OL–PEG–PLGA (OL–PEG–PLGA) com PEG–PLGA. Para a nanoterapia, NPs modificadas com odorranalectina (OL) foram fabricadas através da técnica de emulsão dupla. Um teste de hemaglutinação foi realizado para validar a atividade biorecognitiva da OL na superfície das NPs. Os resultados na Figura 8 mostram que as NPs conjugadas com OL possuem atividade hemaglutinante e demonstram bioatividade melhorada. As propriedades de transporte nariz-cérebro das NPs conjugadas com OL foram examinadas usando uma abordagem de imagem fluorescente in vivo com o corante DiR como traçador. Os nanocarreadores foram coadministrados com o peptídeo urocortina pela via intranasal. A eficácia terapêutica em ratos hemiparkinsonianos foi avaliada usando um teste de comportamento rotacional, um teste de tirosina hidroxilase e um teste de determinação de neurotransmissores. Os dados obtidos sugeriram que a administração intranasal de NPs funcionalizadas ao cérebro aumenta a eficácia terapêutica dos nanofármacos em modelos de DP.

4.2. Nanoterapia à Base de Ginkgo Biloba para Neuroproteção e Regeneração a partir de Danos Neurológicos Causados pelo SARS-CoV-2
Em um estudo recente, nanopartículas de quitosana carregadas com extrato de Ginkgo biloba (Gb–CsNPs) foram sintetizadas por meio de um método de gelificação iônica. Os resultados revelaram que o tamanho médio das Gb–CsNPs era de 104,4 nm, com um potencial zeta de 29,3 mV e um índice de polidispersão (PDI) de 0,09. A eficácia de encapsulação e a capacidade de carregamento de fármaco foram de 40% e 97,4%, respectivamente. A eficácia neuroprotetora das Gb–CsNPs foi examinada em um modelo celular induzido por estresse oxidativo (SH-SY5Y). Os resultados mostraram um aumento na sobrevivência celular de 60% para 92,3%, comprovando a eficácia e a biocompatibilidade das NPs. Além disso, o encapsulamento do EGb em nanopartículas de quitosana melhorou suas propriedades neuroprotetoras.

Wang et al. desenvolveram nanopartículas de extrato de Ginkgo biloba para melhorar a biodisponibilidade oral do GBE em ratos Sprague–Dawley em uma dosagem de 40 mg kg−1. O valor de Cmax dos flavonoides no GBE bruto e nas nanopartículas de GBE foi relatado como 2,949 lg mL−1 em 0,5 h e 4,302 lg mL−1 em 0,333 h, respectivamente. Em um estudo separado, Zhao et al. demonstraram a capacidade das NPs de GBE de transportar através de barreiras, incluindo o córion, a barreira GI, a BRB e a BBB. O GBE foi encapsulado usando nanopartículas de poli(etilenoglicol)-co-poli(ε-caprolactona) (PEG–PCL). As nanopartículas desenvolvidas facilitaram a liberação sustentada e aumentaram a captação cerebral de GBE no plasma dos animais tratados para tratar a DP.

Além disso, a entrega de quercetina através da BBB foi alcançada usando SLNs por meio de administração intravenosa para melhorar a eficácia terapêutica dessa molécula. O procedimento de homogeneização de alta pressão foi usado para formular com sucesso SLNs carregadas com extrato de Ginkgo biloba. As SLNs exibiram tamanho e forma de partícula adequados, perfil de liberação sustentada e melhoraram a eficiência de carregamento da substância ativa.

Em contraste, Xu et al. usaram um extrato aquoso de folhas de Ginkgo biloba para sintetizar AgNPs com um tamanho médio de partícula de 40,2 ± 1,2 nm, um índice de polidispersão de 0,091 ± 0,011 e um potencial zeta de −34,56 mV. Resultados in vitro mostraram que o tratamento com EGb–AgNP aumenta significativamente os níveis intracelulares de ROS, facilita a liberação do citocromo C das mitocôndrias para o citosol e facilita a clivagem da caspase-9 e da caspase-3. Isso indicou que as EGb–AgNPs podem induzir a ativação de vias apoptóticas mitocondriais dependentes de caspase, que são significativas para várias aplicações terapêuticas.
Como uma potencial nanoterapia para a doença de Parkinson (DP), Wang et al. sintetizaram nanopartículas biodegradáveis de poli(etilenoglicol)-b-poli(trimetileno carbonato) (PPNPs) para administrar ginkgolídeo B. Isso aumentou o acúmulo de moléculas bioativas no sangue e no cérebro. Os GB–PPNPs fabricados promoveram efetivamente a liberação sustentada de ginkgolídeo B por 48 h. Além disso, os GB–PPNPs em várias concentrações (50, 100, 200 e 400 µg/mL) preveniram a neurotoxicidade induzida por MPP+ e protegeram embriões ou larvas de zebrafish, enquanto diminuíram o nível de expressão da proteína MDA em camundongos tratados com GB–PPNPs em comparação com camundongos tratados com MPTP (Figura 9). Pesquisas adicionais revelaram que camundongos tratados com GB–PPNPs apresentaram níveis mais elevados de SOD e GSH-Px do que camundongos tratados com MPTP. Além disso, os GB–PPNPs elevaram a concentração de DOPAC (10,66 ± 1,12, 1,65 ± 0,18 µg/g) e HVA (5,17 ± 0,60 µg/g). Esses valores foram significativamente maiores do que os observados no grupo da doença.
4.3. Síntese Verde de nanoEGb de Ginkgo Biloba
O Ginkgo biloba é sintetizado como nanoEGb usando uma variedade de nanocarreadores, como lipossomas, polímeros, ciclodextrinas, micelas e nanoconjugados à base de carbono, para contornar sua solubilidade limitada em água e baixa biodisponibilidade e melhorar sua meia-vida e tempo de retenção (Tabela 4). A baixa biodisponibilidade do EGb tem sido associada à presença de moléculas diterpenoides, particularmente nos ginkgolídeos A, B e C. A biossíntese de folhas de Ginkgo biloba foi realizada usando nanopartículas de ouro (AuNPs), nanopartículas magnéticas de Fe3O4 (MNPs) e nanopartículas de prata (AgNPs). Esta técnica foi demonstrada por Elshazly et al., que desenvolveram AgNPs usando extrato de Ginkgo biloba. As nanopartículas exibiram um tamanho médio de partícula variando de 5,46 a 19,40 nm e um diâmetro médio de 11,81 nm. Experimentos in vitro demonstraram que as AgNPs têm uma inibição moderada contra MERS-CoV e HCoV-229E, que compartilham homologia de sequência semelhante ao SARS-CoV-2. A Figura 10 demonstra o potencial mecanismo de captação de um nanoconjugado de EGb via transcitose.
4.4. Técnicas de Caracterização para Nanoterapêuticos
Para o desenvolvimento de nanoterapêuticos, as nanopartículas são caracterizadas usando diferentes técnicas. É necessário conhecimento suficiente sobre a segurança, eficácia e qualidade das nanoterapias para permitir uma fácil tradução para aplicações clínicas. Várias técnicas são usadas para caracterizar o tamanho, carga, morfologia, eficiência de encapsulamento de fármacos, carga de fármacos, toxicidade, etc., incluindo espalhamento de luz dinâmico (DLS), análise de rastreamento de nanopartículas (NTA), espectrometria UV–VIS, microscopia eletrônica de transmissão (TEM), microscopia eletrônica de varredura (SEM) e avaliação de citotoxicidade via ensaios de (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio brometo (MTT) e lactato desidrogenase (LDH) (Tabela 5).
