---

pmid: "37449593"
title: "O papel dos flavonoides naturais na neuroinflamação como alvo terapêutico para a doença de Alzheimer: uma revisão narrativa."
authors: "Zhang Q, Yan Y"
journal: "Neural regeneration research"
pubdate: "2023 Dec"
doi: "10.4103/1673-5374.373680"
source: "PMC Full Text"

O papel dos flavonoides naturais na neuroinflamação como alvo terapêutico para a doença de Alzheimer: uma revisão narrativa.

Autores

Zhang Q, Yan Y

Periodico

Neural regeneration research (2023 Dec)

Conteudo

O papel dos flavonoides naturais na neuroinflamação como alvo terapêutico para a doença de Alzheimer: uma revisão narrativa

Resumo

A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa que afeta uma grande proporção de idosos e é caracterizada por perda de memória, comprometimento cognitivo progressivo e diversos distúrbios comportamentais. Embora os mecanismos patológicos subjacentes à doença de Alzheimer sejam complexos e ainda não estejam claros, pesquisas anteriores identificaram duas características patológicas amplamente aceitas: placas neuríticas extracelulares contendo o peptídeo beta-amiloide e emaranhados neurofibrilares intracelulares contendo tau. Além disso, pesquisas revelaram o papel significativo desempenhado pela neuroinflamação nos últimos anos. O microambiente inflamatório consiste principalmente em micróglia, astrócitos, sistema complemento, quimiocinas, citocinas e intermediários reativos de oxigênio; coletivamente, esses fatores podem promover o processo patológico e agravar a gravidade da doença de Alzheimer. Portanto, o desenvolvimento de novos medicamentos que possam ter como alvo a neuroinflamação será um passo significativo para o tratamento da doença de Alzheimer. Os flavonoides são metabólitos secundários derivados de plantas que possuem diversas bioatividades. Pesquisas anteriores descobriram que vários flavonoides naturais podem exercer efeitos terapêuticos satisfatórios na neuroinflamação associada à doença de Alzheimer. Nesta revisão, descrevemos a patogênese e os processos neuroinflamatórios da doença de Alzheimer e resumimos os efeitos e mecanismos de 13 flavonoides naturais (apigenina, luteolina, naringenina, quercetina, morina, kaempferol, fisetina, isoquercitrina, astragalina, rutina, icariina, mangiferina e antocianina) derivados de plantas ou ervas medicinais na neuroinflamação na doença de Alzheimer. Como um recurso importante para o desenvolvimento de novos compostos para o tratamento de doenças críticas, é essencial que nos concentremos na exploração de produtos naturais. Em particular, é vital que investiguemos os efeitos dos flavonoides na neuroinflamação associada à doença de Alzheimer com maior detalhamento.

Introdução
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por perda de memória, comprometimento cognitivo progressivo e diversos distúrbios comportamentais. Do ponto de vista clínico, as características da DA incluem perda de memória, comprometimento cognitivo progressivo e vários distúrbios comportamentais e neuropsiquiátricos que, eventualmente, resultam em incapacidade nas atividades funcionais diárias (Goedert e Spillantini, 2006). Embora os mecanismos patológicos subjacentes à DA sejam complexos e ainda não estejam claros, pesquisas anteriores identificaram duas características patológicas amplamente aceitas: placas neuríticas extracelulares contendo peptídeo beta-amiloide e emaranhados neurofibrilares intracelulares contendo tau. Os efeitos clínicos e patológicos da DA, juntamente com sua complexidade geral, fazem dela uma das doenças mais caras, letais e onerosas do século XXI (Scheltens et al., 2021).

Os flavonoides são metabólitos secundários derivados de plantas que contêm compostos heterocíclicos polifenólicos e são encontrados em abundância em frutas, flores, sementes e vegetais. Até o momento, mais de 5000 tipos de flavonoides naturais foram identificados na natureza. Esses metabólitos possuem uma estrutura de núcleo parental comum C6-C3-C6, composta por dois anéis aromáticos (anéis A e B) conectados por um anel pirano contendo oxigênio (anel C). Com base no grau de oxidação no anel C central, na substituição em três posições do anel C e no padrão de hidroxilação dos anéis A/B, os flavonoides incluem várias categorias principais, incluindo: flavonas, flavonol, flavanonas, flavanonóis, isoflavanonas, diidroisoflavanonas, chalconas, diidrocalconas, flavan-3-óis, flavan-3,4-dióis, antocianidinas, xantonas, auronas e homoisoflavonas. As estruturas químicas das subclasses de flavonoides são mostradas na Figura 1.

Estrutura química do núcleo parental C6-C3-C6 (mostrado no retângulo) e subclasses de flavonoides.

Os arcabouços e a diversidade estrutural dos flavonoides resultam em uma ampla gama de efeitos farmacológicos, incluindo atividades antioxidante (Boots et al., 2008), antibacteriana (Cushnie e Lamb, 2005), antiviral (Badshah et al., 2021), antinociceptiva (Alghamdi, 2020), anticarcinogênica (Lall et al., 2016), antiulcerogênica (Jung et al., 2007) e anti-inflamatória (Maleki et al., 2019). Além disso, diversos pesquisadores relataram os efeitos neuroprotetores e os possíveis mecanismos bioquímicos dos flavonoides em distúrbios neurodegenerativos associados à idade, incluindo a DA. Nesta revisão, resumimos as evidências científicas mais recentes relacionadas ao uso de flavonoides naturais como tratamentos para a DA.

Estratégia de Busca
Realizamos uma busca online computadorizada para recuperar artigos publicados antes de 31 de dezembro de 2022. Uma combinação de “DA”, “neuroinflamação” e “flavonoides” foi utilizada como palavras-chave para pesquisar no banco de dados PubMed. Os resultados foram posteriormente triados por título e resumo, e apenas estudos que investigaram a relação entre neuroinflamação e flavonoides na DA foram incluídos. Artigos envolvendo apenas outros mecanismos na DA sem também examinar a neuroinflamação foram excluídos. No total, 13 flavonoides naturais direcionados à neuroinflamação no tratamento da DA foram selecionados.

Fisiopatologia e Processos Inflamatórios na Doença de Alzheimer

A fisiopatologia da DA

A teoria da Aβ foi proposta pela primeira vez na década de 1980 e é atualmente considerada um evento marcante na compreensão da fisiopatologia da DA. A produção de Aβ é o resultado do processamento amiloidogênico da proteína precursora amiloide (APP), uma proteína transmembrana de passagem única encontrada principalmente nas sinapses dos neurônios. A APP é metabolizada principalmente por duas vias: a via de processamento não amiloidogênico e a via de processamento amiloidogênico. A via de processamento não amiloidogênico é geralmente utilizada em cenários saudáveis. A APP é clivada pela α-secretase para gerar um fragmento N-terminal extracelular solúvel (sAPPα) e um fragmento C-terminal (CTF-α (C83)) (O’Brien e Wong, 2011; Zhang et al., 2011). Pesquisas anteriores demonstraram que o sAPPα pode exercer efeitos neuroprotetores (Habib et al., 2017). A via de processamento amiloidogênico desempenha um papel principal no estado anormal da DA. A APP é clivada pela β-secretase para gerar um fragmento N-terminal extracelular solúvel (sAPPβ) e um fragmento C-terminal intracelular (CTF-β (C99)). Em seguida, o CTF-β produz uma abundância de peptídeos Aβ contendo 36–43 resíduos de aminoácidos através da clivagem induzida pela γ-secretase (Zhang et al., 2011). Em humanos, aproximadamente 90% do Aβ é a forma Aβ1–40 contendo 40 aminoácidos, seguida pela Aβ1–42. Pesquisas mostraram que Aβ1–40 e Aβ1–42 se acumulam progressivamente para formar oligômeros e fibrilas; o oligômero solúvel de Aβ é o mais neurotóxico (Zhang et al., 2019). Esses fatores contribuem para a formação de placas extracelulares, que são vistas como uma das marcas da patologia da DA.
Comparada com a "hipótese da cascata amiloide", os emaranhados neurofibrilares intracelulares (NFT) na fisiopatologia da DA têm atraído níveis significativos de atenção nos últimos anos. A análise histopatológica revelou que a presença de inclusões de tau está mais correlacionada com o comprometimento cognitivo do que as placas amiloides (Bakota e Brandt, 2016). A tau é uma proteína associada a microtúbulos altamente solúvel e naturalmente desenrolada, distribuída principalmente nos axônios neuronais. A tau se liga aos microtúbulos, estabilizando assim a estrutura em um estado saudável (Pedersen e Sigurdsson, 2015). Em situações anormais, a hiperfosforilação da tau resulta na desestabilização dos microtúbulos e na formação de NFT; esses processos geralmente ocorrem no corpo neuronal (Chong et al., 2018).
Há algum debate sobre se a patologia da tau atua em paralelo à deposição de Aβ, aumentando assim sua toxicidade, ou se a patologia da tau se refere a um efeito a jusante da deposição de Aβ (Giacobini e Gold, 2013). De qualquer forma, a deposição de Aβ e a hiperfosforilação da tau são bem reconhecidas como eventos seminais na DA e, portanto, representam processos significativos para o desenvolvimento de medicamentos relacionados.
Inflamação na DA
A relação entre a DA e a neuroinflamação foi descoberta há mais de 30 anos. A neuroinflamação refere-se a uma forma crônica e autossustentável de inflamação em um microambiente caracterizado por placas de Aβ, micróglia e astrócitos ativados, neurônios estressados, bem como várias citocinas e quimiocinas inflamatórias (Rubio-Perez e Morillas-Ruiz, 2012). Ainda não está claro se a neuroinflamação é um fator determinante para a DA ou uma resposta a eventos patogênicos. No entanto, as evidências atuais enfatizam claramente o papel importante da neuroinflamação na progressão da DA.
Receptores de reconhecimento de padrões
Durante o estágio de início, a presença de Aβ induz a micróglia e os astrócitos por meio de vários sensores. O primeiro sensor são os receptores do tipo Toll (TLRs). TRL4 e correceptores (CD14 e MD2) que são expressos na micróglia (Jin et al., 2008; Gambuzza et al., 2014), juntamente com TLR2 e TLR9 (Gambuzza et al., 2014), podem ser ativados pelo Aβ fibrilar. O segundo sensor para Aβ é o receptor de produtos finais de glicação avançada (RAGE), um receptor de superfície celular pertencente à superfamília das imunoglobulinas. Na DA, peptídeos e oligômeros de Aβ se ligam ao RAGE e ativam as células da glia, especialmente a micróglia (Paudel et al., 2020). Alguns outros correceptores estão envolvidos, incluindo CD14, CD36, CD47, integrina α6β1 e receptor scavenger classe A (Bamberger et al., 2003; Sheedy et al., 2013).
Micróglia e astrócitos
Micróglia e astrócitos são as principais fontes de citocinas na DA. A ativação microglial, em particular, tem sido extensivamente avaliada como um índice de neuroinflamação (Zimmer et al., 2014). Após a ativação de TLR4, RAGE e correceptores nas células da glia, fatores de transcrição dependentes de sinal são subsequentemente ativados. Esses fatores de transcrição então impulsionam a expressão de genes de resposta inflamatória a jusante, incluindo interleucina-1α (IL-1α), IL-1β e fator de necrose tumoral-α (TNF-α) (Swanson et al., 2018). O aumento dos níveis de expressão de citocinas na DA induz a produção adicional de APP e níveis mais elevados de Aβ, criando assim um círculo vicioso (Cacquevel et al., 2004). A micróglia ativada também produz espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, substâncias neurotóxicas e enzimas proteolíticas (como a catepsina B), que induzem disfunção sináptica, dano à matriz extracelular e morte neuronal (Chaney et al., 2019).

