pmid: "35026177"
title: "Validação e utilidade de subfenótipos de SDRA identificados por modelos de aprendizado de máquina utilizando dados clínicos: uma análise observacional, multicorte e retrospectiva."
authors: "Maddali MV, Churpek M, Pham T, Rezoagli E, Zhuo H, Zhao W, He J, Delucchi KL, Wang C, Wickersham N, McNeil JB, Jauregui A, Ke S, Vessel K, Gomez A, Hendrickson CM, Kangelaris KN, Sarma A, Leligdowicz A, Liu KD, Matthay MA, Ware LB, Laffey JG, Bellani G, Calfee CS, Sinha P, LUNG SAFE Investigators and the ESICM Trials Group"
journal: "The Lancet. Respiratory medicine"
pubdate: "2022 Apr"
doi: "10.1016/S2213-2600(21)00461-6"
source: "PMC Full Text"

Validação e utilidade de subfenótipos de SDRA identificados por modelos de aprendizado de máquina utilizando dados clínicos: uma análise observacional, multicorte e retrospectiva.

Autores

Maddali MV, Churpek M, Pham T, Rezoagli E, Zhuo H, Zhao W, He J, Delucchi KL, Wang C, Wickersham N, McNeil JB, Jauregui A, Ke S, Vessel K, Gomez A, Hendrickson CM, Kangelaris KN, Sarma A, Leligdowicz A, Liu KD, Matthay MA, Ware LB, Laffey JG, Bellani G, Calfee CS, Sinha P, LUNG SAFE Investigators and the ESICM Trials Group

Periodico

The Lancet. Respiratory medicine (2022 Apr)

Conteudo

Validação e Utilidade de Subfenótipos da SDRA Identificados por Modelos de Aprendizado de Máquina Usando Dados Clínicos: Uma Análise Observacional Retrospectiva de Múltiplas Coortes.

Introdução:
Dois subfenótipos da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) com características clínicas e biológicas distintas e respostas diferenciais ao tratamento foram identificados por meio da análise de classes latentes (ACL) em sete coortes individuais. Para facilitar a identificação dos subfenótipos à beira do leito, modelos de classificação clínica utilizando variáveis clínicas prontamente disponíveis foram descritos em cinco ensaios clínicos randomizados. O desempenho desses modelos em coortes observacionais de SDRA é desconhecido.

Métodos:
Avaliamos o desempenho de modelos de classificação clínica baseados em aprendizado de máquina para atribuir subfenótipos de SDRA em duas coortes observacionais de SDRA: EARLI (n=335) e VALID (n=452), tendo o subfenótipo derivado da ACL como padrão-ouro. Também avaliamos o desempenho do modelo no EARLI usando dados extraídos automaticamente do prontuário eletrônico (PE). No LUNG SAFE (n=2813), uma coorte observacional multinacional de SDRA, aplicamos o modelo para determinar o valor prognóstico dos subfenótipos e testamos sua interação com a estratégia de PEEP, tendo a mortalidade como variável dependente.

Resultados:
Os modelos de classificação clínica apresentaram uma área sob a curva característica de operação do receptor (AUC) de 0,92 (IC 95%: 0,90–0,95) no EARLI e 0,88 (0,84–0,91) no VALID. O desempenho do modelo foi comparável ao usar exclusivamente preditores derivados do PE. No LUNG SAFE, a mortalidade em 90 dias foi maior no subfenótipo Hiperinflamatório (57% [414/725] vs. 33% [694/2088]; p<0,0001). Houve uma interação significativa do tratamento com a estratégia de PEEP e o subfenótipo da SDRA (p=0,041), com menor mortalidade no grupo de PEEP alta no subfenótipo Hiperinflamatório, seguindo padrões semelhantes aos observados em análises anteriores do estudo ALVEOLI.

Interpretação:
Modelos classificadores que utilizam apenas variáveis clínicas podem atribuir com precisão os subfenótipos da SDRA em coortes observacionais. A aplicação desses modelos pode fornecer informações prognósticas valiosas e pode orientar estratégias de manejo para tratamento personalizado, incluindo a aplicação de PEEP, uma vez validados prospectivamente.

Financiamento:
National Institutes of Health (PS: GM142992, CSC: HL140026, LBW: HL103836, HL135849), European Society of Intensive Care Medicine.
A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) permanece uma causa altamente prevalente de insuficiência respiratória aguda, resultando em alta morbidade e mortalidade. No entanto, potencialmente como consequência da heterogeneidade subjacente, poucas opções terapêuticas se mostraram benéficas em ensaios clínicos randomizados (ECRs). Dois subfenótipos biológicos discretos foram identificados por meio da análise de classes latentes (ACL) em cinco ECRs e duas coortes observacionais, totalizando mais de 4.000 pacientes. Os dois subfenótipos apresentam características clínicas e biológicas distintas, desfechos divergentes e, em três ECRs, foram observadas respostas diferenciais ao tratamento.

Embora modelos parcimoniosos precisos para a identificação de subfenótipos tenham sido desenvolvidos, esses modelos dependem da medição de biomarcadores proteicos (p. ex., interleucina (IL)-6, IL-8, receptor solúvel do fator de necrose tumoral (sTNFR)-1, Proteína C). A disponibilidade limitada de ensaios em tempo real para esses biomarcadores representa uma barreira para a implementação clínica e a identificação rápida dos subfenótipos. Recentemente, algoritmos de classificação por aprendizado de máquina que utilizam variáveis clínicas rotineiramente disponíveis mostraram-se promissores na identificação de subfenótipos derivados de ACL em coortes de ECRs de SDRA. Seu desempenho em populações não selecionadas de pacientes com SDRA, onde a heterogeneidade dos pacientes pode ser ainda maior e onde se observa mortalidade comparativamente mais alta, é desconhecido. Uma etapa crítica para a aplicação clínica desses modelos é sua validação em populações observacionais e representativas de pacientes com SDRA, especialmente porque são esses pacientes não selecionados e do "mundo real" nos quais os modelos seriam usados para triagem de inscrição em futuros ECRs.