5. Conclusões
É indispensável continuar estudando os mecanismos que fundamentam o processo fisiopatológico da infecção por SARS-CoV-2. Isso permitirá que os pesquisadores descubram os alvos terapêuticos que podem ser utilizados para seu manejo. De acordo com esta revisão, pode-se sugerir que o Ginkgo biloba possui efeitos positivos potenciais, incluindo funções ansiolíticas, antineurotóxicas, anti-inflamatórias e antiapoptóticas, e tem sido explorado no tratamento de distúrbios neurológicos, particularmente DA, DP e demência. No entanto, mais estudos são necessários para corroborar a atividade e os mecanismos de ação deste fitoquímico, uma vez que poderia constituir uma alternativa para o tratamento de doenças vasculares e degenerativas. Sistemas de liberação de fármacos baseados em nanotecnologia poderiam ser uma abordagem para lidar com as limitações dos compostos antioxidantes, que incluem dosagem insuficiente, biodisponibilidade limitada, transporte restrito ao SNC, retenção transitória e baixa capacidade antioxidante para eliminar completamente o efeito das EROs. O desenvolvimento de técnicas experimentais para mimetizar EROs tornou possível estudar o estresse oxidativo no SNC. Esses métodos serão fundamentais para futuras descobertas relacionadas ao papel do estresse oxidativo em doenças neurológicas.

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Contribuições dos Autores
Redação—preparação do rascunho original, T.A.; visualização, T.A.; redação—revisão e edição, A.A. e T.A.; supervisão, A.A. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa Institucional
Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.

Declaração de Disponibilidade de Dados
Os autores confirmam que os dados que suportam os resultados deste estudo estão disponíveis no artigo.

Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Abreviaturas
3-NP—ácido 3-nitropropiônico; 6-OHDA—6-hidroxidopamina; 8-OHG—8-hidroxiguanosina; ACE2—enzima conversora de angiotensina 2; AKT—proteína quinase B; ALI—lesão pulmonar aguda; ALS—esclerose lateral amiotrófica; AMPA—ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico; ARE—elemento de resposta antioxidante; AT1R—receptor tipo 1 de angiotensina II; Aβ—beta-amiloide; BBB—barreira hematoencefálica; BCL2—linfoma de células B-2; B-CSF—barreira sangue–líquido cefalorraquidiano; BDNF—fator neurotrófico derivado do cérebro; cAMP—monofosfato de adenosina cíclico; CAT—catalase; CDK5—quinase dependente de ciclina 5; CNS—sistema nervoso central; COX2—ciclo-oxigenase-2; CREB—proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc; CVO—órgão circumventricular; DCN—neurônio dopaminérgico; ECT—cadeia de transporte de elétrons; EGb—extrato de Ginkgo biloba; EGCG—galato de epigalocatequina; eNOS—óxido nítrico sintase endotelial; ER—retículo endoplasmático; ERK—quinase regulada por sinal extracelular; FOXO3—forkhead box O3; GA—ginkgolídeo A; GCLC—subunidade catalítica da glutamato-cisteína ligase; GCLM—modificador da glutamato cisteína ligase; GPx—glutationa peroxidase; GSH—glutationa; GSK-3β—glicogênio sintase quinase-3 beta; hBMVEC—célula endotelial microvascular do cérebro humano; HIF-1—fator 1 induzível por hipóxia; HMOX1—heme oxigenase 1; hNPC—célula progenitora neural humana; HO-1—heme oxigenase; I-Kβ—quinase do inibidor do fator nuclear kappa B; IL-1β—interleucina 1 beta; JNK—quinase c-Jun N-terminal; LPS—lipopolissacarídeo; LRRK2—quinase 2 rica em repetições de leucina; MAM—membrana do retículo endoplasmático associada à mitocôndria; MAPK—proteína quinase ativada por mitógeno; MAPT—proteína tau associada a microtúbulos; MCAO—oclusão da artéria cerebral média; MDA—malondialdeído; MERS-CoV—coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio; MPO—mieloperoxidase; MRI—imagem por ressonância magnética; MtKATP—canais de potássio sensíveis ao ATP da membrana mitocondrial interna; mtROS—espécies reativas de oxigênio mitocondriais; mTOR—alvo mecanístico da rapamicina; MTPT—1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina; MYD88—proteína 88 de resposta primária de diferenciação mieloide; nAChR—receptor nicotínico de acetilcolina; NADPH—fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina; NF-κB—fator nuclear kappa B; NLRP3—proteínas 3 do tipo NOD do receptor; NMDA—ácido N-metil-D-aspártico; NOX—NADPH oxidase; NQO1—NAD(P)H quinona desidrogenase 1; Nrf2—fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2; PARP—poli(ADP-ribose) polimerase; PD—doença de Parkinson; PGC-1α—coativador 1 alfa do receptor gama ativado por proliferador de peroxissomo; PI3K—fosfoinositídeo 3-quinase; PINK1—quinase 1 induzida por PTEN; PKB—proteína quinase B; PRDX3—peroxirredoxina 3; PSEN1—presenilina 1; PTEN—homólogo de fosfatase e tensina; RBD—domínio de ligação ao receptor; ROS—espécies reativas de oxigênio; SARS-CoV-2—coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave; SOD2—superóxido dismutase 2; STAT3—transdutor de sinal e ativador de transcrição 3; TLR4—receptor toll-like 4; TNF-α—fator de necrose tumoral alfa; TXA2—tromboxano A2; γGCS—gama-glutamilcisteína sintetase; ΔΨm—potencial de membrana mitocondrial
Referências
COVID Longa: Uma Visão Geral
Mecanismos Relacionados ao Estresse Oxidativo em Infecções por SARS-CoV-2
Patogênese Neurológica do SARS-CoV-2 (COVID-19): Das Características Virológicas aos Sintomas Clínicos
Potenciais Efeitos Neurológicos da Infecção Grave por COVID-19
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Carga de Sintomas Pós-COVID-19: O Que é a COVID Longa e Como Devemos Gerenciá-la?
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Estresse Oxidativo e Doença de Parkinson
Descoberta de Inibidores de Ocorrência Natural contra a 3CLpro do SARS-CoV-2 a partir de Folhas de Ginkgo Biloba por Triagem em Larga Escala
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Ginkgo Biloba no Processo de Envelhecimento: Uma Revisão Narrativa
Comprometimento Cognitivo Leve e Demência Leve: O Papel do Ginkgo Biloba (EGb 761®)
Efeito Neuroprotetor e Antioxidante do Extrato de Ginkgo Biloba Contra DA e Outros Distúrbios Neurológicos
Ginkgo Biloba no Manejo da Gravidade da COVID-19
Desfechos Prejudiciais na COVID-19 de Longa Duração: Os Efeitos do SARS-CoV-2 no SNC na Síndrome da COVID Crônica
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Regulação da Persistência Viral em Células de Glioblastoma e Rabdomiossarcoma Humanas Infectadas com o Coronavírus OC43
O Papel Potencial do SARS-CoV-2 na Patogênese da Doença de Parkinson
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O Papel da Microglia e dos Astrócitos na Doença de Huntington
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Novos Insights sobre a Fisiopatologia da COVID-19: Doença Gastrointestinal Associada ao SARS-CoV-2
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A Infecção do Intestino Delgado Humano pelo SARS-CoV-2 é Caracterizada por uma Infiltração Mucosa com Células T CD8+ Ativadas
O Eixo Intestino-Cérebro: A Inflamação Intestinal é um Motor Silencioso da Patogênese da Doença de Parkinson?
Alteração na Ressonância Magnética do Cérebro em uma Paciente com Doença do Coronavírus 2019 (COVID-19) e Anosmia
Manifestações Neurológicas e Implicações da Pandemia de COVID-19
Anormalidades do Bulbo e da Mucosa Olfatórios na Anosmia Persistente Induzida por COVID-19: Um Estudo de Ressonância Magnética
O Hipotireoidismo está Associado à Anosmia Prolongada Induzida por COVID-19: Um Estudo Caso-Controle
Manifestações Neurológicas da Síndrome da COVID Longa: Uma Revisão Narrativa
Neurofisiopatologia da Doença do Coronavírus 2019: A Neuroinflamação e a Disrupção da Barreira Hematoencefálica São Processos Fisiopatológicos Críticos que Contribuem para os Sintomas Clínicos da Infecção por SARS-CoV-2
A Distribuição Espacial e por Tipo Celular do Receptor ACE2 do SARS-CoV-2 no Cérebro Humano e de Camundongos
A Proteína Spike do SARS-CoV-2 Altera a Função de Barreira em Modelos In Vitro 2D Estáticos e 3D Microfluídicos da Barreira Hematoencefálica Humana
Disfunção Mitocondrial, Estresse Oxidativo e Neuroinflamação: Caminhos Entrelaçados para a Neurodegeneração
COVID-19 e Possíveis Ligações com a Doença de Parkinson e Parkinsonismo: Do Laboratório ao Leito
COVID-19 e Doença de Parkinson: Vias Inflamatórias Compartilhadas sob Estresse Oxidativo
Impacto da Infecção por SARS-CoV-2 em Doenças Neurodegenerativas e Neuropsiquiátricas: Uma Pandemia Atrasada?