Estudos recentes relataram que os astrócitos constituem um aspecto importante do microambiente inflamatório. No entanto, a contribuição dos astrócitos para a progressão da DA é amplamente negligenciada quando comparada à contribuição feita pela micróglia. Astrócitos reativos liberam vários tipos de moléculas, incluindo citocinas (ILs, TNF-α, fator de crescimento transformador-β [TGF-β] e outras), quimiocinas (família CXCL e CCL), fatores de crescimento [fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), fator de crescimento nervoso e outros], gliotransmissores (glutamato, D-serina e ATP) e pequenas moléculas (NO e prostaglandinas) (Sofroniew, 2014; Harada et al., 2016). Os astrócitos também são importantes para a eliminação e degradação de Aβ, fornecendo suporte trófico aos neurônios e formando uma barreira protetora contra Aβ (Yamazaki e Kanekiyo, 2017; Bandyopadhyay, 2021). Além disso, astrócitos reativos aumentam os níveis de sAPPα e da enzima 1 de clivagem do APP no sítio β (BACE1), levando assim a um aumento adicional na produção de Aβ (Lesné et al., 2003; Chacón-Quintero et al., 2021). Portanto, mais estudos são agora necessários para investigar o papel específico dos astrócitos na progressão da DA. No entanto, os astrócitos representam um alvo potencial para a DA.
Sistema complemento
Além das células da glia, o papel do sistema complemento na patologia da DA é indiscutível. Como componente essencial do sistema imunológico inato, o sistema complemento atua como uma ponte entre a imunidade inata e adaptativa (Torvell et al., 2021). Estudos anteriores mostraram que a ativação do sistema complemento no cérebro leva à neuroinflamação, perda neuronal e sináptica, resultando subsequentemente em neurodegeneração em pacientes com DA (Jiang e Bhaskar, 2017; Torvell et al., 2021; Carpanini et al., 2022). A co-localização de proteínas do complemento com placas Aβ e NFT foi relatada em muitos estudos, bem como os níveis elevados de proteínas C1q, C3, C4 e mRNA, nos tecidos cerebrais de pacientes com DA (Rogers et al., 1992). Produtos de ativação do complemento (C3b) e produtos terminais (C5b–C9) do complexo de ataque à membrana (MAC) foram especificamente detectados em tecidos cerebrais de pacientes com DA, indicando assim que o MAC potencialmente induz perda neuronal e neurodegeneração (Walker e McGeer, 1992).
Há um ciclo vicioso notável entre as placas Aβ, a hiperfosforilação da tau e a neuroinflamação, no que diz respeito à progressão da DA (Rubio-Perez e Morillas-Ruiz, 2012). O microambiente neuroinflamatório consiste em micróglia ativada, astrócitos, cascata do complemento, várias quimiocinas e citocinas, intermediários reativos de oxigênio, enzimas proteolíticas e aminoácidos excitatórios, que por sua vez levam ao aumento da produção de Aβ e à hiperfosforilação aberrante da tau (Heppner et al., 2015; Figura 2). Em outras palavras, a neuroinflamação tem um efeito aditivo e atua como um fator de risco no que diz respeito ao aumento da gravidade da DA.
O processo neuroinflamatório na doença de Alzheimer.
No estágio pré-sintomático, o processamento amiloidogênico da APP e da tau hiperfosforilada leva ao acúmulo de Aβ, à formação de placas amiloides e ao desenvolvimento de emaranhados neurofibrilares intracelulares. Micróglia ativada, astrócitos, cascata do complemento, quimiocinas, citocinas e intermediários reativos de oxigênio constituem o microambiente inflamatório no cérebro, que promove processos patológicos e agrava a gravidade da doença de Alzheimer. APP: proteína precursora amiloide; Aβ: beta-amiloide; MAC: complexo de ataque à membrana; RAGE: receptor de produtos finais de glicação avançada; TLR: receptor toll-like.
Flavonoides no Tratamento da Doença de Alzheimer
Como uma das doenças mais importantes do mundo, ainda existem muito poucos medicamentos disponíveis para tratar a DA. Os medicamentos atuais usados principalmente na clínica são tacrina, donepezila, rivastigmina, galantamina, memantina e namzaric (Rafii e Aisen, 2015). Como uma doença multifatorial complexa, há uma necessidade urgente de desenvolver medicamentos mais eficientes para o tratamento da DA. Numerosas moléculas pequenas que podem ser isoladas da natureza representam um recurso empolgante para a descoberta de novos medicamentos.
Evidências epidemiológicas e ensaios clínicos confirmaram que um maior consumo de flavonoides dietéticos está associado a uma menor taxa de prevalência de demência em 23 países desenvolvidos, mesmo após ajuste para antecedentes genéticos (Beking e Vieira, 2010). A dieta mediterrânea é rica em flavonoides provenientes de frutas, vegetais e vinho, e tem se mostrado eficaz em reduzir o agravamento do comprometimento cognitivo leve para DA (Singh et al., 2014; Scarmeas et al., 2018; Nagpal et al., 2019; Shishtar et al., 2020). Assim, há uma correlação clara entre uma maior ingestão de flavonoides e uma menor taxa de incidência de DA. No entanto, os mecanismos subjacentes a essa correlação ainda precisam ser elucidados. Considerando o bom desempenho dos flavonoides no tratamento de outras doenças relacionadas à inflamação, um número crescente de estudos tem sido conduzido para investigar os efeitos antineuroinflamatórios da DA; estes estão resumidos nas páginas seguintes.

Apigenina

A apigenina (4′,5,7-tri-hidroxiflavona, Figura 3) está amplamente disponível em plantas, incluindo vegetais (salsa, aipo, cebola), laranjas, ervas (camomila, tomilho, orégano, manjericão) e bebidas de origem vegetal (chá, cerveja e vinho). Numerosos estudos relataram que a apigenina exibe várias funções farmacológicas e tem potencial para ser um agente terapêutico para inflamação e doenças neurodegenerativas, bem como para a função autoimune, e até mesmo para vários tipos de câncer (Salehi et al., 2019).

Estruturas de 13 flavonoides naturais, incluindo apigenina, luteolina, naringenina, quercetina, morina, kaempferol, fisetina, isoquercitrina, astragalina, rutina, icariina, mangiferina e antocianinas.

Em um estudo anterior, um modelo de rato/camundongo induzido por isoflurano/pentilenotetrazol com disfunção cognitiva e comprometimentos comportamentais foi tratado com diferentes doses de apigenina (50 e 100 mg/kg por dia, injeção intraperitoneal (i.p.), por 1 semana; 10 e 20 mg/kg por dia, i.p., a cada cinco dias durante 20 dias). A análise revelou melhorias significativas no aprendizado e memória parciais, déficit cognitivo e comprometimentos comportamentais, conforme determinado pelo labirinto aquático de Morris (MWM), labirinto em T, labirinto em cruz elevado (EPM), teste de natação forçada e teste de suspensão pela cauda (Chen et al., 2017; Sharma et al., 2020). Efeitos semelhantes do tratamento com apigenina (40 mg/kg, intragastricamente (i.g.), por 5 dias/semana durante 12 semanas) na melhora do aprendizado e memória foram observados em camundongos transgênicos duplos APP/PS1; os mecanismos de ação subjacentes a esses efeitos estavam diretamente relacionados à intervenção no processamento da APP e à prevenção da carga de Aβ pela regulação negativa dos níveis de APP e BACE1 (a principal β-secretase), e β-CTF, aliviando a deposição de Aβ e diminuindo os níveis de Aβ insolúvel (Zhao et al., 2013). A apigenina também foi encontrada para inibir a expressão da glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3β), reduzindo assim a hiperfosforilação de tau (Alsadat et al., 2021).
Além disso, o uso de apigenina (50 e 100 mg/kg/dia, i.p. por 1 semana; 1 μM, 24 horas) durante experimentos in vivo e in vitro em um modelo de rato induzido por isoflurano, e co-culturas de neurônios e células gliais do córtex de rato, respectivamente, levou à supressão satisfatória da neuroinflamação, caracterizada por uma redução na ativação e proliferação microglial, modulação da morfologia microglial, redução nos níveis de expressão de marcadores/citocinas inflamatórias M1 (CD68, OX42, IL-6, IL-1β, CCL5 e gp130) e aumento na expressão de citocinas inflamatórias M2 (IL-10). A apigenina também demonstrou exibir um efeito sequestrante de ânion superóxido e melhorou as atividades enzimáticas antioxidantes da superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GSH-PX) (Chen et al., 2017; Dourado et al., 2020). O mecanismo de ação envolveu a restauração da via da quinase regulada por sinal extracelular/proteína de ligação ao elemento de resposta ao cAMP/BDNF (ERK/CREB/BDNF) no córtex cerebral (Zhao et al., 2013; Sharma et al., 2020).
Luteolina
A luteolina está amplamente disponível em vegetais (brócolis, folhas de cebola, cenoura, pimentão, repolho), frutas (maçã) e ervas medicinais (Chrysanthemum indicum var. albescens, Codariocalyx motorius (Houtt.) H. Ohashi e Artemisia dubia var. asiatica Pamp.) (Aziza et al., 2018). Um grupo hidroxila na posição 3′ distingue a luteolina da apigenina (Figura 3). De acordo com a pesquisa farmacológica moderna, a luteolina exibe efeitos antioxidantes, antimicrobianos, anti-inflamatórios, quimioterápicos, cardioprotetores, antidiabéticos, neuroprotetores e antialérgicos. Plantas com alto teor de luteolina têm sido usadas por muito tempo no Irã, Brasil e China para tratar doenças relacionadas à inflamação (Nabavi et al., 2015).
A luteolina atraiu atenção significativa no campo do tratamento da DA devido aos seus efeitos significativos contra o comprometimento cognitivo. Por exemplo, o tratamento com luteolina (nas doses de 100 e 200 mg/kg por dia, i.g., por 17 dias) reduziu o acúmulo de Aβ cerebral no modelo de camundongo Tg2576 (Rezai-Zadeh et al., 2009), aumentou os níveis de colina acetil transferase e diminuiu a atividade da acetilcolinesterase (AChE) em ratos induzidos por Aβ (Yu et al., 2015). A luteolina também foi descoberta por aliviar a amiloidogênese ao reduzir a expressão de BACE1 e o acúmulo de Aβ1–42. A disfunção sináptica também foi melhorada após o tratamento com luteolina, caracterizada por um aumento nos níveis de dois marcadores sinápticos: proteína de densidade pós-sináptica 95 (PSD95) e proteína associada ao sinaptossoma (SNAP)-25 (Ahmad et al., 2021).
Em relação à inibição da neuroinflamação, o tratamento com luteolina (80 mg/kg por dia, v.o., por 2 semanas) resultou em uma redução significativa nos níveis de expressão de TNF-α, IL-1β e p-fator nuclear-κB p65 [p-NF-κB p65 (Ser536)] no córtex frontal e no hipocampo de um modelo murino induzido por Aβ1–42 da doença de Alzheimer. Experimentos in vitro demonstraram ainda que a neuroinflamação foi atenuada após o tratamento com luteolina (5, 10, 20, 25 e 50 μM, por 1 hora), caracterizada por uma redução nos níveis de IL-6, IL-1β, TNF-α, óxido nítrico sintase induzível (iNOS), ciclooxigenase-2 (COX-2) e prostaglandina E2 (PGE2), a atenuação da ativação e proliferação microglial e uma redução na apoptose neuronal (Jang et al., 2008; Zhu et al., 2011). Os mecanismos subjacentes a essas ações foram associados à supressão da via de sinalização NF-κB e da via de sinalização da c-Jun N-terminal quinase (JNK), e à ativação de AP-1 (Jang et al., 2008; Zhu et al., 2011; Ahmad et al., 2021).
Naringenina
A naringenina (5,7,4′-tri-hidroxiflavanona, Figura 3) pertence à família das flavanonas e é encontrada em abundância em frutas cítricas, como toranjas (Citrus paradisi) e laranjas (Citrus sinensis). De acordo com estudos anteriores, a naringenina possui propriedades antimicrobianas, antioxidantes e anti-inflamatórias eficazes, e demonstrou regular o metabolismo das lipoproteínas, diabetes, aterosclerose e resistência à insulina (Patel et al., 2018).
O pré-tratamento com naringenina (50 mg/kg por dia, v.o., por 2 ou 8 semanas; 100 mg/kg, v.o., por 1 hora antes da cirurgia) mostrou melhorar a aquisição e retenção da memória em vários modelos de DA, incluindo comprometimento da memória induzido por estreptozotocina em ratos, envelhecimento induzido por D-galactose em camundongos e neurotoxicidade induzida por AlCl3/D-galactose em ratos. Vários experimentos comportamentais foram empregados para avaliar os efeitos da naringenina, como os testes do labirinto aquático de Morris (MWM), labirinto em cruz elevado (EPM), nado forçado, labirinto em Y, campo aberto, esquiva passiva e comportamento de aninhamento (Khan et al., 2012; Ghofrani et al., 2015; Zhang et al., 2017; Haider et al., 2020). A análise bioquímica comprovou que a naringenina reduziu significativamente as atividades de SOD e malondialdeído (MDA), bem como aumentou as atividades de catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx) e glutationa (GSH) no hipocampo. Esses resultados mostraram que a naringenina preveniu o cérebro da peroxidação lipídica e do estresse oxidativo (Khan et al., 2012). Além disso, o tratamento por 24 horas com naringenina na dose de 25 μM atenuou notavelmente a amiloidogênese e os efeitos neurotóxicos diretos da Aβ em células de neuroblastoma humano SH-SY5Y, reduzindo a expressão dos níveis de APP e BACE1. Além disso, a naringenina reduziu os níveis de tau fosforilada em células SH-SY5Y (Md et al., 2018).
Quercetina
A quercetina é categorizada como um flavonol (2-(3,4-di-hidroxifenil)-3,5,7-tri-hidroxi-4H-cromen-4-ona, Figura 3) e é comumente encontrada em frutas (maçãs, bagas e uvas), vegetais (cebolas, chalotas e tomates) e plantas medicinais (Ginkgo biloba, Hypericum perforatum e Sambucus canadensis) (Li et al., 2016). Como um importante bioflavonoide, a quercetina é conhecida por seus efeitos anti-inflamatórios, anti-hipertensivos, vasodilatadores, anti-obesidade, anti-hipercolesterolêmicos e antiateroscleróticos (Batiha et al., 2020).