O objetivo primário deste estudo foi validar modelos classificadores de aprendizado de máquina que utilizam dados clínicos prontamente disponíveis em coortes observacionais de SDRA. Os objetivos secundários foram (1) avaliar o desempenho do modelo em uma coorte observacional de pacientes com variáveis preditoras extraídas automaticamente do prontuário eletrônico de saúde (PES) e (2) avaliar a utilidade clínica para prognóstico e busca de respostas diferenciais à estratégia de pressão expiratória final positiva (PEEP) dos subfenótipos de SDRA derivados usando os modelos classificadores clínicos em uma grande coorte observacional multinacional de SDRA.
Detalhes das coortes de ECR utilizadas para o desenvolvimento do modelo são descritos em estudos anteriores. Duas coortes observacionais de SDRA, Early Assessment of Renal and Lung Injury (EARLI, n=335) e Validating Acute Lung Injury markers for Diagnosis (VALID, n=452), serviram como coortes de validação independentes para os modelos. O EARLI é uma coorte prospectiva em andamento de pacientes internados nas Unidades de Terapia Intensiva (UTIs) do UCSF Medical Center e do Zuckerberg San Francisco General Hospital. Os participantes do estudo foram identificados no Departamento de Emergência mediante solicitação de admissão na UTI. Para esta análise, os pacientes foram selecionados do EARLI se considerados como tendo SDRA conforme definido pelos critérios da American-European Consensus Conference (AECC) no Dia 1 ou 2 do estudo e incluíram pacientes recrutados entre 2008–2018. Detalhes do protocolo do estudo foram publicados anteriormente. O VALID é uma coorte prospectiva em andamento de pacientes internados na UTI do Vanderbilt University Medical Center; detalhes do protocolo do estudo foram publicados anteriormente. Os participantes do estudo foram inscritos no estudo na manhã do segundo dia de admissão em uma UTI médica, cirúrgica, de trauma ou cardiovascular. Os pacientes foram selecionados do VALID para inclusão nesta análise se considerados como tendo SDRA conforme definido pelos critérios AECC no primeiro ou segundo dia de admissão na UTI e incluíram pacientes recrutados entre 2008–2016. Pacientes com SDRA relacionada a trauma foram excluídos devido a diferenças biológicas e clínicas (por exemplo, menor carga de inflamação e menor mortalidade ajustada por idade) em relação a pacientes com SDRA não traumática e ao nosso trabalho anterior sugerindo que o esquema de subfenotipagem é mais válido em pacientes com SDRA não traumática. A definição AECC foi utilizada porque a inscrição em ambas as coortes começou antes do desenvolvimento da definição de Berlim e porque os pacientes continuaram a ser inscritos usando ambas as definições. A estratégia descrita permitiu capturar mais pacientes para análise. Além disso, os subfenótipos derivados de LCA foram validados nessas coortes usando a definição AECC, com subfenótipos semelhantes identificados aos encontrados ao usar a definição de Berlim. Ambas as coortes incluem dados demográficos, clínicos e de biomarcadores abrangentes do dia (ou dia anterior) do diagnóstico de SDRA, que foram coletados manualmente por coordenadores de pesquisa treinados, bem como dados de desfecho clínico, incluindo dias livres de ventilação (VFD) e mortalidade hospitalar.
O Grande Estudo Observacional para Compreender o Impacto Global da Insuficiência Respiratória Aguda Grave (LUNG SAFE, n=2813) foi uma grande coorte multinacional, multicêntrica, prospectivamente inscrita, de pacientes admitidos em 459 UTIs em 50 países, de fevereiro a março de 2014; detalhes do protocolo do estudo foram publicados anteriormente. Os participantes do estudo foram inscritos no primeiro dia em que os critérios de insuficiência respiratória hipoxêmica aguda foram satisfeitos. Os pacientes foram selecionados do LUNG SAFE para inclusão nesta análise se fossem considerados portadores de SDRA conforme definido pelos critérios de Berlim no primeiro ou segundo dia de inscrição no estudo. O estudo LUNG SAFE foi conduzido após a descrição da definição de Berlim, daí seu uso nesta coorte. Esta coorte inclui dados demográficos, clínicos e respiratórios desde o dia em que os pacientes foram inscritos no estudo e em intervalos pré-especificados até a alta da UTI ou óbito (ver Suplemento). Todas as coortes do estudo foram aprovadas pelo Conselho de Revisão Institucional de cada hospital participante.
Desenvolvimento e Validação do Modelo
Todos os modelos foram treinados para prever o fenótipo hiperinflamatório. Dos modelos de classificador clínico de aprendizado de máquina descritos no estudo original, utilizamos os dois modelos de melhor desempenho para validar neste estudo, com um modelo parcimonioso (“sinais vitais e laboratoriais”) composto apenas por sinais vitais e valores laboratoriais servindo como modelo primário. Como modelo secundário, utilizamos um modelo de “características completas” que compreende todos os preditores do modelo primário, com a adição de variáveis ventilatórias e demográficas. O modelo de “sinais vitais e laboratoriais” serviu como modelo primário por ser menos complexo (menos preditores), constituído exclusivamente por preditores fisiológicos, ter sido um dos mais precisos no estudo original e ser o modelo mais generalizável.
Tanto no EARLI quanto no VALID, devido a preditores faltantes, os modelos originais de “sinais vitais e laboratoriais” e de “características completas” não puderam ser validados diretamente. No EARLI, o modelo de “sinais vitais e laboratoriais” não apresentava preditores faltantes e o modelo de “características completas” apresentava um preditor faltante (ventilação minuto). No VALID, havia um preditor faltante para o modelo de “sinais vitais e laboratoriais” (glicose) e três preditores faltantes (volume corrente, glicose e índice de massa corporal) para o modelo de “características completas”. Para simplificar a análise, desenvolvemos novos modelos de “sinais vitais e laboratoriais” e de “características completas” compostos por preditores comuns disponíveis para cada modelo tanto no EARLI quanto no VALID a partir dos preditores originais. Uma lista final das variáveis utilizadas em cada modelo é descrita na Tabela S1.
