---

pmid: "40426656"
title: "O Papel de Flavonoides Selecionados na Modulação da Neuroinflamação na Doença de Alzheimer: Mecanismos e Potencial Terapêutico."
authors: "Kruszka J, Martyński J, Szewczyk-Golec K, Woźniak A, Nuszkiewicz J"
journal: "Brain sciences"
pubdate: "2025 May 05"
doi: "10.3390/brainsci15050485"
source: "PMC Full Text"

O Papel de Flavonoides Selecionados na Modulação da Neuroinflamação na Doença de Alzheimer: Mecanismos e Potencial Terapêutico.

Autores

Kruszka J, Martyński J, Szewczyk-Golec K, Woźniak A, Nuszkiewicz J

Periodico

Brain sciences (2025 May 05)

Conteudo

O Papel de Flavonoides Selecionados na Modulação da Neuroinflamação na Doença de Alzheimer: Mecanismos e Potencial Terapêutico

A doença de Alzheimer (DA) é um transtorno neurodegenerativo progressivo caracterizado por declínio cognitivo, deposição de amiloide-β (Aβ), hiperfosforilação da tau, estresse oxidativo e neuroinflamação crônica. Evidências crescentes destacam a neuroinflamação—impulsionada pela ativação microglial e liberação de citocinas pró-inflamatórias—como um contribuinte chave para a patogênese e progressão da DA. Na ausência de terapias modificadoras da doença eficazes, a atenção tem se voltado para compostos naturais com potencial multi-alvo. Os flavonoides, uma classe diversa de polifenóis derivados de plantas, demonstraram propriedades neuroprotetoras por meio da atividade antioxidante, modulação de vias neuroinflamatórias e interferência tanto na agregação da Aβ quanto na patologia da tau. Esta revisão narrativa fornece uma visão geral integrativa dos achados atuais sobre os mecanismos de ação de flavonoides-chave—como quercetina, luteolina e apigenina—em modelos pré-clínicos e clínicos. A ênfase é colocada em seus efeitos na polarização microglial, redução do estresse oxidativo, suporte mitocondrial e melhora da função sináptica. Além disso, os flavonoides mostram potencial sinérgico quando combinados com farmacoterapias padrão, como inibidores da acetilcolinesterase, e podem oferecer benefícios cognitivos mais amplos em pacientes com comprometimento cognitivo leve (CCL). Apesar desses achados promissores, desafios significativos persistem, incluindo baixa biodisponibilidade, variabilidade interindividual e dados clínicos de longo prazo limitados. Esta revisão identifica lacunas críticas no conhecimento e delineia direções futuras, incluindo sistemas de liberação de fármacos direcionados, personalização guiada por biomarcadores e ensaios de longa duração. Os flavonoides emergem, portanto, não apenas como agentes neuroprotetores promissores, mas também como candidatos complementares no desenvolvimento de futuras estratégias multimodais para o tratamento da DA.

1. Introdução

1.1. Visão Geral da Doença de Alzheimer e Neuroinflamação
Doença de Alzheimer (DA), descrita pela primeira vez pelo psiquiatra e neuropatologista alemão Alois Alzheimer, é um distúrbio neurodegenerativo progressivo e a causa mais comum de demência em todo o mundo. O primeiro caso documentado envolveu uma mulher de 51 anos que apresentava perda de memória e alterações de personalidade. O exame histopatológico revelou placas extracelulares características de β-amiloide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares intracelulares (ENFs) no córtex cerebral, juntamente com perda neuronal significativa, distinguindo a DA de outras formas de demência. Atualmente, aproximadamente 50 milhões de pessoas sofrem de DA no mundo, e estima-se que esse número aumente para 152 milhões até 2050 devido ao envelhecimento populacional. A etiologia da DA inclui fatores de risco não modificáveis e modificáveis. Os fatores de risco não modificáveis abrangem idade e predisposição genética, enquanto os fatores de risco modificáveis envolvem fatores cardiovasculares e relacionados ao estilo de vida, como hipertensão, diabetes, obesidade, inatividade física, tabagismo, baixo nível educacional e inatividade cognitiva. Notavelmente, o risco de desenvolver DA aumenta com a idade, chegando a quase 50% em indivíduos com mais de 85 anos. Embora estudos iniciais não tenham demonstrado uma forte relação entre histórico familiar e o desenvolvimento de DA, isso provavelmente se deveu ao conhecimento limitado sobre contribuições genéticas na época. Hoje, vários genes foram identificados como desempenhando papéis cruciais, especialmente na DA familiar de início precoce. Estes incluem o gene da proteína precursora amiloide (APP), presenilina 1 e 2 (PSEN1, PSEN2), e genes envolvidos no metabolismo lipídico e no transporte de colesterol, como apolipoproteína E (APOE), apolipoproteína C1 (APOC1) e apolipoproteína J (APOJ). Entre os principais processos patológicos que impulsionam a progressão da DA, a neuroinflamação tem ganhado atenção significativa. Nas últimas duas décadas, estudos têm enfatizado cada vez mais o papel do sistema imune inato do cérebro, particularmente da micróglia, no início e na propagação da patologia da DA. Na DA, a micróglia torna-se cronicamente ativada, liberando citocinas pró-inflamatórias e outros fatores neurotóxicos que exacerbam a lesão neuronal. A neuroinflamação persistente não apenas contribui para a morte neuronal, mas também promove o acúmulo de placas Aβ e ENFs, características marcantes da DA. Além disso, acredita-se que a deposição de placas Aβ desencadeie uma resposta inflamatória crônica. A micróglia ativada, embora inicialmente tente eliminar os depósitos amiloides, pode tornar-se hiperativa e intensificar a patologia da tau, interrompendo assim a função neuronal normal e exacerbando a disfunção sináptica.
O estresse oxidativo é uma condição caracterizada por um desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) e a capacidade das células de neutralizá-las. Como resultado, o corpo experimenta os efeitos prejudiciais dos radicais livres, também conhecidos como EROs, que danificam células e tecidos. As EROs são moléculas contendo uma ligação O–O ou átomos de oxigênio com elétrons desemparelhados, incluindo radicais hidroxila (•OH), ânions superóxido (O2•−), oxigênio singlete (1O2) e radicais livres derivados de nitrogênio, como óxido nítrico (NO) e peroxinitrito (ONOO−). Em baixas concentrações, as EROs desempenham papéis fisiológicos, como participar de contrações musculares e exercer efeitos bactericidas. No entanto, em quantidades excessivas, as EROs tornam-se altamente reativas e prejudiciais porque se ligam agressivamente a outras moléculas para estabilizar sua configuração eletrônica, potencialmente levando à formação de compostos instáveis e danosos. As EROs são geradas naturalmente durante processos metabólicos normais, principalmente na respiração mitocondrial, onde as mitocôndrias produzem energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP).

O estresse oxidativo pode danificar proteínas e ácidos nucleicos, prejudicar a atividade enzimática e interromper a função celular geral. Embora as células possuam mecanismos para neutralizar danos oxidativos menores e restaurar a homeostase, o estresse oxidativo excessivo pode induzir apoptose e, em casos graves, necrose. Além disso, o estresse oxidativo desempenha um papel crucial na patogênese de diversas doenças, incluindo câncer, doença de Parkinson (DP), infarto do miocárdio e doença de Alzheimer (DA). A peroxidação lipídica induzida por EROs leva à geração de radicais lipídicos, que comprometem a integridade estrutural das membranas celulares. Adicionalmente, os danos oxidativos ao DNA e RNA podem resultar em mutações genéticas e função celular prejudicada.