COVID-19: Hemoglobina, Ferro e Hipóxia além da Inflamação. Uma Revisão Narrativa
Interações da Proteína Spike do SARS-CoV-2 com Proteínas Amiloidogênicas: Pistas Potenciais para a Neurodegeneração
Ativação do Nrf2 na Doença Renal Crônica: Promessas e Armadilhas
Base Molecular para a Disrupção da Interação Keap1-Nrf2 via Mecanismo de Dobradiça e Trava
ERO e Estresse Oxidativo: Uma Visão Geral dos Conceitos Básicos
Os Mecanismos Moleculares que Regulam a Via KEAP1-NRF2
A Supressão da Sinalização NRF2 Mediada pelo SARS-CoV-2 Revela Atividade Antiviral e Anti-Inflamatória Potente do 4-Octil-Itaconato e do Fumarato de Dimetila
Regulação Redox dos Fatores de Transcrição FoxO
A Inativação de Foxo3a e a Consequente Regulação Negativa de PGC-1α Medeiam a Migração de Células Endoteliais Induzida por Óxido Nítrico
Akt/PKB Regula o Metabolismo Hepático Inibindo Diretamente o Coativador de Transcrição PGC-1α
O Estresse Oxidativo Sustentado Inibe a Ativação de NF-ΚB Parcialmente pela Inativação do Proteassoma
Padrão Respiratório e Atividade dos Nervos Frênico e Hipoglosso durante Normoxia e Hipoxia no Modelo Bilateral de Doença de Parkinson Induzido por 6-OHDA
Modelagem da Doença de Parkinson em Ratos: Uma Avaliação das Lesões por 6-OHDA na Via Nigroestriatal
Inibição dos Complexos Mitocondriais I e IV por 6-Hidroxidopamina
Base Molecular das Ativações de Caspase Induzidas por 6-Hidroxidopamina Devido ao Aumento do Estresse Oxidativo no Estriado de Camundongos
Efeitos da 6-Hidroxidopamina na Função Mitocondrial e no Status de Glutationa em Células de Neuroblastoma Humano SH-SY5Y
Vias Moleculares Envolvidas na Neurotoxicidade da 6-OHDA, Dopamina e MPTP: Contribuição para a Teoria Apoptótica na Doença de Parkinson
Tectorigenina Atenua o Dano Celular Induzido por MPP+ em Células SH-SY5Y, Indicando um Potencial Papel Benéfico na Doença de Parkinson pela Inibição do Estresse Oxidativo
Extrato de Cacau Oferece Proteção contra a Toxicidade da 6-OHDA em Neurônios Dopaminérgicos SH-SY5Y ao Visar PERK
Proteção do Dano Oxidativo Induzido por Ferro em Células de Neuroblastoma (SH-SY5Y) pela Combinação de 1-(N-Acetil-6-Aminohexil)-3-Hidroxi-2-Metilpiridin-4-Uma e Extrato de Chá Verde
EGCG Protege contra a Neurotoxicidade Induzida por 6-OHDA em um Modelo de Cultura Celular
HIF-1: Mediador das Respostas Fisiológicas e Fisiopatológicas à Hipoxia
Avaliação do Estresse Oxidativo em Modelos de Isquemia e Reperfusão: Características, Limites e Perspectivas
Sinalização Oxidante no Crescimento, Morte e Sobrevivência de Células Vasculares: Uma Revisão dos Papéis das Espécies Reativas de Oxigênio na Sinalização Mitogênica e Apoptótica em Células Musculares Lisas e Endoteliais
Mecanismos de Morte Celular na Lesão por Hipoxia/Reoxigenação
Genética da Doença de Parkinson
Avanços Recentes na Genética da Doença de Parkinson
Superando a Neurodegeneração: Visando Vias Comuns Reguladas por Genes de Doença de Parkinson Autossômica Recessiva
DFT e ELA—Traduzindo Estudos em Camundongos para Ensaios Clínicos
As Presenilinas na Doença de Alzheimer—A Proteólise é a Chave
Modelos Animais de Doenças Neurodegenerativas
Relação entre Aumento da Longevidade e Resistência ao Estresse Avaliada por Mutações em Gerontogenes em Caenorhabditis Elegans
Modelos Animais de Estresse Oxidativo, Envelhecimento e Intervenções Antioxidantes Terapêuticas
Envelhecimento e Resistência ao Dano Oxidativo em Caenorhabditis Elegans
Aumento da Vida Útil de Mutantes Age-1 em Caenorhabditis Elegans e Menor Taxa de Envelhecimento de Gompertz
Extrato de Sophora Tomentosa Previne o Parkinsonismo Induzido por MPTP em Camundongos C57BL/6 Através da Inibição da Fosforilação de GSK-3β e do Estresse Oxidativo
Exposição Sistêmica Crônica a Pesticidas Reproduz Características da Doença de Parkinson
Paraquat Induz Toxicidade Implicada pela Ciclooxigenase-2 (COX-2) em Células de Neuroblastoma Humano SH-SY5Y
Nanopartículas de Espongossomo e Cubossomo Carregadas com Curcumina e Óleo de Peixe com Potencial Neuroprotetor contra o Estresse Oxidativo Induzido por H2O2 em Células SH-SY5Y Humanas Diferenciadas
Uso de H2O2 para Causar Estresse Oxidativo, a Questão da Catalase
Supressão do Estresse Oxidativo Induzido por 6-Hidroxidopamina pela Hiperosídeo via Ativação da Sinalização Nrf2/HO-1 em Neurônios Dopaminérgicos
Toxicidade por Glutamato em uma Linhagem Celular Neuronal Envolve a Inibição do Transporte de Cistina Levando ao Estresse Oxidativo
O Papel da Excitotoxicidade na Neurodegeneração
Novos Mecanismos Protetores de Antidepressivos contra Sintomas Semelhantes à Doença de Huntington Induzidos por Ácido 3-Nitropropiônico: Um Estudo Comparativo
Efeito Protetor do Tempol sobre o Comprometimento Mitocondrial Induzido por Butionina Sulfoximina em Células HT22 Derivadas do Hipocampo
Nanopartículas Lipídicas Cristalinas Líquidas para a Liberação Combinada de Curcumina, Óleo de Peixe e BDNF: Potencial Neuroprotetor In Vitro em um Modelo Celular de Estresse do Retículo Endoplasmático Induzido por Tunicamicina
O Silenciamento de Sod2 na Musculatura Tem Consequências em Todo o Organismo em Drosophila
O Uso de Ginkgo Biloba L. como Agente Neuroprotetor na Doença de Alzheimer
Efeito Terapêutico do Polissacarídeo de Ginkgo Biloba em Ratos com Lesão de Isquemia/Reperfusão (I/R) Cerebral Focal
Efeitos do Ginkgo Biloba em Doenças Relacionadas ao Estresse Oxidativo
Transtornos Psiquiátricos e Polifenóis: Eles Podem Ser Úteis na Terapia?