Um esquema do plano de análise é apresentado na Figura 1. Para o desenvolvimento do modelo, utilizamos um algoritmo de máquina de gradiente impulsionado, XGBoost: Extreme Gradient Boosting (versão 1.3.2.1). Em resumo, as máquinas de gradiente impulsionado utilizam um conjunto de múltiplas árvores de decisão, onde árvores são adicionadas sequencialmente ao modelo para tentar corrigir o erro de classificação das árvores anteriores no conjunto. Utilizamos validação cruzada de 10 dobras e ajuste de hiperparâmetros usando uma busca em grade para ajustar e otimizar os modelos utilizando o conjunto de treinamento (ver Suplemento), recapitulando nossa abordagem anterior. Todos os modelos foram desenvolvidos usando um conjunto de treinamento composto por uma combinação de três coortes de ECR, ARMA, ALVEOLI e FACTT (n=2022), e o desempenho do modelo foi testado externamente no SAILS (n=745). Os modelos geram uma probabilidade contínua especificando a probabilidade de classificação para o subfenótipo Hiperinflamatório para cada paciente. Para avaliar a validade desses dois novos modelos em relação aos modelos desenvolvidos no estudo original, comparamos as probabilidades geradas pelos modelos novos e originais correspondentes usando o coeficiente de correlação de Pearson.
Em seguida, o desempenho desses modelos foi avaliado independentemente no EARLI (n=335) e no VALID (n=452). As coortes de validação foram mantidas isoladas dos procedimentos de treinamento e teste. Os subfenótipos derivados da LCA serviram como padrão de referência para treinamento, teste e validação do modelo. O procedimento para lidar com dados faltantes está detalhado no Suplemento, e a falta de preditores em cada coorte de validação é apresentada na Tabela S2. O desempenho geral do modelo no EARLI e no VALID foi avaliado por (a) cálculo da área sob a curva característica de operação do receptor (AUC) com intervalos de confiança (estimados usando 2000 réplicas de bootstrap estratificadas); e (b) geração de gráficos de calibração. Para cada modelo, a classe foi atribuída usando um ponto de corte de probabilidade de 0,5 para relatar acurácia, sensibilidade e especificidade das atribuições de subfenótipos. Como em nosso trabalho anterior, realizamos adicionalmente análises de sensibilidade usando pontos de corte de 0,3, 0,4, 0,6 e 0,7. Uma vez que os pacientes foram atribuídos a subfenótipos, avaliamos diferenças em biomarcadores proteicos e desfechos clínicos (por exemplo, mortalidade e dias livres de ventilação).
Validação do modelo na coorte derivada de EHR
Pacientes da coorte EARLI foram identificados no prontuário eletrônico da UCSF, Epic (Epic Systems Corp.). Pacientes incluídos antes da implementação do prontuário eletrônico da UCSF em 2012 foram excluídos, assim como pacientes admitidos no San Francisco General Hospital, devido ao prontuário eletrônico Epic ter sido implementado nesta instituição após o período do estudo (pós-2018). Todos os sinais vitais e valores laboratoriais de cada internação dos participantes foram consultados usando SQL e baixados do Epic Clarity, um data warehouse e banco de dados relacional que armazena a maior parte dos dados clínicos do Epic. Além disso, consultamos o uso de agentes vasoativos intravenosos e o incorporamos à coorte como uma variável binária. Os valores mais extremos (por exemplo, frequência cardíaca mais alta ou nível de bicarbonato sérico mais baixo) observados ± 12 horas do diagnóstico de SDRA foram extraídos. Usamos essa "coorte EARLI derivada do prontuário eletrônico" para identificar subfenótipos de SDRA usando o modelo de "sinais vitais e laboratoriais". O desempenho do modelo foi avaliado usando os mesmos procedimentos descritos acima, com o subfenótipo derivado da LCA servindo como padrão de referência. Para comparação, avaliamos o desempenho do modelo para os mesmos pacientes identificados na coorte do prontuário eletrônico, mas usando sinais vitais e laboratoriais coletados manualmente durante a inclusão original do estudo prospectivo EARLI, que foram usados na LCA original.
Avaliação do modelo no LUNG SAFE
No LUNG SAFE, devido à coleta limitada de dados, apenas uma pequena seleção de variáveis preditoras estava disponível para modelagem (Tabela S1). Um modelo classificador clínico personalizado, contendo apenas essas variáveis, foi desenvolvido usando o mesmo procedimento descrito acima (treinamento: ARMA, ALVEOLI e FACTT, teste: SAILS). Como os subfenótipos derivados da LCA não eram conhecidos no LUNG SAFE e o modelo continha um conjunto esparso de variáveis preditoras, a priori, primeiro buscamos o melhor ponto de corte de probabilidade para atribuir classe no VALID (uma coorte observacional) a fim de otimizar a precisão da classificação. O ponto de corte ideal no VALID foi determinado com base no equilíbrio entre sensibilidade e especificidade (ou seja, índice de Youden). O EARLI não foi usado para determinar o ponto de corte devido ao fato de algumas das variáveis do LUNG SAFE não estarem disponíveis. Para análise de sensibilidade, adicionalmente avaliamos os resultados do modelo no LUNG SAFE em uma faixa de pontos de corte de probabilidade.
Uma vez que os pacientes do LUNG SAFE foram classificados em subfenótipos, comparamos desfechos clínicos, resolução da SDRA, prevalência de doenças crônicas subjacentes e variáveis ventilatórias/respiratórias estratificadas pelo subfenótipo atribuído pelo modelo. Com base em trabalhos anteriores que mostraram respostas diferenciais dos subfenótipos à PEEP, avaliamos a interação entre a alocação do subfenótipo e a PEEP no LUNG SAFE. Para criar dois grupos com níveis substancialmente diferentes de uso de PEEP, os pacientes foram classificados em tercis de acordo com sua PEEP média nos dias 1–3. O tercil superior foi rotulado como “PEEP alta” e o tercil inferior como “PEEP baixa”, com o tercil intermediário excluído da análise. Um modelo de regressão logística foi criado com o termo de interação entre grupo de PEEP e subfenótipo como variável independente e mortalidade em 90 dias como variável dependente. Como análises de sensibilidade, testamos diferenças na mortalidade, VFDs e interação do tratamento com PEEP para uma faixa de pontos de corte de probabilidade. Também testamos a interação do tratamento do subfenótipo com grupos de PEEP derivados ao usar quintis em vez de tercis. Análises de sensibilidade adicionais incluíram testar a interação do tratamento dos grupos de PEEP com subgrupos de gravidade da SDRA estratificados por (a) PaO2/FiO2 e (b) escore Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) (ver Suplemento para detalhes).