O cérebro é particularmente suscetível a danos oxidativos devido ao seu consumo excepcionalmente alto de oxigênio, abundante conteúdo lipídico e níveis relativamente baixos de defesas antioxidantes endógenas. As membranas neuronais são ricas em ácidos graxos poli-insaturados, que são altamente vulneráveis à peroxidação lipídica por EROs. Além disso, a capacidade limitada do cérebro de regenerar células danificadas e sua dependência da produção de energia mitocondrial aumentam ainda mais sua sensibilidade ao estresse oxidativo. Esses fatores, em conjunto, tornam o cérebro altamente propenso a lesões oxidativas, que desempenham um papel crítico na patogênese de doenças neurodegenerativas.
1.2. Flavonoides como Terapêuticas Emergentes
Flavonoides são um grupo diverso de compostos derivados de plantas amplamente reconhecidos por suas potentes propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Essas moléculas bioativas são abundantes em diversos alimentos, incluindo frutas, vegetais, chá (Camellia sinensis) e cacau (Theobroma cacao). Os flavonoides exercem efeitos antioxidantes principalmente por meio da eliminação de ERO, reduzindo assim o estresse oxidativo que, de outra forma, pode danificar componentes celulares e tecidos. Além de sua ação antioxidante, os flavonoides modulam vias inflamatórias ao atenuar a produção de citocinas pró-inflamatórias e influenciar a atividade de células imunológicas.
No contexto da DA, um distúrbio neurodegenerativo caracterizado por neuroinflamação crônica e estresse oxidativo, os flavonoides demonstraram efeitos neuroprotetores promissores. Tanto o estresse oxidativo quanto a neuroinflamação são fatores críticos que contribuem para a progressão da DA, levando a danos neuronais, disfunção sináptica e, em última análise, declínio cognitivo. Os flavonoides mitigam esses processos patológicos ao reduzir o dano oxidativo a neurônios e células da glia e ao suprimir vias neuroinflamatórias, incluindo a ativação da micróglia e a liberação de citocinas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a interleucina-6 (IL-6). Além disso, vários estudos sugerem que os flavonoides podem melhorar a função mitocondrial, promover a eliminação de placas de Aβ e melhorar a plasticidade sináptica, oferecendo assim uma abordagem neuroprotetora multifacetada na DA.
O objetivo desta revisão é examinar o potencial de flavonoides selecionados para modular mecanismos neuroinflamatórios envolvidos na DA e explorar suas implicações terapêuticas. Focamos em flavonoides selecionados que foram mais amplamente estudados em modelos pré-clínicos e clínicos de DA. Esses compostos não apenas representam diversas subclasses estruturais, mas também fornecem dados mecanísticos e de tradução suficientes para apoiar uma análise focada e integrativa. Para construir esta revisão narrativa, realizamos uma busca abrangente na literatura nas bases de dados PubMed, Google Scholar e Web of Science, com foco em artigos publicados nos últimos 10 a 15 anos. Os termos de busca incluíram “doença de Alzheimer”, “neuroinflamação”, “flavonoides”, “estresse oxidativo”, “microglia”, “β-amiloide” e “patologia da tau”. Foram considerados apenas artigos publicados em inglês ou polonês. Os critérios de inclusão abrangeram artigos de pesquisa originais, revisões e meta-análises que investigam o papel dos flavonoides na neuroinflamação, estresse oxidativo ou fisiopatologia da DA. Estudos foram excluídos se não estivessem relacionados a processos neurodegenerativos, carecessem de discussão mecanística ou não fossem revisados por pares. Além disso, listas de referências de artigos selecionados foram examinadas manualmente para estudos adicionais relevantes. Ênfase foi dada a estudos pré-clínicos, ensaios clínicos e modelos experimentais para fornecer uma síntese abrangente de descobertas recentes. Diferentemente de revisões anteriores, que frequentemente se concentram exclusivamente no estresse oxidativo ou na patologia amiloide, este artigo destaca o papel duplo dos flavonoides na modulação tanto da neuroinflamação quanto do estresse oxidativo, bem como seu impacto na patologia da Aβ e tau, oferecendo uma perspectiva terapêutica mais integrativa na DA. Além disso, a revisão enfatiza evidências emergentes sugerindo que os flavonoides não apenas interferem em processos patológicos, mas também podem modular a polarização microglial e apoiar a função sináptica — aspectos que permanecem subexplorados na pesquisa atual da DA.
Apesar desses achados promissores, persistem lacunas significativas no conhecimento. Uma limitação importante é a baixa biodisponibilidade dos flavonoides, o que restringe severamente sua aplicação terapêutica em contextos clínicos. Embora novos métodos de administração, como nanoformulações, estejam sendo explorados para melhorar sua absorção e estabilidade, ensaios clínicos em humanos utilizando essas tecnologias ainda são escassos. Além disso, há uma falta de ensaios clínicos de longo prazo e em larga escala que avaliem os efeitos cognitivos da suplementação de flavonoides em populações de pacientes diversas. Os mecanismos moleculares específicos pelos quais flavonoides individuais influenciam a ativação microglial, a função mitocondrial e a plasticidade sináptica no cérebro humano com DA também não são totalmente elucidados. Por fim, os potenciais efeitos sinérgicos dos flavonoides combinados com farmacoterapias existentes, como os inibidores da acetilcolinesterase, representam um campo que requer investigação adicional para otimizar estratégias de tratamento combinado. Ao abordar essas lacunas de conhecimento e sintetizar os dados atuais, esta revisão visa identificar direções futuras de pesquisa que possam facilitar a tradução de estratégias terapêuticas baseadas em flavonoides para a prática clínica.
2. Neuroinflamação na Doença de Alzheimer
2.1. Mecanismos Neuroinflamatórios na DA
Na DA, a micróglia adota um fenótipo pró-inflamatório e libera citocinas e ROS que contribuem para a progressão da doença. Seu papel na neuroinflamação é detalhado nas seções a seguir.
A micróglia atua como as células imunológicas inatas do cérebro, servindo como a primeira linha de defesa contra lesões e doenças. Sob condições fisiológicas, elas mantêm a homeostase limpando detritos, células mortas e patógenos. No entanto, na DA, a micróglia torna-se cronicamente ativada em resposta ao acúmulo de placas de Aβ no espaço extracelular e emaranhados de tau dentro dos neurônios. A micróglia reconhece os depósitos de Aβ e agregados de tau como prejudiciais, desencadeando sua ativação. Embora inicialmente visem limpar o Aβ e componentes celulares danificados, a micróglia na DA torna-se hiperativa, liberando quantidades excessivas de mediadores pró-inflamatórios e ROS, sustentando assim a inflamação crônica.
A micróglia ativada produz ROS como parte de sua resposta imunológica ao Aβ e à tau. Essas moléculas reativas danificam membranas neuronais, proteínas e DNA, e seu acúmulo interfere na função mitocondrial, contribuindo para a disfunção e morte neuronal. Além disso, as ROS amplificam ainda mais a ativação microglial, criando um ciclo de retroalimentação autoperpetuante de neuroinflamação e estresse oxidativo.
Ao serem ativadas, as micróglias liberam uma ampla gama de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-1β, IL-6 e TNF-α, que desempenham papéis cruciais na propagação da neuroinflamação e no agravamento da lesão neuronal. A IL-1β é uma das citocinas pró-inflamatórias mais potentes secretadas pelas micróglias, promovendo a expressão de outros mediadores inflamatórios, aumentando a permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) e contribuindo para a excitotoxicidade neuronal. Além disso, a IL-1β agrava o acúmulo de Aβ e induz a hiperfosforilação da tau, amplificando a disfunção neuronal e sináptica.
A IL-6 contribui tanto para o início quanto para a manutenção da neuroinflamação. Seus níveis elevados estão associados à neurodegeneração e ao declínio cognitivo na DA. A IL-6 também promove a ativação de astrócitos, outro tipo chave de célula glial, que por sua vez liberam mediadores pró-inflamatórios adicionais e contribuem para a disfunção sináptica. É importante ressaltar que a IL-6 interrompe a plasticidade sináptica, prejudicando a formação de memória e os processos de aprendizado.
O TNF-α, produzido por micróglias e astrócitos ativados, é um importante efetor da neuroinflamação. Ele induz a apoptose neuronal, aumenta o estresse oxidativo e promove a agregação de Aβ, criando um ciclo vicioso de inflamação e neurodegeneração.
Os astrócitos, juntamente com as micróglias, desempenham um papel sinérgico na sustentação da neuroinflamação. Uma vez ativados, os astrócitos contribuem para a liberação de citocinas, prejudicam a captação de glutamato e secretam NO e EROs, agravando o dano excitotóxico aos neurônios. Além disso, a disfunção astrocítica na DA leva à eliminação prejudicada do glutamato extracelular, promovendo o extravasamento de glutamato, que superestimula os receptores de glutamato nos neurônios, incluindo os receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), resultando em influxo de cálcio, dano mitocondrial e apoptose.
A liberação prolongada de citocinas pró-inflamatórias e o estresse oxidativo sustentado levam à excitotoxicidade crônica, que acelera a perda de neurônios, especialmente em regiões cerebrais cruciais para a memória e cognição, como o hipocampo e o córtex. Além disso, a inflamação crônica e o estresse oxidativo prejudicam a neurogênese, particularmente no hipocampo, limitando ainda mais a capacidade de reparo do cérebro e contribuindo para o declínio cognitivo.
2.2. O Ciclo de Retroalimentação: Estresse Oxidativo e Inflamação
As placas de Aβ e os emaranhados de tau promovem diretamente a geração de EROs, que são contribuintes críticos para a lesão neuronal na DA. Na tentativa de eliminar o Aβ, as micróglias são ativadas e liberam EROs. Embora essa resposta seja inicialmente protetora, a ativação microglial prolongada leva à produção excessiva de EROs e citocinas pró-inflamatórias, agravando o dano neuronal.
Micróglias ativadas sustentam a sinalização inflamatória por meio da liberação de citocinas e EROs, amplificando o dano neuronal na DA. Essa interação cria um ciclo vicioso no qual a inflamação promove dano oxidativo, que por sua vez amplifica a inflamação, levando à neuroinflamação crônica e ao estresse oxidativo.

Além disso, o estresse oxidativo e as citocinas inflamatórias interrompem a plasticidade sináptica, um processo fundamental para o aprendizado e a memória. As EROs e os mediadores pró-inflamatórios danificam as proteínas sinápticas, alteram as vias de sinalização intracelular que regulam a força sináptica e prejudicam a comunicação neuronal. Como resultado, desenvolve-se disfunção sináptica, impedindo a formação de memória e os processos cognitivos.

A ativação contínua da micróglia, a liberação persistente de citocinas e o estresse oxidativo sustentado estabelecem um ciclo autoperpetuante que acelera a progressão da DA. O dano infligido aos neurônios por meio da inflamação crônica e da geração de EROs promove o acúmulo adicional de agregados de Aβ e tau, que subsequentemente ativam mais micróglias, amplificando a produção de citocinas e a liberação de EROs. Esse ciclo destrutivo impulsiona a perda progressiva de neurônios e sinapses, levando, em última análise, ao declínio cognitivo característico da DA.

As mitocôndrias, essenciais para o metabolismo energético neuronal, são especialmente vulneráveis ao estresse oxidativo. O dano mitocondrial induzido por EROs interrompe a produção de ATP, resultando em déficits energéticos que prejudicam a função neuronal e sináptica. Além disso, mitocôndrias disfuncionais tornam-se fontes adicionais de EROs, perpetuando o ciclo de estresse oxidativo e inflamação. O impacto combinado do estresse oxidativo crônico e da inflamação não apenas leva à falha sináptica progressiva, mas também desencadeia vias apoptóticas. Consequentemente, a morte neuronal, particularmente em regiões cerebrais críticas para a memória e cognição, como o hipocampo e o córtex, está na base dos déficits cognitivos graves observados na DA. Os marcadores inflamatórios mais importantes envolvidos na fisiopatologia da DA estão resumidos na Tabela 1.

3. Flavonoides: Visão Geral e Classificação

3.1. Estrutura Química e Subclasses de Flavonoides

Os flavonoides são um grupo diverso de compostos orgânicos com uma estrutura polifenólica característica. Eles pertencem aos metabólitos secundários das plantas e são amplamente distribuídos no reino vegetal. Nas plantas, os flavonoides desempenham papéis biológicos essenciais, incluindo proteção contra radiação ultravioleta (UV), estresse oxidativo, patógenos e vários estressores ambientais. Eles também funcionam como moléculas sinalizadoras e contribuem para a cor, sabor e fragrância de flores e frutos, atraindo assim polinizadores e animais que auxiliam na dispersão de sementes. Os flavonoides são encontrados em todas as partes da planta, incluindo folhas, caules, raízes e órgãos reprodutivos.
Além de seu papel nas plantas, os flavonoides exibem uma ampla gama de propriedades terapêuticas em animais e humanos. Devido às suas atividades antioxidante, anti-inflamatória, antimutagênica, anticarcinogênica e neuroprotetora, são utilizados em aplicações nutricionais, farmacêuticas, médicas e cosméticas. Os flavonoides têm sido estudados por seus efeitos benéficos em doenças cardiovasculares, câncer, aterosclerose e distúrbios neurodegenerativos, como a DA. Eles também são conhecidos por modular a atividade de enzimas celulares chave envolvidas no metabolismo e na transdução de sinais.
A estrutura básica dos flavonoides é o esqueleto 2-fenilcromano (ou C6–C3–C6), consistindo em dois anéis aromáticos (A e B) conectados por um anel pirânico heterocíclico (C). A diversidade estrutural entre os flavonoides surge do número e posição dos substituintes hidroxila, metoxila ou glicosídicos, do grau de hidroxilação e da polimerização. Essas variações influenciam suas propriedades químicas, vias metabólicas e atividade biológica.
Até o momento, mais de 9000 compostos flavonoides diferentes foram identificados e classificados em várias subclasses principais, incluindo chalconas, flavonas, flavonóis, flavanonas, flavanas, biflavonoides, isoflavonas e antocianidinas. Entre estes, os flavonóis, flavonas e isoflavonas (particularmente da soja (Glycine max)) são os mais abundantes na dieta humana.
A atividade antioxidante dos flavonoides é atribuída a vários mecanismos, incluindo a inibição de enzimas oxidativas e a eliminação direta de EROs. Em muitos casos, os flavonoides atuam como agentes sequestradores de radicais. Seu potencial antioxidante está intimamente ligado a características estruturais, particularmente à presença de grupos hidroxila capazes de doar elétrons e estabilizar o radical flavonoide resultante por meio da deslocalização através do sistema aromático.
3.2. Subclasses Selecionadas de Flavonoides
3.2.1. Flavonóis
Os flavonóis são uma subclasse de flavonoides derivados da 3-hidroxiflavona (de acordo com a nomenclatura IUPAC: 3-hidroxi-2-fenilcromen-4-ona), que constitui sua estrutura central. Uma característica distintiva deste grupo é a presença de um grupo hidroxila na posição C3 do anel C, que diferencia os flavonóis das flavonas. Por esta razão, às vezes são referidos como derivados hidroxi das flavonas.
A diversidade estrutural dos flavonóis é determinada principalmente pelo número e posição dos substituintes hidroxila ou metila, que influenciam sua reatividade química, estabilidade e propriedades antioxidantes. Em geral, flavonóis com menos grupos hidroxila são quimicamente mais estáveis, enquanto aqueles com mais grupos –OH exibem maior reatividade e atividade antioxidante mais forte.
Os flavonóis são abundantes em muitos alimentos de origem vegetal, especialmente vegetais como cebola (Allium cepa), alface (Lactuca sativa), tomates (Solanum lycopersicum L.), espinafre (Spinacia oleracea) e couve-flor (Brassica oleracea), bem como frutas como morangos (Fragaria ananassa), maçãs (Malus pumila), uvas (Vitis vinifera) e mirtilos (Vaccinium angustifolium). Eles também estão presentes em plantas medicinais, incluindo folhas de Moringa oleifera, folhas de Aloe vera e frutos de Ficus religiosa. Fontes adicionais incluem vinho e chá verde (Camellia sinensis).

