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pmid: "39997749"
title: "Polifenóis, alcaloides e terpenoides contra a neurodegeneração: avaliando os efeitos neuroprotetores de fitocompostos através de uma revisão abrangente da evidência atual."
authors: "de Lima EP, Laurindo LF, Catharin VCS, Direito R, Tanaka M, Jasmin Santos German I, Lamas CB, Guiguer EL, Araújo AC, Fiorini AMR, Barbalho SM"
journal: "Metabolites"
pubdate: "2025 Feb 13"
doi: "10.3390/metabo15020124"
source: "PMC Full Text"

Polifenóis, alcaloides e terpenoides contra a neurodegeneração: avaliando os efeitos neuroprotetores de fitocompostos através de uma revisão abrangente da evidência atual.

Autores

de Lima EP, Laurindo LF, Catharin VCS, Direito R, Tanaka M, Jasmin Santos German I, Lamas CB, Guiguer EL, Araújo AC, Fiorini AMR, Barbalho SM

Periodico

Metabolites (2025 Feb 13)

Conteudo

Polifenóis, Alcaloides e Terpenoides contra a Neurodegeneração: Avaliando os Efeitos Neuroprotetores de Fitocompostos por meio de uma Revisão Abrangente das Evidências Atuais
As doenças neurodegenerativas compreendem um grupo de distúrbios crônicos, geralmente relacionados à idade, caracterizados pela perda progressiva de neurônios, deformação da estrutura neuronal ou perda da função neuronal, levando a uma qualidade de vida substancialmente reduzida. Elas continuam sendo um foco significativo de interesse científico e clínico devido à sua crescente importância médica e social. A maioria das doenças neurodegenerativas apresenta agregação proteica intracelular ou sua deposição extracelular (placas), como α-sinucleína na doença de Parkinson e agregados de beta-amiloide (Aβ)/tau na doença de Alzheimer. Os tratamentos convencionais para condições neurodegenerativas incorrem em altos custos e estão relacionados ao desenvolvimento de diversos efeitos adversos. Além disso, muitos pacientes não respondem a eles. Por essas razões, há uma tendência crescente de encontrar novas abordagens terapêuticas para ajudar os pacientes. Esta revisão pretende investigar os efeitos de alguns fitocompostos nas doenças neurodegenerativas. Essas condições geralmente estão relacionadas ao aumento do estresse oxidativo e da inflamação, portanto, os fitocompostos podem ajudar a prevenir ou tratar doenças neurodegenerativas. Para atingir nosso objetivo de fornecer uma avaliação crítica da literatura atual sobre fitoquímicos voltados para a neurodegeneração, revisamos bases de dados conceituadas, incluindo PubMed, EMBASE e COCHRANE, buscando ensaios clínicos que utilizaram fitoquímicos contra condições neurodegenerativas. Poucos ensaios clínicos investigaram os efeitos de fitocompostos em humanos e, após a triagem, 13 ensaios clínicos foram finalmente incluídos seguindo as diretrizes PRISMA. Esses compostos incluem polifenóis (flavonoides como luteolina e quercetina, ácidos fenólicos como ácido rosmarínico, ácido ferúlico e ácido cafeico, e outros polifenóis como resveratrol), alcaloides (como berberina, huperzina A e cafeína) e terpenoides (como ginkgolídeos e limoneno). As evidências reunidas ressaltam que quercetina, cafeína, ginkgolídeos e outros fitoquímicos são principalmente anti-inflamatórios, antioxidantes e neuroprotetores, combatendo a neuroinflamação, a oxidação neuronal e as disfunções sinápticas, que são aspectos cruciais da intervenção em doenças neurodegenerativas em várias condições incluídas, como doença de Alzheimer e outras demências, depressão e transtornos neuropsiquiátricos. Em resumo, eles mostram que o uso desses compostos está relacionado a melhorias significativas na cognição, memória, desinibição, irritabilidade/labilidade, comportamento aberrante, alucinações e transtornos de humor.

1. Introdução
   As doenças neurodegenerativas são um grupo heterogêneo de distúrbios crônicos, geralmente relacionados à idade, caracterizados por perda neuronal progressiva, deformação da estrutura neuronal ou perda da função neuronal. Elas permanecem um foco significativo de interesse científico e clínico devido à sua crescente importância médica e social. A maioria das doenças neurodegenerativas apresenta agregação intracelular de proteínas ou sua deposição extracelular (placas), como α-sinucleína (α-Syn) na doença de Parkinson (DP), agregados de beta-amiloide (Aβ)/tau na doença de Alzheimer (DA), superóxido dismutase (SOD) na esclerose lateral amiotrófica (ELA) ou proteína huntingtina com repetições de glutamina na doença de Huntington (DH). Outra questão é que uma das facetas da neurodegeneração é o mau funcionamento de células específicas. Nesse sentido, a hemorragia subaracnóidea (HSA), caracterizada pela ruptura de vasos sanguíneos intracranianos causando o influxo direto de sangue no espaço subaracnóideo, está ligada, por exemplo, à disfunção da microglia. Embora essa célula desenvolva funções diversas, como manter o equilíbrio do ambiente neural, apoiar os neurônios, mediar a apoptose, participar da regulação imunológica e exercer efeitos neuroprotetores, ela também tem um papel fundamental na patogênese dessa alteração vascular, uma vez que sua atividade exacerbada pode enfraquecer os vasos e causar alterações inflamatórias, facilitando a ocorrência de HSA.