Análise Estatística
As diferenças nos desfechos entre subfenótipos foram testadas usando o teste qui-quadrado de Pearson. As diferenças entre grupos foram testadas usando o teste t de Student e o teste de soma de postos de Wilcoxon, dependendo da distribuição das variáveis. Para diferenças nos desfechos entre subfenótipos de SDRA, também calculamos razões de chances para mortalidade e correlações bisseriais de postos para VFDs. O teste de Wald foi usado para testar a significância do termo de interação nos modelos de regressão logística. Todas as análises foram feitas usando R (versão 4.03) e interface RStudio (versão 1.4.1106). Os códigos usados para análise podem ser encontrados na página do GitHub do nosso grupo, disponível em https://github.com/Calfee-Sinha-PrecisionCriticalCareLab.

Papel dos financiadores
O financiador do estudo não teve papel no delineamento do estudo, coleta de dados, análise de dados, interpretação dos dados ou redação do relatório.

Resultados
As características basais dos pacientes para o conjunto de treinamento, ambas as coortes de validação (EARLI e VALID) e LUNG SAFE são mostradas na Tabela S3. As dez características mais importantes para os modelos “sinais vitais e exames” e “características completas” no conjunto de dados de treinamento são mostradas nas Figuras S1A e S1B, respectivamente, e em consonância com modelos anteriores. No SAILS, as probabilidades de atribuição de subfenótipo geradas pelos novos modelos desenvolvidos para uso neste estudo foram altamente correlacionadas com as probabilidades geradas pelos nossos modelos descritos anteriormente: modelo de “sinais vitais e exames” (r = 0,97, p <0,0001, Figura S2A) e modelo de “características completas” (r = 0,95, p <0,0001; Figura S2B).

Avaliação do modelo em coortes observacionais
O “modelo de sinais vitais e exames laboratoriais” teve uma AUC de 0·92 (IC 95%: 0·90 – 0·95) no EARLI e 0·88 (IC 95%: 0·84 – 0·91) no VALID (Figura 2). A sensibilidade, especificidade e acurácia do modelo ao usar um ponto de corte de probabilidade de 0·5 são relatadas na Tabela 1, e em uma série de pontos de corte de probabilidade na Tabela S4. O gráfico de calibração do modelo em ambas as coortes é apresentado nas Figuras S3A e S3B.

Em ambas as coortes, o subfenótipo Hiperinflamatório identificado pelos modelos de “sinais vitais e exames laboratoriais” apresentou níveis significativamente mais elevados de interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8) e receptor solúvel de TNF-1 (sTNFR1), e níveis mais baixos de Proteína C (Figura 3). O fenótipo Hiperinflamatório foi associado a maior mortalidade intra-hospitalar e menos dias livres de ventilação (Tabela 2). Os desfechos clínicos para os subfenótipos em ambas as coortes em uma série de pontos de corte de probabilidade foram semelhantes aos que utilizaram um ponto de corte ≥ 0·5 (Tabela S5).

Tanto no EARLI quanto no VALID, o modelo de “características completas” apresentou métricas de desempenho do modelo semelhantes (Figura S4, Tabelas 1 e S4) e diferenças nos biomarcadores (Figura S5) e desfechos clínicos (Tabela S6) entre os subfenótipos, assim como o modelo de “sinais vitais e exames laboratoriais”.

Validação do modelo na coorte derivada do RSE

117 pacientes da coorte EARLI foram identificados no RSE da UCSF. As características basais dos pacientes juntamente com a ausência de características são mostradas na Tabela S7. O modelo de “sinais vitais e exames laboratoriais” usando dados derivados do RSE apresentou uma AUC de 0·88 (IC 95%: 0·81 – 0·94) em comparação com uma AUC de 0·92 (IC 95%: 0·88 – 0·97; Figura S6) usando variáveis curadas manualmente para os mesmos pacientes. Os desfechos clínicos nos subfenótipos atribuídos usando dados derivados do RSE foram semelhantes aos obtidos usando dados curados manualmente (Tabela S8).

Modelo de classificador clínico no LUNG SAFE

Quando avaliado inicialmente no SAILS e no VALID, o modelo classificador do LUNG SAFE resultou em uma AUC de 0·93 (0·91 – 0·95) e 0·87 (0·83 – 0·90), respectivamente. No VALID, o modelo apresentou o maior índice de Youden em um ponto de corte de probabilidade de 0·4 (Tabela S9). Esse ponto de corte de probabilidade foi usado para classificar subfenótipos no LUNG SAFE.