Nos tecidos vegetais, os flavonóis são encontrados mais comumente não como compostos livres (agliconas), mas na forma de glicosídeos. Estas são moléculas nas quais um ou mais resíduos de açúcar estão covalentemente ligados ao grupo hidroxila fenólico por meio de ligações glicosídicas. As formas mais frequentes nos alimentos são os O-β-glicosídeos, onde a porção de açúcar está ligada ao átomo de oxigênio da estrutura do flavonol.

Entre todos os flavonóis, a quercetina é um dos representantes mais comuns e biologicamente potentes. É conhecida por sua forte capacidade antioxidante, mas também apresenta efeitos anti-inflamatórios, antivirais, anticancerígenos e neuroestimuladores. Além disso, a quercetina demonstrou estimular a biogênese mitocondrial e inibir a agregação plaquetária, ampliando ainda mais seu impacto fisiológico. A ingestão alimentar de quercetina varia de acordo com a região geográfica e é influenciada pelo consumo individual de frutas, vegetais e chá (Camellia sinensis).

3.2.2. Flavonas
As flavonas constituem uma das maiores subclasses de flavonoides e desempenham diversas funções biológicas nas plantas. Elas atuam como pigmentos, filtros UVB, pesticidas naturais e moléculas sinalizadoras envolvidas em mecanismos de defesa e comunicação vegetal. Além de seu papel nas plantas, as flavonas exibem múltiplos efeitos promotores da saúde em humanos, incluindo propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, anticancerígenas e cardioprotetoras.

Estruturalmente, as flavonas são baseadas no esqueleto 2-fenil-1-benzopiran-4-ona. Elas se distinguem de outros flavonoides pela presença de uma dupla ligação entre os átomos de carbono C2 e C3 no anel C e um grupo carbonila na posição C4. Normalmente, um grupo hidroxila está presente na posição C5 do anel A e, em muitos compostos, também está presente nas posições C7 do anel A ou C3′ e C4′ do anel B. Notavelmente, a posição C3 não é substituída, o que diferencia as flavonas dos flavonóis.

Como os flavonóis, as flavonas são comumente encontradas em plantas na forma de glicosídeos, onde resíduos de açúcar estão ligados a grupos hidroxila por meio de ligações glicosídicas. Fontes alimentares de flavonas incluem aipo (Apium graveolens), salsa (Petroselinum crispum) e camomila (Matricaria chamomilla e Chamaemelum nobile), bem como a casca de uva (Vitis vinifera) e vinho, Uma fonte particularmente rica de flavonas é encontrada em frutas cítricas, especialmente bergamota (Citrus Bergamia).
Flavonas frequentemente estudadas incluem luteolina, apigenina, tangeretina e nobiletina — compostos conhecidos por seu potencial anti-inflamatório, neuroprotetor e anticancerígeno.
3.2.3. Flavanonas
As flavanonas (também conhecidas como diidroflavonas) diferem estruturalmente das flavonas e flavonóis pela ausência de uma dupla ligação entre as posições C2 e C3 no anel C, o que resulta em uma estrutura de anel heterocíclico saturada (não planar). Essa configuração saturada confere às flavanonas propriedades químicas distintas em comparação com outras subclasses de flavonoides.
Ao contrário de outros flavonoides, as flavanonas têm uma distribuição natural relativamente restrita, sendo encontradas principalmente em frutas cítricas, tomates (Solanum lycopersicum L.) e em ervas aromáticas selecionadas, como a hortelã (Mentha spp.). Apesar dessa ocorrência botânica limitada, as flavanonas constituem uma parcela significativa da ingestão de flavonoides na dieta humana devido ao consumo generalizado de frutas cítricas e sucos de frutas. Na Europa, as laranjas (Citrus sinensis) e o suco de laranja são as principais fontes alimentares de flavanonas.
Representantes proeminentes desta subclasse incluem naringenina e hesperidina, ambas contribuindo para o sabor amargo característico de frutas cítricas como toranjas (Citrus paradisi). Além de suas propriedades sensoriais, as flavanonas possuem uma variedade de atividades biológicas, incluindo efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e anticarcinogênicos. Essas funções estão ligadas à sua capacidade de modular a atividade enzimática, inibir danos oxidativos e influenciar vias de sinalização celular relevantes para a inflamação e o desenvolvimento do câncer.
3.2.4. Isoflavonas
Uma característica estrutural das isoflavonas é a posição do anel B, que está ligado à posição C3 do anel C central, ao contrário da posição C2 observada na maioria dos outros flavonoides. Essa configuração única confere às isoflavonas propriedades biológicas distintas. As isoflavonas são metabólitos secundários de plantas sintetizados principalmente como parte do sistema de defesa da planta, particularmente por sua atividade antifúngica.
Elas desempenham um papel especialmente importante em plantas leguminosas, onde contribuem para o estabelecimento de interações simbióticas com bactérias rizóbias, resultando na formação de nódulos radiculares fixadores de nitrogênio. A concentração de isoflavonas nas plantas depende de fatores ambientais como temperatura, umidade, fertilidade do solo e exposição a patógenos. As isoflavonas ocorrem em várias formas químicas, incluindo agliconas, 7-O-glicosídeos, 6″-O-acetil-7-O-glicosídeos e 6″-O-malonil-7-O-glicosídeos. Nas plantas, elas estão predominantemente presentes como glicosídeos inativos, que são hidrolisados enzimaticamente no intestino humano para suas formas de agliconas bioativas. Processos de fermentação, como os utilizados na produção de tempeh ou missô, demonstraram aumentar a biodisponibilidade das isoflavonas ao aumentar a proporção de agliconas.
Devido à sua similaridade estrutural com o 17β-estradiol, as isoflavonas podem se ligar seletivamente aos receptores de estrogênio α e β, exibindo atividade semelhante ao estrogênio (fitoestrogênica). Essa propriedade tem atraído atenção no contexto de condições hormônio-dependentes.

As isoflavonas demonstraram uma série de efeitos benéficos à saúde, incluindo ações antidiabéticas e antiobesidade, bem como propriedades anticancerígenas. Elas também inibem a reabsorção óssea, reduzindo o risco de osteoporose, e podem contribuir para a neuroproteção, potencialmente diminuindo o risco de desenvolver doenças neurodegenerativas, como a DA.

3.2.5. Flavanois (Flavan-3-óis)

Os flavanois, também conhecidos como flavan-3-óis, diidroflavonois ou catequinas, formam uma subclasse estruturalmente distinta de flavonoides. Diferentemente das flavonas e flavonóis, os flavanois não possuem uma dupla ligação entre as posições C2 e C3 nem um grupo carbonila na posição C4. Em vez disso, eles apresentam um grupo hidroxila na posição C3 do anel C, introduzindo dois centros quirais na molécula e contribuindo para sua diversidade estereoquímica.

Os flavanois são considerados um grupo altamente heterogêneo e são encontrados nas formas monomérica (ex.: catequina, epicatequina), oligomérica (procianidinas) e polimérica (taninos condensados). Diferentemente de muitos outros flavonoides, eles geralmente não são glicosilados em fontes alimentares.

As fontes alimentares de flavanois incluem chá (Camellia sinensis) (especialmente variedades verde e preta), vinho tinto, uvas (Vitis vinifera), maçãs (Malus pumila), cacau (Theobroma cacao) e produtos derivados do cacau, especialmente o chocolate amargo, que é particularmente rico em monômeros e oligômeros de flavanois.

Uma das ações biológicas mais estudadas dos flavanois é sua capacidade de aumentar a biodisponibilidade de NO no endotélio vascular. Isso leva à vasodilatação, melhora da função endotelial e consequente redução da pressão arterial. Esses efeitos são particularmente significativos no contexto da prevenção de doenças cardiovasculares.

Devido às suas potentes propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, os flavanois podem desempenhar um papel protetor na prevenção de várias condições crônicas, incluindo doenças cardiovasculares, diabetes e distúrbios neurodegenerativos, como DA e DP.

3.2.6. Antocianinas

As antocianinas são um grupo de pigmentos flavonoides solúveis em água que atuam como metabólitos secundários em plantas, responsáveis pela coloração vermelha, roxa e azul de flores, frutos e folhas. Esses compostos desempenham papéis importantes na atração de polinizadores, proteção contra radiação UV e defesa contra patógenos.
O termo antocianinas refere-se às formas glicosiladas desses pigmentos, enquanto suas contrapartes agliconas (não glicosiladas) são chamadas de antocianidinas. A estrutura central das antocianidinas é baseada no íon 2-fenilbenzopirílio (flavílio), que é responsável por sua cor e reatividade. Devido à sua instabilidade química e alta reatividade, as antocianidinas raramente ocorrem na forma livre na natureza; a glicosilação aumenta sua solubilidade e estabilidade, especialmente em ambientes aquosos.

Na maioria das antocianinas, a glicosilação ocorre na posição C3 do anel C, embora resíduos de açúcar adicionais possam ser ligados nas posições C5 ou C7, dependendo do composto. Na maioria das antocianinas, a glicosilação ocorre na posição C3 do anel C, embora resíduos de açúcar adicionais possam ser ligados nas posições C5 ou C7, dependendo do composto.

Até o momento, mais de 500 antocianinas distintas foram isoladas de fontes vegetais. Numerosos estudos demonstraram que as antocianinas possuem um amplo espectro de efeitos promotores da saúde. Estes incluem atividades antioxidante, anticancerígena, antimutagênica, antiproliferativa, antimicrobiana, antiviral, anti-inflamatória e antialérgica.

Alimentos ricos em antocianinas incluem mirtilos (Vaccinium angustifolium), sabugueiros pretos (Sambucus nigra), amoras (Morus australis P.), groselhas negras (Ribes nigrum), cerejas (Prunus avium L.), soja preta (Glycine max (L.) Merr.) e microverdes de repolho roxo (Brassica oleracea L. var. capitata). Seus benefícios à saúde, combinados com sua origem natural e segurança, tornam as antocianinas candidatas atraentes tanto para o desenvolvimento de alimentos funcionais quanto para aplicações nutracêuticas.

3.3. Biodisponibilidade e Fontes Alimentares

Os flavonoides são amplamente difundidos na natureza e são encontrados em uma variedade de alimentos de origem vegetal. As principais fontes alimentares incluem frutas, vegetais, vinho, chá preto e verde (Camellia sinensis), cacau (Theobroma cacao) em pó e chocolate, bem como várias ervas e plantas medicinais.

Após administração oral, os flavonoides são absorvidos predominantemente no intestino delgado, em menor extensão no intestino grosso e minimamente no estômago. Sua biodisponibilidade depende de vários fatores, principalmente sua estrutura química. Os determinantes-chave incluem a presença de grupos hidroxila livres, o grau de glicosilação, o tipo de porção de açúcar e o potencial para reações de conjugação rápidas, como glucuronidação e sulfatação.