Nos últimos anos, os efeitos neuroprotetores da quercetina foram extensivamente estudados em múltiplos distúrbios neurodegenerativos, incluindo a DA. A quercetina melhorou significativamente o aprendizado, a memória e as funções cognitivas quando usada para tratar um modelo de camundongo com DA na dose de 25 mg/kg por dia, i.p., a cada 48 horas por 3 meses ou 40 mg/kg por dia, por via oral (p.o.), durante 16 semanas (Wang et al., 2014; Sabogal-Guáqueta et al., 2015). A quercetina também preveniu a degradação da acetilcolina e reduziu a produção de Aβ ao inibir os níveis das enzimas AChE e secretase (Khan et al., 2009). No modelo de camundongo triplo transgênico envelhecido (3×Tg) de DA, a administração de quercetina (25 mg/kg, i.p., a cada 48 horas por 3 meses) reduziu os níveis de filamento helicoidal pareado, Aβ1–40 e Aβ1–42, e a clivagem mediada por BACE1 da APP em CTFβ (Sabogal-Guáqueta et al., 2015). Em um modelo de comprometimento de memória induzido por escopolamina e um modelo de neuroinflamação induzido por LPS, a administração de quercetina (0,25 mg/kg por dia, i.p., por 1 semana) atenuou a ativação de micróglia e astrócitos, conforme caracterizado por marcadores específicos (Iba-1 e GFAP) (Khan et al., 2018). Outro tratamento com quercetina (0,25 mg/kg por dia, i.p., por 1 semana; 25 mg/kg por dia p.o. + 3 mg/kg/dia, i.p., por 1 semana) também atenuou o aumento de COX-2, óxido nítrico sintase-2, IL-1β, TNF-α e IL-6 em sub-regiões do hipocampo e no córtex pré-frontal do cérebro de camundongos (Khan et al., 2018; Olayinka et al., 2022). Portanto, os efeitos da quercetina na redução da β-amiloidose extracelular, taupatias, astrogliose e microgliose na DA são devidos ao seu efeito inibitório sobre a neuroinflamação. O mecanismo de ação subjacente está associado à supressão da via TLR4/NF-κB, via JNK, via do fator nuclear (eritroide-derivado 2)-like 2 (Nrf2) e via PI3K/Akt (Zaplatic et al., 2019).

Morina
Morina (3,5,7,2′,4′-pentahidroxiflavona, Figura 3), também conhecida como morina hidratada, é um flavonol que é isolado como um pigmento amarelo de uma variedade de plantas, particularmente da família Moraceae. A morina possui propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e de eliminação de radicais livres, e é usada para tratar várias doenças, como câncer, lesão hepática aguda, distúrbios neuroinflamatórios, diabetes, gastrite, mastite e infarto do miocárdio (Komirishetty et al., 2016; Bachewal et al., 2018; Verma et al., 2019; Rajput et al., 2021).
Após a administração de morina na dose de 20 mg/kg por dia, i.p., por 12 semanas, o teste MWM revelou que os déficits de aprendizado espacial e memória em camundongos APPswe/PS1dE9 se recuperaram significativamente. Além disso, a morina inibiu a produção de Aβ e aliviou a carga criada pelas placas de Aβ no córtex e hipocampo por meio de vários alvos, incluindo a promoção da via de processamento não amiloidogênico da APP, aumentando a expressão de ADAM10 (a principal forma de α-secretase). A morina também inibiu a via de processamento amiloidogênico da APP, reduzindo os níveis de expressão de BACE1 e PS1 (a principal forma de γ-secretase) e facilitou a degradação de Aβ ao aumentar a expressão da enzima degradadora de Aβ (Du et al., 2016). Efeitos inibitórios independentes da dose de morina (12,5, 25, 50 e 100 μM, por 24 horas) contra β-secretases e 50 μM por 24 horas contra atividades de γ-secretases foram observados em células MC65 e nas membranas de células APPswe (Carmona et al., 2020). Além disso, a administração de morina (10 mg/kg por dia, i.p., por 7 dias; 1 e 10 μM, por 6 horas) teve um efeito inibitório significativo na atividade de GSK-3β e atenuou a fosforilação de tau induzida por GSK3β de maneira dependente da dose nos hipocampos de camundongos 3×Tg-AD e em células SH-SY5Y (Gong et al., 2011). Os efeitos da morina tanto na deposição de Aβ quanto na patologia tau são especulados como associados ao seu efeito na neuroinflamação. Estudos anteriores relataram que a administração de morina (100 e 200 mg/kg por dia, p.o., por 2 dias; 20 mg/kg por dia, i.g., por 14 dias) reduziu significativamente os níveis de expressão de MDA, TNF-α, IL-1β, IL-6, NF-κB e das subunidades 2A e 2B do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR), e aumentou os níveis de expressão de CAT, SOD, GSH, GPx, BDNF e do receptor nicotínico de acetilcolina α7 (nAChR), nos hipocampos de ratos Aβ1–42 (Çelik et al., 2020; Mohammadi et al., 2021).

Kaempferol
Kaempferol, quimicamente conhecido como 3,5,7-trihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4H-1-benzopiran-4-ona (Figura 3), é comumente encontrado em numerosos vegetais (como repolho, couve, brócolis, frutas (morangos, groselhas, frutas cítricas, toranja, maçãs, framboesa seca, uvas, tomates), feijões e chás. O kaempferol também pode ser isolado de Astragali Complanati Semen (Astragalus complanatus R. Br.), Ginkgo Folium (Ginkgo biloba L.) e Própolis (Apis mellifera L.) na Medicina Tradicional Chinesa (Montaño et al., 2011). Sabe-se que o kaempferol possui propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes, antimicrobianas, anticancerígenas e antivirais; seus efeitos neuroprotetores têm sido cada vez mais investigados nos últimos anos (Santos et al., 2021).
Em um modelo de rato ovariectomizado de demência esporádica, o tratamento com kaempferol (10 mg/kg por dia, i.p., por 21 dias) melhorou significativamente a memória espacial, conforme evidenciado por um tempo total menor gasto e uma latência mais longa para a plataforma no teste de MWM. O tratamento com kaempferol também aumentou os níveis de SOD e GSH, e reduziu os níveis de TNF-α e MDA nos hipocampos dos ratos (Kouhestani et al., 2018; Babaei et al., 2021). Em camundongos induzidos por LPS, os níveis de IL-6, IL-1β, TNF-α, proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1), molécula de adesão intercelular-1 e COX-2 nos tecidos do estriado foram reduzidos após a administração de kaempferol (50 mg/kg por dia, i.p., por 7 dias) (Yang et al., 2019). Esses resultados apoiaram os efeitos benéficos do kaempferol na neuroinflamação na DA. A redução da neuroinflamação aliviou a lesão neuronal, manteve a integridade da barreira hematoencefálica e aumentou os níveis de tirosina hidroxilase (TH) e PSD95 no estriado dos camundongos, por meio da regulação negativa da via HMGB1/TLR4 (Yang et al., 2019). Essas descobertas foram confirmadas tanto in vitro quanto in vivo. A fagocitose e a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), juntamente com os níveis de mediadores inflamatórios (NO, PGE2, COX-2, iNOS, TNF-α e IL-1β) em células microgliais BV-2 estimuladas por LPS, foram significativamente reduzidas após o tratamento com kaempferol em diferentes doses (30, 50 e 100 μM, por 1 hora). A análise demonstrou que TLR4, cascatas de proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK), PKB (AKT) e a via de sinalização NF-κB estavam todas envolvidas no mecanismo de ação associado a essas descobertas (Park et al., 2011).
Fisetina
A fisetina (3,3,4,7-tetra-hidroxiflavona, Figura 3) está amplamente disponível em várias frutas comuns (morangos, caquis, maçãs, uvas, kiwis, pêssego) e vegetais (cebolas, pepino, raiz de lótus). Assim, a fisetina é comum nas dietas diárias com uma ingestão diária média estimada por humanos de cerca de 0,4 mg (Elsallabi et al., 2022). A fisetina exibe uma vasta gama de bioatividades, incluindo propriedades anti-inflamatórias, hipolipidêmicas, hipoglicêmicas, antioxidantes, neuroprotetoras, antiangiogênicas e antitumorais. Além disso, sabe-se que a fisetina exerce efeitos satisfatórios para o tratamento de complicações neurológicas e doenças neurodegenerativas (Ravula et al., 2021).
Com relação aos estudos que avaliam os efeitos comportamentais da fisetina na DA, foi demonstrado anteriormente que o tratamento com fisetina na dose de 25 mg/kg por dia, v.o., por 7 ou 9 meses, e 20 mg/kg por dia, i.p., por 2 semanas, preveniu déficits cognitivos e locomotores em camundongos propensos à senescência acelerada 8 (SAMP8) e em camundongos APPswe/PS1dE9, conforme determinado pelo teste do labirinto aquático de Morris, teste do labirinto em cruz elevado, teste do labirinto de Barnes, teste de sonda, teste de campo aberto e teste de reconhecimento de objetos (Currais et al., 2014, 2018; Ahmad et al., 2017). A administração de fisetina na dose de 25 mg/kg por dia, v.o., por 9 meses, 20 mg/kg por dia, i.p., por 2 semanas, e 10 μM, por 24 horas, demonstrou anteriormente reduzir significativamente o acúmulo de Aβ e BACE1, o nível de tau fosforilada (Ser 413) nos hipocampos de camundongos APPswe/PS1dE9 e a disfunção cognitiva induzida por Aβ em camundongos (Currais et al., 2014; Kim et al., 2016; Ahmad et al., 2017). Da mesma forma, experimentos in vitro com doses variadas de fisetina (10 μM, por 24 horas; 10 e 20 μM, por 36 horas) verificaram seu efeito inibitório na agregação de tau e na desagregação de filamentos de tau em células corticais de camundongos/ratos (Kim et al., 2016; Xiao et al., 2021).
Em termos de neuroinflamação, a administração de fisetina (25 mg/kg por dia, v.o., por 9 meses, e 5 μM, por 24 horas) suprimiu notavelmente vários mediadores neuroinflamatórios ativados e gliose, incluindo p-IKKβ, p-NF-κB, TNF-α, IL-1β, Iba-1 e GFAP. Além disso, os níveis de estresse oxidativo em camundongos APPswe/PS1dE9 e células microgliais BV-2 foram ambos aliviados pela administração de fisetina; essa observação foi marcada por carbonilação de proteínas e atividade quelante sobre ferro e cobre (Currais et al., 2014; Maher, 2020). Os mecanismos de ação envolvidos nesse processo incluíram uma redução no nível do produto de clivagem p35 (p25) da quinase 5 dependente de ciclina (Cdk5) e a ativação da via de autofagia pelo fator de transcrição EB e Nrf2 (Currais et al., 2014; Kim et al., 2016).
Isoquercitrina
Isoquercitrina (quercetina-3-O-β-D-glucopiranosídeo, Figura 3) é outra forma glicosídica importante da quercetina. Em comparação com a rutina (seção 4.10.), muito poucos estudos investigaram as ações da isoquercitrina. Pesquisas mostraram que a isoquercitrina pode ser detectada em várias plantas, incluindo Rosa soulieana Crépin, Eucommia ulmoides Oliv., Crataegus pinnatifida Bge. (espinheiro chinês), Crataegus azarolus L. (azarole), Caragana arborescens Lam. (ervilheira-siberiana), Arbutus unedo L. e várias espécies de Allium (Valentová et al., 2014). Vários estudos relataram os efeitos benéficos da isoquercitrina para a saúde, incluindo suas propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, anticancerígenas, antidiabéticas, antialérgicas e neuroprotetoras (Bombardi Duarte et al., 2018). Os efeitos neuroprotetores da isoquercitrina em doenças neurodegenerativas têm atraído particular atenção de muitos pesquisadores.
Em camundongos induzidos por Aβ25–35, o tratamento com isoquercitrina (10 mg/kg por dia, i.g., por 4 semanas) melhorou significativamente a capacidade cognitiva espacial e de reconhecimento de objetos, bem como a função de aprendizado e memória, conforme determinado pelos testes MWM, labirinto em T e reconhecimento de novos objetos (NOR) (Kim et al., 2019). A isoquercitrina também demonstrou reduzir a agregação de Aβ e a expressão de proteínas relacionadas à amiloidose nos cérebros de camundongos injetados com Aβ, incluindo β-secretase, presenilina (PS)-1 e PS-2 (Lim et al., 2019; Kim et al., 2020).