Usando um ponto de corte de 0·4, 26% (725/2813) dos pacientes no LUNG SAFE foram classificados no subfenótipo Hiperinflamatório. A mortalidade no dia 90 no subfenótipo Hiperinflamatório foi de 57% (414/725) em comparação com 33% (694/2088) no grupo Hipoinflamatório (p <0·0001). Os DLV foram significativamente menores no subfenótipo Hiperinflamatório (p <0·0001; Tabela 2). A sobrevida entre os grupos divergiu no dia 1 e se manteve ao longo de 90 dias, com uma sobrevida significativamente menor no grupo Hiperinflamatório (Figura 4). As diferenças observadas na mortalidade e nos DLV foram consistentes em uma série de pontos de corte de probabilidade (Tabela S10).
Mais pacientes no subfenótipo hipoinflamatório apresentaram resolução da SDRA no dia 2 (35%; 510/1447) em comparação com o subfenótipo hiperinflamatório (28%; 129/469; p = 0·0024), sugerindo estabilidade temporal do diagnóstico de SDRA neste último. A prevalência de doença hepática crônica subjacente foi significativamente maior no subfenótipo hiperinflamatório, enquanto a prevalência de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) foi menor (Tabela S11). As diferenças nas variáveis respiratórias, mesmo entre aquelas que foram estatisticamente significativas, não foram clinicamente significativas entre os dois subfenótipos (Figura 5).
Quando estratificados em tercis com base na PEEP média do dia 1 ao 3, a mediana da PEEP no tercil superior (“PEEP alta”; n=992) foi de 11 cm H2O (10 – 12) e no tercil inferior (“PEEP baixa”; n=943) foi de 5 cm H2O (5 – 6). As diferenças entre as características dos grupos de PEEP baixa e alta podem ser encontradas na Tabela S12. Houve uma interação significativa entre os subgrupos de PEEP e os subfenótipos de SDRA com a mortalidade em 90 dias como desfecho; subfenótipo hiperinflamatório: “PEEP alta” 54% [169/313] vs. “PEEP baixa” 62% [127/205]; subfenótipo hipoinflamatório: “PEEP alta” 34% [231/675] vs. “PEEP baixa” 32% [233/734] (p = 0·041; Tabela 3). As diferenças nos desfechos e na interação com o tratamento foram significativas em uma série de pontos de corte de probabilidade (Tabela S13). O termo de interação permaneceu significativo após ajustar o modelo para idade e PaO2/FiO2 (p = 0·047). Uma análise de sensibilidade usando quintis para definir os grupos de PEEP (com o quintil intermediário eliminado) também revelou interações de tratamento significativas (Tabela S14). Interações significativas com os grupos de PEEP não foram observadas quando a população foi estratificada por outras medidas de gravidade da doença, como PaO2/FiO2 (p = 0·96) ou escore SOFA (p = 0·30; Tabelas S15 e S16).
Neste estudo, relatamos que modelos classificadores de aprendizado de máquina, utilizando apenas variáveis clínicas prontamente disponíveis como preditores, podem atribuir com precisão subfenótipos da SDRA em coortes observacionais. Nossos modelos capturaram consistentemente as ricas informações biológicas que definem o esquema de subfenotipagem derivado da LCA, com diferenças marcantes nos biomarcadores proteicos entre os dois fenótipos identificados. Os modelos identificaram pacientes com alto risco de desfechos adversos, inclusive na grande coorte observacional multinacional (LUNG SAFE), onde dados de biomarcadores proteicos não estavam disponíveis. Além disso, no LUNG SAFE, observamos respostas diferenciais à estratégia de PEEP por subfenótipo, com PEEP mais elevada associada a melhores desfechos no subfenótipo Hiperinflamatório, padrão semelhante ao identificado anteriormente em análises secundárias do ensaio ALVEOLI. Por fim, o modelo de "sinais vitais e exames laboratoriais" apresentou um desempenho robusto mesmo ao utilizar dados clínicos extraídos automaticamente do PEP (em oposição aos valores obtidos manualmente durante o recrutamento para o estudo). Em conjunto, os modelos apresentados neste estudo representam um passo substancial em direção à tradução dos subfenótipos da SDRA para o fluxo de trabalho clínico. Pendente de avaliação prospectiva, esses modelos podem ser ferramentas valiosas para prognóstico e estratificação de tratamento em ensaios futuros.

A utilidade dos subfenótipos na SDRA depende da viabilidade de identificação à beira do leito. Embora ensaios point-of-care e em tempo real estejam sendo desenvolvidos rapidamente, eles ainda permanecem experimentais. No ínterim, ou como alternativa, modelos classificadores clínicos podem ser um adjuvante útil. Modelos classificadores clínicos até o momento foram validados apenas em análises secundárias retrospectivas de ECRs relativamente uniformes, que geralmente recrutam apenas 5–10% dos pacientes potencialmente elegíveis, limitando assim sua aplicação rotineira. Em contraste, a validação desses modelos em coortes observacionais de todos os pacientes com SDRA indica que tais algoritmos de classificação podem ser aplicados de forma confiável a populações mais generalizáveis e poderiam ser potencialmente usados para triar pacientes quanto à elegibilidade para ECRs enriquecidos. Incorporar esses modelos ao PEP permitiria a triagem à beira do leito e o recrutamento para ensaios clínicos prospectivos, a fim de avaliar diferenças prognósticas ou terapêuticas entre pacientes com SDRA. Além disso, tais modelos poderiam capturar mais facilmente tendências temporais, dada a rica e abundante corrente de dados na UTI. Ao demonstrar as métricas de alto desempenho dos modelos com dados derivados do PEP, nosso estudo serve como prova de conceito de que modelos de aprendizado de máquina incorporados ao PEP são viáveis para classificar subfenótipos da SDRA. Se validados prospectivamente, esses modelos incorporados ao PEP poderiam fornecer suporte à decisão sob demanda para médicos e/ou ensaios clínicos, ao mesmo tempo em que limitam a interrupção do fluxo de trabalho clínico por meio da incorporação automática de dados clínicos nos modelos.
A implementação desses modelos no ambiente clínico está, no entanto, condicionada a dois fatores. Primeiro, deve ser demonstrado prospectivamente que os modelos podem classificar fenótipos de forma robusta e consistente em cenários clínicos em tempo real em ambientes diversos. Antes de sua implementação clínica, os modelos precisarão de uma avaliação rigorosa quanto à sua interação com dados ausentes frequentemente encontrados no ambiente real da terapia intensiva. Segundo, é imperativo que uma utilidade clínica clara dos subfenótipos seja demonstrada antes de sua implementação no prontuário eletrônico (EHR). Com base em seu desempenho em nosso estudo, defenderíamos o uso do modelo "sinais vitais e exames laboratoriais" para avaliação prospectiva em estudos futuros. Curiosamente, a utilidade clínica e as características divergentes dos subfenótipos identificados usando o modelo esparso no LUNG SAFE sugerem que um modelo composto por ainda menos características do que o "modelo de sinais vitais e exames laboratoriais" pode classificar com precisão suficiente. O desenvolvimento e a validação de tais modelos parcimoniosos requerem uma avaliação cuidadosa utilizando as variáveis mais importantes identificadas no modelo de "sinais vitais e exames laboratoriais", em vez de conjuntos de variáveis limitados pela disponibilidade, como no modelo LUNG SAFE.