Em modelos de células Caco-2, a captação de flavonoides é influenciada pela hidrofilicidade ou hidrofobicidade da molécula. A presença de porções de açúcar hidrofílicas pode dificultar a absorção de glicosídeos de flavonoides, reduzindo sua capacidade de atravessar as membranas celulares. No entanto, essa relação foi claramente demonstrada in vivo apenas para certos compostos. Por exemplo, a quercetina-3-O-glicosídeo é absorvida de forma mais eficiente do que a quercetina-3-O-ramnosídeo, provavelmente devido ao papel da microbiota intestinal.
A microbiota intestinal é responsável por hidrolisar flavonoides glicosilados em agliconas, que podem então ser absorvidos por difusão passiva através do epitélio intestinal. Isso torna o microbioma intestinal um determinante crucial da absorção e metabolismo de flavonoides.

Além disso, outros componentes da dieta também influenciam a captação de flavonoides. Sua absorção é aumentada na presença de gorduras alimentares e reduzida quando consumidos com proteínas. As condições de pH também são importantes: estudos com células Caco-2 sugerem que um ambiente levemente ácido a neutro aumenta a permeabilidade de certos flavonoides, particularmente a quercetina.

O fígado é o principal local do metabolismo de flavonoides, onde esses compostos sofrem dois tipos principais de reações de biotransformação: oxidação e conjugação. O metabolismo oxidativo é catalisado predominantemente pelas enzimas do citocromo P450, que introduzem grupos funcionais polares na molécula, aumentando sua solubilidade. A conjugação envolve a atividade de enzimas de fase II, como UDP-glucuronosiltransferases, sulfotransferases e catecol-O-metiltransferases, que facilitam a ligação dos flavonoides a compostos polares endógenos, como ácido glucurônico, grupos sulfato ou grupos metila.

Devido à sua biodisponibilidade frequentemente limitada, melhorar a absorção e a estabilidade dos flavonoides continua sendo um desafio fundamental e se tornou o foco de várias abordagens tecnológicas. Entre as estratégias mais promissoras está o uso de sistemas de liberação baseados em nanotecnologia, incluindo lipossomas, nanoemulsões e nanoencapsulação.

Os lipossomas, compostos por bicamadas de fosfolipídios, são capazes de se integrar às membranas biológicas, permitindo o transporte eficiente de moléculas lipofílicas (apolares) através dos tecidos. Sua encapsulação de flavonoides como a naringina demonstrou aumentar a atividade antiproliferativa e melhorar significativamente a biodisponibilidade oral.

Outra abordagem é o uso de nanoemulsões, que ajudam a estabilizar flavonoides em ambientes aquosos e melhoram sua absorção. Estudos envolvendo nanoemulsões de quercetina e ácido gálico demonstraram aumento da solubilidade em água e redução da degradação química.

A nanoencapsulação, por outro lado, refere-se ao encapsulamento de compostos funcionais dentro de vesículas ou transportadores em escala nanométrica, que podem proteger os flavonoides de fatores ambientais como calor, oxidação ou hidrólise enzimática. Por exemplo, a quercetina encapsulada em nanocarreadores de polilactídeo (PLA) apresentou solubilidade melhorada e estabilidade físico-química aprimorada.

Essas formulações avançadas protegem os flavonoides não apenas após a ingestão, mas também durante as etapas anteriores ao consumo, como armazenamento ou processamento térmico de alimentos ricos em flavonoides. Como resultado, a nanotecnologia oferece um potencial significativo para melhorar a eficácia e a vida útil de suplementos e alimentos funcionais à base de flavonoides.
Numerosos estudos demonstraram que os flavonoides interagem com outros componentes dos alimentos, como proteínas, carboidratos e lipídios. Essas interações podem aumentar ou reduzir a biodisponibilidade dos flavonoides, dependendo da estrutura química do flavonoide e da natureza do composto com o qual interagem.

Entre essas, as interações proteína–flavonoide são as mais extensivamente estudadas. Pesquisas recentes têm se concentrado em explorar essas interações para aumentar a capacidade antioxidante, melhorar a liberação e aumentar a estabilidade dos flavonoides. Por exemplo, a albumina demonstrou proteger os flavonoides da degradação durante o armazenamento, reduzindo sua acessibilidade a reações oxidativas e enzimáticas.

As proteínas também são empregadas em estratégias de encapsulação. Um exemplo notável é a quercetina encapsulada em nanopartículas de zeína–caseinato de sódio, que proporciona proteção aprimorada contra a degradação e melhora a estabilidade molecular. Esses carreadores à base de proteínas também podem afetar o tamanho, a forma e a conformação dos complexos flavonoide–proteína, bem como influenciar as interações poliméricas e o comportamento de agregação.

Com relação aos carboidratos, os flavonoides podem interagir tanto com formas digeríveis (como o amido) quanto com formas indigeríveis (como a fibra alimentar). Dependendo do tipo de amido e do flavonoide específico, essas interações podem produzir efeitos contraditórios—aumentando ou diminuindo a digestibilidade do amido, o que, por sua vez, altera as propriedades nutricionais e funcionais dos produtos alimentícios. Algumas combinações flavonoide–amido também podem induzir modificações estruturais no amido, afetando sua acessibilidade enzimática e sua degradação. No caso da fibra alimentar, foi demonstrado que ela atua como carreadora de polifenóis, auxiliando em sua liberação. Além disso, polissacarídeos não amiláceos podem estabilizar ou interferir na ligação dos flavonoides às proteínas, influenciando ainda mais sua disponibilidade.

Os lipídios também desempenham um papel fundamental na absorção dos flavonoides, particularmente por meio de vias de transporte lipofílico. Por exemplo, a absorção de quercetina demonstrou melhorar na presença de gorduras alimentares, provavelmente devido ao aumento da solubilidade e à formação de micelas. Além disso, flavonoides como a quercetina podem se ligar a frações de lipoproteínas, incluindo lipoproteínas de alta densidade (HDL), o que pode influenciar ainda mais sua distribuição e bioatividade in vivo.

4. Propriedades Neuroprotetoras e Anti-inflamatórias dos Flavonoides
   4.1. Mecanismos Antioxidantes dos Flavonoides

Os flavonoides exibem atividade antioxidante por meio de vários mecanismos-chave, incluindo a eliminação de EROs, a quelação de metais traço e a inibição da peroxidação lipídica (Figura 1). A eficácia dessas ações depende em grande parte da estrutura química do flavonoide e do tipo de ERO envolvido—os flavonoides apresentam a maior reatividade em relação aos radicais hidroxila.
O processo de eliminação de ROS é possibilitado pela presença de grupos hidroxila no anel B, em conjunto com uma dupla ligação C2=C3 conjugada com um grupo carbonila C4. Essas características estruturais promovem a deslocalização de elétrons, essencial para estabilizar o radical flavonoide resultante. Após reação com ROS, o flavonoide doa um átomo de hidrogênio e um elétron, formando uma espécie radicalar que pode seguir um de três destinos: (1) conjugação com outro radical; (2) doação de um hidrogênio adicional, formando uma quinona; ou (3) dimerização com outro radical flavonoide. A estabilidade do radical resultante determina sua via de reação.

Importante, compostos contendo uma porção catecol (substituição orto-di-hidroxi) no anel B exibem o maior potencial antioxidante, ainda mais do que flavonoides com um número maior de grupos hidroxila no geral. Substituições como glicosilação e metilação reduzem a capacidade antioxidante devido ao impedimento estérico e à prejudicada deslocalização de elétrons. Flavonoides com apenas um único grupo hidroxila também apresentam atividade reduzida.

Outro mecanismo antioxidante crucial é a quelação de íons metálicos. Flavonoides podem se ligar a metais de transição (por exemplo, Fe2+, Cu2+), especialmente através dos grupos 3-hidroxila e 4-carbonila no anel C, tipicamente em uma razão estequiométrica de 2:1. Isso é importante porque o ferro catalisa a formação de radical hidroxila via reação de Fenton. A presença de um grupo catecol nas posições 3′ e 4′ do anel B, um grupo 5-hidroxila no anel A e uma dupla ligação 2,3 aumentam ainda mais a quelação. Entre esses, o sítio 5-OH/4-oxo é considerado o mais favorável devido à estabilidade do anel quelato. O número e a posição dos grupos hidroxila determinam, em última análise, a capacidade quelante.

Uma vez que o ferro e o cobre também catalisam a peroxidação lipídica ao gerar radicais lipídicos, sua quelação por flavonoides aprimora ainda mais o efeito antioxidante geral.