Plantas e Fitoquímicos para a Doença de Huntington
Progresso Recente sobre o Kaempferol para o Tratamento de Várias Doenças (Revisão)
Efeitos Protetores do Kaempferol contra Lesão de Isquemia/Reperfusão Miocárdica em Coração Isolado de Rato via Atividade Antioxidante e Inibição da Glicogênio Sintase Quinase-3 β
A Regulação Positiva de HO-1 pelo Kaempferol via Cascata Nrf2-ARE Dependente de ROS Atenua a Expressão da Molécula de Adesão Intercelular-1 Mediada por Lipopolissacarídeo em Células Epiteliais Alveolares Pulmonares Humanas
Apoptose Induzida por Espécies Reativas de Oxigênio em Células PC12 e Efeito Protetor do Bilobalídeo
O Bilobalídeo Exerce Efeitos Anti-Inflamatórios em Condrócitos através da Via AMPK/SIRT1/MTOR para Atenuar a Osteoartrite Pós-Traumática Induzida por ACLT em Ratos
Bilobalídeo, um Composto Bioativo na Lesão Pulmonar Aguda Induzida por Sepse através de sua Atividade Anti-Inflamatória e Antioxidante
Estimulação da Neurogênese e Sinaptogênese pelo Bilobalídeo e Quercetina via Via Final Comum em Neurônios Hipocampais
Ginkgolídeos e Bilobalídeo Protegem Células de Microglia BV2 contra Lesão por OGD/Reoxigenação Inibindo as Vias de Sinalização TLR2/4
Efeitos do Extrato de Folha de Ginkgo Biloba no Sistema Renina-Angiotensina Local através da Via TLR4/NF-κB em Miócitos Cardíacos
GBE50 Atenua a Resposta Inflamatória Inibindo as Vias P38 MAPK e NF-κB em Células de Microglia Estimuladas por LPS
Efeitos do GBE50 na Ativação do Inflamassoma NLRP3 Induzida por LPS/ATP em Microglia Primária de Rato
Isorhamnetina: Uma Revisão dos Efeitos Farmacológicos
Um Papel para a Quercetina na Doença do Coronavírus 2019 (COVID-19)
Efeitos Antioxidantes dos Ginkgolídeos e do Bilobalídeo contra Lesão de Isquemia Cerebral por Ativação da Via Akt/Nrf2 In Vitro e In Vivo
Ginkgolide B Revigora o Papel Neuroprotetor da Apurínica/Apirimidínica Endonuclease 1 e da Fosforilação Oxidativa Mitocondrial contra a Neurotoxicidade Induzida por Aβ 25-35 em Células de Neuroblastoma Humano: Papel Neuroprotetor da APE1
Avaliação Mecanística da Genotoxicidade Induzida pelo Extrato de Folha de Ginkgo Biloba em Células L5178Y
Efeito Hepatoprotetor do Extrato de Folha de Ginkgo Biloba na Hepatotoxicidade Induzida por Lantadenos em Cobaias
Ginkgolide B Protege Neurônios Hipocampais da Apoptose Induzida por Beta-Amiloide 25–35 Parcialmente via Regulação Positiva do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro
Ginkgolide C Suprime a Adipogênese em Adipócitos 3T3-L1 via Via de Sinalização AMPK
Ginkgolide C Reduziu o Acúmulo de Lipídios Induzido por Ácido Oleico em Células HepG2
Ginkgolide C Alivia a Lesão Inflamatória Induzida por Isquemia/Reperfusão Miocárdica via Inibição da Via CD40-NF-ΚB
Bilobalide Aumenta a Atividade da AMPK para Melhorar a Lesão Hepática e Distúrbios Metabólicos no Diabetes Induzido por STZ em Ratos Imaturos via Regulação da Via de Sinalização HMGB1/TLR4/NF-ΚB
Proteção do Bilobalide em Melanócitos Humanos Normais contra Danos Oxidativos Induzidos por Peróxido de Hidrogênio via Promoção da Expressão de Antioxidases e Inibição do Estresse do Retículo Endoplasmático
Efeitos Antiapoptóticos do EGb 761
Atividades Anticoagulantes da Persicarina e Isorhamnetina
Isorhamnetina Protege contra o Estresse Oxidativo Ativando Nrf2 e Induzindo a Expressão de seus Genes Alvo
Ácido Ginkgólico Protege contra a Disfunção Sináptica Induzida por Aβ no Hipocampo
Ácido Ginkgólico Promove a Eliminação Autofágica de Agregados Intracelulares de Alfa-Sinucleína
Quercetina Reduz Marcadores de Estresse Oxidativo e Inflamação na Sarcoidose
Efeitos Terapêuticos da Quercetina na Inflamação, Obesidade e Diabetes Tipo 2
Regulação Transcricional Central da HO-1 pelo EGB via Via MAPKs/Nrf2 em Mioblastos C2C12 de Camundongo
Potencial Terapêutico da Luteolina no Modelo Transgênico de Drosophila da Doença de Alzheimer
Luteolina: Um Flavonoide que Tem Múltiplos Efeitos Cardioprotetores e seus Mecanismos Moleculares
Propriedades Antiapoptóticas do Extrato de Ginkgo Biloba EGb 761 em Células PC12 Diferenciadas
Fator de Transcrição CREB Modula a Transcrição de Bcl2 em Resposta a C5a em Neutrófilos Derivados de HL-60
EGb 761 Aumenta a Neurogênese Hipocampal Adulta e a Fosforilação de CREB no Modelo Transgênico de Camundongo da Doença de Alzheimer
Efeitos Neuroprotetores Aprimorados da Terapia Combinada com Células-Tronco Mesenquimais Derivadas da Medula Óssea e Extrato de Ginkgo Biloba (EGb761) em um Modelo de Rato de Encefalomielite Autoimune Experimental
Hipótese da Doença de Alzheimer e Terapias Relacionadas
A Via Colinérgica Anti-Inflamatória Alivia a Lesão Pulmonar Aguda
Trilactonas Terpênicas de Ginkgo Biloba São Antagonistas dos Receptores de Glicina e GABAA Corticais
Sistema Colinérgico Nicotínico e COVID-19: Avaliação In Silico de Agonistas do Receptor de Acetilcolina Nicotínico como Potenciais Intervenções Terapêuticas
Extrato de Ginkgo Biloba EGb 761® Alivia Sintomas Neurosensoriais em Pacientes com Demência: Uma Meta-Análise dos Efeitos do Tratamento sobre Zumbido e Tontura em Ensaios Clínicos Randomizados e Controlados por Placebo
Ginkgo Biloba Previne a Apoptose Induzida por Estresse Oxidativo Bloqueando a Ativação de P53 em Células de Neuroblastoma
Comparação da Terapia Integrada de Medicina Tradicional Chinesa e Ocidental no Comprometimento Cognitivo Vascular sem Demência
Extrato Especial de Ginkgo Biloba LI 1370 Melhora a Marcha com Dupla Tarefa em Pacientes com CCL: Um Estudo Exploratório Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
Ginkgolídeo A Previne a Despolarização de Neurônios Corticais Induzida por Amiloide-β
Efeitos Neuroprotetores das Gotas de Ginkgo Biloba na Doença de Parkinson
Aumento Relacionado à Idade da Apoptose Induzida por Estresse Oxidativo em Camundongos: Prevenção pelo Extrato de Ginkgo Biloba (EGb761)
O Extrato de Ginkgo Biloba EGb761 Protege contra a Disfunção Mitocondrial Associada ao Envelhecimento em Plaquetas e Hipocampos de Camundongos SAMP8
Efeitos Neuroprotetores da Ginkgetina contra Neurolesão no Modelo de Doença de Parkinson Induzido por MPTP via Quelação de Ferro
A Ginkgetina Induz Apoptose via Ativação de Caspase e Inibição de Genes de Sobrevivência em Células de Câncer de Próstata PC-3
O Extrato de Ginkgo Biloba Melhora o Desempenho da Fosforilação Oxidativa e Resgata a Falha Induzida por Aβ
Ginkgo Biloba Protege a Neurodegeneração Estriatal e o Dano Fagoinflamatório Intestinal no Modelo Murino de Doença de Parkinson Induzido por Rotenona: Papel da Sinalização Caspase-3 Executora/Nrf2/ARE
Efeitos do comprimido de ginkgo biloba no tratamento do comprometimento cognitivo leve
O Efeito do Extrato de Ginkgo Biloba na Neurotoxicidade Induzida por Ácido 3-Nitropropiônico em Ratos
Efeito Protetor do Kaempferol no Modelo Transgênico de Drosophila da Doença de Alzheimer