Embora o desempenho do modelo tenha sido comparável entre ambas as coortes observacionais, o desempenho do modelo no EARLI foi marginalmente melhor em comparação com o VALID, potencialmente devido a uma variedade de fatores, incluindo o momento da inclusão nos estudos. Os pacientes foram incluídos no dia da admissão hospitalar no EARLI, enquanto no VALID a inclusão ocorreu no segundo dia de admissão na UTI. A inclusão mais precoce no estudo pode ter capturado as características fisiológicas mais extremas para cada paciente e uma classificação mais elevada no subfenótipo Hiperinflamatório, mas sem a quantificação seriada de biomarcadores proteicos e a classificação por LCA, a cinética temporal dos subfenótipos permanece uma lacuna de conhecimento fundamental na área. As métricas de desempenho longitudinal do modelo classificador clínico requerem estudos adicionais.
Nossos achados no LUNG SAFE são consistentes com estudos anteriores que sugerem que os subfenótipos da SDRA capturam informações exclusivas em comparação com outras métricas de gravidade da SDRA, como PaO2/FiO2 ou escore SOFA. Em nossa análise, foi observada uma interação de tratamento entre os grupos de PEEP e os subfenótipos com respostas diferenciais. Notavelmente, essa interação de tratamento foi consistente com nossa análise secundária anterior do ensaio ALVEOLI, que testou a eficácia de PEEP alta versus PEEP baixa na SDRA. Naquela análise, assim como neste estudo, a PEEP alta foi associada a melhor sobrevida no subfenótipo Hiperinflamatório e pior sobrevida no subfenótipo Hipoinflamatório, embora o tamanho do efeito neste último tenha sido clinicamente insignificante em ambos os estudos. Os achados consistentes em ambos os estudos sugerem que pode haver valor em avaliar estratégias de PEEP de forma mais formal em ensaios específicos para subfenótipos, com tratamento direcionado pelo subfenótipo. Especificamente, em futuros ensaios testando estratégias de PEEP alta, a inclusão do fenótipo Hipoinflamatório pode levar a uma diluição do tamanho efetivo da amostra, tornando a detecção de um efeito significativo menos provável.

Este estudo tem vários pontos fortes. Primeiro, os modelos tiveram desempenho comparável em duas coortes observacionais com critérios de inclusão variáveis, sugerindo generalizabilidade do modelo. Segundo, os modelos foram capazes de identificar pacientes de alto risco ao utilizar entradas extraídas automaticamente do prontuário eletrônico (EHR), mostrando que o “sinal” biológico pode ser capturado com precisão, apesar do “ruído” associado aos dados derivados do EHR. Terceiro, o modelo primário teve bom desempenho apesar de utilizar um conjunto parcimonioso de características (apenas sinais vitais e valores laboratoriais). Essa abordagem poderia permitir que futuros modelos incorporados ao EHR usassem as entradas “mais objetivas”, excluindo características que dependem de fatores epidemiológicos (por exemplo, raça/etnia) ou aquelas que são mais difíceis de capturar no EHR (por exemplo, fatores de risco para SDRA e variáveis ventilatórias). O modelo de “sinais vitais e exames laboratoriais” também tem a vantagem de ser potencialmente aplicável em países de baixa e média renda, onde a disponibilidade de quantificação emergente de biomarcadores proteicos no ponto de atendimento pode não ser viável. Quarto, diferentemente de nossos estudos anteriores, esta é a primeira vez que testamos o desempenho dos modelos classificadores clínicos e mostramos o valor clínico dos subfenótipos da SDRA em uma coorte composta por pacientes de países de baixa e média renda, sugerindo sua generalizabilidade entre sistemas de saúde.
Este estudo também apresenta várias limitações. Devido à falta de disponibilidade de variáveis preditoras, não foi possível validar os modelos exatos desenvolvidos em nosso estudo anterior. A forte correlação das probabilidades geradas pelos modelos que apresentamos neste estudo em comparação com os modelos do nosso estudo anterior, no entanto, sugere que esses modelos são altamente sobrepostos. Vale ressaltar que o modelo de “características completas” foi treinado com a variável raça estratificada como branca e não branca, limitando assim sua generalizabilidade e validade em populações com maior diversidade racial ou étnica. No entanto, o modelo de “sinais vitais e exames laboratoriais” sem esses dados também apresentou bom desempenho. A coorte derivada do prontuário eletrônico (EHR) foi limitada por um tamanho amostral relativamente pequeno e alta taxa de dados ausentes para algumas variáveis. Além de limitar a validade do modelo, a ausência de dados observada, especificamente na coorte do EHR, destaca alguns dos desafios na aplicação prospectiva desses modelos embutidos no EHR. No LUNG SAFE, menos variáveis estavam disponíveis, e a tolerância desses modelos à ausência de variáveis ou à parcimônia das variáveis preditoras requer avaliação adicional. Houve várias diferenças nas características clínicas basais do EARLI, VALID e LUNG SAFE. Mais notavelmente, os fatores de risco para SDRA, PaO2/FiO2 e níveis de bicarbonato foram substancialmente diferentes no LUNG SAFE, e, em conjunto com a falta de um padrão-ouro comparativo (subfenótipo derivado de LCA) para avaliar o desempenho do modelo, os achados desta parte do estudo devem ser interpretados com cautela. Além disso, a interpretação dos achados de interação do tratamento com grupos de PEEP e subfenótipos também deve ser cautelosa, uma vez que esses dados são gerados a partir de dados observacionais e o nível de PEEP não foi atribuído aleatoriamente; no entanto, sua concordância com nossos achados anteriores de ensaios randomizados de PEEP é notável e sugere validade. Por fim, até o momento, a aplicação desses modelos foi retrospectiva, e sua validade em ambientes clínicos em tempo real ainda precisa ser testada.

Em resumo, os modelos classificadores de aprendizado de máquina que utilizam dados clínicos prontamente disponíveis atribuíram com precisão subfenótipos inflamatórios em populações observacionais de SDRA. Além disso, os modelos tiveram desempenho robusto em uma coorte observacional derivada de EHR, sugerindo que tais modelos podem ser potencialmente embutidos em um EHR. Por fim, o modelo identificou pacientes de alto risco e uma interação de tratamento entre PEEP e subfenótipo inflamatório em uma grande coorte observacional sem um padrão de referência de classificação derivada de LCA, fornecendo suporte adicional à hipótese de que o efeito da PEEP pode diferir em cada subfenótipo. A aplicação desses modelos para identificar subfenótipos pode fornecer informações prognósticas valiosas ligadas a características biológicas distintas e pode informar estratégias de manejo a serem testadas em futuros ensaios clínicos.
Compartilhamento de Dados: Os dados desses estudos podem ser fornecidos a outros mediante solicitação razoável e aprovação de uma solicitação por escrito ao Dr. Pratik Sinha. Os dados do National Heart Lung and Blood Institute foram acessados por meio do repositório público BIOLINCC.