Entre os compostos individuais, a quercetina é particularmente notável devido ao seu anel B catecol e ao grupo 3-OH no anel C, que conferem fortes propriedades antioxidantes. Além disso, a quercetina induz a sinalização Nrf2–ARE e a expressão da paraoxonase 2 (PON2), ambos contribuindo para a defesa celular contra o estresse oxidativo. A apigenina também demonstrou aumentar os sistemas antioxidantes endógenos ao elevar os níveis de glutationa (GSH) e apresenta forte eliminação de radicais peróxido no ensaio de capacidade de absorção de radicais de oxigênio (ORAC), que é baseado no mecanismo de transferência de átomo de hidrogênio (HAT).
4.2. Propriedades Anti-inflamatórias dos Flavonoides
Flavonoides exercem efeitos anti-inflamatórios por meio de múltiplos mecanismos, incluindo a modulação da atividade enzimática (por exemplo, proteínas quinases, fosfodiesterases), a inibição do metabolismo do ácido araquidônico (via fosfolipase A2 [PLA2], ciclooxigenase [COX] e lipoxigenase [LOX]) e a interação direta com células imunológicas. Eles desempenham um papel significativo na regulação de mediadores inflamatórios, como citocinas, quimiocinas e NO.
Um alvo chave da atividade dos flavonoides é o fator nuclear kappa B (NF-κB), um fator de transcrição responsável pela expressão de vários genes pró-inflamatórios, incluindo aqueles que codificam TNF-α, IL-1β, IL-6 e interleucina-8 (IL-8). Sob condições inflamatórias, o inibidor endógeno do NF-κB (IκB) é fosforilado e subsequentemente degradado, permitindo que o NF-κB se desloque para o núcleo e inicie a transcrição de genes pró-inflamatórios. Embora os detalhes moleculares precisos desta via ainda estejam sob investigação, ela representa um alvo terapêutico promissor em numerosas doenças inflamatórias crônicas.
Foi demonstrado que os flavonoides modulam esta via ao estabilizar o IκB e inibir a translocação nuclear do NF-κB. Além disso, eles podem influenciar as respostas das células T auxiliares CD4+ do tipo 2 (Th2) ao regular fatores de transcrição como a proteína de ligação GATA 3 (GATA-3) e o ativador de transcrição 6 (STAT-6), alterando assim os perfis de expressão de citocinas.
Em estudos in vitro, a quercetina demonstrou potente atividade anti-inflamatória ao inibir COX-2, LOX e óxido nítrico sintase induzível (iNOS), bem como ao reduzir a produção de IL-1β e IL-6. Ela também suprimiu a expressão da subunidade p65 do NF-κB, indicando inibição direta da ativação transcricional.
Além disso, estudos in vivo em modelos de ratos confirmaram os efeitos anti-inflamatórios da quercetina. Especificamente, ela levou a níveis reduzidos de TNF-α e NO no tecido adiposo e regulou negativamente a expressão da óxido nítrico sintase (NOS), apoiando seu potencial terapêutico em condições relacionadas à inflamação.
5. Flavonoides na Modulação da Neuroinflamação na Doença de Alzheimer
5.1. Efeito na Ativação Microglial e Neuroinflamação
Sob condições fisiológicas, as células microgliais desempenham um papel fundamental na manutenção da homeostase do sistema nervoso central (SNC), removendo detritos celulares, modulando a atividade sináptica e respondendo a lesões ou doenças. No entanto, sob estímulos patológicos, como o acúmulo de Aβ ou exposição a endotoxinas, a micróglia pode tornar-se cronicamente ativada. Esta ativação resulta na liberação de citocinas pró-inflamatórias, ERO e outros mediadores neurotóxicos, contribuindo para a neuroinflamação sustentada e disfunção neuronal.
Entre os flavonoides estudados por sua capacidade de modular a ativação microglial, a luteolina tem recebido considerável atenção. Esse composto, encontrado no aipo, na salsa e na camomila, demonstrou propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras em diversos estudos pré-clínicos. A luteolina mostrou inibir a ativação do NF-κB e reduzir a liberação de citocinas pró-inflamatórias, levando à melhora cognitiva em camundongos transgênicos 3 × Tg-AD. Em culturas de microglia, a luteolina atenuou a produção de TNF-α e IL-6 induzida por lipopolissacarídeo (LPS), um efeito associado à supressão da via de sinalização do NF-κB, um regulador central da neuroinflamação. Além disso, as propriedades antioxidantes da luteolina contribuem para a mitigação do estresse oxidativo na microglia. Por exemplo, um estudo de Xiong et al. demonstrou que a luteolina reduziu os níveis de ROS e protegeu contra a neuroinflamação induzida por LPS em camundongos.
A quercetina, outro flavonoide bem estudado e abundante em maçãs (Malus pumila), cebolas (Allium cepa) e frutas vermelhas, modula de forma semelhante a ativação microglial por meio de mecanismos anti-inflamatórios, antioxidantes e direcionados à mitocôndria. Em um modelo experimental, Han et al. relataram que a quercetina reduziu significativamente a produção de citocinas inflamatórias induzida por LPS, a proliferação microglial e a ativação do NF-κB. Além disso, a quercetina promoveu a mitofagia, aumentando a eliminação de mitocôndrias danificadas e reduzindo o acúmulo de ROS mitocondrial (mtROS). Como resultado, o tratamento com quercetina protegeu neurônios primários da toxicidade microglial induzida por LPS e aliviou a neurodegeneração em camundongos.
Evidências adicionais de apoio vêm de Tsai et al., que mostraram que a quercetina inibiu a expressão da lipocalina-2 em macrófagos e microglia estimulados com LPS. A quercetina também reduziu a produção de NO e a expressão de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6, TNF-α e IL-1β. Além disso, reduziu significativamente os níveis intracelulares de ROS na microglia e aumentou a expressão de IL-10 e outros antioxidantes endógenos, sugerindo uma mudança para um fenótipo anti-inflamatório M2.
5.2. Influência na Patologia Amiloide-β e Tau
A agregação de peptídeos Aβ e a formação de placas extracelulares são características marcantes da DA. Esses depósitos patológicos estão intimamente associados a lesão neuronal, disfunção sináptica e ao início da neuroinflamação crônica. Vários flavonoides têm se mostrado capazes de interferir na agregação e toxicidade do Aβ.
A quercetina, em particular, demonstrou a capacidade de inibir a fibrilogênese da Aβ e mitigar os danos celulares induzidos pela Aβ. Khan et al. relataram que a quercetina reduziu efetivamente a formação de fibrilas de Aβ e neutralizou a lise celular associada à Aβ e a ativação da cascata pró-inflamatória. Da mesma forma, um estudo de Ansari et al. mostrou que a quercetina inibiu a citotoxicidade induzida pela Aβ e a morte celular apoptótica. Além disso, Zhang et al. descobriram que a quercetina aumentou a expressão da apolipoproteína E (ApoE)—uma proteína envolvida no metabolismo do colesterol cerebral e na depuração da Aβ—ao inibir a degradação da ApoE em astrócitos.
Outros flavonoides, como a luteolina, também exibem efeitos anti-amiloidogênicos. He et al. demonstraram que a luteolina não apenas inibiu a agregação da Aβ, mas também promoveu sua degradação enzimática, reduziu a apoptose neuronal e reparou danos mitocondriais. Esses efeitos foram mediados pela inibição da enzima 1 de clivagem da proteína precursora amiloide no sítio β (BACE1), que é uma enzima limitante chave na geração de Aβ, e pela regulação positiva da enzima degradadora de insulina (IDE), uma metaloprotease dependente de zinco responsável pela depuração da Aβ.
Além da patologia da Aβ, os flavonoides também podem modular a neurodegeneração relacionada à tau. Na DA, a proteína tau, que normalmente estabiliza os microtúbulos, torna-se hiperfosforilada, levando à formação de NFTs—um processo que contribui para a perda sináptica e a morte neuronal. Vários flavonoides demonstraram interferir na fosforilação, agregação e toxicidade da tau.
A rutina, um glicosídeo flavonoide, demonstrou inibir a agregação da tau e a citotoxicidade induzida por oligômeros de tau. Em um estudo in vitro, Sun et al. demonstraram que a rutina reduziu a produção de citocinas pró-inflamatórias, preservou a morfologia neuronal e aumentou a depuração microglial de oligômeros extracelulares de tau. In vivo, a rutina regulou negativamente a sinalização de NF-κB, aumentou a atividade da proteína fosfatase 2A (PP2A) (uma principal tau fosfatase), atenuou a gliose e preveniu a perda sináptica em modelos murinos de tauopatia. Esses efeitos se traduziram em melhorias significativas no desempenho cognitivo, destacando o potencial da rutina para atingir simultaneamente as patologias da Aβ e da tau.
Outro composto promissor é a isobavachalcona, que demonstrou inibir a agregação da tau e desmontar fibrilas de tau pré-formadas in vitro. Xiao et al. demonstraram que a isobavachalcona interage diretamente com a proteína tau e reduz sua hiperfosforilação ao modular as atividades da glicogênio sintase quinase 3β (GSK3β) e da PP2A. Além disso, conferiu neuroproteção contra a apoptose induzida pela tau, atuando por meio de vias mediadas pelas mitocôndrias e pelo retículo endoplasmático. Essas descobertas apoiam a isobavachalcona como um candidato para investigação adicional na terapia da DA.
A apigenina também mostra potenciais efeitos anti-tau. Em um estudo de Alsadat et al., a apigenina reduziu significativamente a hiperfosforilação da tau no hipocampo de modelos de ratos, apoiando ainda mais seu potencial neuroprotetor.
Em conjunto, esses achados sugerem que os flavonoides proporcionam uma abordagem neuroprotetora multifacetada na DA. Ao direcionar a agregação de Aβ, a hiperfosforilação da tau, o estresse oxidativo e a neuroinflamação, os flavonoides atuam simultaneamente em vários mecanismos patológicos centrais. Importante, flavonoides como quercetina, luteolina e rutina também demonstraram melhorar a função cognitiva em modelos animais de DA, provavelmente através da modulação dessas vias interconectadas.
A capacidade dos flavonoides de atravessar a BHE, combinada com seus perfis de segurança favoráveis, destaca seu potencial como agentes preventivos e terapêuticos para a DA.
5.3. Impacto na Função Cognitiva e Memória
Os flavonoides têm sido extensivamente estudados por seus potenciais efeitos neuroprotetores tanto na DA quanto no comprometimento cognitivo leve (CCL). Evidências de estudos pré-clínicos e clínicos sugerem que os flavonoides podem oferecer benefícios cognitivos ao direcionar múltiplos mecanismos patológicos, incluindo estresse oxidativo, neuroinflamação e patologia amiloide e tau.
Em um ensaio clínico randomizado, You et al. demonstraram que 12 semanas de suplementação com Cosmos caudatus—um vegetal rico em flavonoides como catequina, quercetina, proantocianidinas e rutina—resultou em melhorias na cognição global, humor, tensão e estresse oxidativo em idosos com CCL. Notavelmente, a variação percentual média nos níveis séricos de GSH foi significativamente maior no grupo de suplementação em comparação ao placebo, indicando defesa antioxidante aprimorada.
Viña et al. investigaram o efeito da genisteína em indivíduos com DA prodrômica e relataram melhorias significativas em dois testes neurocognitivos, com uma tendência de melhora em outros. Análises de imagem mostraram que pacientes tratados com genisteína não apresentaram aumento na captação de Aβ no giro do cíngulo anterior, em contraste com indivíduos tratados com placebo, sugerindo um papel potencial na desaceleração da progressão da DA.
Em um estudo de Cheatham et al., idosos com CCL que consumiram um suplemento em pó de mirtilo silvestre liofilizado (Vaccinium angustifolium) rico em flavonoides mostraram melhora na velocidade de processamento, conforme medido pela Bateria Automatizada de Testes Neuropsicológicos de Cambridge (CANTAB). Após 6 meses, os níveis de desempenho no grupo de tratamento se aproximaram dos de indivíduos cognitivamente saudáveis.
Morillas-Ruiz et al. examinaram os efeitos de uma bebida antioxidante rica em polifenóis, contendo extratos de maçã (Malus pumila), limão (Citrus limon) e chá verde (Camellia sinensis) com adição de vitaminas B e C, nos níveis plasmáticos de homocisteína (tHcy) tanto em indivíduos saudáveis quanto em pacientes com DA de leve a moderada. A bebida atenuou o aumento dos níveis de tHcy em comparação ao placebo, o que pode ser benéfico dadas as propriedades neurotóxicas da homocisteína elevada.

Rosli et al. realizaram um ensaio clínico randomizado para avaliar os efeitos do TP 3-in-1™, um suco de frutas tropicais rico em polifenóis contendo concentrado de romã (Punica granatum), goiaba (Psidium guajava) e extrato de hibisco (Hibiscus sabdariffa), na função cognitiva e nos perfis metabolômicos de mulheres de meia-idade com sinais de CCL. Após 10 semanas de suplementação, foram observadas melhorias significativas no aprendizado verbal (recordação imediata do RAVLT) e na velocidade de processamento (CTMT Trail 4) no grupo de intervenção. A análise metabolômica revelou aumento da excreção urinária de tiroxina e 3-metiladenina—compostos associados a mecanismos neuroprotetores, como estabilização da TTR e ativação da autofagia. Esses achados sugerem que o suco de frutas tropicais rico em antocianinas pode contribuir para a melhora cognitiva por meio de vias funcionais e bioquímicas.

Por fim, do Rosario et al. conduziram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em idosos com CCL que consumiram um suco de frutas rico em antocianinas (201 mg/dia) por 8 semanas. O suco foi preparado a partir de uma mistura de mirtilo (Vaccinium angustifolium), groselha-negra (Ribes nigrum), sabugueiro (Sambucus nigra), morango (Fragaria ananassa) e ameixas (Prunus domestica e Prunus salicina)—todas frutas ricas em antocianinas. O grupo de intervenção apresentou uma redução significativa no TNF-α sérico em comparação aos grupos de baixa dose e placebo. Esse achado corrobora o potencial do consumo de altas doses de antocianinas para mitigar a neuroinflamação associada ao declínio cognitivo.

Esses achados estão resumidos na Tabela 2, que descreve estudos clínicos e pré-clínicos selecionados que demonstram os efeitos cognitivos e bioquímicos de intervenções ricas em flavonoides em populações com comprometimento cognitivo ou DA.

Apesar desses achados clínicos promissores, é importante reconhecer que muitos ensaios existentes são limitados por tamanhos amostrais pequenos, curta duração do tratamento e heterogeneidade substancial nos desenhos de estudo, instrumentos de avaliação cognitiva e desfechos de biomarcadores. Essas diferenças metodológicas dificultam a comparação dos resultados entre os estudos e limitam a generalização das conclusões. Portanto, pesquisas futuras devem priorizar ensaios clínicos de grande escala, de longo prazo e metodologicamente padronizados para estabelecer melhor o potencial terapêutico dos flavonoides na DA.