O tratamento com isoquercitrina também demonstrou aliviar significativamente a neuroinflamação na DA. Em micróglias induzidas por LPS, células de macrófagos RAW 264.7 e hipocampo de camundongos, a administração de isoquercitrina (2,5 e 5 μg/mL, por 12 horas; 6,25, 12,5 e 25 μM, por 24 horas; 1 e 5 mg/kg por dia, i.p., por 4 dias) reduziu efetivamente a produção de NO; a peroxidação lipídica; os níveis de iNOS, ROS, COX-2, prostaglandina E sintase 2 (PTGES2) e a expressão de múltiplas citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6 e MCP-1). O mecanismo envolvido foi associado à inibição da fosforilação da quinase MAPK pela quinase regulada por sinal extracelular, quinase N-terminal c-Jun e proteínas de sinalização p38 (Kim et al., 2022; Lee et al., 2022).

Astragalina

A astragalina (kaempferol-3-O-glicosídeo, Figura 3) é encontrada em certas plantas medicinais (Astragalus mongholicus, Astragalus smicus, Cuscuta chinensis, Cassia alata, Rosa chinensis Jacq.), chá verde (Camellia sinensis), feijões (Phaseolus vulgaris L.), caquis (Diospyros kaki) e cereja (Prunus serotina). Foi relatado que a astragalina pode exercer atividade antioxidante e anti-inflamatória contra uma variedade de doenças (Riaz et al., 2018).

Em um modelo de camundongo induzido por AlCl3/D-galactose, a administração de astragalina (5, 10 e 20 mg/kg por dia, injeção subcutânea (s.c.), por 3 semanas; 5 e 10 mg/kg por dia, i.g., por 3 semanas) melhorou efetivamente o comprometimento cognitivo e o fenótipo semelhante ao envelhecimento, bem como melhorou o desempenho de aprendizado e memória, conforme determinado pelos testes MWM, NOR, campo aberto, preferência por sacarose, suspensão pela cauda e natação forçada. A astragalina também restaurou enzimas ou marcadores reguladores do estresse oxidativo (T-SOD, T-AOC, CAT, GSH-PX e MDA) no cérebro (Hu et al., 2022; Yao et al., 2022). Resultados semelhantes foram observados em um modelo murino com depressão perimenopáusica induzida por ovariectomia e neuroinflamação induzida por LPS. O tratamento com astragalina (5 e 10 mg/kg por dia, i.g., por 3 semanas; 5 e 20 mg/kg por dia, i.p., por 4 dias) mudou a micróglia do fenótipo M1 para o fenótipo M2 e reduziu os níveis de NO, iNOS, ROS, COX-2, PTGES2, NF-κB p65 nuclear e a expressão de múltiplas citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6 e MCP-1) no cérebro (Kim et al., 2022; Yao et al., 2022).
Da mesma forma, a administração de astragalina (10, 20 e 40 μM, por 2 horas) a células BV-2 induzidas por LPS/ATP alterou a microglia do fenótipo M1 para o fenótipo M2, caracterizada pelo aumento da expressão de mRNA dos marcadores M2 (Arg1, Ym1, Fizz1 e Klf4), redução dos níveis de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-12) e aumento dos níveis de citocinas anti-inflamatórias (IL-10 e IL-4) (Yao et al., 2022). O mecanismo de ação molecular da astragalina é conhecido por estar relacionado à ativação da via de sinalização do receptor de IL-4/quinase Janus 1/transdutor de sinal e ativador da transcrição 6 (IL-4R/JAK1/STAT6) e à atenuação do eixo de sinalização Notch/HES-1 e NF-κB (Hu et al., 2022; Yao et al., 2022).

Rutina
A rutina (3,3′,4′,5,7-penta-hidroxiflavona-3-ramnoglucosídeo, Figura 3) é encontrada extensivamente em uma variedade de plantas, incluindo maracujá, trigo sarraceno, chá e maçã. Além de ser um componente nutritivo vital dos alimentos, a rutina também é conhecida como rutosídeo, quercetina-3-rutinosídeo ou soforina. Como um glicosídeo constituído pela aglicona flavonólica quercetina, juntamente com o dissacarídeo rutinose, a rutina também exibe propriedades antioxidantes, citoprotetoras, vasoprotetoras, anticarcinogênicas, neuroprotetoras e cardioprotetoras (Ganeshpurkar et al., 2017).

Estudos anteriores sobre o tratamento da DA relataram que a administração de rutina (4 μM, por 48 horas; 0,8 e 8 μM, por 12 horas) inibiu notavelmente a agregação de tau, reduziu a citotoxicidade induzida por oligômeros de tau, regulou a hiperfosforilação de tau aumentando os níveis de PP2A e promoveu a captação microglial de oligômeros de tau extracelulares em neurônios hipocampais primários em um modelo de camundongo e em células SH-SY5Y. Além disso, o tratamento com rutina (4 e 8 μM, por 24 horas; 0,8 e 8 μM por 12 horas) inibiu a inflamação em microglias primárias ou células microgliais BV-2, reduzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β e NO) e atenuando o estresse oxidativo (ERO, MDA, dissulfeto de glutationa [GSSG]; Yu et al., 2015; Sun et al., 2021).

Em camundongos transgênicos APPswe/PS1dE9, camundongos Tau-P301S e ratos infundidos com estreptozotocina intracerebroventricular, a administração de rutina (100 mg/kg, v.o., por 6 semanas ou 30 dias; 25 mg/kg, v.o., por 3 semanas) melhorou significativamente a função cognitiva, conforme determinado pelos testes MWM, Y-maze e NOR. Tanto os níveis de Aβ oligomérico quanto de tau patológica no cérebro foram reduzidos após o tratamento com rutina. Esses efeitos foram caracterizados por uma redução da microgliose e astrocitose, bem como pela prevenção da eliminação de sinapses pelas microglias. O tratamento com rutina também aumentou a atividade da SOD e reduziu os níveis de IL-1, IL-6, IL-8, COX-2, iNOS, MDA, GSSG e GSH. Esses resultados comprovaram os efeitos satisfatórios da rutina em relação à inibição da neuroinflamação, aliviando assim a perda sináptica nos cérebros dos camundongos por meio de mecanismos relacionados à regulação negativa da via NF-κB (Javed et al., 2012; Xu et al., 2014; Sun et al., 2021).

Icariina
Icarina (4′-O-metil-8-γ,γ-dimetilalilcaempferol-3-ramnosídeo-7-glicosídeo, Figura 3) é o constituinte mais abundante da Epimedii herba (Epimedium brevicornu Maxim., Epimedium sagittatum (Sieb. et Zucc.) Maxim., Epimedium pubescens Maxim., Epimedium koreanum Nakai). A icarina exibe múltiplas atividades biológicas, incluindo efeitos antioxidantes, antineuroinflamatórios e antiapoptóticos. A icarina tem potencial significativo para o tratamento de várias doenças, desde neoplasias até doenças cardiovasculares (Jin et al., 2019).

Pesquisas anteriores indicaram que a icarina exerce efeitos preventivos e terapêuticos no sistema nervoso, incluindo a DA. Em camundongos SAMP8, camundongos APP/PS1 e camundongos modelo de DA transgênicos (5×FAD), o tratamento com icarina (50 μmol/kg/dia, p.o., por 8 dias; 60 mg/kg por dia, i.g., por 22 dias) reduziu significativamente o comprometimento da memória espacial, conforme determinado pelos testes de labirinto aquático de Morris (MWM), labirinto em cruz elevado (EPM) e campo aberto (Urano e Tohda, 2010; Wang et al., 2019; Wu et al., 2020). Além disso, os níveis de expressão de APP e BACE1 no hipocampo foram regulados negativamente após o tratamento com icarina (60 mg/kg por dia, i.g., por 22 dias; 30 μmol/kg por dia, i.g., por 6 meses; 100 mg/kg por dia, i.g., por 10 dias), reduzindo assim a citotoxicidade de Aβ1–42 em camundongos SAMP8 e camundongos transgênicos (Tg) APPV717I (Zhang et al., 2014; Wu et al., 2020). A icarina também reduziu os níveis de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6 e TNF-α), aumentou os níveis de citocinas anti-inflamatórias (IL-4, IL-10 e TGF-β1), reduziu o acúmulo de placas Aβ e alterou o fenótipo M1 da microglia (Iba-1 e iNOS) no hipocampo e no córtex pré-frontal. Os mecanismos subjacentes estavam associados à supressão do receptor ativado por proliferador de peroxissoma γ (PPARγ) e ao aumento da sirtuína-1 (Zhang et al., 2014; Wang et al., 2019; Chuang et al., 2021). O tratamento de longo prazo com icarina (60 mg/kg/dia, p.o., por 8 meses) modulou a diferenciação de células T CD4+ e a liberação de citocinas inflamatórias no plasma e no tecido cerebral de camundongos APP/PS1, indicando assim atividade regulatória sobre a função imune sistêmica (Zhu et al., 2019). Além disso, experimentos in vitro indicaram que o tratamento com icarina (2,5 μM, por 48 horas) atenuou os níveis de p-tau e GSK-3β em células SH-SY5Y induzidas por ácido okadaico (Li et al., 2022).

