pmid: "38526461"
title: "Uso Precoce de Erenumabe vs Preventivos Orais Inespecíficos para Enxaqueca: O Ensaio Clínico Randomizado APPRAISE."
authors: "Pozo-Rosich P, Dolezil D, Paemeleire K, Stepien A, Stude P, Snellman J, Arkuszewski M, Stites T, Ritter S, Lopez Lopez C, Maca J, Ferraris M, Gil-Gouveia R"
journal: "JAMA neurology"
pubdate: "2024 May 01"
doi: "10.1001/jamaneurol.2024.0368"
source: "PMC Full Text"

Uso Precoce de Erenumabe vs Preventivos Orais Inespecíficos para Enxaqueca: O Ensaio Clínico Randomizado APPRAISE.

Autores

Pozo-Rosich P, Dolezil D, Paemeleire K, Stepien A, Stude P, Snellman J, Arkuszewski M, Stites T, Ritter S, Lopez Lopez C, Maca J, Ferraris M, Gil-Gouveia R

Periodico

JAMA neurology (2024 May 01)

Conteudo

Uso Precoce de Erenumabe vs Preventivos Orais Inespecíficos para Enxaqueca
Este ensaio clínico randomizado investiga o resultado de longo prazo do início precoce de erenumabe em pacientes com enxaqueca episódica cujo tratamento anterior falhou.
Pontos-chave
Pergunta
O início precoce de erenumabe em pacientes com enxaqueca episódica que falharam em 1 ou 2 tratamentos preventivos anteriores proporciona melhores resultados de longo prazo e sustentabilidade da melhora em comparação com medicamentos preventivos orais inespecíficos para enxaqueca (OMPMs)?
Resultados
O ensaio clínico randomizado de 12 meses, intervencional, global, multicêntrico, controlado ativo, comparando o benefício sustentado de 2 paradigmas de tratamento (eremumabe qm vs profiláticos orais) em pacientes adultos com enxaqueca episódica (APPRAISE), incluindo 621 pacientes randomizados, demonstrou que, em comparação com preventivos orais inespecíficos, os pacientes tratados com erenumabe tinham 6 vezes mais chances de alcançar redução de 50% ou mais nos dias de enxaqueca mensais e 11 vezes mais chances de concluir o tratamento com o primeiro medicamento designado.
Significado
Os resultados sugerem que os médicos não devem prolongar o tratamento com preventivos orais inespecíficos, pois o início precoce de erenumabe proporciona melhor eficácia, tolerabilidade e adesão a longo prazo.
Importância
Pacientes com enxaqueca frequentemente alternam entre múltiplos medicamentos preventivos inespecíficos devido à baixa tolerabilidade e/ou eficácia inadequada, levando a baixa adesão e aumento da carga da doença.
Objetivo
Comparar a eficácia, tolerabilidade, adesão do paciente e satisfação do paciente entre erenumabe e medicamentos preventivos orais inespecíficos para enxaqueca (OMPMs) em pacientes com enxaqueca episódica (EM) que falharam anteriormente em 1 ou 2 tratamentos preventivos.
Desenho, Local e Participantes
O ensaio clínico randomizado prospectivo de 12 meses, intervencional, global, multicêntrico, controlado ativo, comparando o benefício sustentado de 2 paradigmas de tratamento (eremumabe qm vs profiláticos orais) em pacientes adultos com enxaqueca episódica (APPRAISE) foi um ensaio clínico randomizado de fase 4, aberto, multicêntrico, controlado ativo, conduzido de 15 de maio de 2019 a 1º de outubro de 2021. Este ensaio pragmático foi conduzido em 84 centros em 17 países. No geral, foram incluídos participantes com 18 anos ou mais, com histórico de enxaqueca de 12 meses ou mais, e 4 ou mais, mas menos de 15 dias de enxaqueca mensais (MMDs).
Intervenções
Os pacientes foram randomizados (2:1) para receber erenumabe ou OMPMs. O ajuste de dose foi permitido (dependendo da bula).
O desfecho primário foi a proporção de pacientes que completaram 1 ano do tratamento inicialmente designado e alcançaram uma redução de 50% ou superior em relação ao valor basal nos DME no mês 12. Os desfechos secundários incluíram a alteração média cumulativa desde o valor basal nos DME durante o período de tratamento e a proporção de respondedores de acordo com a Escala de Impressão Global de Mudança do Paciente (PGIC) no mês 12 para pacientes em uso do tratamento inicialmente designado.