6. Potencial para Terapias Combinadas—Efeitos Sinérgicos com Tratamentos Existentes para a Doença de Alzheimer
   O tratamento farmacológico atual da DA depende de agentes pró-cognitivos, principalmente inibidores da acetilcolinesterase (ex.: donepezila, rivastigmina) e antagonistas dos receptores NMDA (ex.: memantina). No entanto, esses agentes oferecem apenas alívio sintomático e potencial limitado de modificação da doença. Pesquisas recentes exploraram a possibilidade de combinar esses fármacos com flavonoides para aumentar a eficácia terapêutica por meio de mecanismos multimodais.

Em um modelo de amnésia induzida por escopolamina em ratos, a coadministração de donepezila e quercetina resultou em resultados cognitivos superiores em comparação às monoterapias. Avaliações comportamentais usando o labirinto aquático de Morris, o teste de esquiva passiva e o labirinto em cruz elevado mostraram melhorias na latência de fuga, latência de transição e latência de transferência. Análises bioquímicas revelaram níveis elevados de GSH, peroxidação lipídica (LPO) reduzida, atividade diminuída da acetilcolinesterase (AChE) e concentrações mais baixas de β-amiloide1–42 no grupo de combinação. Esses achados sugerem que a ação em múltiplos alvos da quercetina pode melhorar o perfil neuroprotetor da donepezila.

Estudos adicionais confirmaram os efeitos sinérgicos da donepezila quando combinada com flavonoides como quercetina e kaempferol, derivados de Diplazium esculentum (DE). Essa combinação não apenas aumenta a inibição da AChE, mas também mostra supressão sinérgica da butirilcolinesterase (BChE), outra enzima envolvida na patologia da DA. Além disso, a quercetina demonstrou efeitos inibitórios aditivos sobre a β-secretase 1 (BACE1) quando usada em conjunto com a donepezila. Essas interações sinérgicas podem permitir a redução da dose da farmacoterapia padrão, potencialmente minimizando efeitos adversos, toxicidade e interações medicamentosas, mantendo ou melhorando os resultados terapêuticos.

7. Limitações e Direções Futuras de Pesquisa

7.1. Lacunas e Desafios Atuais da Pesquisa

Apesar das evidências promissoras em estudos pré-clínicos, várias limitações dificultam a tradução clínica de estratégias baseadas em flavonoides para a DA. Um dos principais desafios reside na discrepância entre os resultados pré-clínicos e clínicos. Grande parte dos dados atuais provém de estudos in vitro ou modelos animais, que, embora valiosos, não capturam totalmente a complexidade da patologia humana da DA. Modelos de roedores, por exemplo, frequentemente carecem de todo o espectro de heterogeneidade genética, influências ambientais e comorbidades que caracterizam a doença humana. Como resultado, flavonoides que demonstram eficácia na redução da neuroinflamação ou acúmulo de amiloide em estudos animais podem produzir resultados inconclusivos ou inconsistentes em ensaios humanos, levando a uma possível superestimação de seu potencial terapêutico.
Outra limitação importante é a curta duração da maioria dos ensaios clínicos que investigam flavonoides na DA. Esses ensaios frequentemente duram apenas algumas semanas ou meses, o que é insuficiente para avaliar desfechos de longo prazo em um distúrbio neurodegenerativo crônico e progressivo como a DA. O início tardio dos efeitos neuroprotetores e a lenta taxa de declínio cognitivo nos estágios iniciais da doença exigem estudos longitudinais para determinar a verdadeira eficácia. Além disso, muitos ensaios são caracterizados por pequenos tamanhos amostrais e diversidade demográfica limitada, o que reduz o poder estatístico e a generalização dos achados. Diferenças em idade, sexo, etnia e estágio do comprometimento cognitivo podem influenciar a resposta às intervenções baseadas em flavonoides, mas frequentemente são insuficientemente abordadas.

Um terceiro desafio crítico envolve a biodisponibilidade dos flavonoides — ou seja, sua capacidade de serem absorvidos, distribuídos, metabolizados e atingir os tecidos-alvo no cérebro. Muitos flavonoides apresentam baixa biodisponibilidade oral devido à baixa absorção gastrointestinal, rápido metabolismo hepático e rápida eliminação sistêmica, o que limita coletivamente seu potencial terapêutico quando consumidos em formas dietéticas padrão. Além disso, a variabilidade interindividual — decorrente de diferenças em genética, dieta e, particularmente, na composição da microbiota intestinal — pode afetar significativamente o metabolismo e a eficácia dos flavonoides, representando desafios adicionais no estabelecimento de regimes de dosagem consistentes.

Para abordar essas questões, novas estratégias de administração estão sendo investigadas, incluindo transportadores de nanopartículas, formulações lipossomais e técnicas de encapsulamento, visando melhorar a estabilidade dos flavonoides e a penetração cerebral. Resultados preliminares de modelos pré-clínicos são encorajadores, mas tais abordagens permanecem em grande parte experimentais e necessitam de validação em ensaios clínicos humanos bem delineados antes de serem adotadas em protocolos terapêuticos.

7.2. Direções Futuras na Pesquisa de Flavonoides para a Doença de Alzheimer

Para abordar as limitações atuais associadas às intervenções baseadas em flavonoides para a DA, pesquisas futuras devem priorizar várias áreas-chave, incluindo estratégias terapêuticas personalizadas, ensaios clínicos de longo prazo em populações diversas, tecnologias avançadas de administração, identificação dos compostos flavonoides mais eficazes, descoberta de biomarcadores e exploração de efeitos sinérgicos com tratamentos convencionais para a DA.