Mangiferina
Mangiferina (2-β-D-glucopiranosil-1,3,6,7-tetrahidroxi-9H-xanten-9-ona, Figura 3) é uma xantona natural C-glicosídica presente na manga, mamão, Coffea arabica e rizoma de Anemarrhena. Pesquisas anteriores indicaram que a mangiferina exibe várias ações, incluindo propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, antilipoperoxidação, antidiabéticas, anticancerígenas e imunomoduladoras (Sun et al., 2021).
Pesquisadores também investigaram os efeitos da mangiferina na DA. O tratamento com mangiferina (40 mg/kg por dia, i.p., por 14 dias; 100 e 200 mg/kg por dia, i.g., por 60 dias) melhorou significativamente a capacidade de aprendizado e a retenção de memória em camundongos amnésicos induzidos por escopolamina e em camundongos SAMP8 com demência senil, conforme determinado pelos testes do labirinto aquático de Morris (MWM), labirinto em cruz elevado (EPM) e paradigma de esquiva passiva por choque (Biradar et al., 2012; Du et al., 2019). Em outros estudos, a administração de mangiferina (40 mg/kg por dia, i.p., por 14 dias; 50 mg/kg por dia, i.g., por 22 semanas) reduziu os níveis de expressão de Aβ1–40 e Aβ1–42 nos hipocampos de camundongos SAMP8, e também reduziu a hiperfosforilação da tau no córtex e hipocampos de camundongos APP/PS1, levando assim à melhora dos danos nos neurônios hipocampais e nas mitocôndrias (Biradar et al., 2012; Infante-Garcia et al., 2017). O aumento dos níveis de dopamina, noradrenalina e AChE no cérebro foi significativamente revertido após a administração de mangiferina (40 mg/kg por dia, i.p., por 14 dias).

Vários estudos verificaram que a mangiferina exerce efeitos neuroprotetores por meio da atenuação do estresse oxidativo e das respostas inflamatórias. O aumento da peroxidação lipídica e dos níveis de GSH em todo o cérebro de camundongos induzidos por escopolamina e camundongos SAMP8 foi reduzido após o tratamento com mangiferina (40 mg/kg por dia, i.p., por 14 dias; 100 e 200 mg/kg por dia, i.g., por 60 dias) (Biradar et al., 2012; Du et al., 2019). Experimentos in vitro verificaram que os níveis de NO, IL-1β, IL-6 e TNF-α, bem como os níveis de expressão de mRNA e proteína de iNOS e COX-2, foram notavelmente reduzidos após o tratamento com mangiferina (100 e 150 μg/mL, por 2 horas) em células microgliais BV-2 induzidas por LPS (Lei et al., 2021). O tratamento com mangiferina (1 μM, por 30 minutos) restaurou a atividade das enzimas antioxidantes (SOD e CAT), mitigando assim a disfunção mitocondrial e reduzindo a oxidação proteica (teor total de carbonila) em neurônios corticais tratados com Aβ e fatias organotípicas do neocórtex (Alberdi et al., 2018). Os mecanismos de ação envolveram as vias de sinalização NF-κB, NLRP3, PI3K/Akt e ERK1/2 (Feng et al., 2019; Lei et al., 2021).

Antocianidina
Como uma categoria especial de flavonoides, as antocianinas possuem uma estrutura catiônica no anel B, diferenciando-se assim de outras categorias de flavonoides. As antocianinas também existem nas formas acetiladas e glicosídicas, como 3-glicosídeos, 5-glicosídeos e diglicosídeos, que incluem, mas não se limitam a glicose, galactose e rutinose (Figura 3). Até o momento, mais de 650 antocianinas foram identificadas em frutas e vegetais, incluindo mirtilo, uva, berinjela, cranberry, couve-flor roxa, ameixas e morangos (Khan et al., 2020). As antocianinas comuns são compostas por uma das seis bases de antocianidinas (cianidina, delfinidina, malvidina, pelargonidina, peonidina e petunidina), que diferem em sua estrutura molecular no anel B, e uma porção de açúcar ligada na posição 3 do anel C (Winter e Bickford, 2019; Figura 3). A antocianina tem muitos efeitos benéficos à saúde, incluindo efeitos preventivos contra o câncer, imunoprotetores e neuroprotetores (Afzal et al., 2019).
Com relação ao tratamento da DA, as antocianidinas têm recebido atenção significativa nos últimos anos. A administração de antocianinas (24 mg/kg por dia, i.p., por 14 dias; 100 mg/kg por dia, i.p., por 7 semanas; 20 mg/kg por dia, i.g., por 3 meses) resultou em uma melhora significativa no desempenho comportamental e preveniu a perda da função cognitiva em camundongos induzidos por LPS, ratos induzidos por D-galactose e camundongos APP/PSEN1, conforme determinado pelos testes de MWM, labirinto em Y e sonda (Rehman et al., 2017; Khan et al., 2019; Li et al., 2020). Além disso, experimentos in vivo e in vitro comprovaram que a administração de antocianidinas (24 mg/kg por dia, i.p., por 14 dias; 5, 10 e 20 μM, por 1 hora) protegeu os neurônios contra a neurotoxicidade induzida por Aβ e LPS no cérebro de camundongos, células SK-N-SH e células HT22 do hipocampo de camundongos (Belkacemi e Ramassamy, 2015; Khan et al., 2019). A administração de antocianina (24 mg/kg por dia, i.p., por 14 dias; 20 mg/kg por dia, i.g., por 3 meses) inibiu significativamente a ativação da micróglia e dos astrócitos, caracterizada por uma redução na expressão de sensores de células gliais (TLR2, TLR4, RAGE e CX3CR1), marcadores gliais (Iba-1, GFAP) e fatores homeostáticos da micróglia (TREM2, proteína de ligação à tirosina quinase [TYROBP]) no hipocampo e no córtex cerebral. Assim, a neuroinflamação foi significativamente aliviada pelas antocianinas, e isso ocorreu pela redução dos níveis de ROS e peroxidação lipídica, bem como pela supressão de vários marcadores inflamatórios, incluindo TNF-α, p-NF-κB, IL-1β, IL-6, COX-2, iNOS e CD33. O tratamento com antocianina também aumentou os níveis de expressão de sinaptofisina, SNAP-23, SNAP-25, CD68 e IRF7, restaurando assim a função sináptica e fagocítica em um modelo murino de DA (Rehman et al., 2017; Li et al., 2020). Os mecanismos de ação associados a esses efeitos envolveram a regulação das vias de sinalização CD33/TREM2/TYROBP na micróglia, bem como a regulação positiva da via da fosfoinositídeo 3-hidroxi quinase fosforilada/Akt/GSK3β (p-PI3K/Akt/GSK3β), da via Nrf2/heme oxigenase-1 (Nrf2/HO-1) e da via p-JNK nos neurônios (Rehman et al., 2017; Ali et al., 2018; Li et al., 2020).
Além dos 13 flavonoides naturais mencionados acima, a 7,8-di-hidroxiflavona (7,8-DHF) também tem atraído atenção no tratamento da DA e é um composto natural de origem vegetal encontrado abundantemente em frutas e vegetais (Akhtar et al., 2021). Evidências pré-clínicas robustas mostraram que o BDNF é benéfico como agente terapêutico para diversos distúrbios neurológicos. Pesquisadores identificaram a 7,8-DHF como uma pequena molécula que pode imitar o BDNF e se ligar especificamente ao domínio extracelular do receptor TrkB, atuando como um agonista seletivo de TrkB (Jang et al., 2010). Além disso, a 7,8-DHF pode reprimir a expressão de BACE1, reduzir os níveis de Aβ1–40 e Aβ1–42 e melhorar significativamente as funções cognitivas em vários modelos animais de DA (Devi e Ohno, 2012; Chen et al., 2018; Akhtar et al., 2021). No entanto, existe um alvo definido para a 7,8-DHF e o mecanismo desse alvo não está relacionado à neuroinflamação. Por esse motivo, não incluímos a 7,8-DHF em nossa lista de potenciais alvos para a DA.
Os nomes, fontes, modelos de DA, doses e mecanismos de ação dos 13 flavonoides naturais selecionados em relação à neuroinflamação na DA estão resumidos na Tabela 1.
Nomes, fontes, modelos de DA, doses e mecanismos de 13 flavonoides naturais sobre a neuroinflamação na doença de Alzheimer
Nome Fonte Modelo Dose Mecanismo Referência Apigenina Vegetais (salsa, aipo, cebola), frutas (laranjas), ervas (camomila, tomilho, orégano, manjericão) e bebidas de origem vegetal (chá, cerveja e vinho) In vivo: Modelo de rato/camundongo induzido por isoflurano/pentilenotetrazol; Camundongos AD duplo transgênicos APP/PS1; In vitro: Co-culturas de neurônios primários e células gliais do córtex de ratos Wistar recém-nascidos e embrionários induzidas por LPS In vivo: 50 ou 100 mg/kg/d, i.p., 1 sem; 35 mg/kg, i.p., a cada 5º d em 20 d; 40 mg/kg, i.g., 5 d/sem por 12 sem In vitro: 1 μM, 24 h In vivo:↓ Processamento de APP, BACE1, β-CTF, deposição de Aβ, níveis de Aβ insolúvel;↓ mRNA de BACE1, GSK-3β;↑ Via ERK/CREB/BDNF no córtex cerebral In vitro:↓ CD68, OX42, IL-6, IL-1β, CCL5, gp130,↑ IL-10;↑ Atividade enzimática de SOD e GSH-PX Zhao et al., 2013; Chen et al., 2017; Dourado et al., 2020; Sharma et al., 2020; Alsadat et al., 2021 Luteolina Vegetais, frutas e ervas medicinais, incluindo brócolis, folhas de cebola, cenouras, pimentões, cascas de maçã, Chrysanthemum indicum var. albescens, Codariocalyx motorius (Houtt.) H. Ohashi e Artemisia dubia var.
asiatica Pamp. In vivo: modelo de camundongo Tg2576; ratos com modelo de doença de Alzheimer induzido por peptídeo Aβ In vitro: micróglia murina primária e células BV-2 induzidas por LPS In vivo: 100 ou 200 mg/kg/dia, i.g., 17 d; 80 mg/kg/dia, i.g., 2 sem In vitro: 5, 10, 20, 25 ou 50 μM, 1 h In vivo:↓ Acúmulo cerebral de Aβ,↑ colina acetiltransferase e AchE;↓ p-NF-kB p65 (Ser536), TNF-α, IL-1β no córtex frontal e hipocampo;↑ PSD-95 e SNAP-25;↓ via de sinalização JNK In vitro:↓ IL-6, IL-1β, TNF-α, NO, iNOS, COX-2, PGE2;↓ Ativação e proliferação microglial;↓ Via de sinalização NF-κB, via de sinalização JNK, ativação de AP-1 Jang et al., 2008; Rezai-Zadeh et al., 2009; Zhu et al., 2011; Yu et al., 2015; Ahmad et al., 2021 Naringenina Frutas cítricas, como toranjas (Citrus paradisi) e laranjas (Citrus sinensis) In vivo: ratos com comprometimento de memória induzido por estreptozotocina; camundongos de envelhecimento induzido por D-galactose; ratos com neurotoxicidade induzida por AlCl3/D-galactose In vitro: células SH-SY5Y induzidas por Aβ In vivo: 50 mg/kg/dia, i.g., 2 ou 8 sem; 100 mg/kg, i.g., 1 h antes da cirurgia In vitro: 25 μM, 24 h In vivo:↓ SOD, MDA,↑ CAT, GPx e atividade de GSH no hipocampo;↓ Expressões de APP e BACE, nível de tau fosforilada Khan et al., 2012; Ghofrani et al., 2015; Zhang et al., 2017; Md et al., 2018; Haider et al., 2020 Quercetina Frutas (maçãs, bagas, uvas), vegetais (cebolas, chalotas, tomates) e plantas medicinais (Ginkgo biloba, Hypericum perforatum, Sambucus canadensis) In vivo: camundongos 3×Tg; camundongos induzidos por escopolamina; camundongos induzidos por LPS In vivo: 25 mg/kg/dia, i.p., a cada 48 h por 3 meses; 40 mg/kg/dia, p.o., 16 sem; 0,25 mg/kg/dia, i.p., 1 sem; 25 mg/kg/dia p.o.