A neurodegeneração afeta milhões de pessoas em todo o mundo, causando danos psicológicos e socioeconômicos. Essa condição refere-se especificamente a sintomas que englobam memória, raciocínio e habilidades sociais. Como exemplo, a DA, a demência vascular (DV), a demência com corpos de Lewy (DCL), a demência frontotemporal (DFT) e a demência mista (DM) são caracterizadas como progressivas. Ao mesmo tempo, a DP, a DH e a lesão cerebral traumática (LCT) estão relacionadas à demência. Essas alterações são produtos de sinalização mitocondrial prejudicada, modulações epigenéticas danificadas, instabilidade genômica, senescência celular, comunicação célula a célula alterada, encurtamento dos telômeros e detecção desregulada de nutrientes, todos os quais promovem inflamação, estresse oxidativo e danos nervosos permanentes. Vale mencionar que certos fatores contribuem para o início da neurodegeneração, como idade e histórico familiar, álcool e tabagismo, nutrição, atividade física e estilo de vida, distúrbios do sono, diabetes, saúde cardiovascular e fatores de risco ambientais, causando características como perda de memória, desorientação, confusão e dificuldade de comunicação, coordenação, organização e funções motoras, alterações psicológicas, incluindo depressão, ansiedade, paranoia, comportamento inadequado e manifestação de mudanças de personalidade.
Um excesso de espécies reativas de oxigênio (EROs) e espécies reativas de nitrogênio, que promovem estresse oxidativo, resulta em danos celulares, ou seja, distúrbios celulares, incluindo doenças neurodegenerativas como a DA. Além do dano tecidual, o estresse oxidativo também pode influenciar a integridade da barreira hematoencefálica, promovendo neuroinflamação, que é um estágio inicial na fisiopatologia da DA. Vale destacar que o estresse oxidativo, por meio das EROs, pode causar danos e perda neuronal dopaminérgica na DP. Assim, a desregulação da atividade redox celular leva a uma maior liberação de EROs do que a atividade antioxidante endógena pode metabolizar. Após isso, começa o dano neuronal, e ocorre dano oxidativo ao ácido desoxirribonucleico (DNA), proteínas ou lipídios, com oxidantes e radicais superóxido produzidos nas mitocôndrias. Além disso, a neurodegeneração induzida pela inflamação pode promover a progressão de doenças do sistema nervoso central, como as mencionadas acima. O processo inflamatório faz com que células T autorreativas infiltrem o sistema nervoso central, o que pode causar desmielinização, dano neuroaxonal, perda de proteínas, desequilíbrio eletrolítico e outros processos, causando a perda progressiva do volume cerebral, déficits neurológicos e até perda da medula espinhal. Finalmente, problemas no DNA mitocondrial e na cadeia respiratória estão ligados à patogênese de muitos distúrbios neurodegenerativos. Isso ocorre porque o sistema nervoso central é suscetível à disfunção mitocondrial, uma vez que o cérebro é altamente ativo metabolicamente e, portanto, suscetível à falha bioenergética. Em segundo lugar, o cérebro possui menos defesas antioxidantes contra o estresse oxidativo, e os neurônios são pós-mitóticos e insubstituíveis, o que significa que qualquer lesão neuronal será fatal para a célula. Portanto, as células nervosas têm uma demanda consistentemente alta por trifosfato de adenosina (ATP) produzido via metabolismo mitocondrial. No entanto, embora as mitocôndrias sejam essenciais para gerar ATP, quando desreguladas, podem produzir aglomerados de ferro-enxofre e cálcio, causar morte celular e amplificar a sinalização de EROs, potencializando doenças neurodegenerativas.
Essas condições geralmente estão relacionadas ao aumento do estresse oxidativo e da inflamação, portanto, os fitocompostos podem ajudar a prevenir ou tratar doenças neurodegenerativas. Esses compostos podem incluir flavonoides (luteolina e quercetina), alcaloides (berberina, huperzina A e cafeína), terpenoides, ácidos fenólicos (ácido cafeico e ácido ferúlico) e outros polifenóis em geral (resveratrol e pterostilbeno).
O uso de fitocompostos no tratamento de doenças neurodegenerativas consiste em utilizar propriedades antioxidantes e inibitórias sobre certas enzimas degradadoras de neurotransmissores, causando um aumento na concentração e atividade de outros tipos de neurotransmissores, reduzindo a neuroinflamação, protegendo células de defesa como a micróglia, e fazendo com que sua atividade seja potencializada até certo ponto para não sobrecarregá-la, retardar a progressão da demência, melhorar as propriedades pró e antiapoptóticas, ao mesmo tempo que pode reduzir possíveis efeitos colaterais, devido às concentrações decrescentes utilizadas nos tratamentos. Relatos anteriores revisaram diligentemente o impacto de compostos bioativos e fitoquímicos dietéticos contra a neurodegeneração. Até o momento, Venktesan et al. examinaram os papéis do ácido (−)-3,5-dicaffeoilmuquínico, ácido quínico, ligraminol, juniperigisídeo e outros compostos contra a neurodegeneração. No entanto, sua análise aprofundou-se em pesquisas pré-clínicas. Não focou em ensaios clínicos, limitando a generalização de suas descobertas e não familiarizando a comunidade científica com a pesquisa translacional. Além disso, concentraram-se exclusivamente na influência dos fitoquímicos sobre as neurotrofinas e não avaliaram o papel potencial desses constituintes bioativos contra a neuroinflamação e outros aspectos críticos da neurodegeneração. Por outro lado, Sahebnasagh et al. examinaram os efeitos de fitoquímicos neurohorméticos na ocorrência de doenças neurodegenerativas. No entanto, sua análise focou principalmente nos conceitos de dose-resposta neurohormética dos fitoquímicos contra a neurodegeneração, carecendo de discussão suficiente sobre os mecanismos subjacentes de neuroproteção dos compostos bioativos contra neuroinflamação, agregação proteica e disfunções sinápticas, aspectos críticos da intervenção na neurodegeneração com fitoquímicos. Devido ao aumento das doenças neurodegenerativas, esta revisão visa mostrar o papel dos polifenóis, alcaloides e terpenoides nessas condições. Até onde sabemos, esta é a primeira revisão abrangente a elucidar completamente os potenciais benefícios neuroprotetores dessas classes de fitocompostos contra a neurodegeneração baseada principalmente em ensaios clínicos. Um excelente corpo de pesquisa sobre os efeitos neuroprotetores de polifenóis, alcaloides e terpenoides fornece uma base sólida para sua investigação em pesquisa translacional dentro de ensaios clínicos. No entanto, nenhuma revisão anterior abordou esse potencial. Nossa revisão visa preencher essa lacuna na literatura, abrindo caminho para futuras direções de pesquisa e a tradução completa da fitoterapia para a prática clínica diária.
2. Condições Neurodegenerativas
A DA apresenta um declínio gradual da memória, pensamento, comportamento e habilidades sociais de forma progressiva e irreversível. É uma das principais causas de demência entre as doenças neurodegenerativas, impactando profundamente o bem-estar físico do paciente. Múltiplos fatores etiológicos podem desencadear a doença, incluindo idade, genética, fatores ambientais, estilo de vida e condições de saúde, que podem atuar individualmente ou de forma sinérgica. Sua patogênese está principalmente ligada ao estresse oxidativo excessivo devido à disfunção mitocondrial ou a um desequilíbrio entre o sistema de formação de ERO e os agentes antioxidantes celulares, incluindo catalase (CAT), SOD e glutationa peroxidase (GPx). Também está associada ao acúmulo de placas de Aβ, distúrbios na homeostase do cálcio, acúmulo de íons metálicos e à geração intracelular de emaranhados neurofibrilares como resultado da fosforilação excessiva da proteína tau. Fatores vasculares e até mesmo respostas imunes errôneas, como a ativação pró-inflamatória da micróglia que aumenta a conversão de astrócitos em repouso em astrócitos reativos, também desempenham um papel. Todos esses fatores associados levam a uma cascata que intensifica a inflamação, a neurodegeneração e a interrupção das vias de sinalização neuronal. Além disso, o fígado pode apresentar um papel central no metabolismo da Aβ, uma vez que os ácidos biliares (ABs) auxiliam na degradação da Aβ circulante, facilitando sua captação pelos hepatócitos. Em outras palavras, o fígado limpa a Aβ diretamente através da degradação mediada por hepatócitos ou indiretamente modulando os níveis de proteínas transportadoras plasmáticas e do metabolismo do colesterol relacionados à Aβ. Portanto, a regulação negativa desse mecanismo de depuração no fígado, seja devido a cirrose ou hepatite, pode levar ou intensificar o acúmulo de Aβ no cérebro e, consequentemente, a progressão da DA. Epidemiologicamente, 35 milhões de pessoas tinham DA em 2010. No entanto, o número de pacientes com demência pode dobrar a cada 20 anos, chegando a 65,7 milhões em 2030 e 115,4 milhões em 2050.
A DP é um distúrbio neurodegenerativo progressivo e irreversível relacionado ao movimento que afeta principalmente o sistema nigroestriatal e é caracterizado por rigidez de repouso, tremores, bradicinesia e ataxia. Além disso, pode apresentar-se simultaneamente com sintomas não motores, como depressão, constipação e distúrbios olfatórios. Sua etiologia pode estar ligada a toxinas ambientais, envelhecimento e até mesmo fatores genéticos, dos quais alguns genes são mais importantes, como o gene α-Sin (SNCA), Quinase 2 rica em repetições de leucina (LRRK2), Quinase 1 induzida por PTEN (PINK1), parkina RBR E3 ubiquitina-proteína ligase (PARKIN), beta-glicosidase ácida (GBA), ATPase transporte de cátions 13A2 (ATP13A2), componente do complexo retrômero VPS35 (VPS35), proteína F-box 7 (FBXO7) e Proteína deglicase DJ-1 (DJ-1), que causam alterações nas vias autofágicas/lisossomais, prejudicando o controle completo da degradação intracelular de proteínas mal dobradas. Patologicamente, a DP apresenta a formação de corpos de Lewy (CLs) compostos por α-Sin anormalmente agregada e a redução progressiva de neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta (SNpc) dos gânglios da base. Isso causa uma falta de dopamina e disfunção de toda a estrutura dos gânglios da base, incluindo o globo pálido, que é parcialmente responsável pela regulação das funções motoras e não motoras. Além disso, há também uma associação entre a DP e a ruptura da homeostase do cálcio. A regulação do Ca2+ é crucial para a sobrevivência neuronal, diferenciação, exocitose nas sinapses, transcrição gênica e proliferação. No entanto, distúrbios na homeostase do cálcio têm sido correlacionados com a degeneração seletiva de neurônios dopaminérgicos na SNpc e a promoção de excitotoxicidade mediada por esse íon, causando a ocorrência de estresse oxidativo nos neurônios dopaminérgicos.
A DH é considerada uma doença neurodegenerativa hereditária causada pela expansão anormal das repetições de trinucleotídeos de citosina, adenina e guanina (CAG) no gene da huntingtina (HTT), localizado no cromossomo 4p16, levando a uma expressão anormalmente longa de poliglutamina na proteína HTT e à neurodegeneração, o que resulta em sintomas motores, cognitivos e psiquiátricos. A progressão da doença causa problemas de fala, deglutição e independência funcional geral. A epidemiologia da DH é considerada rara, ou seja, 5 a 10 casos por 100.000 indivíduos na maioria dos países europeus, América do Sul, América do Norte e Austrália, afetando comumente pacientes entre 30 e 50 anos. No entanto, quanto mais longas as repetições CAG, mais precoce é o início dos sintomas. A marca neuropatológica da DH inclui a vulnerabilidade seletiva dos neurônios espinhosos médios (MSNs), que são neurônios de saída GABAérgicos, e a presença de agregados intracelulares da proteína huntingtina mutante (mHTT), que causa toxicidade neuronal. Nos neurônios, a mHTT forma inclusões nucleares intracelulares e agregados citosólicos, causando problemas na transcrição e na produção de energia. Dessa forma, ocorre dano oxidativo, causando a morte de células vulneráveis, principalmente neurônios GABAérgicos espinhosos médios no estriado dorsal, localizados no núcleo caudado e putâmen, resultando em atrofia das regiões cerebrais afetadas, como o núcleo estriado, áreas corticais e substância negra. Características adicionais da DH incluem a degeneração de neurônios no putâmen, núcleo caudado e córtex cerebral, preferencialmente de neurônios espinhosos médios contendo encefalina, que estão intimamente relacionados ao início da coreia, ou seja, movimentos involuntários arrítmicos, rápidos e abruptos. Além disso, a perda de neurônios contendo substância P resulta em distonia (contrações musculares descontroladas) e acinesia. Finalmente, os mecanismos agressivos na DH são estresse oxidativo, neuroinflamação, excitotoxicidade, alteração do tráfego vesicular, disfunção do sistema de eliminação de organelas e proteínas danificadas, redução dos níveis de neurotrofinas, comprometimento mitocondrial, alteração do poro nuclear, alteração da metilação do DNA e desregulação transcricional.
A neuroinflamação persistente após dor neuropática crônica (DN) pode contribuir para modificações estruturais no cérebro e levar a alterações de humor, como depressão. Mediadores inflamatórios específicos, como interleucina-1 beta (IL-1β) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), podem influenciar isso. Além disso, a patogênese da depressão está ligada à sinalização do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e à plasticidade sináptica prejudicada, uma vez que o BDNF, quando associado ao estresse oxidativo por meio da interação com EROs, desencadeia transtornos neuropsicológicos.
A apoptose neuronal e a destruição da barreira hematoencefálica (BHE) são os eventos característicos da lesão cerebral precoce após HSA, que são caracterizados como lesões cerebrais agudas irreversíveis. O aumento da permeabilidade da BHE permite que moléculas imunológicas migrem para o parênquima cerebral, agravando ainda mais a lesão cerebral. Portanto, a inibição da disfunção da BHE pode melhorar efetivamente a lesão cerebral precoce após HSA, melhorando o prognóstico dos pacientes com HSA.
3. Fitocompostos
Alguns fitocompostos têm sido considerados no tratamento de doenças neurodegenerativas devido à sua capacidade de reduzir a inflamação e o estresse oxidativo (Tabela 1).
3.1. Alcaloides
3.1.1. Berberina
A berberina é um alcaloide isoquinolínico botânico quaternário encontrado na casca e nas raízes de inúmeras plantas, como Berberis vulgaris, B. aristotle, B. aquifolium, Hydrastus canadensis, Pellodendron chenins e rizomas de Coptis. Este composto tem vários efeitos farmacológicos, como efeitos antiobesidade, antidiabéticos e antibacterianos contra múltiplas microbiotas, incluindo muitas espécies bacterianas, protozoários, plasmódios, fungos e tripanossomos. Além disso, a berberina exibe propriedades neuroprotetoras em diversas doenças neurodegenerativas e neuropsicológicas e propriedades antioxidantes, ou seja, elimina radicais livres, aumenta os antioxidantes endógenos e diminui as reações peroxidativas. Consiste em um alcaloide isoquinolínico cristalino amarelo tradicionalmente usado na medicina chinesa. Possui amplo potencial terapêutico devido à sua ação contra várias doenças, como diabetes, hipertensão, depressão, obesidade, inflamação e câncer. As primeiras informações sobre o uso médico da berberina datam de 200 d.C. No entanto, sua baixa biodisponibilidade limita sua aplicação.
Por ser capaz de penetrar a BHE, a berberina pode desencadear neuroproteção em distúrbios inflamatórios, como, por exemplo, atenuação da neuroinflamação no acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico, lesão medular e TCE. Além disso, a berberina pode promover regeneração axonal e remielinização no sistema nervoso periférico. Isso ocorre porque a berberina está intimamente ligada à inibição de macrófagos polarizados M1 e à promoção de macrófagos polarizados M2, além de causar a inativação do inflamassoma da proteína 3 contendo domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos (NLRP3). O inflamassoma NLRP3 está implicado em várias respostas inflamatórias do sistema nervoso central, como lesão de isquemia/reperfusão cerebral, memória, comprometimento cognitivo e depressão. O NLRP3 também foi relatado recentemente como envolvido na inflamação dos nervos periféricos em lesões relacionadas ao diabetes, NP e doenças neurodegenerativas. A conversão dinâmica do macrófago M1 para M2 regula a regeneração nervosa após lesão do nervo periférico (LNP), e neutrófilos e células de Schwann podem compensar essa perda de M1 removendo dendritos. O M2, por sua vez, desempenha papéis pró-regenerativos dominantes após a LNP.
A berberina inibe a atividade microglial induzida por Aβ ao modular o supressor da sinalização de citocinas 1 (SOCS 1). Através disso, fica claro que a berberina tem uma ação central na fisiopatologia da DA. Além disso, a berberina melhora o estresse do retículo endoplasmático e, portanto, atenua os déficits cognitivos, uma vez que o estresse do retículo endoplasmático é central para a sinalização pelo mecanismo de fosforilação da proteína tau pela hiperativação da glicogênio sintase quinase 3β (GSK 3β) e fosforilação do fator de iniciação eucariótica 2α (eIF2α) pela ativação da quinase do retículo endoplasmático semelhante a PRKR (PERK). Ao inibir essa via metabólica, a berberina pode atuar na redução das complicações cerebrais.
Além disso, a flora intestinal contribui para a maturação da microglia, o desenvolvimento da BBB e a proliferação e neurogênese dos neurônios, revelando a conexão do eixo intestino-cérebro. O sistema nervoso central pode regular a função intestinal por meio de vias neurais diretas e do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, interagindo com os micróbios intestinais. Em contraste, a microbiota intestinal atua no sistema nervoso central por meio de sinais neuroendócrinos e neurotransmissores. Nesse sentido, a berberina, além de reduzir a inflamação intestinal, aumentar a permeabilidade intestinal e melhorar a composição microbiana intestinal, atua reduzindo o acúmulo de placas Aβ, causando menor comprometimento do metabolismo cerebral e reduzindo as chances de DA.
3.1.2. Huperzina A
A huperzina A é um alcaloide extraído do musgo chinês Huperzia serrata, um inibidor natural da acetilcolinesterase (AChE) e, portanto, pode ser usado para tratar diferentes tipos de distúrbios neurodegenerativos, como a DA, e até mesmo outros problemas, incluindo contusões, distensões, inchaço, reumatismo, esquizofrenia, miastenia gravis e febre. Possui inúmeras características essenciais para a saúde cerebral. Esse composto pode reduzir o nível de apoptose das células nervosas da retina, o que é crítico no tratamento do glaucoma, e melhorar o nível de privação sérica e apoptose mediada por fragmentos do peptídeo Aβ em neurônios corticais. No entanto, a huperzina A também pode penetrar na BBB, reduzindo a disfunção da BBB e melhorando as alterações do dano neurovascular relacionadas à idade. Dessa forma, é possível considerar a redução da penetração de células imunes no parênquima cerebral, reduzindo possíveis efeitos colaterais pós-HSA.
3.1.3. Cafeína
Os grãos de café contêm trigonelina, diterpenos, fibras solúveis, compostos fenólicos e cafeína, entre outros compostos bioativos. A cafeína é um composto alcaloide xantínico, caracterizado por ser um potente estimulante do sistema nervoso, causando sensações de excitação e alerta, resultando em aumento da atenção e melhora do humor. Além disso, impacta tecidos periféricos como o coração, o músculo esquelético e os adipócitos. A cafeína também é utilizada para preparar suplementos ergogênicos, pois promove um uso mais significativo de substratos, retarda a fadiga e permite manter-se acordado. Também pode ser utilizada em terapias adjuvantes analgésicas para aliviar sintomas relacionados a patologias, como desregulação da temperatura corporal e dor.

Numerosos estudos mostram que a cafeína tem um efeito neuroprotetor devido às suas múltiplas propriedades físicas e químicas, ou seja, rápida absorção e distribuição orgânica, com pico de acúmulo ocorrendo 20 a 30 minutos após o consumo. Seu modo de ação é basicamente através do antagonismo dos receptores de adenosina. Dependendo do nível de consumo adquirido pelo paciente, as chances de desenvolver distúrbios neurológicos como Alzheimer, Parkinson, epilepsia e até esquizofrenia serão menores.

O impacto da cafeína no circuito cerebral é explicado pelo antagonismo combinado dos receptores de adenosina A1 (A1R), que controlam a transmissão sináptica basal, e dos receptores de adenosina A2A (A2AR), que controlam a plasticidade sináptica. No entanto, a administração desse princípio ativo deve ser cautelosa; ou seja, níveis moderados de cafeína proporcionam neuroproteção robusta em doenças neuropsiquiátricas, que vão desde DA, DP, isquemia, epilepsia/crises convulsivas, TCE, encefalopatia diabética, esclerose múltipla (EM), transtorno de déficit de atenção e hiperatividade ou disfunção de humor do tipo depressivo. Portanto, em baixas concentrações (250 µM), atua como antagonista dos receptores de adenosina (ARs) A1R, A2AR, A2BR e A3R, todos expressos em neurônios e células gliais, com a maior afinidade pelo A2AR, prevenindo a ativação dos ARs que regulam funções cerebrais como sono, aprendizado, cognição e memória. Assim, a cafeína regula as doenças cerebrais mencionadas acima.