Resultados
Um total de 866 pacientes foram triados, dos quais 245 falharam na triagem e 621 completaram a triagem e o período basal. Dos 621 pacientes randomizados (idade média [DP] de 41,3 [11,2] anos; 545 do sexo feminino [87,8%]; 413 [66,5%] no grupo erenumab; 208 [33,5%] no grupo OMPM), 523 (84,2%) completaram a fase de tratamento e 98 (15,8%) descontinuaram o estudo. No mês 12, significativamente mais pacientes designados para erenumab vs OMPM alcançaram o desfecho primário (232 de 413 [56,2%] vs 35 de 208 [16,8%]; odds ratio [OR], 6,48; IC 95%, 4,28-9,82; P < 0,001). Em comparação com OMPMs, o tratamento com erenumab apresentou maior taxa de respondedores (314 de 413 [76,0%] vs 39 de 208 [18,8%]; OR, 13,75; IC 95%, 9,08-20,83; P < 0,001) na escala PGIC (≥5 no mês 12). Uma redução significativa na média cumulativa de DME foi relatada com o tratamento com erenumab vs tratamento com OMPM (−4,32 vs −2,65; diferença de tratamento [EP]: −1,67 [0,35] dias; P < 0,001). Substancialmente menos pacientes no braço erenumab em comparação com o braço OMPM mudaram de medicação (9 de 413 [2,2%] vs 72 de 208 [34,6%]) e interromperam o tratamento devido a eventos adversos (12 de 408 [2,9%] vs 48 de 206 [23,3%]). Nenhum novo sinal de segurança foi identificado.

Conclusões e Relevância
Os resultados deste ensaio clínico randomizado demonstraram que o uso precoce de erenumab em pacientes com EM que falharam 1 ou 2 tratamentos preventivos anteriores proporcionou maior e sustentada eficácia, segurança e adesão do que o OMPM contínuo.

Registro do Ensaio
Identificador no ClinicalTrials.gov: NCT03927144
Medicamentos orais preventivos para enxaqueca (MOPMs), incluindo betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, antiepilépticos e antidepressivos, são utilizados há muito tempo como padrão de tratamento (PdT) para prevenção da enxaqueca; no entanto, os MOPMs não foram desenvolvidos especificamente para enxaqueca, e a maioria deles possui evidências insuficientes ou limitadas de eficácia e segurança. Recentemente, anticorpos monoclonais (mAbs) direcionados à via do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) foram desenvolvidos especificamente para enxaqueca e agora são aprovados para o tratamento preventivo da enxaqueca pela Food and Drug Administration dos EUA e pela Agência Europeia de Medicamentos, entre muitas autoridades regulatórias em todo o mundo, sendo o primeiro tratamento aprovado o inibidor do receptor de CGRP, erenumab. No entanto, os MOPMs inespecíficos continuam sendo o PdT na maioria dos países, e apenas pacientes com falha prévia ao tratamento preventivo são elegíveis para um mAb direcionado à via do CGRP, conforme recomendado pelas diretrizes da American Headache Society e da European Headache Federation e determinado pelas políticas nacionais de reembolso.

Estudos demonstraram que a adesão e a persistência aos MOPMs são baixas entre pacientes com enxaqueca, principalmente devido à baixa tolerabilidade e/ou eficácia inadequada. Além disso, à medida que os pacientes alternam entre outras classes de MOPMs após uma falha inicial ao tratamento, as taxas de descontinuação pioram e a carga da doença, já substancial, aumenta. Essas deficiências recorrentes enfatizam a necessidade de tratamentos direcionados mais eficazes, melhor tolerados e sua implementação precoce no paradigma terapêutico.