• 3 mg/kg/d, i.p., 1 sem In vivo:↓ Degradação da acetilcolina, produção de Aβ, AChE, enzimas secretases;↓ Filamento helicoidal pareado, níveis de Aβ1–40 e Aβ1–42, clivagem da APP mediada por BACE1;↓ Ativação de micróglia e astrócitos;↓ COX-2, NOS-2, IL-1β, TNF-α, IL-6, óxido nítrico sintase-2 nas sub-regiões hipocampais e no córtex pré-frontal do cérebro de camundongos;↓ Via TLR4/NF-κB, via JNK, via Nrf2, via PI3K/Akt Khan et al., 2009, 2018; Wang et al., 2014; Sabogal-Guáqueta et al., 2015; Zaplatic et al., 2019; Olayinka et al., 2022 Morin Plantas da família Moraceae In vivo: Camundongos APPswe/PS1dE9; camundongos 3×Tg-AD; ratos AD induzidos por Aβ1–42; ratos induzidos por ifosfamida In vitro: Células MC65, células APPswe, células SH-SY5Y In vivo: 20 mg/kg/d, i.p., 12 sem; 100 ou 200 mg/kg/d, p.o., 2 d; 20 mg/kg/d, i.g., 14 d; 10 mg/kg/d, i.p., 7 d In vitro: 12,5; 25; 50 ou 100 μM, 24 h; 1 ou 10 μM, 6 h In vivo:↑ Expressão de ADAM10, expressão de enzimas degradadoras de Aβ;↓ Expressões de BACE1 e PS1;↓ Atividade de GSK-3β no hipocampo;↓ Expressões de MDA, TNF-α, IL-1β, IL-6, NF-κB e subunidades 2A e 2B do NMDAR;↑ Expressões de CAT, SOD, GSH, GPx, BDNF e nAChR no hipocampo In vitro:↓ Atividades de β-secretases e γ-secretases;↓ Atividade de GSK-3β Gong et al., 2011; Du et al., 2016; Carmona et al., 2020; Çelik et al., 2020; Mohammadi et al., 2021 Kaempferol Feijão, repolho, uvas, brócolis, morangos, couve, groselhas, frutas cítricas, toranja, maçãs, framboesa seca, tomates; Semente de Astragali Complanati (Astragalus complanatus R.
  Br.), Ginkgo Folium (Ginkgo biloba L.), Própolis (Apis mellifera L.) In vivo: Modelo de rato ovariectomizado com demência esporádica; Camundongos induzidos por LPS In vitro: Células microgliais BV2 estimuladas por LPS In vivo: 10 mg/kg/d, i.p., 21 d; 50 mg/kg/d, i.p., 7 d In vitro: 30, 50 ou 100 μM, 1 h In vivo:↑ Níveis de SOD e glutationa,↓ TNF-α e MDA no hipocampo;↓ Níveis de IL-6, IL-1β, TNF-α, MCP-1, COX-2 e molécula de adesão intercelular-1 no estriado;↑ Níveis de TH e PSD95;↓ Via HMGB1/TLR4 In vitro:↓ Produções de NO, PGE2, COX-2, iNOS, TNF-α, IL-1β, ROS;↓ Fagocitose;↓ Ativação de NF-κB,↓ Fosforilação de p38 MAPK, JNK e AKT Park et al., 2011; Kouhestani et al., 2018; Yang et al., 2019; Babaei et al., 2021 Fisetina
  Várias frutas e vegetais comuns, como morangos, caquis, maçãs, uvas, kiwis, pêssego, cebolas, raiz de lótus e pepino In vivo: Camundongos SAMP8; Camundongos APPswe/PS1dE9; Camundongos induzidos por Aβ In vitro: Células microgliais BV-2; Células neuronais corticais de camundongo/rato In vivo: 25 mg/kg/d, p.o., 7 ou 9 meses; 20 mg/kg/d, i.p., 2 semanas In vitro: 5 μM, 24 h; 10 μM, 24 h; 10 ou 20 μM, 36 h In vivo:↓ Acúmulo de Aβ e BACE-1;↓ Nível de tau fosforilada (serina 413) no hipocampo;↓ p-IKKβ, p-NF-κB, TNF-α, IL-1β, Iba-1, GFAP;↓ Produto de clivagem p35 do ativador da quinase dependente de ciclina 5 (p25) In vitro:↓ Agregação de tau, desagregação dos filamentos de tau;↓ Carbonilação de proteínas, atividade quelante com ferro e cobre;↑ Via de autofagia por TFEB e Nrf2 Currais et al., 2014, 2018; Kim et al., 2016; Ahmad et al., 2017; Maher, 2020; Xiao et al., 2021 Isoquercitrina
  Rosa soulieana Crépin, Eucommia ulmoides Oliv., Crataegus pinnatifida Bge. (espinheiro chinês), Crataegus azarolus L. (azarole), Caragana arborescens Lam.
  (Siberian peashrub), Arbutus unedo L., e várias espécies de Allium In vivo: camundongos injetados com Aβ In vitro: micróglia induzida por LPS; células de macrófagos Raw 264.7 In vivo: 10 mg/kg/d, i.g., 4 sem; 1 ou 5 mg/kg/d, i.p., 4 d In vitro: 2,5 ou 5 μg/mL, 12 h; 6,25, 12,5 ou 25 μM, 24 h In vivo:↓ agregação de Aβ, β-secretase, PS-1, PS-2 no cérebro;↓ produção de NO, peroxidação lipídica, iNOS, ROS, COX-2, TNF-α, IL-1β, IL-6, MCP-1, PTGES2;↓ via de sinalização MAPK In vitro:↓ produção de NO, peroxidação lipídica, iNOS, ROS, COX-2, TNF-α, IL-1β, IL-6, MCP-1, PTGES2;↓ via de sinalização MAPK por proteínas de sinalização quinase regulada por sinal extracelular, quinase N-terminal c-Jun e p38 Kim et al., 2019, 2020, 2022 Astragalina Plantas medicinais (Astragalus mongholicus, Astragalus smicus, Cuscuta chinensis, Cassia alata, Rosa chinensis Jacq.), chá verde (Camellia sinensis), feijões (Phaseolus vulgaris L.), caquis (Diospyros kaki), cereja (Prunus serotina), etc In vivo: camundongo induzido por AlCl3/D-galactose; murino com depressão perimenopausa induzida por ovariectomia; camundongos induzidos por LPS In vitro: células BV2 induzidas por LPS/ATP In vivo: 5, 10 ou 20 mg/kg/d, s.c., 3 sem; 5 ou 10 mg/kg/d, i.g., 3 sem; 5 ou 20 mg/kg/d, i.p., 4 d In vitro: 10, 20 ou 40 μM, 2 h In vivo:↓ T-SOD, T-AOC, CAT, GSH-PX, MDA, TNF-α, IL-1β, IL-6 no cérebro;↓ Níveis de NO, iNOS, ROS, COX-2, NF-κB p65 nuclear, TNF-α, IL-1β, IL-6, MCP-1, PTGES2 no cérebro;↓ Eixo de sinalização Notch/HES-1 e NF-κB;↑ Via de sinalização IL-4R/JAK1/STAT6 no hipocampo In vitro:↓ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12,↑ IL-10, IL-4;↑ mRNA de Arg1, Ym1, Fizz1, Klf4;↑ Via de sinalização IL-4R/JAK1/STAT6 Hu et al., 2022; Kim et al., 2022; Yao et al., 2022 Rutina Várias plantas, como flor de maracujá, trigo sarraceno, chá e maçã In vivo: camundongos APPswe/PS1dE9; camundongo Tau-P301S; ratos infundidos com estreptozotocina no ventrículo cerebral In vitro: neurônios primários de camundongo no hipocampo; células SH-SY5Y; células microgliais primárias no cérebro; células microgliais BV-2 In vivo: 100 mg/kg, p.o., 6 sem ou 30 d; 25 mg/kg, p.o., 3 sem; In vitro: 4 μM, 48 h; 4 ou 8 μM, 24 h; 0,8 ou 8 μM, 12 h In vivo:↓ Nível oligomérico de Aβ, nível patológico de tau;↓ Microgliose, astrocitose,↑ fagocitose de sinapses microglial;↑ Atividade de SOD,↓ níveis de IL-1, IL-6, IL-8, COX-2, iNOS, MDA, GSSG, GSH;↓ Via NF-kB In vitro:↓ agregação de tau, citotoxicidade induzida por oligômeros de tau, nível de PP2A;↑ Captação microglial de oligômeros de tau extracelulares;↓ Produção de TNF-α, IL-1β, NO, ROS, GSSG, MDA Javed et al., 2012; Xu et al., 2014;
  Yu et al., 2015; Sun et al., 2021 Icariina Presente principalmente em Epimedii herba [Epimedium brevicornu Maxim., Epimedium sagittatum (Sieb. et Zucc.) Maxim., Epimedium pubescens Maxim., Epimedium koreanum Nakai] In vivo: camundongos SAMP8; camundongos APP/PS1; camundongos transgênicos 5×FAD; camundongos transgênicos (Tg) APPV717I In vitro: células SH-SY5Y induzidas por ácido ocadaico In vivo: 50 μmol/kg/d, v.o., 8 d; 60 mg/kg/d, i.g., 22 d; 30 μmol/kg/d, i.g., 6 meses; 100 mg/kg/d, i.g., 10 d; 60 mg/kg/d, v.o., 8 meses In vitro: 2,5 μM, 48 h In vivo:↓ Expressões de APP e BACE-1 no hipocampo;↓ IL-1β, IL-6, TNF-α,↑ IL-4, IL-10, TGF-β1;↓ Acúmulo de placas Aβ, expressões de Iba-1 e iNOS no hipocampo e córtex pré-frontal;↓ Expressão de PPARγ,↑ sirtuína1; Diferenciação modulada de células T CD4+ e liberação de citocinas inflamatórias no plasma e cérebro In vitro:↓ Níveis de p-tau e GSK-3β Urano et al., 2010; Zhang et al., 2014; Wang et al., 2019; Zhu et al., 2019; Wu et al., 2020; Chuang et al., 2021; Li et al., 2022 Mangiferina Manga e mamão, Coffea arabica, e rizoma de Anemarrhena In vivo: camundongos induzidos por escopolamina; camundongos SAMP8; camundongos APP/PS1 In vitro: células microgliais BV2 induzidas por LPS; neurônios corticais induzidos por Aβ; fatias organotípicas de neocórtex In vivo: 40 mg/kg/d, i.p., 14 d; 100 ou 200 mg/kg/d, i.g., 60 d; 50 mg/kg/d, i.g., 22 sem In vitro: 100 ou 150 μg/mL, 2 h; 1 μM, 30 min In vivo:↓ Expressões de Aβ1–40 e Aβ1–42 no hipocampo;↓ Hiperfosforilação de tau no córtex e no hipocampo;↓ Níveis de dopamina, noradrenalina e AChE no cérebro In vitro:↓ Produções de NO, IL-1β, IL-6, TNF-α, expressões de mRNA e proteína de iNOS e COX-2;↑ Atividades de SOD, CAT;↓ Disfunção mitocondrial, oxidação de proteínas em neurônios corticais e no neocórtex;↓ Vias de sinalização NF-κB, NLRP3, PI3K/Akt, ERK1/2 Biradar et al., 2012; Infante-Garcia et al., 2017; Alberdi et al., 2018; Du et al., 2019; Feng et al., 2019; Lei et al., 2021 Antocianina Mirtilo, uva, berinjela, cranberries, couve-flor roxa, ameixas, morangos, etc. In vivo: camundongos induzidos por LPS; ratos induzidos por D-galactose; camundongos APP/PSEN1; In vitro: células SK-N-SH; células HT22 de hipocampo de camundongo In vivo: 24 mg/kg/d, i.p., 14 d; 100 mg/kg/d, i.p., 7 sem;
  20 mg/kg/d, i.g., 3 meses In vitro: 5, 10 ou 20 μM, 1 h In vivo:↓ Neurotoxicidade;↓ Expressões de TLR2, TLR4, RAGE, CX3CR1, Iba-1, GFAP, TREM2, TYROBP;↓ Níveis de ROS e peroxidação lipídica;↓ TNF-α, p-NF-κB, NF-κB total, IL-1β, IL-6, COX-2, iNOS, CD33;↑ SNAP-23, SNAP-25, CD68, IRF7, TREM2, TYROBP;↓CD33, via p-PI3K/Akt/GSK3β, via Nrf2/HO-1, via p-JNK In vitro:↓ Neurotoxicidade Belkacemi et al., 2015; Rehman et al., 2017; Ali et al., 2018; Khan et al., 2019; Li et al., 2020
  AChE: Acetilcolinesterase; AD: Doença de Alzheimer; APP: proteína precursora amiloide; Aβ: beta-amiloide; BACE1: enzima 1 de clivagem do APP no sítio β; BDNF: fator neurotrófico derivado do cérebro; CAT: catalase; COX-2: ciclooxigenase-2; CREB: proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc; CTF: fragmento C-terminal; ERK: quinase regulada por sinal extracelular; GSH: glutationa; GSH-PX: glutationa peroxidase; GSK-3: glicogênio sintase quinase-3; GSSG: dissulfeto de glutationa; HO-1: heme oxigenase-1; i.g.: intragástrica; IL: interleucina; iNOS: óxido nítrico sintase induzível; i.p.: injeção intraperitoneal; JNK: quinase c-Jun N-terminal; MAPK: proteínas quinases ativadas por mitógenos; MCP-1: proteína quimiotática de monócitos-1; MDA: malondialdeído; NF-κB: fator nuclear κB; nAChR: receptor nicotínico de acetilcolina; NMDA: receptor N-metil-D-aspartato; NO: óxido nítrico; Nrf2: fator nuclear (derivado de eritroide 2) tipo 2; RAGE: receptor de produtos finais de glicoxidação avançada; PGE2: prostaglandina E2; PI3K: fosfatidilinositol 3-hidroxi quinase fosforilada; PPARγ: receptor ativado por proliferador de peroxissomo; p.o.: via oral; PS: presenilina; PSD95: proteína 95 da densidade pós-sináptica; PTGES2: prostaglandina E sintase 2; s.c.: injeção subcutânea; SAMP8: camundongo propenso ao envelhecimento acelerado 8; SNAP: proteína associada ao sinaptossoma; SOD: superóxido dismutase; TH: tirosina hidroxilase; TLR: receptor do tipo toll; TNF-α: fator de necrose tumoral α; TYROBP: proteína de ligação à tirosina quinase.