Durante um estudo de coorte longitudinal com mais de 20 anos de acompanhamento, constatou-se que a cafeína, medida na cafeína plasmática e seus metabólitos, reduz o risco de DP, com os efeitos neuroprotetores dependendo da exposição do paciente à cafeína. Marcadores sanguíneos objetivos para o metabolismo da cafeína foram medidos, mostrando redução do comprometimento motor, morte neuronal e depleção de dopamina. A cafeína está possivelmente ligada à supressão do A2AR.
Em casos de envenenamento por alumínio (Al), a cafeína pode desempenhar um papel essencial na prevenção da progressão do dano neurológico. Este metal pode atravessar a BHE, causando neurotoxicidade e a possibilidade de desenvolver doenças neurodegenerativas como DA e DP. Além disso, pode aumentar o estresse oxidativo no cérebro e causar mudanças conformacionais em numerosas proteínas através de transformações bioquímicas, como dobramento incorreto de proteínas, agregação ou oligomerização, contribuindo para a fisiopatologia das doenças neurodegenerativas. Portanto, devido às suas propriedades antioxidantes, a cafeína pode atuar como uma barreira nesse processo, além de ter numerosos RAs no sistema nervoso central, suprimindo precursores da proteína Aβ, além de contribuir para a melhora da capacidade cognitiva devido à facilitação da capacidade sináptica, contribuindo para a proteção contra a doença de Alzheimer.
3.2. Terpenoides
3.2.1. Ginkgolídeos
Gingko biloba (GB) é uma das plantas cujos extratos podem ser usados como adjuvante no tratamento da DA. A GB, que pertence à família Ginkgoaceae, é utilizada para tratar numerosos problemas de saúde devido à abundância de substâncias bioativas que contém, como terpenoides (ginkgolídeos A, B e C), polifenóis, ácidos orgânicos e flavonoides (quercetina, canferol e isorramnetina), que estão associados a efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e antiapoptóticos. O extrato pode ser aplicado para tratar doenças cerebrovasculares e cardiovasculares. Os ginkgolídeos apresentam várias atividades farmacológicas, como atuar como antagonistas específicos do fator ativador de plaquetas e antagonistas seletivos do receptor de glicina. No entanto, o teor de ginkgolídeos em plantas nativas de ginkgo é muito baixo, e os recursos da planta nativa de ginkgo são limitados.
A GB inibe a secreção de mediadores pró-inflamatórios e citocinas (óxido nítrico, prostaglandina E2 (PGE2), TNF-α, interleucina 6 (IL-6) e IL-1β), promove a inibição da ciclooxigenase-2 (COX-2), 5-lipoxigenase (5-LOX) e do fator nuclear kappa de cadeia leve de células B ativadas (NF-κB), prevenindo a produção de substâncias inflamatórias, inibe o estresse oxidativo através da inibição da peroxirredoxina-1 e, finalmente, inibe a expressão de fatores de adesão como a molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) e a molécula de adesão de células vasculares 1 (VCAM-1), que são necessárias para a adesão de leucócitos à superfície dos vasos sanguíneos e subsequente migração para a inflamação. Dessa forma, atua insistentemente para prevenir a neuroinflamação.
3.2.2. Limoneno
Um dos terpenos mais comuns na natureza, o limoneno, pode ser encontrado no óleo da casca de frutas cítricas, óleo de endro, óleo de alcaravia, neroli, bergamota e cominho. Este fitoquímico tem numerosos efeitos bioquímicos, principalmente anticancerígenos, pois pode induzir a apoptose através da regulação positiva de fatores pró-apoptóticos e da regulação negativa de fatores antiapoptóticos.
O limoneno é um monoterpeno monocíclico encontrado nos óleos da casca de frutas cítricas. Ele possui um efeito protetor contra doenças neurológicas como DA, AVC e isquemia cerebral, por meio de suas propriedades neuroprotetoras antioxidantes, anti-inflamatórias e anticancerígenas. Mais especificamente, o limoneno pode atenuar déficits locomotores na DP ao inibir a rotenona (ROT), que, quando expressa, induz a inibição do complexo I da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial, causando uma síndrome que replica os sintomas neuropatológicos e comportamentais da DP. Além disso, previne a deposição anormal de proteínas, evita danos à função mitocondrial e induz a apoptose de células anormais.

A Figura 1 mostra os principais efeitos dos ginkgolídeos, da curcumina e do limoneno. Conforme demonstrado anteriormente, os ginkgolídeos inibem várias vias de sinalização associadas à neuroinflamação e disfunções sinápticas adequadamente para neutralizar a neurodegeneração. Além disso, o limoneno exerce efeitos benéficos contra a deposição de proteínas e disfunções neuronais. A curcumina é um componente anti-inflamatório e antioxidante potente que limita a neuroinflamação e a oxidação neuronal. Esses são aspectos cruciais relacionados à ocorrência de doenças neurodegenerativas.

3.3. Polifenóis

3.3.1. Ácido Rosmarínico

O ácido rosmarínico é um composto polifenólico encontrado em várias espécies da família Lamiaceae, e possui propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e neuroprotetoras. Como produto natural, seu consumo pode promover neuroproteção ao ativar vias de sinalização anti-inflamatórias e antioxidantes, melhorando as funções cognitivas. Além disso, este composto auxilia na homeostase da glicose, triglicerídeos, ácidos graxos livres e colesterol, prevenindo seu acúmulo no organismo, especialmente nas vias nervosas. Por fim, dentro das sinapses nervosas, o ácido rosmarínico também atua na plasticidade cerebral, neurogênese e consolidação da memória hipocampal.

O ácido rosmarínico é um ácido fenólico comumente encontrado em plantas da família Lamiaceae, como Perilla frutescens (L.) Britton, Rosmarinus officinalis L. e Melissa officinalis L., que são usadas em chás, ervas, condimentos culinários, especiarias e frutas. Este composto possui propriedades nutricionais interessantes, principalmente por ser um potente antioxidante e poder ajudar a prevenir e tratar tumores. Entre os componentes antitumorais ativos, os polifenóis se destacam, inibindo o crescimento tumoral e potencializando agentes de quimio-radioterapia. No entanto, o composto é gerado por meio de purificação após a biossíntese vegetal e possui baixa biodisponibilidade.

Além disso, o ácido rosmarínico desempenha um papel considerável no combate à DA ao suprimir a agregação de Aβ. Além disso, o declínio cognitivo provavelmente se deve à supressão da fosforilação da tau, uma vez que o acúmulo dessa proteína fosforilada prejudica a neurogênese hipocampal ao suprimir a transmissão GABAérgica..
Na DP, o ácido rosmarínico atua em diferentes níveis para prevenir sua progressão. Tipicamente, pacientes com DP com comprometimento cognitivo apresentam níveis elevados de Tau fosforilada junto com α-Sin. Além disso, a interrupção da biogênese mitocondrial está associada ao desenvolvimento da DP. No entanto, o ácido rosmarínico reduz acentuadamente a expressão de α-Sin e a fosforilação de Tau. Além disso, ativa a enzima antioxidante HO-1 para suprimir a produção de ROS e a morte celular induzida pela exposição ao H2O2. Outro fator neuroprotetor do ácido rosmarínico é a restauração da função do complexo I mitocondrial e a recuperação do conteúdo de dopamina, atenuando a DP.

3.3.2. Ácido Ferúlico

O ácido ferúlico (ácido 4-hidroxi-3-metoxicinâmico) é encontrado em grãos integrais, uvas, salsa, espinafre, sementes de cereais, alcachofras, café e sementes de cereais, particularmente trigo, aveia, centeio e cevada. Possui atividade antioxidante, anti-inflamatória, antibacteriana, antitrombótica, antitumoral e neuroprotetora. Sua importância se deve à sua atividade antioxidante (neutraliza radicais livres no tecido muscular, aliviando a fadiga muscular), baixa toxicidade e outras funções fisiológicas, incluindo efeitos anti-inflamatórios, antimicrobianos, anticancerígenos (por exemplo, câncer de pulmão, mama, cólon e pele), antiarrítmicos e antitrombóticos. O ácido ferúlico também possui efeitos antidiabéticos e propriedades imunoestimulantes, reduz danos às células nervosas e pode auxiliar na reparação de células danificadas. Tem sido amplamente utilizado em produtos farmacêuticos e alimentos. No entanto, seu uso é limitado por sua tendência a ser rapidamente oxidado no corpo.

O ácido ferúlico também pode prevenir a lesão de isquemia/reperfusão cerebral e é neuroprotetor. Acredita-se que a atividade neuroprotetora contra a neuroinflamação ocorre através da inativação da expressão do domínio NRLP3, causando a mitigação de danos celulares, principalmente no endotélio vascular, reduzindo as chances de tromboembolismos e isquemia.

O ácido ferúlico também protege contra a depressão. Evidências clínicas sugerem que a inflamação mediada por IL-6, IL-1β e neurotrofinas como BDNF e fator de crescimento nervoso (NGF) altera o metabolismo do aminoácido essencial triptofano (Trp). O Trp é o precursor para a síntese de 5-hidroxitriptamina (5-HT) e desempenha um papel crítico na patobiologia da depressão. No entanto, o ácido ferúlico inibe essas citocinas e o estresse oxidativo, mitigando os sintomas depressivos.

3.3.3. Ácido Cafeico

O ácido cafeico é um composto orgânico com dois grupos funcionais (hidroxila fenólica e ácido acrílico). É amplamente distribuído em plantas medicinais, vegetais e frutas e exibe várias propriedades farmacológicas, como antioxidantes, antibacterianas, antivirais, antitumorais, anti-inflamatórias e neuroprotetoras. Também regula a glicose e os lipídios sanguíneos. No entanto, a extração deste fitoquímico é complicada, pois é afetada pelo ciclo de crescimento da planta, ambiente climático e outros fatores.
A DA consiste no acúmulo do peptídeo Aβ e na formação de emaranhados neurofibrilares no cérebro. A produção de Aβ ocorre por meio da ação da β-secretase, também conhecida como enzima clivadora do precursor da proteína amiloide no sítio β-1 (BACE-1), gerando toxicidade associada à DA e neurodegeneração, enquanto os emaranhados neurofibrilares, formados a partir da hiperfosforilação da tau, impedem a estabilização dos microtúbulos neuronais e interrompem a via de transporte intracelular. Essas duas substâncias acumuladas no cérebro causam estresse oxidativo, neuroinflamação, regulação negativa dos fatores neurotróficos cerebrais e disfunção sináptica. Assim, o ácido cafeico previne o estresse oxidativo ao inibir fatores inflamatórios como o NF-κB. Além disso, estimula o mecanismo antioxidante celular endógeno, como a via de sinalização Nrf2. O ácido cafeico também aumentou a expressão de proteínas sinápticas como a fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase B (PI3K/Akt), melhorando a plasticidade hipocampal e as funções de memória.
3.3.4. Resveratrol
O resveratrol (3,5,4′-tri-hidroxistilbeno) é um fitoesterol semelhante ao estrogênio encontrado em uvas, amendoins, mirtilos e outros alimentos. Este composto possui excelente potencial protetor no sistema nervoso ao mediar a pressão arterial e os perfis lipídicos, que são fatores-chave no manejo e prevenção do acidente vascular cerebral. O resveratrol pode ser extraído de mais de 70 plantas, incluindo amendoim, pistache, mirtilo, amora e uva, cuja casca é particularmente rica em resveratrol. As plantas produzem essa substância para se protegerem do estresse ambiental e da invasão patogênica. Ele tem efeitos cardioprotetores, antioxidantes, anti-inflamatórios, antienvelhecimento e preventivos da tumorigênese.
O resveratrol tem uma contribuição antioxidante direta aos tecidos, especialmente ao cérebro, mesmo que sua concentração seja baixa quando administrado por via oral. Sua ação ocorre por meio do receptor de laminina de 67 kDa (67LR) localizado na superfície celular e medeia as ações neuroprotetoras do resveratrol. Na DA, o acúmulo de placas Aβ levará à formação da proteína tau hiperfosforilada como emaranhados neurofibrilares, danos vasculares e morte celular, resultando eventualmente em demência. No entanto, o resveratrol atua inibindo a deposição de proteínas Aβ e a formação de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β e IL-6), protegendo contra a progressão da DA.
3.3.5. Pterostilbeno
Pterostilbeno (3′,5′-dimetoxi-resveratrol) é um metabólito secundário vegetal inicialmente isolado do cerne do sândalo-vermelho (Ptocarpus santalinus). No entanto, também é encontrado em outras plantas e frutas, como mirtilos. Este composto está envolvido na defesa da planta contra condições de estresse, como radiação ultravioleta (UV), agressão por patógenos, baixa fertilidade do solo, temperaturas altas/baixas ou seca severa. Possui uma ação notável na prevenção de dermatoses inflamatórias, promovendo fotoproteção, prevenção e terapia do câncer, melhorando a sensibilidade à insulina, diminuindo os níveis de lipídios e glicose, protegendo contra doenças cardiovasculares e promovendo melhorias na memória e cognição.