A eficácia e a segurança do erenumab foram estabelecidas em vários ensaios controlados por placebo em enxaqueca episódica (EE) e enxaqueca crônica, em pacientes com 2 a 4 falhas prévias ao tratamento profilático, e continuam a ser corroboradas em estudos de mundo real. O estudo, Estudo Comparativo Direto de Erenumab Versus Topiramato — Estudo de Enxaqueca para Avaliar Tolerabilidade e Eficácia em um Contexto Centrado no Paciente (HER-MES), foi o primeiro estudo comparativo direto a demonstrar melhor tolerabilidade e maior eficácia do erenumab versus topiramato (PdT).

Após o erenumab estabelecer resultados clínicos favoráveis em pacientes com 2 a 4 falhas prévias ao tratamento profilático, a avaliação mais ampla de sua eficácia, tolerabilidade e adesão de longo prazo estendida em comparação com MOPMs é essencial, particularmente dadas as potenciais consequências de atrasar o tratamento com erenumab enquanto os pacientes alternam entre vários MOPMs de acordo com as políticas nacionais de reembolso médico.
No estudo APPRAISE, um ensaio clínico randomizado, prospectivo, intervencional, global, multicêntrico, controlado por ativo, de 12 meses, comparando o benefício sustentado de 2 paradigmas de tratamento (erenumab qm vs profiláticos orais) em pacientes adultos com enxaqueca episódica, investigamos se iniciar o erenumab mais cedo em pacientes com 1 ou 2 falhas prévias ao tratamento profilático oral poderia proporcionar benefício contínuo prolongado em comparação com os OMPMs comumente prescritos. Este ensaio pragmático que simulou a prática clínica do mundo real usou um desfecho primário composto inovador para avaliar as vantagens duradouras dos 2 paradigmas de tratamento em relação à sua eficácia, tolerabilidade e adesão.