Referências
Epidemiologia, Padrões de Atendimento e Mortalidade de Pacientes com Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo em Unidades de Terapia Intensiva em 50 Países
Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo
Subfenótipos da SDRA: Compreendendo uma Síndrome Heterogênea
Fenótipos e medicina personalizada na síndrome do desconforto respiratório agudo
Subfenótipos na síndrome do desconforto respiratório agudo: análise de classe latente de dados de dois ensaios clínicos randomizados
Subfenótipos da síndrome do desconforto respiratório agudo e resposta diferencial à sinvastatina: análise secundária de um ensaio clínico randomizado
Subfenótipos da Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo Respondem Diferentemente à Estratégia Randomizada de Manejo de Líquidos
Subfenótipos derivados da análise de classe latente são generalizáveis para coortes observacionais de síndrome do desconforto respiratório agudo: um estudo prospectivo
Desenvolvimento e validação de algoritmos parcimoniosos para classificar fenótipos da síndrome do desconforto respiratório agudo: uma análise secundária de ensaios clínicos randomizados
Modelos de Classificação por Aprendizado de Máquina Podem Identificar Fenótipos da Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo Usando Dados Clínicos Prontamente Disponíveis
Influência de Fatores Clínicos e Critérios de Exclusão na Mortalidade em Estudos Observacionais e Ensaios Clínicos Randomizados sobre SDRA
Ventilação com volumes correntes menores em comparação com volumes correntes tradicionais para lesão pulmonar aguda e síndrome do desconforto respiratório agudo
Pressões expiratórias finais positivas maiores versus menores em pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo
Comparação de duas estratégias de manejo de líquidos na lesão pulmonar aguda
Rosuvastatina para síndrome do desconforto respiratório agudo associada à sepse
A Conferência de Consenso Americano-Europeia sobre SDRA. Definições, mecanismos, desfechos relevantes e coordenação de ensaios clínicos
Expressão aumentada de genes relacionados a neutrófilos em pacientes com SDRA induzida por sepse precoce
Biomarcadores de lesão epitelial pulmonar e inflamação distinguem pacientes com sepse grave e síndrome do desconforto respiratório agudo
A lesão pulmonar associada a trauma difere clínica e biologicamente da lesão pulmonar aguda devido a outros distúrbios clínicos
Síndrome do desconforto respiratório agudo: a Definição de Berlim
Índice para classificação de testes diagnósticos
Prevalência de fenótipos da síndrome do desconforto respiratório agudo em pacientes críticos com COVID-19: um estudo observacional prospectivo
Esquema da análise
Os modelos foram originalmente treinados em ARMA, ALVEOLI e FACTT (n = 2022) e testados em SAILS (n=745), que foram todos ensaios clínicos randomizados. Os modelos foram validados em duas coortes observacionais: EARLI (n=335) e VALID (n=452). Um modelo personalizado (“LUNG SAFE”) usando um conjunto limitado de variáveis preditoras foi desenvolvido para avaliar a utilidade clínica dos subfenótipos de SDRA no LUNG SAFE (n=2813), uma grande coorte observacional multinacional de SDRA. O ponto de corte de probabilidade ideal para o modelo “LUNG SAFE” foi determinado pela avaliação inicial do modelo no VALID (n=452).
Curva de característica de operação do receptor (ROC) para o modelo primário (“vital e laboratorial”) no EARLI (n=335) e VALID (n=452).
AUC = Área sob a curva ROC. AUC EARLI = 0,92; AUC VALID = 0,88.
Diferenças nos biomarcadores proteicos nos subfenótipos de SDRA.
Os subfenótipos de SDRA foram identificados pelo modelo “vital e laboratorial” usando um ponto de corte de probabilidade de 0,5. As diferenças nos dados de biomarcadores são apresentadas no EARLI (n=335) e no VALID (n=452). O eixo Y foi limitado para auxiliar uma melhor visualização dos dados. Consequentemente, no EARLI, 9, 10, 13 e 4 observações foram censuradas, e no VALID, 13, 16, 17 e 3 observações foram censuradas para Interleucina-6, Interleucina-8, Receptor-1 solúvel do fator de necrose tumoral (TNF) e Proteína C, respectivamente.
Curvas de sobrevida dos dois subfenótipos de SDRA no LUNG SAFE (n=2813).
Os subfenótipos de SDRA foram identificados por um modelo classificador clínico personalizado (“LUNG SAFE”) usando um ponto de corte de probabilidade de 0,4 para designar a classe. Abreviações: Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA). O valor de P foi calculado usando o teste de log-rank.
Comparação das variáveis respiratórias entre os dois subfenótipos de SDRA no LUNG SAFE (n=2813).
Os subfenótipos de SDRA foram identificados por um modelo classificador clínico personalizado (“LUNG SAFE”) usando um ponto de corte de probabilidade de 0,4 para designar a classe. A pressão de condução é definida como a diferença entre a pressão de platô e a PEEP. Abreviações: Pressão Expiratória Final Positiva (PEEP); Subfenótipo hiperinflamatório (Hiper); Subfenótipo hipoinflamatório (Hipo). O valor de P foi calculado usando o teste t ou o teste de Wilcoxon, dependendo da distribuição dos dados.
Métricas de desempenho dos modelos classificadores clínicos.
Validação do modelo nas coortes EARLI (n=335) e VALID (n=452), tanto para o modelo primário (“vital e laboratorial”) quanto para o modelo secundário (“completo”) (dados demográficos, sinais vitais, valores laboratoriais e parâmetros ventilatórios), usando um ponto de corte de probabilidade de 0,5 para as designações de subfenótipo.
Coorte Modelo AUC Acurácia Sensibilidade Especificidade Subfenótipo hiperinflamatório derivado do modelo classificador Subfenótipo hiperinflamatório derivado da LCA EARLI n=335 Vital e laboratorial 0,92 (0,90 – 0,95) 0,84 0,85 0,84 41% (139/335) 37% (124/335) Completo 0,92 (0,89 – 0,95) 0,85 0,80 0,88 37% (124/335) VALID n=452 Vital e laboratorial 0,88 (0,84 – 0,91) 0,80 0,66 0,86 30% (134/452) 30% (137/452) Completo 0,87 (0,84 – 0,90) 0,81 0,64 0,89 27% (123/452)
Abreviaturas: Área Sob a Curva Característica de Operação do Receptor (AUC com intervalos de confiança de 95%), LCA: análise de classe latente.
Desfechos clínicos nos subfenótipos da SDRA.
Mortalidade (contagem; porcentagem) e Dias Livres de Ventilação (VFD; mediana e intervalo interquartil) nas três coortes observacionais de SDRA (EARLI, VALID e LUNG SAFE). No EARLI (n=335) e no VALID (n=452), os desfechos são apresentados para o modelo de “sinais vitais e exames laboratoriais”, com um ponto de corte de probabilidade de 0·5 para atribuições de subfenótipo. No LUNG SAFE (n=2813), os desfechos são apresentados para um modelo de classificador personalizado utilizando um conjunto limitado de características e um ponto de corte de probabilidade de 0·4 para atribuições de subfenótipo. O tamanho do efeito foi estimado usando razão de chances para mortalidade e correlação bisserial por postos para VFD, com intervalos de confiança de 95%.
Coorte Modelo Desfecho Hipoinflamatório Hiperinflamatório Tamanho do efeito Valor P EARLI n=335 Sinais vitais e exames laboratoriais Mortalidade* 29% (57/196) 58% (80/139) 3·3 (2·1 – 5·2) <0·0001 VFD 24 (0 – 28) 0 (0 – 24) 0·30 (0·18 – 0·41) <0·0001 VALID n=452 Sinais vitais e exames laboratoriais Mortalidade* 27% (85/318) 49% (66/134) 2·7 (1·7 – 4·0) <0·0001 VFD 21 (5 – 25) 6 (0 – 22) 0·31 (0·20 – 0·41) <0·0001 LUNG SAFE n=2813 Conjunto personalizado de características Mortalidade† 33% (694/2088) 57% (414/725) 2·7 (2·2 – 3·2) <0·0001 VFD 15 (0 – 23) 0 (0 – 19) 0·23 (0·18 – 0·28) <0·0001
O valor P representa o teste qui-quadrado para mortalidade e o teste de Wilcoxon-Mann-Whitney para VFD.
Mortalidade Hospitalar;
Mortalidade em 90 dias.
Mortalidade no dia 90 em grupos de PEEP estratificados por subfenótipos de SDRA no LUNG SAFE (n=2813).
Os subfenótipos de SDRA foram atribuídos por um modelo de classificador clínico personalizado (“LUNG SAFE”) usando um ponto de corte de probabilidade de 0·4. Os subgrupos de PEEP foram definidos como subgrupos de “PEEP alta” (n=992; mediana da PEEP 11 cm H2O [10 – 12]) e “PEEP baixa” (n=943; mediana 5 cm H2O [5 – 6]) com base na média da PEEP nos primeiros três dias.
Subfenótipo Mortalidade no grupo de PEEP baixa Mortalidade no grupo de PEEP alta Valor P Hiperinflamatório 62% (127/205) 54% (169/313) 0·041 Hipoinflamatório 32% (233/734) 34% (231/675)
O valor P refere-se ao termo de interação entre subgrupos de PEEP e subfenótipos de SDRA com mortalidade como variável dependente e foi derivado usando o teste de Wald. Abreviaturas: Pressão Expiratória Final Positiva (PEEP).
Pesquisa em contexto
Por meio da análise de classe latente (ACL), dois subfenótipos biológicos da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) – denominados “Hipoinflamatório” e “Hiperinflamatório” – foram identificados, com características clínicas e biológicas distintas, desfechos e respostas diferenciais à terapia. No entanto, o uso clínico desses subfenótipos é limitado pela complexidade e pela falta de ensaios de biomarcadores no ponto de atendimento. Para facilitar a identificação desses subfenótipos à beira do leito, modelos classificadores de aprendizado de máquina que utilizam apenas variáveis clínicas prontamente disponíveis foram desenvolvidos e validados com dados de ensaios clínicos randomizados. O desempenho e a utilidade clínica desses modelos em coortes observacionais de SDRA não são conhecidos. Nenhuma busca formal na literatura foi realizada para este estudo.