  Limitações
  Este artigo apresenta algumas limitações que precisam ser consideradas. Considerando a diversidade e a complexidade estrutural dos flavonoides, pouquíssimos estudos focaram na anti-neuroinflamação na DA. Apenas 13 flavonoides naturais são discutidos na presente revisão. O papel específico da neuroinflamação na patogênese da DA, e os mecanismos específicos envolvidos, precisam ser investigados com maior profundidade; esta pesquisa deve ser altamente benéfica para o futuro desenvolvimento de novos fármacos.
  Conclusão
  Nesta revisão, fornecemos uma visão geral dos processos patológicos da neuroinflamação na DA. No total, identificamos 13 flavonoides naturais e resumimos seus efeitos e mecanismos contra a neuroinflamação na DA. Como uma das doenças crônicas mais prevalentes no mundo contemporâneo, mais de 2000 ensaios clínicos relacionados à DA estão em andamento. No entanto, existem muito poucos medicamentos disponíveis comercialmente para o tratamento da DA atualmente. Além dos anticorpos monoclonais (como aducanumab e lecanemab) e suplementos alimentares (óleo de krill neptune, óleo de peixe e caprilideno), compostos típicos de pequenas moléculas incluem donepezila (CAS: 120014-06-4), memantina (CAS: 19982-08-2) e rivastigmina (CAS: 123441-03-2) (https://clinicaltrials.gov). Além disso, o EGb 761 e o GV-971 são derivados de plantas naturais e merecem menção. O EGb 761 é um extrato padronizado de folha de ginkgo no qual os principais constituintes ativos são flavonoides e ginkgolídeos (Tomino et al., 2021). Assim, como um recurso abundante para medicamentos, numerosos compostos bioativos de origem vegetal, especialmente flavonoides, têm potencial significativo para a descoberta de fármacos e precisam ser investigados mais a fundo em relação à sua potência e bioatividades. Precisamos obter uma melhor compreensão das relações estrutura-atividade dos flavonoides para identificar fármacos a serem desenvolvidos para o tratamento da DA. Além disso, precisamos resolver o problema da liberação de fármacos direcionada ao cérebro através da BHE se quisermos alcançar efeitos terapêuticos satisfatórios; vários estudos têm se concentrado nessa questão, pois resolver esse problema seria altamente benéfico para o tratamento da DA (Ho et al., 2013; Ouyang et al., 2022). É essencial que obtenhamos uma melhor compreensão dos mecanismos patológicos subjacentes à DA e investiguemos o potencial de flavonoides de origem natural como possíveis tratamentos para a neuroinflamação na DA.
  Financiamento: Este trabalho foi apoiado pelo Programa Chave da Fundação de Ciências Naturais da Província de Shaanxi da China, No. 2022JZ-46; pelos Fundos de Pesquisa Fundamental para as Universidades Centrais, No. GK202103079 (ambos para QZ).
  Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
  Declaração de disponibilidade de dados: Não aplicável.
  C-Editor: Zhao M; S-Editor: Li CH; L-Editors: Li CH, Song LP; T-Editor: Jia Y
  Antocianinas potencialmente contribuem para a defesa contra a doença de Alzheimer
  Efeito neuroprotetor da fisetina contra a disfunção cognitiva/sináptica, neuroinflamação e neurodegeneração induzidas por beta-amiloide em camundongos adultos
  Decifrando os potenciais efeitos neuroprotetores da luteolina contra a doença de Alzheimer induzida por Aβ1-42
  A 7,8-di-hidroxiflavona melhora as funções cognitivas no modelo de rato com DA esporádica por ICV-STZ ao reverter o estresse oxidativo, a disfunção mitocondrial e a resistência à insulina
  Mangiferina e morina atenuam o estresse oxidativo, a disfunção mitocondrial e a neurocitotoxicidade induzidos por oligômeros de beta-amiloide
  Efeito antinociceptivo do flavonoide cítrico eriocitrina em condições de dor pós-operatória
  A suplementação dietética natural de antocianinas via vias PI3K/Akt/Nrf2/HO-1 mitiga o estresse oxidativo, a neurodegeneração e o comprometimento da memória em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer
  GSK-3β como alvo para a neuroproteção induzida por apigenina contra Aβ25-35 em um modelo de rato da doença de Alzheimer
  Efeitos anti-inflamatórios da luteolina: uma revisão de estudos in vitro, in vivo e in silico
  Melhora cognitiva independente do sexo em resposta ao kaempferol no modelo de doença de Alzheimer esporádica
  A morina exerce neuroproteção através da atenuação do dano oxidativo induzido por ROS e da neuroinflamação na neuropatia diabética experimental
  Atividades antivirais dos flavonoides
  Biologia da tau e terapias direcionadas à tau para a doença de Alzheimer
  Um complexo receptor de superfície celular para beta-amiloide fibrilar medeia a ativação microglial
  Papel do neurônio e da glia na doença de Alzheimer e na disfunção vascular associada
  A atividade farmacológica, propriedades bioquímicas e farmacocinética do principal flavonoide polifenólico natural: quercetina
  Ingestão de flavonoides e anos de vida ajustados por incapacidade devido à doença de Alzheimer e demências relacionadas: um estudo populacional envolvendo vinte e três países desenvolvidos
  Formulação inovadora de antocianina/antocianidina protege as células SK-N-SH contra a toxicidade induzida pelo peptídeo beta-amiloide: relevância para a doença de Alzheimer
  Efeito neurofarmacológico da mangiferina na colinesterase cerebral e nas aminas biogênicas cerebrais no manejo da doença de Alzheimer
  Evidências da literatura e avaliação ARRIVE sobre os efeitos neuroprotetores dos flavonóis em modelos de doenças neurodegenerativas
  Efeitos da quercetina na saúde: de antioxidante a nutracêutico
  Citocinas na neuroinflamação e na doença de Alzheimer
  Vários alvos envolvidos na amiloidogênese da doença de Alzheimer são afetados pela morina e pela isoquercitrina
  A ativação da via do complemento terminal impulsiona a perda sináptica em modelos de doença de Alzheimer
  A morina atenua a neurotoxicidade induzida por ifosfamida em ratos através da supressão do estresse oxidativo, neuroinflamação e apoptose neuronal
  A beta-secretase 1 está subjacente aos astrócitos reativos e à ruptura endotelial na neurodegeneração
  Imagem molecular in vivo da neuroinflamação na doença de Alzheimer
  Desenvolvimento do pró-fármaco da 7,8-di-hidroxiflavona e eficácia terapêutica para o tratamento da doença de Alzheimer
  A apigenina atenua a disfunção cognitiva induzida por isoflurano através da regulação epigenética e neuroinflamação em ratos idosos
  Proteínas tau e tauopatias na doença de Alzheimer
  A icariina melhora a doença de Alzheimer influenciando o SIRT1 e inibindo a patogênese da cascata Aβ
  A modulação das vias p25 e inflamatórias pela fisetina mantém a função cognitiva em camundongos transgênicos da doença de Alzheimer
  A fisetina reduz o impacto do envelhecimento no comportamento e na fisiologia do camundongo SAMP8 de envelhecimento rápido
  Atividade antimicrobiana dos flavonoides
  7,8-dihidroxiflavona, um agonista TrkB de pequena molécula, reverte déficits de memória e elevação de BACE1 em um modelo murino da doença de Alzheimer
  Efeitos neuroimunomoduladores e neuroprotetores do flavonoide apigenina em modelos in vitro de neuroinflamação associada à doença de Alzheimer
  Morina reverte prejuízos neuropatológicos e cognitivos em camundongos APPswe/PS1dE9 ao visar múltiplos mecanismos patogênicos
  Mecanismo dos efeitos antidemência da mangiferina em um modelo de camundongo com senescência acelerada (SAMP8)
  Fisetina como agente senoterapêutico: propriedades biofarmacêuticas e interação entre senescência celular e neuroproteção
  Mangiferina: um produto natural multipotente prevenindo neurodegeneração em modelos das doenças de Alzheimer e Parkinson
  Receptores Toll-like na doença de Alzheimer: uma perspectiva terapêutica
  O potencial farmacológico da rutina
  Naringenina melhora aprendizado e memória em um modelo rato da doença de Alzheimer: percepções sobre os mecanismos subjacentes
  Terapia da doença de Alzheimer – passando do beta-amiloide para a tau
  Um século da doença de Alzheimer
  Morina atenua a hiperfosforilação da tau ao inibir a GSK3β
  Restaurar as funções da proteína precursora amiloide alfa solúvel como um tratamento potencial para a doença de Alzheimer
  Naringenina protege contra neurotoxicidade induzida por AlCl3/D-galactose em modelo rato de DA através da atenuação dos níveis de acetilcolinesterase e inibição do estresse oxidativo
  Liberação de gliotransmissores pelos astrócitos: implicações funcionais, desenvolvimentais e patológicas no cérebro
  Ataque imune: o papel da inflamação na doença de Alzheimer
  Identificação do quercetina-3-O-glucuronídeo bioativo dietético com direcionamento cerebral como uma nova intervenção para a doença de Alzheimer
  Astragalina atenua distúrbios semelhantes ao envelhecimento induzidos por AlCl3/D-galactose ao inibir estresse oxidativo e neuroinflamação
  O tratamento de longo prazo com extrato de mangiferina melhora a patologia central e déficits cognitivos em camundongos APP/PS1
  Luteolina reduz a produção de IL-6 em micróglia ao inibir a fosforilação de JNK e ativação de AP-1
  Um agonista seletivo de TrkB com potentes atividades neurotróficas pela 7,8-dihidroxiflavona
  Rutina previne prejuízos cognitivos ao melhorar estresse oxidativo e neuroinflamação em modelo rato de demência esporádica do tipo Alzheimer
  Dinâmica dos sistemas complemento, citocinas e quimiocinas na regulação da função e disfunção sináptica relevante para a doença de Alzheimer