Efeitos Neuroprotetores do Bilobalídeo na Lesão de Isquemia e Reperfusão Cerebral estão Associados à Inibição da Produção de Mediadores Pró-Inflamatórios e à Regulação Negativa da Ativação de JNK1/2 e P38 MAPK
O Papel Protetor da Isoramnetina em Células Endoteliais Microvasculares do Cérebro Humano contra a Citotoxicidade Induzida por Metilglioxal e Privação de Oxigênio e Glicose
O Extrato de Ginkgo Biloba (EGb 761) Previne a Diminuição da Expressão de Parvalbumina Induzida por Lesão Cerebral Isquêmica
O Ginkgolídeo B Alivia o Déficit de Aprendizagem e Memória em Ratos com Demência Vascular ao Reduzir a Neuroinflamação via Regulação da Via NF-ΚB
A Administração Oral de Ginkgolídeo B Alivia o Dano Neuronal Induzido por Hipóxia no Hipocampo de Ratos ao Inibir o Estresse Oxidativo e a Apoptose
O Ginkgolídeo B Mantém a Homeostase do Cálcio em Neurônios Hipocampais Hipóxicos ao Inibir o Influxo de Cálcio e a Liberação Intracelular de Cálcio
Extrato de Folha de Ginkgo Biloba: Efeitos Biológicos, Medicinais e Toxicológicos
Estudos sobre a Toxicidade Reprodutiva, Citológica e Bioquímica do Ginkgo Biloba em Camundongos Swiss Albino
Sangramento Espontâneo Associado ao Ginkgo Biloba: Um Relato de Caso e Revisão Sistemática da Literatura: Um Relato de Caso e Revisão Sistemática da Literatura
Ginkgo Biloba e Hemorragia Cerebral: Um Relato de Caso e Revisão Crítica
Hifema Espontâneo Associado à Ingestão do Extrato de Ginkgo Biloba
A Eficácia do Ginkgo Biloba na Função Cognitiva na Doença de Alzheimer
Extrato de Ginkgo Biloba para Demência: Uma Revisão Sistemática
Nenhuma Alteração na Função Plaquetária ou Coagulação Induzida por EGb761 em um Estudo Controlado: Nenhum Efeito do Egb761 sobre Plaquetas e Coagulação
A Ingestão do Extrato de Ginkgo Biloba (EGb 761) Inibe a Agregação Plaquetária Mediada pelo Ácido Araquidônico e a Produção de Tromboxano B2 em Voluntários Saudáveis
Ginkgo Biloba para Prevenir o Declínio Cognitivo em Adultos Mais VelhosUm Ensaio Randomizado
Ginkgo para Melhora da Memória: Um Ensaio Clínico Randomizado Controlado
Um Ensaio Randomizado Controlado por Placebo de Ginkgo Biloba para a Prevenção do Declínio Cognitivo
Potencial dos Nanoantioxidantes e da Nanomedicina para a Recuperação de Distúrbios Neurológicos Ligados à Síndrome da COVID Longa
Modelagem Farmacocinética Baseada em Fisiologia de Nanopartículas
Avaliação da Toxicidade na Era das Nanopartículas
Terapia Antioxidante em Doenças Neurodegenerativas Induzidas pelo Estresse Oxidativo: Papel dos Sistemas de Liberação de Fármacos Baseados em Nanopartículas na Translação Clínica
Aplicações Teranósticas de Nanopartículas em Distúrbios Neurodegenerativos
As Vantagens Potenciais dos Sistemas de Liberação de Fármacos com Nanopartículas na Quimioterapia da Tuberculose
Um Novo Sistema de Liberação Intranasal Impulsionado pela Respiração para Sumatriptano: Uma Revisão da Tecnologia e Aplicação Clínica do Produto Investigacional AVP-825 no Tratamento da Enxaqueca
Liberação Nasal-Cerebral de TS-002, Análogo da Prostaglandina D 2
Estratégias Terapêuticas Intranasais para o Manejo da Doença de Alzheimer
Nanocarreadores de Superfície Modificada para Liberação Nasal-Cerebral: Da Bioadesão ao Direcionamento
Nanoterapêuticas para Liberação de Fármacos Nasal-Cerebral: Uma Abordagem para Contornar a Barreira Hematoencefálica
Nanopartículas Conjugadas com Odorranalectina: Preparação, Liberação Cerebral e Estudo Farmacodinâmico na Doença de Parkinson Após Administração Intranasal
Preparação de Nanopartículas de Quitosana como Carreador do Extrato de Ginkgo Biloba: Efeito Neuroprotetor In Vitro em Células de Neuroblastoma Humano (SH-SY5Y) Induzidas por Estresse Oxidativo
Bioacessibilidade In Vitro e Biodisponibilidade Aprimoradas de Nanopartículas do Extrato de Ginkgo Biloba Preparadas por Precipitação com Antissolvente Líquido
Liberação Cerebral Baseada em Nanopartículas Poliméricas com Eficácia Terapêutica Melhorada do Ginkgolídeo B na Doença de Parkinson
Desenvolvimento de Formulação e Otimização Sistemática de Nanopartículas Lipídicas Sólidas de Quercetina para Liberação Cerebral Melhorada
Preparação, Caracterização e Avaliação de Nanopartículas Lipídicas Sólidas de Ginkgo Biloba
Nanopartículas de Prata Biossintetizadas Ecologicamente com Extratos Aquosos de Ginkgo Biloba Induzem Apoptose via Via Mitocondrial em Células de Câncer Cervical
Sistema de Liberação de Nanopartículas de Liberação Sustentada Eficiente Protege Neurônios Nigrais em um Modelo de Toxina da Doença de Parkinson
Otimizando a Formulação para Dispersão Sólida de Ginkgolideo B
Síntese Verde e Atividade Antimicrobiana de Nanopartículas de Prata Monodispersas Sintetizadas Usando Extrato de Folha de Ginkgo Biloba
Estudo Comparativo entre os Efeitos do Extrato de Ginkgo Biloba e do Extrato Carregado em Nanopartículas de Ouro na Hepatotoxicidade Induzida por Bromato de Potássio
Identificando os Potenciais Fármacos Anti-MERS-CoV e Anti-HcoV-229E do Extrato de Folhas de Ginkgo Biloba e Sua Síntese Ecologicamente Correta de Nanopartículas de Prata
Efeito Neuroprotetor das Nanopartículas de Quercetina: Um Possível Papel Profilático e Terapêutico na Doença de Alzheimer
Nanopartículas de Óxido de Ferro Superparamagnéticas Conjugadas com Quercetina Protegem a Neurotoxicidade Induzida por AlCl3 em um Modelo de Rato da Doença de Alzheimer através de Genes Antioxidantes, Gene APP e MiRNA-101
Desenvolvimento de um Novo Sistema Niossômico para Liberação Oral do Extrato de Ginkgo Biloba
Formulação e Avaliação de Nanopartículas Carregadas com Kaempferol contra Carcinoma Hepatocelular Induzido Experimentalmente: Estudos In Vitro e In Vivo
Novas Nanopartículas Decoradas com Quitosana Carregadas com Luteolina para Liberação Direcionada ao Cérebro em um Modelo de Camundongo com Doença de Alzheimer Esporádica: Foco nas Vias Antioxidante, Anti-inflamatória e Amiloidogênica
FORMULAÇÃO E AVALIAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS DE ÁCIDO POLI LÁCTICO-CO-GLICÓLICO CARREGADAS COM ISORHAMNETINA
Sistemas de Liberação de Fármacos Autoemulsionáveis para Melhorar a Absorção Oral de Extratos de Ginkgo Biloba
Nanoesferas de Amido Carregadas com Extratos de Ginkgo Biloba: Preparação, Caracterização e Cinética de Liberação in Vitro
Identificação das Necessidades Regulatórias para Nanomedicamentos: Necessidades Regulatórias para Nanomedicamentos
Técnicas de Caracterização para Nanopartículas: Comparação e Complementaridade no Estudo das Propriedades das Nanopartículas
Relatório de Informações Mínimas na Literatura Experimental Bio-Nano
Sintomas de COVID longa e prevalência de complicações neurológicas de longo prazo da COVID-19 em pacientes em risco após infecção por coronavírus. Resultados obtidos de uma pesquisa global online. Os sintomas mais frequentes persistiram após 3 e 12 meses em 216 respondentes de uma coorte de casos suspeitos e confirmados de COVID-19. Adaptado com permissão de. Copyright {2022} Science-HHS Public Access (PubMedCentral).