O pterostilbeno apresenta resistência a modificações metabólicas, permitindo que uma fração mais significativa atinja seus locais-alvo e permaneça inalterada por mais tempo do que o resveratrol. Portanto, é considerado um composto mais eficiente e promissor. Possui atividades neuroprotetoras, antioxidantes, anti-inflamatórias, antidiabéticas tipo 2, antiapoptóticas e antienvelhecimento. Além disso, este composto pode reduzir a atividade da AChE, melhorar os parâmetros antioxidantes e aumentar a neurotransmissão colinérgica, possivelmente exibindo um efeito contra a DA.

A neuroinflamação é o processo crítico no agravamento da lesão secundária após hemorragia intracerebral, levando a um prognóstico ruim, além de a inflamação agravar o dano à BHE, a morte neuronal e o comprometimento neurológico. Após hemorragia intracerebral, a micróglia é ativada pela liberação de citocinas inflamatórias no ambiente extracelular para desencadear uma reação inflamatória que exacerba a lesão cerebral secundária. No entanto, o pterostilbeno pode atravessar a BHE, inibindo a lesão por estresse oxidativo inflamatória e mitocondrial após acidente vascular cerebral isquêmico e reduzindo a inflamação e a lesão cerebral precoce envolvida na oxidação após HSA. O mecanismo é que o pterostilbeno suprime a ativação microglial por meio de múltiplas vias, incluindo a inibição da via do inflamassoma NLRP3/caspase-1, a ativação da via de sinalização do homólogo 1 do tipo de acasalamento silencioso 2 (SIRT1) e a inibição da via de sinalização NF-κB.

3.3.6. Luteolina
A luteolina é um flavonoide natural amplamente encontrado em muitas espécies de plantas. Está presente principalmente em frutas e vegetais como aipo, flores de crisântemo, pimentões doces, cenouras, folhas de cebola, brócolis e salsa. A luteolina apresenta diversos benefícios à saúde, e este composto pode ser utilizado como uma estratégia eficaz como adjuvante no tratamento ou prevenção de muitas doenças humanas, incluindo hipertensão, distúrbios inflamatórios e, em última instância, câncer. Ela (3′,4′,5,7-tetrahidroxiflavona; C15H10O6) pertence a uma família de metabólitos secundários naturais chamados flavonoides, caracterizados por uma estrutura difenilpropano (C6-C3-C6), mais especificamente ao subgrupo de flavonoides categorizados como flavonas. Está presente em vegetais da família Apiaceae, como cenouras, salsa seca, brócolis, pimentão verde, espinafre e repolho.

Possui atividades anti-inflamatória, antioxidante, antiapoptótica e neuroprotetora. Este composto atua regulando a atividade do receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama (PPARγ). Este receptor nuclear essencial regula a transcrição de todos os tipos de genes envolvidos na diferenciação celular, inflamação, estresse oxidativo, metabolismo lipídico e homeostase da glicose. Sabe-se que a expressão da γ-secretase e da β-secretase pode ser inibida através da ligação do PPARγ à região promotora do gene BACE1, suprimindo subsequentemente a geração de Aβ, uma vez que os peptídeos Aβ são derivados da quebra sequencial da proteína precursora amiloide (APP), uma proteína transmembrana essencial de passagem única, pela BACE1, proporcionando o possível desenvolvimento da DA. A deposição de Aβ causa estresse oxidativo, estresse do retículo endoplasmático, disfunção mitocondrial e apoptose neuronal, levando eventualmente ao comprometimento cognitivo.

A luteolina também previne a mitofagia e autofagia excessivas através da sinalização do alvo mamífero da rapamicina (mTOR). Um subgrupo da família mTOR, o complexo 1 do alvo mamífero da rapamicina (mTORC1), regula o metabolismo, o crescimento celular e a autofagia. Sob condições fisiológicas normais, o mTORC1 promove o crescimento celular e a síntese proteica e dificulta a autofagia ao fosforilar a Unc-51 Like Autophagy Activating Kinase 1 (ULK1). No entanto, a atividade do mTORC1 é suprimida sob condições de estresse. Assim, a regulação do mTORC1 é essencial para manter a homeostase celular e prevenir a autofagia descontrolada. Este processo complexo pode suprimir a degradação celular excessiva mesmo em níveis anormais de glutamato no espaço extracelular do sistema nervoso central. Este processo ocorre nas doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington.
A fisiopatologia da DH é mediada por um desequilíbrio nas EROs, o que pode levar a danos mitocondriais e morte neuronal. A luteolina, no entanto, induziu a expressão da via antioxidante Nrf2/HO-1, ou seja, através dessa via metabólica, o estresse oxidativo foi inibido, reduzindo a neurodegeneração na DH. O Nrf2 é liberado da proteína 1 associada a ECH do tipo kelch (Keap1), escapando da degradação proteossômica e se translocando para o núcleo. O Nrf2 se liga ao elemento de resposta antioxidante (ARE) no núcleo. Ele inicia a transcrição de uma série de enzimas antioxidantes, como HO-1, glutationa S-transferase (GST), SOD, CAT, glutationa redutase e nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NAD(P)H). Essas enzimas reduzem o estresse oxidativo celular e a formação de radicais livres.
Devido à sua função de degradação de radicais livres, a luteolina pode suprimir a peroxidação lipídica e restaurar a defesa antioxidante. Ela também previne a expressão gênica de fatores pró-inflamatórios na micróglia, resultando em propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras únicas em certas doenças, como a depressão.
Outro mecanismo que a luteolina exerce é sua atividade contra o envelhecimento cerebral por meio de sua ação na D-galactose (D-gal). Em um experimento com ratos, foram avaliadas a ação da luteolina no comportamento, funções colinérgicas e respiração mitocondrial do hipocampo, levando em consideração as expressões gênicas de SIRT1, BDNF e receptores de produtos finais de glicação avançada (RAGE). Finalmente, a luteolina atenuou o comprometimento cognitivo induzido por D-gal, reverteu anormalidades colinérgicas e reduziu o estresse oxidativo hipocampal, a disfunção mitocondrial, a neuroinflamação, a senescência cerebral e a apoptose neural.
Outra condição na qual a luteolina pode se encaixar é o glioblastoma devido às suas ações antioxidantes e anti-inflamatórias, que mostraram potencial para inibir o crescimento de células cancerígenas, promover a apoptose e uma enorme capacidade de modular as vias de crescimento desse câncer.
Outra função da luteolina é que ela tem efeitos moduladores nas vias de sinalização bioquímica associadas a sistemas antioxidantes endógenos, aumento das funções mitocondriais e inibição da neuroinflamação pela modulação de vias de sinalização como NF-κB, a via da Janus quinase e a proteína transdutora de sinal e ativadora da transcrição (JAK/STAT), a via do receptor Toll-like (TLR) e a via da proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc (CREB), que estão envolvidas na neuroinflamação associada a transtornos neurológicos e psiquiátricos significativos, incluindo o transtorno do espectro autista.
3.3.7. Quercetina
Quercetina (3,3′,4′,5,7-penta-hidroxiflavona) é categorizada como um flavonol, uma das seis subclasses de compostos flavonoides. O nome é usado desde 1857 e deriva de quercetum (floresta de carvalhos). Pode ser encontrada em frutas (maçãs, frutas vermelhas, alcaparras, uvas, cebolas e tomates) e sementes como castanhas. A quercetina possui propriedades biológicas únicas que podem melhorar o desempenho mental e físico e reduzir o risco de infecção. Ela exibe atividades anticancerígena, anti-inflamatória, antiviral, antioxidante e psicoestimulante, juntamente com a capacidade de inibir a peroxidação lipídica, a agregação plaquetária e a permeabilidade capilar, além de estimular a biogênese mitocondrial. Além disso, pode exibir efeitos antiapoptóticos, neuroprotetores e hepatoprotetores.
A isquemia cerebral é conhecida por causar a inativação de vias fisiológicas, iniciando uma série de eventos bioquímicos como excitotoxicidade, sobrecarga de cálcio intracelular, dano oxidativo levando a lesão microvascular, disfunções da BHE, uma cascata inflamatória envolvendo TNF-α e NF-κB e, finalmente, a ativação de genes pró-apoptóticos como P38 e c-Jun N-terminal quinases (JNK), resultando em perda neuronal permanente e irreversível. Regiões cerebrais específicas são mais afetadas pela cessação do suprimento nutricional durante episódios isquêmicos, incluindo o córtex, núcleo estriado, tálamo, hipotálamo e hipocampo. No entanto, a quercetina tem um efeito protetor significativo em condições isquêmicas, pois reduz a taxa de apoptose celular e exibe atividades antioxidante e anti-inflamatória, mecanismos-chave após a isquemia. Além disso, as propriedades anfifílicas da quercetina facilitam sua passagem rápida pela BHE, permitindo uma ampla gama de interações com proteínas cerebrais.
Na EM, a quercetina também desempenha um papel significativo. Sabe-se que a redução de oligodendrócitos, destruição da mielina e ativação glial são fatores essenciais na fisiopatologia da EM, pois a diferenciação e o recrutamento de células progenitoras de oligodendrócitos (CPOs) são frequentemente insuficientes para superar a desmielinização. No entanto, a quercetina protege as CPOs, reduz a apoptose e melhora sua proliferação e diferenciação. A via de sinalização PI3K/Akt pode explicar essa ação. Além disso, a quercetina reduz a ativação de células gliais (astrócitos e micróglia) ao impedir a liberação de fatores inflamatórios, inibindo assim processos como astrogliose e microgliose. Finalmente, esse fitoquímico também reduz a ativação de astrócitos ao inibir a transição da fase G1 para a fase S do ciclo celular e impedir a proliferação de astrócitos ao bloquear a via da quinase regulada por sinal extracelular (ERK)/quinase de adesão focal (FAK).
Na DA, a quercetina atua na proteína de choque térmico beta-1 (HSPB1), no fator de transcrição sensível ao redox Nrf2 e no receptor de neurotrofinas tropomiosina quinase B (TRKB), inibindo a agregação de Tau e protegendo células neuronais diferenciadas da neurotoxicidade da Tau hiperfosforilada. Além disso, a quercetina reduz a produção de placas de Aβ, a principal substância envolvida na patologia da DA.

A Figura 2 resume os efeitos dos flavonoides e alcaloides nas doenças neurodegenerativas. Como demonstrado anteriormente, flavonoides e alcaloides apresentam diversos efeitos neuroprotetores relacionados ao combate à neurodegeneração. Ser anti-inflamatório, antioxidante e antiapoptótico pode ser uma estratégia suficiente para combater a neuroinflamação, o estresse oxidativo neuronal e as disfunções sinápticas, que são ocorrências cruciais da neurodegeneração.

3.3.8. Curcumina
Curcuma longa faz parte da família do gengibre (Zingiberaceae), originária da Índia e atualmente cultivada em muitos países, incluindo Sudeste Asiático, China e América Latina. É um tempero comumente usado para produzir diferentes curries na Índia e em outros países asiáticos devido ao seu sabor e cor. A Índia é a maior produtora e principal exportadora. A cúrcuma tem várias propriedades medicinais e, portanto, é usada em suplementos alimentares, que podem ajudar no conforto das articulações, promover mobilidade e flexibilidade, e melhorar o funcionamento cognitivo e a saúde cardiovascular.