Otimizar o potencial terapêutico dos flavonoides na DA exigirá uma melhor compreensão de como fatores genéticos, ambientais e de estilo de vida individuais influenciam sua eficácia. Pesquisas emergentes sugerem que intervenções personalizadas — informadas por perfis genéticos, composição da microbiota intestinal e biomarcadores moleculares — poderiam melhorar a responsividade às terapias baseadas em flavonoides. Adaptar a suplementação ao paciente individual pode melhorar a consistência dos resultados clínicos e permitir abordagens de nutrição de precisão no manejo de doenças neurodegenerativas.
Além disso, estudos futuros devem ter como objetivo identificar e comparar os efeitos de flavonoides específicos, como quercetina, luteolina e apigenina, isoladamente ou em combinação, para determinar quais compostos são mais eficazes na abordagem dos mecanismos centrais da DA, incluindo agregação amiloide, patologia tau, estresse oxidativo e neuroinflamação. Ensaios clínicos de longo prazo envolvendo populações diversas e bem caracterizadas, incluindo variação em idade, etnia, background genético e gravidade da doença, são essenciais para estabelecer relações dose-resposta, a duração ideal da suplementação e a relevância clínica das melhorias cognitivas.
Melhorar a biodisponibilidade e a entrega de flavonoides ao SNC continua sendo um objetivo crítico. A pesquisa continuada em nanopartículas, carreadores lipossomais e tecnologias de encapsulamento é justificada, pois esses sistemas de liberação podem aumentar a absorção gastrointestinal, proteger contra o metabolismo rápido e promover uma penetração cerebral eficaz. Estratégias futuras também podem focar na entrega direcionada a regiões do cérebro particularmente afetadas na DA, como o hipocampo e o córtex cerebral, para melhorar ainda mais a eficácia terapêutica.
Finalmente, a identificação de biomarcadores robustos capazes de prever ou monitorar respostas à suplementação com flavonoides é essencial para avançar na tradução clínica. Estes podem incluir marcadores moleculares de neuroinflamação (ex.: TNF-α, IL-6), níveis de Aβ ou tau, indicadores de estresse oxidativo ou avaliações cognitivas baseadas em desempenho. Estabelecer tais marcadores permitirá que os pesquisadores estratifiquem os participantes de forma mais eficaz, monitorem os efeitos do tratamento e refinem as diretrizes clínicas para o uso de flavonoides na DA.
Esses desafios-chave e direções de pesquisa propostas estão resumidos na Figura 2, que ilustra as limitações atuais nas terapias baseadas em flavonoides para a DA e destaca as áreas estratégicas que requerem investigação adicional.
8. Conclusões
Os flavonoides representam um grupo diverso de compostos polifenólicos naturais com potencial terapêutico substancial, embora ainda não totalmente realizado. Sua atividade biológica multifacetada, particularmente suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, os posiciona como candidatos promissores para a prevenção e tratamento de inúmeras doenças, incluindo a DA. Evidências crescentes de estudos pré-clínicos e clínicos iniciais sugerem que os flavonoides podem modular vários mecanismos patológicos-chave da DA, incluindo estresse oxidativo, neuroinflamação, acúmulo de Aβ e patologia tau.
No entanto, o atual conjunto de evidências clínicas permanece limitado devido à curta duração dos estudos, coortes pequenas e demograficamente restritas, e dados insuficientes sobre desfechos cognitivos de longo prazo. Essas limitações dificultam a ampla tradução de intervenções baseadas em flavonoides para a prática clínica rotineira. Para superar esses desafios, pesquisas futuras devem priorizar a individualização da terapia com flavonoides, ensaios clínicos de longo prazo e com populações diversas, e o desenvolvimento de sistemas de liberação avançados para melhorar a biodisponibilidade e a penetração no sistema nervoso central.
Além disso, a exploração de efeitos sinérgicos entre flavonoides e tratamentos farmacológicos existentes pode amplificar ainda mais a eficácia terapêutica. Ao abordar essas lacunas críticas, pesquisas futuras abrirão caminho para um papel mais eficaz e clinicamente aplicável dos flavonoides na prevenção e no manejo da DA.
Isenção de responsabilidade/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são exclusivamente dos autores e colaboradores individuais e não da MDPI e/ou dos editores. A MDPI e/ou os editores se eximem de responsabilidade por qualquer dano a pessoas ou propriedades resultante de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos referidos no conteúdo.
Contribuições dos Autores
Conceptualização, J.K., J.M. e J.N.; software, J.N.; investigação, J.K. e J.M.; redação do rascunho original, J.K., J.M. e J.N.; redação — revisão e edição, J.K., J.M., K.S.-G., A.W. e J.N.; visualização, J.K., J.M. e J.N.; supervisão, J.N.; administração do projeto, J.N. e K.S.-G.; aquisição de financiamento, A.W. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Nenhum novo dado foi criado ou analisado neste estudo. O compartilhamento de dados não se aplica a este artigo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
A Descoberta da Doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer: Patogênese, Diagnóstico e Terapêutica
Revisão Abrangente sobre a Doença de Alzheimer: Causas e Tratamento
Prevenção, Intervenção e Cuidados da Demência: Relatório de 2020 da Comissão Lancet
Doença de Alzheimer
Prevalência Global de Demência: Um Estudo de Consenso Delphi
Fatores de Risco para a Doença de Alzheimer
Processos Inflamatórios na Doença de Alzheimer—Patomecanismo, Diagnóstico e Tratamento: Uma Revisão
Micróglia em Doenças Neurodegenerativas: Mecanismo e Potenciais Alvos Terapêuticos
Neuroinflamação, Seu Papel na Doença de Alzheimer e Estratégias Terapêuticas
Amiloide-β e Tau na Encruzilhada da Doença de Alzheimer
Impacto do Estresse Oxidativo nos Glóbulos Vermelhos: Revelando Implicações para a Saúde e a Doença
Propriedades dos Radicais Livres, Fonte e Alvos, Consumo de Antioxidantes e Saúde
Sistema Redox Celular na Saúde e na Doença: A Atualização Mais Recente
Detecção, Identificação e Quantificação de Modificações Oxidativas de Proteínas
Indução Dose-Dependente de Apoptose em Linhagens de Células Tumorais Humanas por Estímulos Amplamente Divergentes
Espécies Reativas de Oxigênio/Nitrogênio e Suas Correlações Funcionais em Doenças Neurodegenerativas
Flavonoides: Um Tesouro de Potenciais Farmacológicos Promissores
Flavonoides: Uma Visão Geral
Efeito Antioxidante dos Flavonoides Presentes em Euterpe Oleracea Martius e Doenças Neurodegenerativas: Uma Revisão da Literatura
Flavonoides como Moléculas Anti-Inflamatórias Potenciais: Uma Revisão
A Potencialidade Neuroprotetora dos Flavonoides na Doença de Alzheimer
Efeito da Isoflavona no Perfil de Expressão Gênica e Biomarcadores de Inflamação
Flavonoides como Neuroprotetores Promissores e Sua Propensão Terapêutica em Distúrbios Neurológicos Associados ao Envelhecimento
Biologia da Microglia: Um Século de Conceitos em Evolução
Neuroinflamação em Distúrbios Neurodegenerativos: Os Papéis da Microglia e dos Astrócitos
Geração de ERO na Microglia: Compreendendo o Estresse Oxidativo e a Inflamação na Doença Neurodegenerativa
Produção Bifásica do Tipo Tudo-ou-Nada de Citocinas por Linfócitos Humanos Após Exposição ao Peptídeo β-Amiloide da Doença de Alzheimer
Estados de Ativação da Microglia e Suas Implicações para a Doença de Alzheimer
Microglia na Doença de Alzheimer: Patogênese, Mecanismos e Potenciais Terapêuticos
Papel das Citocinas Pró-Inflamatórias Liberadas pela Microglia em Doenças Neurodegenerativas
Definindo o Papel da Interleucina-6 no Desenvolvimento de Distúrbios Neurocognitivos Perioperatórios: Evidências de Estudos Clínicos e Pré-Clínicos
A Sinalização Pró-Inflamatória da Interleucina-6 Liga os Comprometimentos Cognitivos e as Alterações Metabólicas Periféricas na Doença de Alzheimer
Os Astrócitos Constituem a Principal População de Células Produtoras de TNF-α no Córtex do Infarto em Ratos DMCAO que Recebem Infusão Intravenosa de MSC
Da Homeostase à Neuroinflamação: Percepções sobre Interações Celulares e Moleculares e Dinâmica de Redes
Morte Celular Neuronal
Neurogênese Hipocampal Adulta no Envelhecimento e na Doença de Alzheimer
Interação entre Aβ e Tau na Patogênese da Doença de Alzheimer
Estresse Oxidativo e o Peptídeo Beta Amiloide na Doença de Alzheimer
Mecanismos e Reguladores Emergentes da Neuroinflamação: Explorando Novas Estratégias Terapêuticas para Distúrbios Neurológicos
Disfunção Mitocondrial, Estresse Oxidativo, Neuroinflamação e Alterações Metabólicas na Progressão da Doença de Alzheimer: Uma Meta-Análise de Estudos de Espectroscopia de Ressonância Magnética in Vivo
Estresse Crônico, Neuroinflamação e Depressão: Uma Visão Geral dos Mecanismos Fisiopatológicos e Anti-Inflamatórios Emergentes
Alterações Relacionadas à Idade na Microglia e Doenças Neurodegenerativas: Explorando a Conexão
Estresse Oxidativo: A Patogênese Central e o Mecanismo da Doença de Alzheimer
Mitocôndrias e Doença Cerebral: Uma Revisão Abrangente dos Mecanismos Patológicos e Oportunidades Terapêuticas
Estresse Oxidativo: As Vias de Apoptose Dependentes e Independentes da Mitocôndria
Disfunção Mitocondrial e Estresse Oxidativo na Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Doença de Huntington e Esclerose Lateral Amiotrófica - Uma Revisão Atualizada
Alfa1-Antiquimotripsina, uma Proteína Inflamatória Superexpressa no Cérebro com Doença de Alzheimer, Induz a Fosforilação da Tau em Neurônios
Papel do CXCL10 na Inflamação do Sistema Nervoso Central
Papel da Homocisteína no Comprometimento Cognitivo e na Doença de Alzheimer
Relação entre a PCR-as como Biomarcador Não Específico e a Doença de Alzheimer de Acordo com o Processo de Envelhecimento
Os Papéis Duais das Citocinas na Doença de Alzheimer: Atualização sobre Interleucinas, TNF-α, TGF-β e IFN-γ
Enzima Histona Desacetilase, Cobre e Níveis de IL-8 em Pacientes com Doença de Alzheimer
Flavonoides, um Composto Bioativo de Plantas Medicinais e Suas Aplicações Terapêuticas
Diversos Papéis Fisiológicos dos Flavonoides nas Respostas ao Estresse Ambiental e na Tolerância em Plantas
Os Efeitos dos Flavonoides nas Doenças Cardiovasculares
Flavonoides Importantes e Seu Papel como Agente Terapêutico
Flavonoides nos Alimentos e Seus Benefícios para a Saúde
Flavonoides: Compostos Naturais Promissores contra Infecções Virais
Flavonoides e Cânceres Dependentes de Hormônios Esteroides
Flavonoides: Potências Antioxidantes e Seu Papel na Nanomedicina
Novos Insights Mecanísticos dos Flavonóis sobre Doenças Neurodegenerativas
Propriedades Fitoquímicas e Farmacológicas dos Flavonóis
Teores de Flavonóis (Kaempferol, Quercetina, Mricetina) em Frutas, Vegetais e Plantas Medicinais Selecionados
Flavonoide Antioxidante Quercetina: Implicação de Sua Absorção Intestinal e Metabolismo
Flavonóis na Dieta: Química, Conteúdo Alimentar e Metabolismo
Efeitos Neuroprotetores da Quercetina na Doença de Alzheimer
Quercetina, Inflamação e Imunidade
Flavonas: Fontes Alimentares, Biodisponibilidade, Metabolismo e Bioatividade
Consumo de Vinho Tinto e Saúde Cardiovascular
Efeitos Anti-Inflamatórios dos Flavonoides em Distúrbios Neurodegenerativos
Aplicação Clínica da Bergamota (Citrus Bergamia) para Redução do Colesterol Alto e Marcadores de Doença Cardiovascular
Benefícios Potenciais da Nobiletina, um Flavonoide Cítrico, contra a Doença de Alzheimer e a Doença de Parkinson
Estrutura Química, Fontes e Papel dos Flavonoides Bioativos na Prevenção do Câncer: Uma Revisão
O Destino Intestinal das Flavanonas Cítricas e Seus Efeitos na Saúde Gastrointestinal
Valor Nutracêutico das Flavanonas Cítricas e Suas Implicações na Doença Cardiovascular
Naringenina, uma Flavanona com Efeitos Antivirais e Anti-inflamatórios: Uma Estratégia de Tratamento Promissora contra a COVID-19
Hesperidina como Agente Neuroprotetor: Uma Revisão das Evidências Animais e Clínicas
Produção das Isoflavonas Genisteína e Daidzeína em Tecidos de Dicotiledôneas e Monocotiledôneas Não Leguminosas
Isoflavonas
Efeitos Pleiotrópicos das Isoflavonas na Inflamação e nas Doenças Degenerativas Crônicas
Efeito Biológico das Isoflavonas de Soja na Prevenção de Doenças da Civilização
Isoflavonas em Ginecologia
Efeitos Promotores da Saúde das Isoflavonas de Soja
Efeitos Antioxidativos e Antidiabéticos de Polifenóis e Isoflavonas Naturais
Isoflavonas de Soja na Dieta para a Prevenção da Doença de Alzheimer
Impacto dos Flavanóis da Dieta na Microbiota, Imunidade e Inflamação em Doenças Metabólicas
Recomendando Flavanóis e Procianidinas para a Saúde Cardiovascular: Revisitado
Os Efeitos Cardiovasculares do Chocolate
Flavanóis do Cacau: Agentes Naturais com Efeitos Atenuantes sobre os Fatores de Risco da Síndrome Metabólica
O Papel das Catequinas nas Respostas Celulares ao Estresse Oxidativo
Antocianinas: Uma Revisão Abrangente de Suas Propriedades Químicas e Efeitos na Saúde em Doenças Cardiovasculares e Neurodegenerativas
Efeitos Antiobesidade das Antocianinas em Estudos Pré-Clínicos e Clínicos
Efeitos das Antocianinas na Saúde Vascular
Antocianinas em Cereais Integrais e Seu Potencial Efeito na Saúde
Papel das Antocianinas de Frutas Vermelhas e Ácidos Fenólicos na Migração Celular e Angiogênese: Uma Visão Geral Atualizada
Antocianinas: Produtos Naturais Promissores com Diversas Atividades Farmacológicas
Antocianinas na Dieta contra Obesidade e Inflamação
Flavonoides para o Trato Gastrointestinal: Efeitos Locais e Sistêmicos Associados: Uma Revisão de Ensaios Clínicos e Perspectivas Futuras
A Interação entre Flavonoides e Micróbios Intestinais: Uma Revisão
Polifenóis: Fontes Alimentares e Biodisponibilidade
O Destino dos Flavonoides após Administração Oral: Uma Visão Geral Abrangente de Sua Biodisponibilidade
Flavonoides como Agentes Anticancerígenos
Melhoria da Biodisponibilidade e Bioatividade de Flavonoides Derivados da Dieta pela Aplicação da Nanotecnologia: Uma Revisão
Absorção, Metabolismo e Efeitos na Saúde dos Flavonoides da Dieta em Humanos
Absorção, Metabolismo e Biodisponibilidade de Flavonoides: Uma Revisão
Sistemas de Liberação Baseados em Lipídios para Flavonoides e Flavonolignanas: Lipossomas, Nanoemulsões e Nanopartículas Lipídicas Sólidas
Encapsulação de Compostos Fenólicos com Melhoria Lipossomal na Indústria Cosmética
Formulações de Flavonoides-Lipossomas: Características Físico-Químicas, Atividades Biológicas e Aplicações Terapêuticas
Nanotecnologia e Flavonoides: Pesquisa Atual e Perspectivas Futuras na Saúde Cardiovascular
Um Estudo Comparativo das Interações de Ligação entre Proteínas e Flavonoides em Angelica Keiskei: Estabilidade, Inibição da α-Glicosidase e Mecanismos de Interação
Influência da Interação entre Albumina Sérica Bovina e Flavonoides na Atividade Antioxidante de Flavonoides da Dieta: Novas Evidências da Quantificação Eletroquímica
Nanoesferas e Nanocápsulas à Base de Zeína para a Encapsulação e Liberação Oral de Quercetina
Encapsulação de Quercetina em Nanopartículas de Zeína Revestidas com Biopolímero: Formação, Estabilidade, Capacidade Antioxidante e Bioacessibilidade
Interação entre Fibra Alimentar e Compostos Bioativos em Subprodutos Vegetais: Impacto na Bioacessibilidade e Biodisponibilidade
Modificação do Amido através de Sua Combinação com Outras Moléculas: Gomas, Mucilagens, Polifenóis e Sais
A Ramificação Sinérgica da Fibra Alimentar Insolúvel e dos Polifenóis Não Extraíveis Associados na População Microbiana Intestinal, Escoltando o Alívio de Doenças do Estilo de Vida
Efeitos dos Polifenóis na Melhora da Saúde da Microbiota Intestinal Humana: Uma Revisão
A Gordura Alimentar Aumenta a Biodisponibilidade da Quercetina em Adultos com Sobrepeso
Natureza e Consequências das Interações Não Covalentes entre Flavonoides e Macronutrientes em Alimentos
Os Flavonoides São Antioxidantes Eficazes em Plantas? Vinte Anos de Nossa Investigação
Relações entre Estrutura e Atividade Antirradicalar de 25 Compostos Fenólicos Antioxidantes Naturais de Diferentes Classes
Relação Estrutura-Atividade Antirradicalar de Flavonas e Flavonóis — Um Estudo de Química Quântica
Revisitando a Oxidação dos Flavonoides: Perda, Conservação ou Aprimoramento de Suas Propriedades Antioxidantes
Complexos de Ferro com Flavonoides — Capacidade Antioxidante e Além
A Capacidade Quelante dos Polifenóis Vegetais Pode Afetar a Homeostase do Ferro e a Microbiota Intestinal
Potencial Terapêutico dos Flavonoides no Câncer: Mecanismos Mediados por ERO
Análise Comparativa de Propriedades Moleculares e Reações com Oxidantes para Quercetina, Catequina e Naringenina
Insights Mecanísticos e Perspectivas Envolvidas na Ação Neuroprotetora da Quercetina
Atividade Antioxidante e Fotoprotetora da Apigenina e seu Derivado Sal de Potássio em Queratinócitos Humanos e Absorção em Monocamadas de Células Caco-2
Atividades Anti-Inflamatórias de Derivados de Flavonoides
Flavonoides e Seu Papel no Estresse Oxidativo, Inflamação e Doenças Humanas
NF-ΚB como Regulador Induzível da Inflamação no Sistema Nervoso Central
Efeitos Anti-Inflamatórios dos Flavonoides
Propriedades Anti-Inflamatórias In Vitro dos Flavonoides do Mel: Uma Revisão
O Papel Imunomodulador e Anti-Inflamatório dos Polifenóis
Papel Potencial dos Flavonoides no Tratamento de Doenças Inflamatórias Crônicas com Foco Especial na Atividade Anti-Inflamatória da Apigenina
Além da Amiloide e Tau: O Papel Crítico da Microglia na Terapêutica da Doença de Alzheimer
Neuroinflamação na Doença de Alzheimer e Ação Benéfica da Luteolina
A Luteolina Alivia o Comprometimento Cognitivo no Modelo de Camundongo com Doença de Alzheimer ao Inibir a Neuroinflamação Dependente do Estresse do Retículo Endoplasmático
A Luteolina Alivia a Neuroinflamação ao Reduzir a Expressão da Via TLR4/TRAF6/NF-ΚB Após Hemorragia Intracerebral
A Luteolina Protege Camundongos da Pancreatite Aguda Grave ao Exercer Efeitos Anti-Inflamatórios e Antioxidantes Mediados por HO-1
Os Papéis dos Flavonóis/Flavonoides na Neurodegeneração e Neuroinflamação
A Quercetina Inibe a Ativação Microglial para Aliviar a Neurotoxicidade por meio da Interação entre o Inflamassoma NLRP3 e a Mitofagia
Efeitos Reguladores da Quercetina na Polarização de Macrófagos M1/M2 e no Equilíbrio Oxidativo/Antioxidativo
Avanços Recentes na Doença de Alzheimer: Mecanismos, Ensaios Clínicos e Novas Estratégias de Desenvolvimento de Fármacos
Estresse Oxidativo e Antioxidantes em Distúrbios Neurodegenerativos
Efeito protetor da quercetina em neurônios primários contra Aβ(1–42): Relevância para a doença de Alzheimer
A quercetina estabiliza a apolipoproteína E e reduz os níveis de Aβ no cérebro em ratos modelo amilóide
Efeitos protetores da luteolina contra o estresse oxidativo induzido por beta-amilóide e deficiências mitocondriais por meio do mecanismo dependente do receptor γ ativado pelo proliferador de peroxissoma na doença de Alzheimer
Visão molecular da promessa terapêutica dos flavonóides contra a doença de Alzheimer
A rutina previne a patologia da tau e a neuroinflamação em um modelo de camundongo com doença de Alzheimer
Efeitos inibitórios da isobavachalcona na agregação da proteína Tau, fosforilação da Tau e apoptose oligomérica induzida pela Tau
GSK-3β como alvo para neuroproteção induzida por apigenina contra Aβ 25–35 em um modelo de rato com doença de Alzheimer
Flavonóides como neuroprotetores promissores e seu potencial terapêutico contra a doença de Alzheimer
Impressão digital estrutural de flavonóides pleiotrópicos para doença de Alzheimer multifacetada
Efeitos do suplemento Cosmos Caudatus de 12 semanas entre adultos mais velhos com comprometimento cognitivo leve: um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo
Efeito da genisteína na cognição em pacientes com doença de Alzheimer prodrômica. O ensaio clínico GENIAL
Intervenção de seis meses com mirtilos silvestres melhorou a velocidade de processamento em declínio cognitivo leve: um ensaio clínico duplo-cego, controlado por placebo e randomizado
Efeito de uma bebida antioxidante nos níveis de homocisteína em pacientes com Alzheimer
Os efeitos do suco de frutas tropicais rico em polifenóis na função cognitiva e no perfil metabolômico - um ensaio clínico randomizado em mulheres de meia-idade
As antocianinas alimentares diminuem as concentrações de TNF-α em idosos com comprometimento cognitivo leve: um ensaio clínico randomizado, controlado e duplo-cego
Evolução da Farmacoterapia na Doença de Alzheimer: Quadro Atual e Direções Relevantes
Combinação de abordagens in Silico e in vitro para avaliar o perfil inibitório da acetilcolinesterase de alguns flavonóides comercialmente disponíveis no tratamento da doença de Alzheimer
Avaliação do efeito neuroprotetor da quercetina com Donepezil na amnésia induzida por escopolamina em ratos
Aumentando a eficácia terapêutica do Donepezil, um medicamento para a doença de Alzheimer, por Diplazium Esculentum (Retz.) Sw. e seus fitoquímicos
Papel dos flavonóides na mitigação das complexidades patológicas e obstáculos ao tratamento na doença de Alzheimer
Flavonóides como agentes multialvo promissores na terapia da doença de Alzheimer
Flavonóides como intervenção para a doença de Alzheimer: progresso e obstáculos para a definição de um mecanismo de ação1
Aspectos da absorção, metabolismo e farmacocinética de antocianinas em humanos
Uma nova fitoterapia baseada em complexo rutina-fucoidan para câncer cervical por meio do aumento da biodisponibilidade e apoptose de células cancerígenas
Nanoencapsulação de concentrados antioxidantes sinérgicos de frutas e vegetais e sua estabilidade durante a digestão in vitro
Efeito da Nanoencapsulação Usando PLGA nas Atividades Antioxidante e Antimicrobiana do Extrato Fenólico do Fruto de Guabiroba
Técnicas de Neuroimagem, Terapia Gênica e Microbiota Intestinal: Avanços de Fronteira e Aplicações Integradas na Pesquisa da Doença de Alzheimer
A Quercetina Melhora os Biomarcadores Neuroinflamatórios e Neurodegenerativos no Cérebro e Melhora os Parâmetros Neurocomportamentais em um Modelo de Doença de Alzheimer com Exposição Intranasal Repetida ao Beta-Amiloide
Nanomedicamentos à Base de Flavonoides na Terapêutica da Doença de Alzheimer: Promessas Feitas, um Longo Caminho a Percorrer
Entrega de Flavonoides Mediada por Nanopartículas: Impacto na Produção de Citocinas Pró-inflamatórias: Uma Revisão Sistemática
Mecanismos antioxidantes dos flavonoides: (1) eliminação de ROS; (2) quelação de metais; (3) inibição da peroxidação lipídica.
Principais desafios e direções futuras de pesquisa em terapias baseadas em flavonoides para a doença de Alzheimer (DA).
Principais marcadores inflamatórios envolvidos na fisiopatologia da doença de Alzheimer (DA) e seus papéis na neuroinflamação.
Marcador Inflamatório Papel na Fisiopatologia da DA Referência α1-ACT A alfa-1-antiquimotripsina é superexpressa no cérebro com DA. Promove a fosforilação anormal da proteína tau, levando à perda de neuritos e apoptose, e contribui para a agregação de beta-amiloide (Aβ). CXCL-10 O ligante de quimiocina C-X-C motif 10 recruta células imunes (células T, monócitos) para o cérebro, promovendo neuroinflamação crônica e acelerando danos neuronais. É upregulated na DA e associado à ativação glial. Homocisteína Níveis elevados de homocisteína causam estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e ativação inflamatória. Também prejudica o reparo do DNA, sensibiliza os neurônios à toxicidade do Aβ e está associada à patologia tau. hs-CRP A proteína C reativa de alta sensibilidade aumenta a permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) e reflete inflamação sistêmica. Seus níveis elevados estão associados a processos neuroinflamatórios relacionados à DA. IFN-γ O interferon-gama aumenta a captação de Aβ pelas micróglias, induz a expressão glial de moléculas MHC classe II e pode influenciar a patologia tau. Desempenha um papel dual complexo na modulação da atividade imune na DA. IL-1β A interleucina-1 beta é uma potente citocina pró-inflamatória liberada pelas micróglias. Aumenta a permeabilidade da BHE, promove o acúmulo de Aβ, induz hiperfosforilação da tau e contribui para a disfunção sináptica. IL-6 A interleucina-6 desencadeia a hiperfosforilação da tau via desregulação de cdk5/p35, promove inflamação crônica e ativação de astrócitos, e prejudica a plasticidade sináptica ligada ao declínio cognitivo. IL-8 A interleucina-8 recruta micróglias ativadas para áreas cerebrais danificadas e medeia interações neurônio-glia, amplificando a neuroinflamação local e danos teciduais. TNF-α O fator de necrose tumoral-alfa promove estresse oxidativo, ativação de micróglias e astrócitos, apoptose e agregação de Aβ. Contribui para a disfunção sináptica crônica e neurodegeneração.
Efeitos de flavonoides selecionados sobre a função cognitiva e biomarcadores em estudos pré-clínicos e clínicos.