Compostos bioativos primários em Ginkgo biloba e seus efeitos farmacológicos (criado com BioRender usando informações de). As setas para cima e para baixo indicam a regulação positiva e negativa de biomarcadores relevantes, respectivamente.
O mecanismo hipotético do dano neuronal induzido por coronavírus via estresse oxidativo e disfunção mitocondrial. A infecção por SARS-CoV-2 ocorre quando a TMPRSS2 prepara as proteínas spike para a proteólise, permitindo a ligação ao ACE2. A interação de afinidade desencadeia a ligação da Ang II ao receptor de angiotensina tipo 1 (AT1R), ativando a NADPH oxidase. Isso leva a danos na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial (ETC) por meio da liberação de espécies oxidativas e nitrosativas, aumentando subsequentemente a formação de espécies reativas de oxigênio mitocondriais (mtROS). As vias de sinalização mediadas por mtROS desencadeiam a produção de citocinas inflamatórias, que podem comprometer a barreira hematoencefálica, resultando em dano neuronal. Além disso, as mtROS causam danos nucleares e mitocondriais, o que prolonga a disfunção mitocondrial e favorece a senescência inflamatória (criado com BioRender).
Efeitos do Ginkgo biloba no volume do infarto e na expressão de proteínas associadas aos efeitos antioxidantes em modelos de oclusão da artéria cerebral média (MCAO) em ratos. (A) Ratos MCAO foram tratados com várias doses de GB por 72 h, seguido de coloração com cloreto de trifeniltetrazólio (TTC) e análise estatística da área de infarto cerebral. Os resultados revelaram uma redução significativa nas proporções do volume do infarto após os tratamentos com GB de forma dose-dependente. (B) Resultados da análise de Western blot e medições semiquantitativas dos níveis das proteínas HO-1, Nqo1 e SOD1 na região da penumbra isquêmica de ratos MCAO tratados com várias doses de Ginkgo biloba por 24 h. As proteínas relacionadas à antioxidantes no grupo MCAO diminuíram drasticamente após a lesão isquêmica cerebral em comparação ao grupo normal, enquanto os ratos tratados com várias concentrações de GB mostraram um aumento acentuado na expressão de HO-1, Nqo1 e SOD1. Dados apresentados como média ± DP de oito ratos de cada grupo. (# p < 0,05, ## p < 0,01 e ### p < 0,001 vs. grupo sham; * p < 0,05 e *** p < 0,001 vs. grupo I/R). Adaptado com permissão de. Copyright {2019} Science-HHS Public Access (PubMedCentral).
Representação esquemática dos efeitos anti-apoptóticos e anti-inflamatórios do extrato de Ginkgo biloba (EGb) e seus constituintes. (1) Inibição de ROS e supressão da expressão de mediadores pró-inflamatórios (ex., COX-2 e NO) e citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6 e IL-1β) via a via de sinalização NF-κB. O EGb também pode inibir a via STAT 1/3. (2) Bloqueio da expressão de iNOS por meio da redução dos níveis de NO. (3) Inibição da resposta inflamatória induzida por LPS. (4) Prevenção do estresse oxidativo mitocondrial ao promover a expressão de proteínas anti-apoptóticas. (5) Inibição da sinalização TLR4-NF-κB através da via PI3K/Akt. (6) Prevenção do acúmulo intracelular de p-Tau e proteção celular contra a toxicidade relacionada à hiperfosforilação da Tau. (7) Bloqueio das vias de sinalização que envolvem CDK5, p38 MAPK e GSK-3β. (8) Inibição dos receptores NMDA e AMPA, prevenindo a fosforilação da c-Jun N-terminal quinase (JNK). (Criado com BioRender).

Imagens representativas de neurônios dopaminérgicos no cérebro do peixe-zebra, adquiridas por imunocoloração de TH. (A) As pílulas de Ginkgo biloba (GBDP) evitaram a perda de neurônios dopaminérgicos induzida por 6-OHDA. A seta vermelha mostra neurônios dopaminérgicos no cérebro do peixe-zebra. (B) A área dos neurônios dopaminérgicos calculada para cada grupo. ### p < 0,0001 vs. o grupo controle; * p < 0,05 e ** p < 0,001 vs. o grupo 6-OHDA (n = 10 por grupo). (C) Coloração HE de secções cerebrais de um modelo de camundongo induzido por MPTP da doença de Parkinson. A seta preta indica componentes de fibras nervosas significativamente diminuídos e frouxos, que são levemente corados, enquanto a seta amarela mostra coloração intensa dos núcleos de várias células atrofiadas. As células gliais exibiram hiperplasia modesta, como mostrado pela seta verde. (D,E) Em células SH-SY5Y humanas tratadas com MPP+, a administração de GBDP reduziu a razão Bax/Bcl-2 e elevou Akt/GSK3β. ### p < 0,0001 vs. o grupo MPP+. Adaptado com permissão de. Copyright {2021} Science-HHS Public Access (PubMedCentral).

Vantagens das nanoterapias em relação às formulações convencionais.

Entrega de NPs conjugadas com odorranalectina (OL) ao cérebro monitorada com um sistema de imageamento in vivo. (A) Imagens de fluorescência da metade superior do corpo do camundongo sobrepostas em imagens de raio-X, após administração intranasal de NPs marcadas com DiR e NPs conjugadas com OL em diferentes pontos de tempo. (B) Resultados semiquantitativos da intensidade de fluorescência na região cerebral. * p < 0,05, significativamente diferente. (C) Imagens de fluorescência dos principais órgãos sobrepostas em imagens de luz branca 8 horas após a administração intranasal de NPs carregadas com DiR e NPs conjugadas com OL aos camundongos. Copyright © 2011 Elsevier B.V. Todos os direitos reservados, com permissão da Elsevier.
Análise de toxicidade in vivo de GB–PPNPs carregados com ginkgolídeo-B em embrião de zebrafish e modelo murino de DP induzido por MPTP. (A) Embriões de zebrafish foram tratados com diferentes concentrações de GB–PPNPs (50, 100, 200 e 400 μg/mL) e, às 96 hpf, a morfologia dos embriões foi visualizada por microscopia. As taxas de sobrevivência, taxas de eclosão, frequências cardíacas e comprimento corporal dos zebrafish foram calculados. Barra de escala: 500 μm. (C–H) Impacto dos GB–PPNPs no estriado com níveis determinados de (A) MDA, (B) SOD, (C) GSH-Px (média ± DP, n = 4), (D) dopamina, (E) DOPAC e (F) HVA (n = 7). * p < 0,05 e ** p < 0,01 correspondem a diferentes tratamentos vs. MPTP. # p < 0,05 e ## p < 0,01 correspondem a GB–PPNPs vs. GB. Adaptado com permissão de. Copyright {2022} Science-HHS Public Access (PubMedCentral).
Nanoterapia baseada em antioxidantes via síntese verde de nanopartículas. O esquema ilustra os benefícios da entrega de NPs metálicas biogênicas de Ginkgo biloba para aumentar sua meia-vida, capacidade de penetrar na BHE, biodisponibilidade e efeito sustentado, neutralizando assim o estresse oxidativo em distúrbios neurológicos (criado com BioRender).
Estímulos que desencadeiam estresse oxidativo em células ou no SNC, semelhantes à ação do SARS-CoV-2.