Embora as EROs sejam essenciais para a sinalização em condições fisiológicas normais através da transdução de sinal e regulação imunológica, seu excesso está associado a muitas doenças do sistema nervoso central, como TCE, lesão medular, DA e DP. Seu acúmulo pode induzir estresse oxidativo grave, ou seja, causa danos oxidativos ao DNA, lipídios e proteínas, gerando lesões secundárias generalizadas, como desmielinização axonal e necrose de células neuronais. No entanto, o equilíbrio das EROs endógenas é mantido por um sistema de proteção antioxidante composto por oxidase (OXD), peroxidase (POD), SOD e CAT, através da catálise da conversão do ânion superóxido (•O2) em H2O2 e oxigênio (O2). Nesse cenário, a curcumina pode inibir a resposta inflamatória ao repolarizar micróglias e macrófagos, reduzindo a formação de EROs e ativando a via de sinalização Nrf2/HO-1, que também elimina radicais livres e modula positivamente a regulação das informações sobre SIRT1, o que previne neurodegeneração, estresse oxidativo e neuroinflamação.
A Figura 3 resume os efeitos dos polifenóis nas doenças neurodegenerativas. A Tabela 1 resume os principais fitocompostos e seus principais efeitos de neuroproteção, e a Tabela 2 mostra diferentes ensaios clínicos que avaliaram o impacto dos fitocompostos em condições neurodegenerativas. Em resumo, esses ensaios clínicos mostram que o uso desses compostos está relacionado a melhorias significativas na cognição, memória, desinibição, irritabilidade/labilidade, comportamento aberrante, alucinações e depressão.
4. Efeitos dos Fitocompostos na Neurodegeneração: Uma Visão Geral Abrangente Baseada em Ensaios Clínicos
A Tabela 2 fornece uma visão geral abrangente de como os fitoquímicos impactam a neurodegeneração por meio de várias vias e apresenta uma análise comparativa de múltiplas intervenções e desfechos.
4.1. Metodologia de Busca na Literatura
4.1.1. Pergunta Focal
A pergunta focal considerada em nossa revisão foi “Quais são os efeitos dos fitoquímicos contra a neurodegeneração?”.
4.1.2. Idioma
Incluímos apenas estudos publicados em inglês.
4.1.3. Bases de Dados
Consultamos as bases de dados PubMed, EMBASE e COCHRANE para construir esta revisão. Os termos MeSH foram “Fitoquímicos”, “Neurodegeneração”, “Doença de Alzheimer”, “Doença de Parkinson”, “Neuroinflamação”, “Estresse oxidativo”, “Inflamação”, “Pró-inflamatório”, “Vias moleculares”, “Terpenoides”, “Alcaloides” e “Polifenóis”. Os termos MeSH permitiram que os autores buscassem e identificassem estudos clínicos relevantes relacionados aos objetivos desta revisão. As diretrizes do Preferred Reporting Items for a Systematic Review and Meta-Analysis (PRISMA) foram rigorosamente seguidas para construir esta revisão com a máxima transparência e rigor.
4.1.4. Seleção de Estudos
Para esta revisão abrangente, incluímos ensaios clínicos randomizados e não randomizados que investigaram os efeitos de terpenoides, alcaloides e polifenóis em condições relacionadas à neurodegeneração. Os critérios de inclusão incluíram estudos duplo-cegos, controlados por placebo e abertos. Apenas textos completos foram considerados. Os critérios de exclusão foram estudos pré-clínicos (modelos animais e estudos in vitro), estudos publicados em idiomas diferentes do inglês, revisões, meta-análises, apresentações de pôsteres, relatos de caso e editoriais.
4.1.5. Extração de Dados
Não restringimos o período para busca de ensaios clínicos randomizados e não randomizados. A Tabela 2 lista os estudos incluídos.
4.2. Relatório da Busca na Literatura
O Diagrama de Fluxo PRISMA abaixo (Figura 4) demonstra o relatório da busca na literatura. Após a fase inicial da revisão, 150 estudos foram identificados em bases de dados conceituadas, incluindo PubMed, e 13 registros foram obtidos de registros. Após a compilação desses registros, 98 registros duplicados foram eliminados, seguidos por 35 registros marcados como inelegíveis por ferramentas de automação, e 12 foram removidos por outros motivos, que podem incluir questões como dados incompletos ou conteúdo irrelevante. Após a eliminação desses registros, 18 permaneceram para o processo de triagem, e cinco foram excluídos com base em seu conteúdo, relevância ou qualidade não relacionada ao escopo desta revisão. Os 13 relatórios restantes foram então buscados para recuperação, e todos os 13 relatórios foram recuperados com sucesso. Nenhum relatório adicional foi excluído, resultando na inclusão de 13 estudos na revisão. É importante destacar que nenhum registro foi incluído.
4.3. Potenciais Efeitos Terapêuticos de Fitoquímicos na Neurodegeneração: Descobertas Atuais
Nakamura et al. conduziram um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo para avaliar os potenciais efeitos neuroprotetores e potencializadores cognitivos da quercetina em oitenta indivíduos saudáveis. Seu estudo destacou que 500 mL de chá de cevada contendo 110 mg de quercetina melhorou efetivamente a função cognitiva e a flexibilidade, aprimorando as ações mentais e motoras. Os autores destacaram o potencial da quercetina na modulação de depósitos de proteína amiloide nos pacientes do estudo. No entanto, eles não avaliaram a deposição de proteína cerebral usando nenhum método. Além disso, a quercetina foi bem tolerada e nenhum evento adverso potencial foi observado.
Outro estudo examinou os efeitos da huperzina A em estudos controlados duplo-cegos. Esses estudos utilizaram pacientes com Alzheimer e indivíduos saudáveis. Seus resultados demonstraram que pacientes recebendo 0,2 mg diários de huperzina A por duas semanas melhoraram significativamente os domínios cognitivos e as habilidades de alternância de tarefas em comparação com aqueles que não receberam o suplemento. No entanto, considerando a ocorrência de longo prazo do Alzheimer, é potencialmente problemático tirar conclusões com base em um período de intervenção tão curto. Além disso, a intervenção não introduziu efeitos colaterais graves e foi bem tolerada.
Nossa análise da busca na literatura apresentou três estudos examinando os efeitos da cafeína como neuroprotetora. Esses autores utilizaram indivíduos saudáveis e descobriram que a ingestão oral de cafeína afetou positivamente a atenção, o controle cognitivo e a memória. Os resultados demonstraram efeitos positivos na memória visual e auditiva, destacando os potenciais efeitos estimulantes da cafeína na diminuição das disfunções sinápticas. Os estudos incluídos não encontraram efeitos adversos significativos de suas intervenções. No entanto, estudos futuros podem ser necessários com pacientes doentes, em vez de indivíduos saudáveis, para potencializar os achados na população idosa, que é a mais afetada pela neurodegeneração.
Dodge et al. experimentaram ginkgolídeos e descobriram que os efeitos dos fitoquímicos eram neuroprotetores. Seus resultados demonstraram proteção suficiente e significativa contra depressão e demência, pois o grupo de intervenção recebeu 240 mg diariamente (80 mg, 3 vezes ao dia) por 42 meses. Esse período prolongado de tratamento é de extrema importância não apenas para abordar os efeitos de longo prazo da intervenção, mas também para demonstrar os eventos adversos do tratamento incluído. No entanto, os autores não encontraram nenhum evento adverso grave. Pesquisas futuras devem se esforçar para encontrar estratégias de tratamento adaptáveis, diminuindo o número de doses diárias, uma vez que a amostra incluída compreendia três doses por dia, o que pode diminuir a adesão dos pacientes ao tratamento proposto.

Kuszewski et al. e Rainey-Smith et al. exploraram a curcumina, o principal fitoquímico da Curcuma longa, contra o declínio cognitivo. Os sujeitos receberam uma dose única diária de 400 mg por 12 meses, e os resultados demonstraram potente melhora cognitiva. Pesquisas futuras devem aderir à intervenção contra Alzheimer ou Parkinson, que estão relacionados à neuroinflamação, uma vez que a curcumina é um poderoso composto anti-inflamatório. Os autores incluídos não relataram eventos adversos graves.

Por outro lado, Noguchi-Shinohara et al. examinaram os efeitos do ácido rosmarínico contra demência grave em um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo e duplo-cego. Os pacientes receberam 500 mg de ácido rosmarínico diariamente por 24 semanas, e os resultados demonstraram um efeito positivo tremendo na agitação, sendo significativo sem eventos adversos graves. No entanto, pesquisas futuras devem examinar os efeitos do ácido rosmarínico contra a demência com base em suas modulações das vias de sinalização, integrando assim os achados e generalizando os resultados para uma gama mais ampla de doenças que compartilham similaridades fisiopatológicas.

Kimura et al. estudaram o ácido ferúlico, um composto bioativo, contra sintomas de depressão entre 20 pacientes. Seus resultados demonstraram melhorias significativas na desinibição, irritabilidade/labilidade, comportamento aberrante, alucinações e depressão entre os indivíduos intervencionados, sem quaisquer eventos graves.

Por fim, Witte et al. avaliaram o resveratrol, que é abundantemente encontrado em uvas, contra disfunções de memória em idosos. Os resultados demonstraram que a ingestão diária de quatro cápsulas (200 mg de resveratrol) durante 26 semanas afetou significativa e positivamente as funções de memória, especialmente na retenção de palavras. Os resultados não apresentaram efeitos adversos graves, e pesquisas futuras devem generalizar os achados com base nas vias de sinalização envolvidas na tradução dos resultados para grupos diagnósticos baseados nas vias fisiopatológicas compartilhadas.

5. Conclusões e Perspectivas Futuras de Pesquisa
   O papel de fitocompostos como polifenóis, alcaloides e terpenoides na prevenção ou tratamento de doenças neurodegenerativas baseia-se principalmente em propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e inibitórias sobre certas enzimas degradadoras de neurotransmissores, causando um aumento na concentração e atividade de outros tipos de neurotransmissores, reduzindo a neuroinflamação, protegendo células de defesa como a micróglia, retardando a progressão da demência e melhorando as propriedades pró e antiapoptóticas. Em humanos, o tratamento com esses compostos pode melhorar significativamente a cognição, a memória, a desinibição, a irritabilidade/labilidade, o comportamento aberrante, as alucinações e a depressão. Além disso, os fitoconstituintes causam menos efeitos adversos e podem ter custos mais baixos.

Nesse cenário, os fitoquímicos contra a neurodegeneração podem apresentar uma nova e vital oportunidade de investimento para a indústria farmacêutica. Muitos medicamentos amplamente utilizados em todo o mundo são derivados de fitoquímicos e biomoléculas funcionais. Em segundo lugar, os fitoquímicos podem ser usados como moduladores de medicamentos antineurodegenerativos sintéticos já existentes, aumentando sua eficácia e reduzindo potenciais eventos adversos associados ao seu uso. A prevenção da neurodegeneração é outra área promissora para investimento farmacêutico. O uso de fitoquímicos como anti-inflamatórios, antioxidantes e imunomoduladores contra a neurodegeneração em várias condições predisponentes é fundamental.