Valor agregado deste estudo
O estudo apresentado demonstra a validade dos modelos classificadores clínicos de aprendizado de máquina na identificação precisa dos subfenótipos de SDRA em duas coortes observacionais. As diferenças nos biomarcadores e desfechos clínicos nos subfenótipos identificados por esses modelos foram semelhantes às dos subfenótipos derivados da ACL. Os modelos tiveram desempenho comparável ao utilizar um conjunto de dados composto por variáveis extraídas automaticamente do prontuário eletrônico de saúde (PES), sugerindo que modelos incorporados ao PES podem ser viáveis. Quando aplicados a uma grande coorte observacional multinacional de SDRA, os modelos identificaram pacientes com risco de desfechos clínicos adversos. Os modelos também identificaram uma interação de tratamento com PEEP e subfenótipo, com menor mortalidade observada com PEEP mais alta no subfenótipo Hiperinflamatório, semelhante aos padrões observados em análises secundárias do ensaio ALVEOLI.

Implicações de todas as evidências disponíveis
A fenotipagem derivada da ACL mostrou recentemente potencial na identificação de subgrupos homogêneos dentro de populações maiores e heterogêneas de SDRA. Modelos classificadores clínicos que utilizam dados clínicos prontamente disponíveis podem identificar com precisão esses subfenótipos à beira do leito e podem facilitar ensaios prospectivos e específicos para subfenótipos na SDRA. A resposta à PEEP pode diferir com base no subfenótipo.