Estímulo Modelo/Espécie Modelo de Doença Administração/Protocolo Mecanismo de Estresse Oxidativo Ref. N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) Camundongos C57BL/6 machos (20–25 g) PD, neurodegeneração Injeção intraperitoneal de MPTP (20 mg/kg), duas vezes em intervalos de 4 h diariamente por 5 dias, seguida da administração oral de Sophora tomentosa (25 mg/kg, 50 mg/kg e 100 mg/kg) por 15 dias consecutivos até os testes comportamentais O MPTP é captado por astrócitos ou neurônios serotoninérgicos, onde é metabolizado em 1-metil-4-piridínio (MPP+) pela monoamina oxidase B. A captação subsequente de MPP+ via transportadores de dopamina, serotonina e norepinefrina induz estresse oxidativo ao inibir o complexo I da cadeia respiratória.Destrói seletivamente a via dopaminérgica nigroestriatal e, portanto, é amplamente utilizado como modelo de PD.Aumenta os níveis de MDA, a superexpressão de α-sinucleína e a fosforilação de GSK-3β no estriado de camundongos. Rotenona Ratos Sprague–Dawley e Lewis induzidos por rotenona PD Infusão de uma dose de 2–3 mg/kg de rotenona por dia através de uma cânula na veia jugular ligada a uma bomba osmótica subcutânea Inibe o complexo I e degenera a via dopaminérgica nigroestriatal associada à hipocinesia e rigidez. Paraquat (N, N′-dimetil-4-4′-bipiridínio) Células de neuroblastoma humano SH-SY5Y PD Tratadas com paraquat (0,5 mM PQ) por 48 h Aumenta os níveis de superóxido e a morte celular neuronal.Diminui os níveis de dopamina na substância negra e aumenta a expressão de α-sinucleína.Diminui os níveis proteicos de Nrf2, níveis de γGCS e níveis intracelulares de GSH. Peróxido de hidrogênio (H2O2) Células SH-SY5Y PD, AD, doença de Huntington Incubação com concentrações variadas de H2O2 (0 a 250 µM) por 30 min, seguida pela avaliação da viabilidade celular Perda de viabilidade <5% em concentrações de até 250 µM de H2O2.Danos na membrana celular e no DNA acompanhados por diminuição da atividade da SOD, mas aumento da atividade da GPX em células tratadas com concentração >50 µM de H2O2. 6-hidroxidopamina (6-OHDA) Células SH-SY5Y PD, AD e demência Células incubadas com 200 µM de 6-OHDA por 24 h com ou sem pré-tratamento com hiperóxido ou NAC Inibe ambos os complexos I e IV da cadeia respiratória e leva à geração de superóxido, peróxido de hidrogênio e radicais hidroxila. Análogo do glutamato;
homocisteatoquisqualato ibotenato Linhagem celular de hibridoma neuronal, células de neuroblastoma de camundongo N18-RE-105 ELA, DA, demência, DP, esclerose múltipla (EM) Exposição contínua das células a ʟ-glutamato (1–10 mM) ou quisqualato (0,1–1,0 mM) por 5 min Induz citotoxicidade ao inibir a captação de cistina e resultar em níveis reduzidos de glutationa, levando ao estresse oxidativo e morte celular.
Micotoxina ácido 3-nitropropiônico (3-NP) Ratos Wistar machos (300–350 g) Doença de Huntington Administração intraperitoneal de 3-NP (10 mg/kg) Inibe irreversivelmente o ciclo de Krebs e o complexo II da cadeia respiratória. Promove a geração de radicais hidroxila, levando à morte neuronal. Induz disfunção motora.
Butionina sulfoximina (BSO) Linhagem celular imortalizada derivada do hipocampo (HT22) Estresse psicológico crônico Tratamento com 1 mM de BSO por 14 h Liga-se à glutationa sintetase para inibir a produção de glutationa.
Tunicamicina Células SH-SY5Y Estresse do retículo endoplasmático Incubação com 1 μM de tunicamicina Acúmulo intracelular de agregados de proteínas mal dobradas.
RNAi Drosophila Dano oxidativo Knockdown de SOD2 usando o sistema Gal4/UAS para expressar transgenes de repetição invertida de SOD2 (Sod2-IR) Degrada o mRNA relacionado à expressão de um antioxidante específico. Aumenta a atividade de caspase, diminui o conteúdo mitocondrial e reduz os níveis de ATP.
Estruturas químicas de compostos bioativos extraídos de fontes de Ginkgo biloba e seus efeitos em distúrbios neurológicos associados à COVID-19.
Composto Fontes Atividade/Mecanismo Ref. Folhas, raiz e casca Ações anti-inflamatórias pela diminuição da expressão de TNF-α, IL-1β e NF-kB
Efeitos antioxidantes pela inibição de radicais livres
Efeitos ansiolíticos
Oferece neuroproteção ao regular vias relacionadas à neurodegeneração e inflamação
Ação antitrombótica na inibição da agregação plaquetária pela MMP-9
Controle de cAMP, inibindo assim a mobilização intracelular de Ca2+ e diminuindo a atividade de TXA2
Inibiu o fator de ativação de plaquetas e vias de sinalização, como NIK/IKK α/I-kβ/NF-κB
Ativação das vias p42/p44 (ERK) MAPK, efeito nos níveis de mRNA e na proteína HIF-1α Bilobalida Folhas e casca Diminuição dos níveis de TNF-α, IL-1β e IL-6
Neuroproteção pela redução da neuroinflamação e prevenção da deposição de Aβ na DA
Efeitos antioxidantes pela diminuição de ROS
Modulação das proteínas Bax, c-myc e p53
Ativação de Nrf2 e CREB através da via de sinalização PI3K/Akt, inibindo assim o dano apoptótico das células nervosas Isorhamnetina Folhas Melhora da função cerebral e cognição
Propriedades anti-inflamatórias/antioxidantes
Diminuição da apoptose e fragmentação do DNA
Clivagem de PARP, impacto na via ERK e ativação da proteína p53
Regulação positiva de genes relacionados a Bcl-2
Regulação negativa do gene BH3 e genes relacionados a Bax Ácido gincólico Folhas Neuroproteção contra o comprometimento da liberação de neurotransmissores e plasticidade sináptica induzido por Aβ
Efeitos antivirais e antibacterianos pela supressão da fusão de vírus envelopados, incluindo SARS-CoV-2
Promoção da eliminação de agregados de α-sinucleína dependente de autofagia Quercetina Folhas Regulação positiva dos níveis de BDNF
Inibição da degradação da serotonina por monoaminoxidases
Impacto na transcrição de TNF-α
Ativação de ERK e JNK
Diminuição da peroxidação lipídica no plasma e fosforilação de I-kβ
Regulação positiva de HMOX-1
Eliminação de radicais livres Luteolina Folhas Efeito anti-inflamatório pela supressão da expressão de TNF-α, IL-6, COX-2 e NF-kB
Efeito antioxidante pela eliminação de ROS
Ação neuroprotetora pela inibição da deposição de Aβ e aumento da neuroinflamação no cérebro Kaempferol Folhas Regulação positiva de GSH e supressão de danos oxidativos e inflamatórios às células cerebrais
Inibição da expressão de NF-kB, COX-2 e iNOS
Proteção contra síndrome de isquemia/reperfusão e lesão miocárdica
Regulação positiva dos níveis de BDNF, GCLC e Bcl-2
Diminuição da neurotoxicidade induzida por 3-NP, elevação de Bax e regulação positiva de HMOX-1
Avaliação in vivo e in vitro dos constituintes bioativos de Ginkgo biloba e seu papel neuroprotetor em condições neurodegenerativas.