Além disso, os fitoquímicos podem variar em ação entre indivíduos e populações, apresentando desafios em relação às respostas a medicamentos, toxicidades e resistência. Nesse cenário, os estudos de associação genômica ampla (GWAS) podem ser úteis. Os GWAS comparam genomas de muitos indivíduos e populações para identificar marcadores associados a doenças ou suas terapias. Conduzir GWAS contra genes neurodegenerativos e suas associações com tratamentos à base de fitoquímicos contra DA, EM ou DP pode ajudar a comparar a eficácia e combinar terapias contra a neurodegeneração com base em estratégias personalizadas, melhorando os resultados individuais dos pacientes. Combinar fitoquímicos com nanopartículas ou vesículas extracelulares mais proeminentes e capazes de atravessar a BHE pode ser outra grande via para pesquisas futuras e para melhorar terapias personalizadas contra doenças neurodegenerativas. As nanopartículas frequentemente melhoram a solubilidade, distribuição e biodisponibilidade dos fitoquímicos, direcionando assim as células de forma mais eficiente. Os exossomos são vesículas extracelulares naturais que melhoram a estabilidade de seus componentes intramembrana. Assim, usar essas estratégias para combater a neurodegeneração em combinação com fitoquímicos pode levar a uma melhor eficácia dependente de dose e tempo.
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Contribuições dos Autores
Conceituação, E.P.d.L., L.F.L., V.C.S.C., R.D., M.T., I.J.S.G., C.B.L., E.L.G., A.C.A., A.M.R.F. e S.M.B.; metodologia, E.P.d.L., L.F.L., V.C.S.C., R.D., M.T., I.J.S.G., C.B.L., E.L.G., A.C.A., A.M.R.F. e S.M.B.; software, E.P.d.L., L.F.L., V.C.S.C., R.D., M.T., I.J.S.G., C.B.L., E.L.G., A.C.A., A.M.R.F. e S.M.B.; validação, E.P.d.L., L.F.L., V.C.S.C., R.D., M.T., I.J.S.G., C.B.L., E.L.G., A.C.A., A.M.R.F. e S.M.B.; análise formal, E.P.d.L., L.F.L., V.C.S.C., R.D., M.T., I.J.S.G., C.B.L., E.L.G., A.C.A., A.M.R.F. e S.M.B.; investigação, E.P.d.L., L.F.L., V.C.S.C., R.D., M.T., I.J.S.G., C.B.L., E.L.G., A.C.A., A.M.R.F. e S.M.B.; recursos, E.P.d.L., L.F.L., V.C.S.C., R.D., M.T., I.J.S.G., C.B.L., E.L.G., A.C.A., A.M.R.F. e S.M.B.; curadoria de dados, E.P.d.L., L.F.L., V.C.S.C., R.D., M.T., I.J.S.G., C.B.L., E.L.G., A.C.A., A.M.R.F. e S.M.B.; preparação do rascunho original, E.P.d.L., L.F.L., V.C.S.C., R.D., M.T., I.J.S.G., C.B.L., E.L.G., A.C.A., A.M.R.F. e S.M.B.; revisão e edição, E.P.d.L., L.F.L., V.C.S.C., R.D., M.T., I.J.S.G., C.B.L., E.L.G., A.C.A., A.M.R.F. e S.M.B.; visualização, E.P.d.L., L.F.L., V.C.S.C., R.D., M.T., I.J.S.G., C.B.L., E.L.G., A.C.A., A.M.R.F. e S.M.B.; supervisão, E.P.d.L., L.F.L., V.C.S.C., R.D., M.T., I.J.S.G., C.B.L., E.L.G., A.C.A., A.M.R.F. e S.M.B.; administração do projeto, E.P.d.L., L.F.L., V.C.S.C., R.D., M.T., I.J.S.G., C.B.L., E.L.G., A.C.A., A.M.R.F. e S.M.B.; aquisição de financiamento, E.P.d.L., L.F.L., V.C.S.C., R.D., M.T., I.J.S.G., C.B.L., E.L.G., A.C.A., A.M.R.F. e S.M.B. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Conselho de Revisão Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Este estudo não criou ou analisou novos dados, e o compartilhamento de dados não é aplicável a este artigo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
Luteolina para doenças neurodegenerativas: Uma revisão
Neurodegeneração no Comprometimento Cognitivo e Transtornos de Humor para Neuropsiquiatria Experimental, Clínica e Translacional
O papel central da micróglia na lesão e no prognóstico da hemorragia subaracnóidea
Ativação da micróglia, classificação e moduladores neuroinflamatórios mediados pela micróglia na hemorragia subaracnóidea
A hipótese da endotoxina na neurodegeneração
Além dos limites: Transição de paradigmas categóricos para dimensionais no diagnóstico de saúde mental
Neurodegeneração e Inflamação - Uma Interação Interessante na Doença de Parkinson
Os Efeitos da Astaxantina na Função Cognitiva e Neurodegeneração em Humanos: Uma Revisão Crítica
Neurodegeneração molecular: Biologia básica e vias de doenças
Revisão: Aberrações do ciclo celular e neurodegeneração
Alterações das células gliais na neurodegeneração induzida por diabetes
Estresses Oxidativos e Neurotóxicos Excitatórios em Camundongos Knockout da Alanina Aminotransferase da Cinurenina Induzidos por CRISPR/Cas9: Um Novo Modelo para Depressão Baseada em Desespero e Transtorno de Estresse Pós-Traumático
Compostos Bioativos Derivados de Plantas no Manejo de Distúrbios Neurodegenerativos: Desafios, Direções Futuras e Mecanismos Moleculares Envolvidos na Neuroproteção
Comprometimento Vascular, Atrofia Muscular e Declínio Cognitivo: Condições Críticas Relacionadas à Idade
Uma Década de Dedicação: Perspectivas Pioneiras sobre Doenças Neurológicas e Transtornos Mentais
Associação de estresse oxidativo e metabólitos inflamatórios com biomarcadores do líquido cefalorraquidiano da doença de Alzheimer no comprometimento cognitivo leve
Estresse Oxidativo e Neurodegeneração: Insights e Estratégias Terapêuticas para a Doença de Parkinson
Papel do estresse oxidativo em distúrbios neurodegenerativos: Uma revisão das espécies reativas de oxigênio e prevenção por antioxidantes
Comprometimento Mitocondrial: Um Motivo Comum na Apresentação Neuropsiquiátrica? A Ligação com o Sistema Metabólico Triptofano-Cinurenina
A via NR4A2/VGF alimenta a neurodegeneração induzida por inflamação ao promover a glicólise neuronal
Transição de Permeabilidade Mitocondrial, Morte Celular e Neurodegeneração
Disfunção mitocondrial em distúrbios neurodegenerativos
Vírus e Disfunção Mitocondrial na Neurodegeneração e Cognição: Uma Perspectiva Evolutiva
Bacopa monnieri: Uma abordagem fitoterápica promissora para o tratamento de doenças neurodegenerativas apoiada por pesquisa in silico e in vitro
Neuroproteção por Sementes de Anethum graveolens (Endro) e Seus Fitocompostos em Linhagens Celulares de Neuroblastoma SH-SY5Y e Ensaios Acelulares
Curcumina: Uma Abordagem Dourada para o Envelhecimento Saudável: Uma Revisão Sistemática das Evidências
Fitoquímicos que regulam doenças neurodegenerativas ao atingir neurotrofinas: Uma revisão abrangente
Fitoquímicos neurohorméticos na patogênese de doenças neurodegenerativas
Decodificando mecanismos moleculares: Envelhecimento cerebral e doença de Alzheimer
Desregulação glicolítica na doença de Alzheimer: Revelando novos caminhos para entender a patogênese e melhorar a terapia
Receptor P2Y1 na doença de Alzheimer
Os efeitos complexos do miR-146a na patogênese da doença de Alzheimer
Papel potencial e implicações terapêuticas da glutationa peroxidase 4 no tratamento da doença de Alzheimer
Fígado como um novo órgão-alvo na doença de Alzheimer: Insights do metabolismo do colesterol e seu papel na eliminação do beta-amiloide
Impacto da AdipoRona na Doença de Alzheimer - Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise
O Papel do Resveratrol no Comprometimento Cognitivo Leve e na Doença de Alzheimer: Uma Revisão Sistemática
A via do fator regulador de interferon 7 cGAS-STING regula a neuroinflamação na doença de Parkinson
A via autofagia-lisossomo: Um alvo potencial nas estratégias terapêuticas químicas e gênicas para a doença de Parkinson
Investigando os efeitos neuroprotetores e potencializadores cognitivos de Bacopa monnieri: Uma revisão sistemática focada em inflamação, estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e apoptose
NOX4 exacerba a patologia da doença de Parkinson ao promover ferroptose neuronal e neuroinflamação
Papel do globo pálido nos sintomas motores e não motores da doença de Parkinson
Canais de potencial receptor transitório e desregulação do cálcio: Uma dupla patogênica na doença de Parkinson
Dimensões imunológicas da neuroinflamação e ativação microglial: Explorando abordagens imunomoduladoras inovadoras para mitigar a progressão neuroinflamatória
Doença de Huntington: Um guia clínico para médicos de emergência e clínicos gerais
Um componente desenvolvimental na doença de Huntington
Doença de Huntington: Patogênese complexa e estratégias terapêuticas
Interações cérebro-periferia na doença de Huntington: Mediadores e intervenções no estilo de vida
Desregulação metabólica na doença de Huntington: Perspectivas neuronais e gliais
Doença de Huntington
Avanços terapêuticos na regeneração neural para a doença de Huntington
A complexidade da dor neuropática e da sensibilização central: Explorando mecanismos e perspectivas terapêuticas
Açaí (Euterpe oleracea Mart.) na saúde e na doença: Uma revisão crítica
Neuroinflamação, acidente vascular cerebral, disfunção da barreira hematoencefálica e modalidades de imagem
ASK1-K716R reduz a neuroinflamação e a lesão da substância branca ao preservar a integridade da barreira hematoencefálica após lesão cerebral traumática
A luteolina alivia o comprometimento cognitivo em modelo de camundongo com doença de Alzheimer ao inibir a neuroinflamação dependente de estresse do retículo endoplasmático
Efeito neuroprotetor da luteolina-7-O-glicosídeo contra danos induzidos por 6-OHDA em células SH-SY5Y não diferenciadas e diferenciadas com RA
Exploração do mecanismo da luteolina contra o acidente vascular cerebral isquêmico com base em farmacologia de redes, ancoragem molecular e verificação experimental
Decifrando os potenciais efeitos neuroprotetores da luteolina contra a doença de Alzheimer induzida por Aβ(1)-(42)
Biossíntese de um derivado de succinil glicosídeo de luteolina com solubilidade em água aumentada e seu efeito neuroprotetor
Efeitos neuroprotetores da quercetina na doença de Alzheimer
Efeitos neuroprotetores da quercetina em doenças neurológicas pediátricas
Efeitos neuroprotetores da quercetina no acidente vascular cerebral isquêmico: Uma revisão da literatura
Os potenciais benefícios da quercetina para a saúde cerebral: Uma revisão dos mecanismos anti-inflamatórios e neuroprotetores
Papel neuroprotetor da quercetina contra marcas associadas à alfa-sinucleína na doença de Parkinson
Propriedades neuroprotetoras da berberina: Mecanismos moleculares e implicações clínicas
Berberina, um Metabólito Fitoterápico na Síndrome Metabólica: Os Fatores de Risco, Curso e Consequências da Doença
Efeitos Neuroprotetores do Cloridrato de Berberina na Disfunção Cognitiva Induzida por Metanfetamina: Estudos Imuno-histoquímicos e Comportamentais em Ratos
A modificação com lactoferrina de nanolipossomas de berberina potencializa os efeitos neuroprotetores em um modelo murino da doença de Alzheimer
Efeitos neuroprotetores da berberina em modelos animais da doença de Alzheimer: Uma revisão sistemática de estudos pré-clínicos
Efeito neuroprotetor da berberina contra déficits de aprendizado e memória na lesão axonal difusa
Huperzina A e sua Sinalização Molecular Neuroprotetora na Doença de Alzheimer
Efeito Neuroprotetor da Huperzina A na Disfunção Auditiva Induzida por d-Galactose
Ginkgolídeos e Huperzina A para o tratamento complementar da doença de Alzheimer
Efeitos neuroprotetores da huperzina A: Um inibidor natural da colinesterase para o tratamento da doença de Alzheimer
Huperzina A para a doença de Alzheimer: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Efeito Neuroprotetor da Cafeína na Doença de Alzheimer
Os efeitos neuroprotetores da cafeína em doenças neurodegenerativas
Os Resultados de Melhora Cognitiva da Cafeína e L-teanina: Uma Revisão Sistemática
Efeitos Neuroprotetores dos Compostos Bioativos do Café: Uma Revisão
Efeitos Antioxidantes e Neuroprotetores da Cafeína contra as Doenças de Alzheimer e Parkinson: Uma Visão sobre o Papel da Sinalização Nrf-2 e A2AR
Os mecanismos neuroprotetores dos ginkgolídeos e do bilobalídeo na lesão isquêmica cerebral: Uma revisão da literatura
Papel neuroregulador dos ginkgolídeos
Alvos terapêuticos da neuroproteção e neuro-restauração no acidente vascular cerebral isquêmico: Aplicações de compostos naturais de ervas medicinais
Ginkgolídeos e bilobalídeo para o tratamento da doença de Alzheimer e COVID-19: Mecanismos de ação potenciais
Desvendando o Efeito Neuroprotetor de Compostos Bioativos Naturais Envolvidos na Modulação do Acidente Vascular Cerebral Isquêmico pela Farmacologia de Rede
Efeitos neuroprotetores da curcumina através da modulação da autofagia
Atividades Neuroprotetoras da Curcumina na Doença de Parkinson: Uma Revisão da Literatura
Efeito Neuroprotetor de Nanolipossomas PEGuilados com Peptídeo RGD Carregados com Curcumina
Curcumina e Saúde
Desvendando os Mecanismos Neuroprotetores da Curcumina na Amiloidose da Transtirretina
Efeitos Neuroprotetores do Limoneno (+) contra a Neurotoxicidade Induzida por Aβ42 em um Modelo de Drosophila da Doença de Alzheimer
Insights Mecanísticos sobre o Potencial Neuroprotetor das Árvores Sagradas Ficus
A Atividade Antioxidante do Limoneno Neutraliza a Neurotoxicidade Desencadeada por Oligômeros de Aβ(1-42) em Neurônios Corticais Primários
Efeitos dos moduladores da autofagia d-limoneno e cloroquina nos níveis de vimentina em células SH-SY5Y
Clovamida e ácido rosmarínico induzem efeitos neuroprotetores em modelos in vitro de morte neuronal
Ácido Rosmarínico, um Composto Fenólico Bioativo, Inibe a Liberação de Glutamato de Sinaptossomas do Córtex Cerebral de Ratos através da Ativação do Receptor GABA(A)