  Um esboço para o efeito farmacológico da icariína no sistema nervoso
  Regulação positiva dependente do receptor Toll-like 4 de citocinas em um modelo transgênico murino da doença de Alzheimer
  Efeitos antiulcerogênicos da fração rica em flavonoides do extrato de Orostachys japonicus em camundongos
  Efeito neuroprotetor da quercetina contra os efeitos prejudiciais do LPS no cérebro de camundongos adultos
  Naringenina melhora a neurodegeneração do tipo doença de Alzheimer (DA) com comprometimento cognitivo (NDTCC-DA) causada pela estreptozotocina intracerebroventricular em modelo rato
  Antocianinas melhoram a função de memória dependente do hipocampo e previnem a neurodegeneração via sinalização JNK/Akt/GSK3β em camundongos adultos tratados com LPS
  Microbiota intestinal, seu papel na indução da patologia da doença de Alzheimer e possíveis intervenções terapêuticas: foco especial em antocianinas
  Atividades inibidoras de colinesterase de alguns derivados de flavonoides e xantona selecionada e seus estudos de docking molecular
  Astragalina e isoquercitrina isoladas de Aster scaber suprimem respostas neuroinflamatórias induzidas por LPS em microglia e camundongos
  Acer okamotoanum e isoquercitrina melhoram a função cognitiva via atenuação do estresse oxidativo em camundongos induzidos por dieta rica em gordura e beta-amiloide
  Os efeitos protetores de Acer okamotoanum e isoquercitrina sobre obesidade e amiloidose em um modelo de camundongo
  Fisetina estimula a degradação autofágica de tau fosforilada via ativação dos fatores de transcrição TFEB e Nrf2
  Morina mitiga a neuropatia periférica induzida por lesão de constrição crônica (CCI) ao inibir a superativação de PARP induzida por estresse oxidativo e a neuroinflamação
  Kaempferol atenua o déficit cognitivo ao regular o estresse oxidativo e a neuroinflamação em um modelo de rato ovariectomizado de demência esporádica
  Flavonoide dietético fisetina para prevenção e tratamento do câncer
  Isoquercitrina isolada da casca da maçã Green ball recém-cultivada em macrófagos estimulados por lipopolissacarídeo regula as vias inflamatórias e citocinas do NF-κB
  Mangiferina inibiu a neuroinflamação ao regular a polarização microglial e suprimir a via NF-κB, NLRP3
  Fator de crescimento transformante beta-1 potencializa a geração de beta-amiloide em astrócitos e em camundongos transgênicos
  Antocianinas de mirtilo melhoram a neuroinflamação e a disfunção cognitiva em camundongos APP/PSEN1 via via de sinalização CD33/TREM2/TYROBP em microglia
  Quercetina, inflamação e imunidade
  Icaritina e icariína reduzem os níveis de p-Tau em um modelo celular da doença de Alzheimer ao regular negativamente a glicogênio sintase quinase 3β
  Extrato de folha de Annona atemoya melhora o comprometimento cognitivo em modelo de camundongo com doença de Alzheimer-like injetado com beta-amiloide
  Modulação das atividades neuroprotetora e anti-inflamatória do flavonol fisetina pelos metais de transição ferro e cobre
  Efeitos anti-inflamatórios dos flavonoides
  Efeitos neuroprotetores in vitro da nanoemulsão de naringenina contra a toxicidade do β-amiloide através da regulação da amiloidogênese e da fosforilação de tau
  Morina atenua déficits de memória em um modelo de rato da doença de Alzheimer ao melhorar o estresse oxidativo e a neuroinflamação
  Uma revisão sobre o flavonoide dietético kaempferol
  Luteolina como agente anti-inflamatório e neuroprotetor: Uma breve revisão
  Dieta cetogênica mediterrânea modificada modula o microbioma intestinal e ácidos graxos de cadeia curta em associação com marcadores da doença de Alzheimer em indivíduos com comprometimento cognitivo leve
  Processamento proteolítico da proteína precursora de beta-amiloide na doença de Alzheimer
  Quercetina mitiga déficits de memória em modelo de camundongos com escopolamina via proteção contra neuroinflamação e neurodegeneração
  Novos avanços em sistemas de administração de nano-fármacos direcionados ao cérebro para a doença de Alzheimer
  O kaempferol atua através de proteínas quinases ativadas por mitógenos e proteína quinase B/AKT para conferir proteção em um modelo de neuroinflamação em células microgliais BV2
  Uma revisão sobre aspectos farmacológicos e analíticos da naringenina
  Impacto de HMGB1, RAGE e TLR4 na doença de Alzheimer (DA): de fatores de risco ao direcionamento terapêutico
  Imunoterapia com tau para a doença de Alzheimer
  Avanços no desenvolvimento de fármacos para a doença de Alzheimer
  Hidrato de morina: Uma revisão abrangente sobre um novo composto bioativo dietético natural com potencial biológico e farmacológico versátil
  Fisetina, flavonoide potencial com múltiplos alvos para o tratamento de distúrbios neurológicos: Uma revisão atualizada
  Antocianinas revertem o estresse oxidativo induzido por D-galactose e o comprometimento cognitivo mediado por neuroinflamação em ratos adultos
  A fosforilação da presenilina-1 mediada por flavonoides reduz a produção de beta-amiloide na doença de Alzheimer
  Astragalina: um fitoquímico bioativo com potenciais atividades terapêuticas
  Ativação do complemento pelo beta-amiloide na doença de Alzheimer
  Uma revisão: processo inflamatório na doença de Alzheimer, papel das citocinas
  O flavonoide quercetina melhora a patologia da doença de Alzheimer e protege a função cognitiva e emocional em camundongos modelo idosos da doença de Alzheimer transgênica tripla
  O potencial terapêutico da apigenina
  A ação farmacológica do kaempferol em doenças do sistema nervoso central: uma revisão
  Nutrição e prevenção do comprometimento cognitivo
  Doença de Alzheimer
  Apigenina reverte comprometimentos comportamentais e declínio cognitivo em camundongos kindled via regulação positiva de CREB-BDNF no hipocampo
  CD36 coordena a ativação do inflamassoma NLRP3 facilitando a nucleação intracelular de ligantes solúveis em ligantes particulados na inflamação estéril
  Ingestão dietética de flavonoides a longo prazo e risco de doença de Alzheimer e demências relacionadas na Coorte de Descendentes de Framingham
  Associação da dieta mediterrânea com comprometimento cognitivo leve e doença de Alzheimer: uma revisão sistemática e meta-análise
  Astrogliose
  Rutina previne patologia tau e neuroinflamação em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer
  Neuroinflamação na doença de Alzheimer: Papéis pleiotrópicos para citocinas e pentraxinas neuronais
  Comprometimento cognitivo leve e demência leve: o papel do Ginkgo biloba (EGb 761®)
  Insights genéticos sobre o impacto do complemento na doença de Alzheimer
  Icariína melhora o comprometimento da memória em camundongos modelo da doença de Alzheimer (5xFAD) e atenua a atrofia de neuritos induzida por beta-amiloide
  Isoquercitrina: Farmacologia, toxicologia e metabolismo
  Papel da via MAPK/NF-κB no efeito cardioprotetor da morina na lesão miocárdica induzida por isoproterenol em ratos
  Expressão gênica do complemento no cérebro humano: comparação entre casos normais e de doença de Alzheimer
  Efeitos do tratamento de longo prazo com quercetina na cognição e função mitocondrial em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer
  A icariína atenua a ativação M1 da microglia e o acúmulo de placas de Aβ no hipocampo e córtex pré-frontal ao regular positivamente o PPARγ em camundongos APP/PS1 estressados por contenção/isolamento
  Antocianinas e seus metabólitos como agentes terapêuticos para doenças neurodegenerativas
  A icariína melhora os déficits cognitivos ao reduzir a deposição do peptídeo β-amiloide e inibir a apoptose de neurônios em camundongos SAMP8
  A fisetina inibe a agregação de tau ao interagir com a proteína e prevenir a formação de folhas β
  A rutina melhora a memória espacial em camundongos transgênicos da doença de Alzheimer ao reduzir o nível de oligômeros de Aβ e atenuar o estresse oxidativo e a neuroinflamação
  Disfunção da barreira hematoencefálica e patogênese da doença de Alzheimer
  O kaempferol atenua a lesão no estriado induzida por LPS em camundongos, envolvendo antineuroinflamação, manutenção da integridade da BHE e regulação negativa da via HMGB1/TLR4
  A astragalina atenua comportamentos do tipo depressivo e déficits de memória e promove a polarização M2 da microglia ao regular a via de sinalização IL-4R/JAK1/STAT6 em um modelo murino de depressão perimenopausa
  Efeitos protetores da luteolina contra o comprometimento cognitivo induzido pela infusão do peptídeo Aβ em ratos
  A rutina inibe a neurocitotoxicidade e o estresse oxidativo induzidos pela amilina
  Mecanismos moleculares subjacentes ao papel protetor da quercetina na atenuação da doença de Alzheimer
  A icariína diminui a expressão de APP e BACE-1 e reduz a carga de β-amiloide em um modelo de camundongo transgênico APP da doença de Alzheimer
  Sinalização de fosforilação no processamento de APP na doença de Alzheimer
  A naringenina melhora a disfunção comportamental e os déficits neurológicos em um modelo de camundongo de envelhecimento induzido por d-galactose através da ativação da via PI3K/Akt/Nrf2
  Processamento de APP na doença de Alzheimer
  A icariína melhora as alterações neuropatológicas, o acúmulo de TGF-β1 e os déficits comportamentais em um modelo de camundongo de amiloidose cerebral
  Efeitos neuroprotetores, anti-amiloidogênicos e neurotróficos da apigenina em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer
  A luteolina inibe a inflamação microglial e melhora a sobrevivência de neurônios contra a inflamação
  O tratamento de longo prazo com icariína melhora os déficits cognitivos por meio de respostas imuno-inflamatórias mediadas por células T CD4+ em camundongos APP/PS1
  Rastreamento da neuroinflamação na doença de Alzheimer: o papel da imagem por tomografia por emissão de pósitrons