Constituintes do Ginkgo biloba Condição Neurológica Modelo Resultado Ref. EGb 761 Disfunção mitocondrial associada à idade Camundongos SAMP8, administração oral Proteção contra disfunção mitocondrial em plaquetas de camundongos jovens e idososRedução da apoptose induzida por ROS Ginkgetina e bilobalida DP Camundongos induzidos por MPTP, administração oral Eliminou a neuroinflamação através da redução dos níveis de TNF-αAumento dos níveis de BDNF na substância negra parte compactaDiminuição dos níveis intracelulares de ROS e manutenção do potencial de membrana mitocondrialInibição da apoptose celular através das vias caspase-3 e Bcl2/BaxAumento da expressão de tirosina hidroxilase na substância negra e da atividade da SOD no estriadoQuelação de íons de ferro, regulação negativa da L-ferritina e regulação positiva do receptor de transferrina 1 Extrato de Ginkgo biloba (EGbLI 1370) DA Células SH-SY5Y expressando proteína precursora de amiloide (APP) Diminuição do estresse oxidativoMelhora da fosforilação oxidativa e reversão dos déficits induzidos por AβMelhora do consumo de oxigênio e regulação positiva do DNA mitocondrial Suplementos de Ginkgo biloba (GBS) DP Camundongos Swiss induzidos por rotenona, administração oral Inibição da neurodegeneração dopaminérgica estriatal e da imunorreatividade da α-sinucleínaSupressão da caspase-3 executora e regulação positiva da via do Nrf2Diminuição da neurodegeneração do tamanho dos somas e dos espinhos dendríticos dos neurônios estriatais Pílula de Ginkgo biloba (GBDP) DP In vivo: Peixe-zebra induzido por 6-OHDA Camundongos C57BL/6 machos induzidos por MPTP, administração oralIn vitro: Células SH-SY5Y induzidas por MPP+ Proteção dos neurônios dopaminérgicos contra a neurotoxicidade induzida por 6-OHDA e MPTP mediada pela via de sinalização Akt/GSK3βRedução dos comprometimentos cognitivos e danos neuronais Comprimidos de Ginkgo biloba Comprometimento cognitivo vascular não demencial (CCVND) Estudo clínico randomizado com 80 pacientes com CCVND Melhora significativa na pontuação da Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA)Aumento da velocidade do fluxo sanguíneo da artéria cerebral anterior EGb (Symfona® forte 120 mg) Comprometimento cognitivo leve (CCL) Estudo exploratório randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em pacientes de 50 a 85 anos com CCL e comprometimento da marcha associado a tarefa dupla Aumento do desempenho relacionado à tarefa dupla no grupo de intervençãoTendências numéricas não significativas associadas ao EGb encontradas após 6 meses para velocidade da marcha em tarefa dupla e variabilidade do tempo de passo EGb 761 Doença de Huntington Ratos induzidos por 3-NP, I.P.
injeção Redução da expressão de Bax no estriadoAumento do nível de expressão de Bcl-xl no estriado Kaempferol e luteolina DA Mosca transgênica da Drosophila expressando Aβ42 humano selvagem Melhora da memóriaRedução do estresse oxidativo e da atividade da acetilcolinesteraseInibição da formação de placas de Aβ42 após ligação ao Aβ42Inibição da AChEAumento do teor de GHS Bilobalida Lesão de isquemia e reperfusão (I/R) cerebral Ratos machos Sprague–Dawley submetidos a MCAO Redução significativa do volume do infarto, edema cerebral, MDA, óxido nítrico, TNF-α e IL-1βAumento da atividade da SODRedução da expressão de p-JNK1/2 e p-p38 MAPK Isorhamnetina Degeneração vascular cerebral induzida por isquemia Células endoteliais microvasculares cerebrais humanas (HBMECs) Redução da ativação da via apoptótica extrínseca pela diminuição da caspase-3 e caspase-8Inibição da expressão de FAS/FASL e supressão da translocação nuclear de NF-κB EGb 761 Lesão cerebral isquêmica Ratos machos Sprague–Dawley submetidos a MCAO Redução da expressão de parvalbumina Ginkgolide B (GB) Demência vascular (DV), lesão hipóxica In vivo: Ratos BCCAO, injeção intraperitonealIn vitro: Privação de oxigênio e glicose (OGD) em células SH-SY5Y, neurônios hipocampais primários submetidos a hipóxia química (0,7 mM CoCl2) Redução da neuroinflamação mediada por TLR4/NF-κBRegulação do influxo e homeostase de Ca2+Diminuição do número de células apoptóticas em diferentes áreas do hipocampoMelhora do sistema de defesa antioxidante (SOD, GSH, CAT)Redução da concentração de malondialdeído (MDA) no hipocampo dos ratos
Preparação, caracterização e avaliação de constituintes ativos de nanopartículas à base de Ginkgo biloba para tratamento de danos neurológicos associados à COVID-19.
Molécula Nanocarreador Técnica Potencial ζ, mV Tamanho, nm PDI DL% EE% Morfologia Patologia Ref. Ginkgolideo B GB–PPNPs Precipitação por antissolvente −10,37 ± 0,56 77,58 ± 0,77 0,124 ± 0,018 19,43% 92,08 Esférica DP Quercetina QNPs Precipitação por antissolvente — <1000 0,734 — — — DA Quercetina Conjugados QT–SPION Técnica de coprecipitação — 30–50 — — — Esférica DA Extrato de Ginkgo biloba Niosomas de EGb Métodos de liofilização e secagem por pulverização Suspensão de niosomas, −0,1 ± 1,7Liofilização, −11,6 ± 4,3Secagem por pulverização, −33,6 ± 1,6 141,3 ± 11,9661,3 ± 78,6680,2 ± 90,0 — — 50,0 ± 1,950,1 ± 1,077,5 ± 1,0 Esférica e superfície lisa Melhora da biodisponibilidade oral Canferol Nanopartículas carregadas com canferol (KFP–NPs) Métodos de quase-emulsão −28,5 a −7,5 201 ± 0,45 0,12 a 0,95 11,34 a 15,06 30,14 a 46,72 Esfera sólida com superfície lisa Efeitos hepatoprotetores e antioxidantes Luteolina Quitosomas carregados com luteolina (LUT–CHS) Injeção de etanol 37,4 ± 2,13 412,8 ± 3,28 0,378 ± 0,07 — 86,6 ± 2,05 Sistema vesicular esférico com membrana de bicamada fosfolipídica Disfunção cognitiva na doença de Alzheimer (DA) Ginkgo biloba Nanopartículas lipídicas sólidas carregadas com EGb (SLNs) Homogeneização de alta pressão −12,6 a −28 104 a 621 < 0,5 — 79 a 89 Superfície esférica, lisa e arredondada Atividades citotóxicas e antibacterianas Isoramnetina NPs de Isoramnetina-PLGA Evaporação de solvente em emulsão dupla — 255 a 342 — — — — — Extrato de Ginkgo biloba Nanopartículas de quitosana carregadas com extrato de Gb (Gb–CsNPs) Gelação iônica 29,3 104,4 0,09 40 97,4 Morfologia lisa e esférica Estresse oxidativo Nanopartículas de prata (AgNPs) Síntese biogênica −74,2 ± 2,45 5,46 a 19,40 — — — Formas esféricas aglomeradas Atividades antivirais contra MERS-CoV e HCoV-229E Sistemas de liberação de fármacos autoemulsionantes (SEEDS) Autoemulsificação — ~100 — — — — Melhora da absorção oral Nanoesferas carregadas com EGb Nanoprecipitação — 100 a 200 0,428 a 0,478 — — Forma oval ou esférica com superfície lisa Cinética de liberação in vitro
Características nanoespecíficas e propriedades físico-químicas de nanopartículas carregadas com fármacos, consideradas relevantes para a caracterização pré-clínica de nanomedicamentos/nanoterapêuticos formulados em meio aquoso.
Características Nanoespecíficas Método de Teste
Distribuição de tamanho/tamanho DLS
Forma física/forma/morfologia TEM, crio-TEM
Carga superficial Potencial Zeta, mobilidade eletroforética (EPM)
Comportamento de agregação DLS
Estabilidade e uniformidade DLS, espectroscopia UV-VIS
Fração de densidade/peso/volume de nanomaterial disperso no meio Ultracentrifugação, densitometria
Encapsulação de fármacos Espectrometria UV-VIS, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC)
Presença de porções de direcionamento Ensaios de turbidez cinética, ensaios espectroscópicos (UV-VIS, dicroísmo circular), ensaios de ligação por ressonância de plasmon de superfície (SPR)
Toxicidade Avaliação de citotoxicidade usando ensaios MTT e LDH
Biocompatibilidade Resposta imunológica, propriedades hemolíticas
Propriedades estruturais e funcionais TEM, SEM, espalhamento de raios X a baixo ângulo (SAXS), NTA, microscopia eletrônica de transmissão de alta resolução (HRTEM), microscopia de força atômica (AFM), estrutura fina de absorção de raios X estendida (EXAFS), ressonância ferromagnética (FMR), DSC, sedimentação centrífuga diferencial (DCS), espectroscopia de emissão atômica por plasma indutivamente acoplado (ICP-MS), UV-VIS, dessorção/ionização a laser assistida por matriz (MALDI), ressonância magnética nuclear (NMR), relaxometria superparamagnética, detecção de pulso resistivo ajustável (TRPS)