O ácido rosmarínico é anticonvulsivante contra convulsões induzidas por pentilenotetrazol e pilocarpina em camundongos
Avanços Recentes nas Propriedades Neuroprotetoras do Ácido Ferúlico na Doença de Alzheimer: Uma Revisão Narrativa
O Ácido Ferúlico Exerce Efeitos Neuroprotetores via Indução de Autofagia em C. elegans e Modelos Celulares da Doença de Parkinson
Nanopartículas neuroprotetoras de ácido ferúlico (FA)-glicol quitosana (GC) para restauração funcional da medula espinhal lesionada traumaticamente
Ácido Ferúlico da Biomassa Vegetal: Um Fitocomposto com Promissoras Propriedades Antivirais
Potencial neuroprotetor do ácido ferúlico no modelo de doença de Parkinson induzido por rotenona
Éster Fenetílico do Ácido Cafeico (CAPE): Biossíntese, Derivados e Formulações com Atividades Neuroprotetoras
Os efeitos neuroprotetores do éster fenetílico do ácido cafeico contra a neurotoxicidade induzida por metanfetamina
Potencial Neuroprotetor do Éster Fenetílico do Ácido Cafeico (CAPE) em Distúrbios do SNC: Insights Mecanísticos e Terapêuticos
Efeito Neuroprotetor do Tratamento Intrastriatal com Éster Fenetílico do Ácido Cafeico no Modelo de Doença de Parkinson Induzido por 6-OH Dopamina em Ratos
Comparando os Efeitos Neuroprotetores do Ácido Cafeico em Fatias Corticais de Ratos e Caenorhabditis elegans: Envolvimento das Vias de Sinalização Nrf2 e SKN-1
Efeitos neuroprotetores do resveratrol na doença de Alzheimer
Efeitos e Mecanismos do Resveratrol no Envelhecimento e Doenças Relacionadas à Idade
Ações antioxidantes e neuroprotetoras do resveratrol em doenças cerebrovasculares
Ação neuroprotetora do resveratrol
O Resveratrol tem um Papel Neuroprotetor Geral no Acidente Vascular Cerebral Isquêmico: Uma Meta-Análise em Roedores
Efeito Neuroprotetor e Anti-Inflamatório do Pterostilbeno Contra Lesão de Isquemia/Reperfusão Cerebral via Supressão de COX-2
O Pterostilbeno Atenua a Inflamação Astrocítica e o Dano Oxidativo Neuronal Após Isquemia-Reperfusão ao Inibir a Fosforilação de NF-κB
Avanços Recentes na Síntese, Bioatividade e Farmacocinética do Pterostilbeno, um Importante Análogo do Resveratrol
Sondas fluorescentes de pterostilbeno como ferramentas potenciais para direcionar a neurodegeneração em aplicações biológicas
O Agente Antitrombótico Pterostilbeno Interfere com os Sinais de Dentro para Fora e de Fora para Dentro Medidos pela Integrina α(IIb)β(3) em Plaquetas Humanas
A berberina alivia a doença de Alzheimer ao regular o microambiente intestinal, restaurando a barreira intestinal e o equilíbrio do eixo cérebro-intestino
Berberina: Características Farmacológicas na Saúde, Doença e Envelhecimento
Berberina como um Potencial Agente Anticancerígeno: Uma Revisão Abrangente
Atividade Biológica da Berberina—Uma Atualização Resumida
A berberina inibe a ativação do inflamassoma NLRP3 e a polarização pró-inflamatória de macrófagos M1 para acelerar a regeneração nervosa periférica
Efeitos neuroprotetores e possíveis mecanismos da berberina em modelos animais de doença de Alzheimer: Uma revisão sistemática e meta-análise
Berberina: Um Inibidor Natural de PCSK9 com Múltiplos Alvos com Potencial para Tratar Diabetes, Alzheimer, Câncer e Doença Cardiovascular
Efeito neuroprotetor e métodos de preparação da berberina
Investigação das Propriedades Antioxidantes e Anti-inflamatórias de Nanomicelas de Berberina: Estudos In vitro e In vivo
Huperzina A: É um Fármaco Modificador da Doença Eficaz para a Doença de Alzheimer?
A farmacologia e o potencial terapêutico da (-)-huperzina A
A huperzina A melhora os déficits neurológicos após hemorragia subaracnóidea espontânea através da inibição da piroptose de células endoteliais
Revisão de Alvos Farmacoterapêuticos na Doença de Alzheimer e seu Manejo Usando Plantas Medicinais Tradicionais
Corrigendum para: A huperzina A melhora os déficits neurológicos após hemorragia subaracnóidea espontânea através da inibição da piroptose de células endoteliais
Efeitos da cafeína no metabolismo sistêmico, nas vias oxidativo-inflamatórias e no desempenho físico
Desempenho Mental e Esporte: Cafeína e Ingredientes Bioativos Co-consumidos
Visão Geral dos Efeitos da Cafeína na Saúde Humana e Estratégias de Liberação Emergentes
Do grão ao cérebro: Café, massa cinzenta e neuroproteção no espectro de distúrbios neurológicos
Efeitos do Consumo Crônico de Cafeína na Função Sináptica, Metabolismo e Modulação da Adenosina em Diferentes Áreas do Cérebro
Cafeína para Prevenção da Doença de Alzheimer: O Receptor de Adenosina A(2A) é Seu Alvo?
Beber Café Reduz a Incidência da Doença de Parkinson?
Resultados do consumo de cafeína na progressão da doença e cognição na esclerose lateral amiotrófica
Associação do Consumo de Café e Metabólitos de Cafeína Pré-Diagnóstico com a Doença de Parkinson Incidente em uma Coorte de Base Populacional
O Café Expresso Mitiga a Agregação e Condensação da Proteína Tau Associada ao Alzheimer
Avaliando o Potencial Neuroprotetor do Café Cafeinado no Contexto da Neurotoxicidade Induzida por Alumínio: Insights de um Modelo de Cultura de Células PC12
Efeitos Cardiorrespiratórios e Neuroprotetores da Cafeína em Modelos Animais Neonatos
O ambiente enriquecido combinado de longo prazo e a suplementação de cafeína melhoram a função de memória em camundongos C57Bl6
Vias de biossíntese dos ginkgolídeos
Ginkgo biloba no Processo de Envelhecimento: Uma Revisão Narrativa
Meta-análise da eficácia e segurança da Injeção de Meglumina de Ginkgolídeo combinada com Butilftalida no tratamento do Acidente Vascular Cerebral Isquêmico Agudo
Ginkgo biloba: Uma Folha de Esperança na Luta contra a Demência de Alzheimer: Revisão Sistemática de Ensaios Clínicos
O Ginkgolídeo B mitiga efetivamente a dor neuropática ao suprimir a ativação do inflamassoma NLRP3 através da indução de mitofagia em ratos
Significado bioquímico do limoneno e seus metabólitos: Perspectivas futuras para o design e desenvolvimento de fármacos anticancerígenos altamente potentes
Limoneno, um Monoterpeno, Mitiga a Neurodegeneração Dopaminérgica Induzida por Rotenona Modulando a Neuroinflamação, a Sinalização Hippo e a Apoptose em Ratos
Potencial Neuroprotetor do Limoneno e de Produtos Naturais Contendo Limoneno
Nanogel Nasal Mucoadesivo Termorresponsivo de Microemulsão à Base de Limoneno Carregado com Propranolol: Desenho, Avaliação In Vitro, Permeação Ex Vivo e Biodistribuição Cerebral
O Ácido Rosmarínico Melhora as Habilidades Cognitivas e o Metabolismo da Glicose em Camundongos C57Bl/6N Envelhecidos, Enquanto Perturba o Perfil Lipídico em Adultos Jovens de Forma Dependente do Sexo
Farmacocinética Humana do Ácido Rosmarínico e Benefícios para a Saúde
Ácido Rosmarínico e Suplementos Alimentares Relacionados: Aplicações Potenciais na Prevenção e Tratamento do Câncer
Insights Abrangentes sobre os Papéis Biológicos do Ácido Rosmarínico: Implicações no Diabetes, Câncer e Doenças Neurodegenerativas
O ácido ursólico e o ácido rosmarínico melhoram as alterações na neurogênese hipocampal e na memória social induzidas pela beta-amiloide em modelo murino da doença de Alzheimer
O Ácido Rosmarínico Atenua a Neurotoxicidade Induzida por Rotenona no Modelo Celular de Doença de Parkinson SH-SY5Y através da Inibição de Abl
Desenho Racional de Derivados Multifuncionais do Ácido Ferúlico Voltados para as Doenças de Alzheimer e Parkinson
Efeito Protetor do Ácido Ferúlico na Acetilcolinesterase e na Formação de Placas de Peptídeo Beta-Amiloide na Doença de Alzheimer: Um Estudo In Vitro
Ácido Ferúlico: Um Fenol Natural que Inibe Eventos Neoplásicos através da Modulação da Sinalização Oncogênica
Propriedades Antioxidantes do Ácido Ferúlico e Sua Possível Aplicação
Envolvimento da Restauração do Fluxo Sanguíneo Cerebral e da Manutenção da Expressão de eNOS no Efeito Protetor Proflático do Novo Derivado do Ácido Ferúlico FAD012 contra Lesões de Isquemia/Reperfusão em Ratos
Potenciais neuroprotetores do ácido ferúlico contra hemorragia intracerebral COVID-19 através do uso de abordagem de farmacologia de redes e análise de docking molecular
Papel dos Mecanismos Inflamatórios no Transtorno Depressivo Maior: Da Etiologia aos Potenciais Alvos Farmacológicos
Redefinindo Papéis: Uma Mudança de Paradigma no Metabolismo do Triptofano–Cinurenina para Aplicações Clínicas Inovadoras
Efeito mitigador do ácido ferúlico na disfunção neurocognitiva induzida por di-(2-etil-hexil) ftalato em ratos machos com uma pesquisa abrangente in silico
Envolvimento da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) e do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) nos mecanismos neuroprotetores do ácido ferúlico contra o comportamento do tipo depressivo
Ácido Cafeico e Doenças - Mecanismos de Ação
O ácido cafeico protege contra a redução induzida por l-metionina na neurogênese e no comprometimento cognitivo em um modelo de rato
O ácido cafeico recupera a disfunção sináptica induzida por isquemia sem efeitos diretos na transmissão e plasticidade sináptica excitatória em fatias hipocampais de camundongos
O Ácido Cafeico, um Micronutriente Polifenólico, Resgata os Cérebros de Camundongos contra a Neurodegeneração Induzida por Aβ e o Comprometimento da Memória
Uma revisão abrangente sobre o potencial neuroprotetor do resveratrol no acidente vascular cerebral isquêmico
Resveratrol para terapia do câncer: Desafios e perspectivas futuras
Neuroproteção pelo resveratrol-glucuronídeo e quercetina-glucuronídeo por meio da ligação a sítios de ligação de polifenóis e glicosaminoglicanos no receptor de laminina
Desvendando a eficácia terapêutica do resveratrol na doença de Alzheimer: Uma revisão guarda-chuva de evidências sistemáticas
Resultado do resveratrol e da combinação de resveratrol com donepezila nas placas β-amiloides e emaranhados neurofibrilares na doença de Alzheimer
Pterostilbeno na Terapia do Câncer
Pterostilbeno no tratamento de doenças inflamatórias e oncológicas
Propriedades Antioxidantes e Neuroprotetoras Aprimoradas do Pterostilbeno (Derivado do Resveratrol) em Dispersões Sólidas Amorfas
Da Natureza ao Tratamento: O Impacto do Pterostilbeno na Mitigação do Dano de Isquemia-Reperfusão Retiniana pela Redução do Estresse Oxidativo, Inflamação e Apoptose
Pterostilbeno melhora a disfunção neurológica e a neuroinflamação após acidente vascular cerebral isquêmico por meio da ativação microglial mediada por HDAC3/Nrf1
Pterostilbeno atenua a inflamação microglial e a lesão cerebral após hemorragia intracerebral de maneira dependente de OPA1
Luteolina, um flavonoide, como agente anticancerígeno: Uma revisão
Luteolina: Um flavonoide com potencial anticancerígeno multifacetado
Suplemento Altilix® Contendo Ácido Clorogênico e Luteolina Melhorou Parâmetros Hepáticos e Cardiometabólicos em Indivíduos com Síndrome Metabólica: Um Estudo Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo de 6 Meses
Um Ensaio Controlado por Placebo, Pseudorandomizado, Cruzado de Agentes Botânicos para a Doença da Guerra do Golfo: Resveratrol (Polygonum cuspidatum), Luteolina e Fisetina (Rhus succedanea)
Um estudo prospectivo da ingestão dietética de flavonoides e incidência de câncer epitelial de ovário
Luteolina: Um flavonoide natural multifuncional promissor para doenças humanas
Efeitos protetores da luteolina contra o estresse oxidativo induzido por beta-amiloide e comprometimentos mitocondriais por meio do mecanismo dependente do receptor γ ativado por proliferador de peroxissomo na doença de Alzheimer
Exploração das Vias Centrais e Alvos Potenciais do Tratamento com Luteolina na Depressão de Início Tardio com Base na Proteômica do Líquido Cefalorraquidiano
Mecanismos neuroprotetores da luteolina no estresse oxidativo induzido por glutamato e na morte celular neuronal mediada por autofagia
A luteolina corrige neurotransmissores neurais, antioxidantes e marcadores inflamatórios no córtex cerebral de ratos expostos ao Adderall
O flavonoide luteolina reduz a agregação e citotoxicidade da huntingtina mutante em células de neuroblastoma mutadas para huntingtina
Luteolina como tratamento potencial para a doença de Huntington: Insights de um modelo de camundongo transgênico
Potenciais efeitos ansiolíticos e antidepressivos da luteolina em um modelo de lesão por constrição crônica em ratos de dor neuropática: Papel do estresse oxidativo, neurotrofinas e fatores inflamatórios
Efeito dose-dependente da luteolina na modulação da memória espacial em relação ao nível hipocampal de HSP70 e HSP90 em ratos privados de sono
Terapia com células-tronco combinada com luteolina alivia a neuropatia experimental
A luteolina mitiga o envelhecimento cerebral induzido por D-galactose em ratos: Neuroproteção mediada por SIRT1
Inibição sinérgica do glioblastoma multiforme por meio de uma análise in silico da luteolina e do ácido ferúlico derivados de Angelica sinensis e Cannabis sativa: Avanços na terapêutica computacional
A luteolina melhora as convulsões induzidas por pentetrazol através da inibição da via de sinalização TLR4/NF-κB
O Papel Emergente dos Flavonoides no Transtorno do Espectro Autista: Uma Revisão Sistemática
Quercetina, Inflamação e Imunidade