Flavonoide/Fonte Efeitos Observados Referência Cosmos caudatus (rico em catequina, quercetina, proantocianidinas, rutina) Melhora da cognição global, humor e redução do estresse oxidativo; aumento da glutationa sérica (GSH) Genisteína Melhora do desempenho em testes neurocognitivos; redução da deposição de beta-amiloide (Aβ) no giro do cíngulo anterior Mirtilo silvestre (Vaccinium angustifolium) em pó (rico em flavonoides, liofilizado) Aumento da velocidade de processamento em idosos com Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) (CANTAB) Bebida antioxidante (maçã (Malus pumila), limão (Citrus limon), chá verde (Camellia sinensis) + vitaminas B e C) Atenuação do aumento da homocisteína sérica (tHcy) em participantes saudáveis e com doença de Alzheimer (DA) Suco de frutas tropicais TP 3-in-1™ rico em polifenóis (romã (Punica granatum), goiaba (Psidium guajava) e hibisco (Hibiscus sabdariffa)) Melhorias no aprendizado verbal e na velocidade de processamento; aumento dos níveis urinários de tiroxina e 3-metiladenina associados à neuroproteção Suco de frutas rico em antocianinas (mirtilo silvestre (Vaccinium angustifolium), groselha preta (Ribes nigrum), sabugueiro (Sambucus nigra), morango (Fragaria ananassa), ameixas (Prunus domestica e Prunus salicina)) Redução significativa do fator de necrose tumoral alfa sérico (TNF-α), sugerindo atenuação de processos neuroinflamatórios relevantes para a patologia da DA