Quercetina: Um Fármaco Polidinâmico Potencial
Um Exame dos Efeitos da Própolis e da Quercetina em um Modelo de Neuropatia Periférica Diabética Induzida por Estreptozotocina em Ratos
A quercetina atenuou a neurodegeneração induzida por acidente vascular cerebral isquêmico modulando as vias de sinalização glutamatérgica e sináptica
Exploração das Propriedades Antioxidantes da Quercetina em Potenciais Opções Terapêuticas Alternativas para Doenças Neurodegenerativas
A quercetina como possível terapia complementar na esclerose múltipla: Propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e de potencial remielinizante
A quercetina alivia a lesão cerebral precoce induzida por hemorragia subaracnóidea através da inibição da ferroptose no modelo de rato
Uma Ação Neuroprotetora da Quercetina e da Apigenina através da Inibição da Agregação de Aβ e da Ativação da Sinalização TRKB em um Experimento Celular
A Quercetina Atenua o Estresse Oxidativo e a Apoptose no Tecido Cerebral de Camundongos Transgênicos Duplos APP/PS1 com DA Regulando a Via Keap1/Nrf2/HO-1 para Melhorar o Comprometimento Cognitivo
Mecanismos Moleculares Subjacentes à Intervenção da Neuroinflamação com Plantas Medicinais: Uma Revisão Crítica e Narrativa da Literatura Atual
A Química Medicinal Essencial da Curcumina
Curcumina: Aspectos Biológicos, Farmacêuticos, Nutracêuticos e Analíticos
Efeitos Neuroprotetores da Curcumina em Doenças Neurodegenerativas
Uma Nanozima Decorada com Curcumina com Propriedades de Eliminação de ROS e Anti-inflamatórias para Neuroproteção
Curcumina no tratamento de respostas inflamatórias e de estresse oxidativo no traumatismo cranioencefálico: Uma revisão sistemática e meta-análise
Efeito neuroprotetor da curcumina contra comprometimentos cognitivos e físicos induzidos por encefalomielite autoimune experimental em camundongos: Uma visão sobre o papel da via AMPK/SIRT1
Efeito dos glicosídeos de quercetina nas funções cognitivas e no fluxo sanguíneo cerebral: Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo
Resposta da huperzina-A ao comprometimento cognitivo e déficits de alternância de tarefas em pacientes com doença de Alzheimer
Huperzina-A em cápsulas e comprimidos para o tratamento de pacientes com doença de Alzheimer
Melhora cognitiva: Efeitos do metilfenidato, modafinil e cafeína na memória latente e na conectividade funcional em estado de repouso em adultos saudáveis
Os Efeitos Agudos do Café Preto Cafeinado na Cognição e no Humor em Adultos Jovens e Idosos Saudáveis
Efeitos de melhora cognitiva de estimulantes: Um ensaio clínico randomizado controlado testando metilfenidato, modafinila e cafeína
Um ensaio clínico randomizado controlado por placebo de Ginkgo biloba para a prevenção do declínio cognitivo
Cúrcuma e cognição: Um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego com idosos residentes na comunidade
Avaliação do Desempenho Cognitivo após Suplementação com Óleo de Peixe e Cúrcuma em Adultos de Meia-Idade e Idosos com Sobrepeso ou Obesidade
Segurança e eficácia do extrato de Melissa officinalis contendo ácido rosmarínico na prevenção da progressão da doença de Alzheimer
Efeitos do Extrato de Melissa officinalis Contendo Ácido Rosmarínico na Cognição em Idosos sem Demência: Um Ensaio Clínico Randomizado Controlado
Efeito do ácido ferúlico e do extrato de Angelica archangelica nos sintomas comportamentais e psicológicos da demência na degeneração lobar frontotemporal e na demência com corpos de Lewy
Efeitos do resveratrol no desempenho da memória, na conectividade funcional do hipocampo e no metabolismo da glicose em idosos saudáveis
A declaração PRISMA 2020: Uma diretriz atualizada para o relato de revisões sistemáticas
Da Serendipidade à Precisão: Integrando IA, Multiômica e Modelos Específicos Humanos para o Cuidado Neuropsiquiátrico Personalizado
Revolucionando nossa compreensão da doença de Parkinson: A pesquisa pioneira do Dr. Heinz Reichmann e a direção futura da pesquisa
Durante a neurodegeneração, vias moleculares pró-inflamatórias e oxidativas críticas estão envolvidas na ocorrência de condições neurodegenerativas. No entanto, vias protetoras anti-inflamatórias e antioxidantes podem melhorar a neurofunção. Os desequilíbrios entre esses dois conjuntos de eventos podem predispor à deposição de proteínas e doenças relacionadas ao cérebro. Os Ginkgolídeos são essenciais no combate a várias substâncias inflamatórias, como, por exemplo, óxido nítrico, prostaglandina E2 (PGE2), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucina-6 (IL-6), interleucina-1beta (IL-1β), ciclooxigenase-2 (COX-2), 5-lipoxigenase (5-LOX) e fator nuclear kappa-chain-enhancer de células B ativadas (NF-κB). Além disso, também inibe fatores de adesão como a molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) e a molécula de adesão de células vasculares 1 (VCAM-1), reduzindo processos inflamatórios no cérebro, pois estes são fatores essenciais para a ação das células de defesa. A curcumina, por sua vez, reduz a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) através da ativação da via de sinalização do fator nuclear eritroide-2 relacionado ao fator 2/heme oxigenase (Nrf2/HO-1), que elimina radicais livres e modula positivamente a regulação da informação do homolog 1 do tipo de acasalamento silencioso 2 (SIRT1), prevenindo neurodegeneração e neuroinflamação. Finalmente, o limoneno pode atenuar déficits locomotores na doença de Parkinson (DP) ao inibir a rotenona (ROT), que, quando expressa, induz a inibição do complexo-1 da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial, causando uma síndrome que replica os sintomas neuropatológicos e comportamentais da DP. Também inibe a deposição anormal de proteínas, prevenindo prejuízos na função mitocondrial e induzindo a apoptose de células anormais.
Nosso manuscrito denota os efeitos neuroprotetores de muitas classes de fitoquímicos, incluindo aqueles de flavonoides e alcaloides, contra a neurodegeneração. Flavonoides (luteolina e quercetina) e alcaloides (berberina, huperzina A e cafeína), conforme demonstrado pelos estudos incluídos, exercem atividades anti-inflamatórias, antioxidantes e antiapoptóticas, melhorando assim o controle da dor e promovendo estimulação cognitiva. Além disso, os alcaloides são neuroestimulantes, melhorando assim a neurotransmissão. Abreviações: JAK/STAT, via Janus quinase e transdutor de sinal e ativador da transcrição; NF-κB, fator nuclear kappa-chain-enhancer de células B ativadas; NLRP3, proteína 3 contendo domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos; Nrf2, fator nuclear eritroide-2 relacionado ao fator 2; PERK, quinase do retículo endoplasmático tipo PRKR; PI3K/Akt, fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase B; SIRT1, homolog 1 do tipo de acasalamento silencioso 2; SOCS 1, supressor de sinalização de citocinas 1.
Polifenóis são compostos bioativos primariamente anti-inflamatórios. Eles combatem a neuroinflamação, melhorando assim a neurodegeneração e prevenindo doenças neurodegenerativas. O ácido rosmarínico combate a doença de Parkinson (DP) suprimindo a expressão de α-sinucleína e a fosforilação da Tau. Além disso, ativa a enzima antioxidante heme oxigenase-1 para suprimir a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) e promove a restauração da função do complexo I mitocondrial e a recuperação do teor de dopamina, atenuando a DP. O ácido ferúlico previne lesão de isquemia/reperfusão cerebral e doenças neurológicas por meio da inativação do domínio da proteína 3 contendo o domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos (NRLP3), reduzindo as chances de tromboembolismos e isquemia, e também atua na proteção contra a depressão pela supressão da inflamação mediada pela interleucina-6 (IL-6) e interleucina-1 beta (IL-1β). O ácido cafeico estimula o mecanismo antioxidante celular endógeno, como o fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2). Além disso, aumenta a expressão de proteínas sinápticas, como a fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase B (PI3K/Akt), melhorando a plasticidade hipocampal e as funções de memória. O resveratrol atua inibindo o fator nuclear kappa-potenciador da cadeia leve de células B ativadas (NF-κB) e a deposição de proteínas beta-amiloide (Aβ), limitando a formação de citocinas pró-inflamatórias fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), IL-1β e IL-6, e protegendo contra a progressão da doença de Alzheimer (DA). Por fim, o pterostilbeno pode reduzir a atividade da acetilcolinesterase (AChE), melhorando os parâmetros antioxidantes e aumentando a neurotransmissão colinérgica, e evitar a neuroinflamação suprimindo a ativação microglial por meio da ativação da via de sinalização do homólogo silencioso do tipo de acasalamento 2 (SIRT1) e inibição da via de sinalização do NF-κB.
Visão geral do fluxograma PRISMA.
Fitocompostos e funções relacionadas à neuroproteção.
Nome Estrutura Química Efeitos de Neuroproteção Ref. Luteolina Anti-inflamatório, antioxidante, antiapoptótico, antimitótico e regulação da atividade peroxissomal. Quercetina Antioxidante, anti-inflamatório e antiapoptótico. Berberina Antioxidante, antiperoxidativo e anti-inflamatório. Huperzina A Anti-inflamatório e antiapoptótico. Cafeína Estimulante, antioxidante, anti-inflamatório e controle da dor. Ginkgolídeos Anti-inflamatório, antioxidante e antiapoptótico. Cúrcuma Antioxidante, anti-inflamatório e antiapoptótico. Limoneno Antioxidante, anti-inflamatório e anticancerígeno. Ácido rosmarínico Antioxidante, anti-inflamatório e melhora da plasticidade cerebral e neurogênese. Ácido ferúlico Antioxidante, anti-inflamatório, antibacteriano, antitrombótico e antitumoral. Ácido cafeico Antioxidante, anti-inflamatório e promoção da plasticidade cerebral. Resveratrol Antioxidante, antiapoptótico e anti-inflamatório. Pterostilbeno Antioxidante, anti-inflamatório, antiapoptótico e antienvelhecimento.
Ensaios clínicos demonstrando a eficácia de alguns fitocompostos em condições neurodegenerativas.
Composto Tipo de Estudo Pacientes Intervenções Desfechos Ref. Quercetina Randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e grupos paralelos Oitenta homens e mulheres saudáveis. 500 mL de chá de cevada engarrafado. O grupo ativo consumiu uma bebida contendo 110 mg de quercetina. O grupo placebo consumiu uma bebida que não continha quercetina. Função cognitiva, flexibilidade cognitiva, função executiva e tempo de reação melhoraram no grupo ativo desde o início até a semana 40. Huperzina A Estudo duplo-cego Cinquenta indivíduos com doença de Alzheimer e 50 indivíduos saudáveis foram utilizados. Os pacientes receberam medicação de Huperzina-A por via oral na dose de 0,2 mg duas vezes ao dia durante 8 semanas. Pacientes com doença de Alzheimer apresentaram melhora significativa nos domínios cognitivos e nas habilidades de alternância de tarefas. Cafeína Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo O estudo incluiu 48 participantes homens saudáveis destros (M = 26,27, DP = 3,47, faixa: 21–36). Cada participante recebeu apenas um estimulante (200 mg de cafeína ou placebo) na forma de uma cápsula branca para ingestão oral e foi testado em duas ocasiões diferentes no mesmo horário do dia no início da tarde. Efeitos positivos foram encontrados na atenção, controle cognitivo e memória, incluindo material visual e auditivo. Ginkgolídeos Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego 60 sujeitos (50,8%) estavam no grupo ginkgolídeos, e 58 sujeitos (49,2%) estavam no grupo placebo. O grupo GBE recebeu 240 mg diariamente (80 mg, 3 vezes ao dia) por 42 meses. Foram encontrados efeitos protetores contra depressão e demência. Curcumina Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego 160 pacientes idosos foram separados no grupo curcumina ou no grupo placebo. Os sujeitos do grupo curcumina receberam uma dose única diária de 400 mg por 12 meses. Foi observada melhora no desempenho cognitivo. Ácido rosmarínico Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego Um total de 23 pacientes foram randomizados para o grupo M. officinalis (12 pacientes) ou para o grupo placebo (11 pacientes). Os pacientes receberam 500 mg de ácido rosmarínico diariamente por 24 semanas. A substância teve um efeito positivo na agitação em pacientes com demência grave. Ácido ferúlico Estudo prospectivo, aberto 20 pacientes, 4 homens e 16 mulheres com idades entre 72–92 anos. Os sujeitos receberam prescrição de uma dose de 3,0 g/dia (manhã e noite) de ácido ferúlico por 4 semanas. O uso do composto mostrou melhorias mais significativas na desinibição, irritabilidade/labilidade, comportamento aberrante, alucinações e depressão. Resveratrol Randomizado, duplo-cego e controlado por placebo Quarenta e seis (28 homens, 18 mulheres), 50–75 anos, indivíduos idosos saudáveis. Os sujeitos foram instruídos a seguir uma ingestão diária de quatro cápsulas (200 mg de resveratrol) durante 26 semanas. Os sujeitos do grupo controle receberam cápsulas de placebo. Efeito positivo nas funções de memória (aumento significativo na retenção de palavras).
Abreviações: GBE, extrato de Ginkgo biloba.