Métodos
Desenho do Estudo e Pacientes
O estudo APPRAISE foi um ensaio clínico randomizado de fase 4, prospectivo, intervencional, global, multicêntrico, controlado por ativo, aberto, de 12 meses, comparando erenumab vs OMPMs em pacientes com EM que falharam 1 ou 2 tratamentos preventivos anteriores (antidepressivos tricíclicos [ADTs], valproato, divalproex, topiramato, flunarizina, β-bloqueadores e outros). O estudo foi conduzido de 15 de maio de 2019 (primeiro paciente inscrito) a 1 de outubro de 2021 (último paciente concluiu a última visita da fase principal). Os pacientes foram inscritos em 84 centros em 17 países com consentimento informado por escrito obtido antes do início do estudo. O ensaio cumpriu as Diretrizes de Boas Práticas Clínicas da Conferência Internacional de Harmonização E6 e foi aprovado pelos comitês de ética independentes ou conselhos de revisão institucional aplicáveis para cada centro participante. O protocolo do ensaio está disponível no Suplemento 1, e o plano de análise estatística está disponível no Suplemento 2. Este estudo seguiu as diretrizes de relato do Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).
A fase principal incluiu um período de triagem (até 2 semanas), período basal (4 semanas) e um período de tratamento aberto (52 semanas). Se elegíveis, os pacientes foram randomizados 2:1 para receber erenumab, na dose de 70 mg ou 140 mg (dose subcutânea mensal determinada pelo julgamento do médico assistente), ou OMPMs aprovados localmente (dose diária determinada pela decisão do médico assistente). Apenas a monoterapia foi permitida para prevenção da enxaqueca, em ambos os braços, e a decisão de mudar para um novo tratamento ficou a critério do médico assistente e do paciente.
As avaliações de desfecho clínico foram coletadas pelos participantes usando um diário eletrônico (eDiary [Clario]). As visitas do estudo ocorreram em intervalos de 4 semanas após a triagem. Os ajustes de dose foram avaliados em ambos os braços em cada visita, e as alterações necessárias foram implementadas. Essas decisões foram baseadas na eficácia, tolerabilidade e/ou satisfação com o tratamento e não em pontos de corte pré-especificados para determinados parâmetros. A última dose foi administrada na semana 48 para erenumab e na semana 52 para OMPMs. Os participantes que interromperam o tratamento foram monitorados de acordo com o protocolo.
Os principais critérios de elegibilidade incluíram (1) pacientes com 18 anos ou mais com (2) histórico documentado de enxaqueca (com ou sem aura) por 12 meses ou mais antes da triagem, de acordo com a Classificação Internacional de Cefaleias, Terceira Edição, (3) sintomas de enxaqueca por 4 ou mais dias por mês e menos de 15 dias por mês, em média, ao longo de 3 meses antes da triagem, e (4) pacientes com 1 ou 2 falhas documentadas de tratamento preventivo nos últimos 6 meses devido à falta de eficácia ou baixa tolerabilidade. Os pacientes foram questionados pelos médicos e auto-relataram as seguintes raças: Índio americano ou nativo do Alasca, Asiático, Preto ou afro-americano, multirracial, Branco ou desconhecido. Os pacientes também auto-relataram as seguintes etnias: Hispânico ou latino, não hispânico ou latino, não relatado ou desconhecido. Esses dados foram coletados para entender a diversidade étnica entre os pacientes incluídos.
Os principais critérios de exclusão incluíram pacientes com 50 anos ou mais no início da enxaqueca, histórico de cefaleia em salvas ou enxaqueca hemiplégica, falha de 2 ou mais terapias preventivas de enxaqueca aprovadas, uso de anticorpos monoclonais direcionados ao CGRP dentro de 3 meses do período basal, uso de dispositivos ou intervenções invasivas dentro de 2 meses do período basal, uso de ergotamina ou triptanos (≥10 dias por mês), uso excessivo de analgésicos simples (≥15 dias por mês) ou uso de analgésicos contendo opioides ou butalbital em 4 ou mais dias por mês dentro de 2 meses do período basal.
Randomização
A elegibilidade para randomização foi avaliada com base na frequência de enxaqueca e na adesão ao diário eletrônico (≥80%) durante o período basal. A randomização foi estratificada pela falha prévia de tratamento preventivo relatada durante o período de triagem/basal: 1 falha de tratamento (TF1) vs 2 falhas de tratamento (TF2). A estratificação e um limite de 30% de pacientes randomizados para o estrato TF2 foram implementados usando a Tecnologia de Resposta Interativa (Cenduit, uma empresa da IQVIA), de modo que apenas 30% do número pré-planejado de pacientes com estrato TF2 foram incluídos. A randomização desigual favorecendo o braço do erenumab foi selecionada para facilitar o recrutamento, gerar dados sobre o impacto do erenumab em pacientes com apenas TF1 e capturar dados adicionais de eficácia e segurança a longo prazo para o erenumab.
Desfechos
O novo desfecho primário composto foi a proporção de pacientes que completaram 1 ano do tratamento randomizado enquanto também alcançavam redução de 50% ou mais em relação à linha de base nos dias mensais de enxaqueca (MMDs) no mês 12.
Os desfechos secundários incluíram a proporção de pacientes que completaram o período de tratamento no mês 12, a alteração média cumulativa desde a linha de base nas MMDs durante o período de tratamento e a proporção de respondedores, conforme medido pela escala de Impressão Global de Mudança do Paciente (PGIC) no mês 12, para pacientes em tratamento inicialmente designado. A PGIC é uma avaliação global realizada pelo participante relacionada à mudança no estado clínico desde o início do tratamento. Subanálises para pacientes que mudaram de tratamento também foram realizadas.

Segurança
As avaliações de segurança consistiram na coleta de todos os eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (EAGs), juntamente com sua gravidade e associação com o medicamento do estudo durante a fase principal. A taxa de incidência ajustada pela exposição (EAIR) por 100 pacientes-ano de EAs foi calculada como o número de EAs relatados dividido pelo tempo total em risco durante o período de tratamento, multiplicado por 100.

Análise Estatística
O conjunto de análise completo (FAS) compreendeu todos os pacientes randomizados. As análises de eficácia primária e secundária utilizaram o FAS.
Um tamanho amostral de 394 pacientes no braço de erenumab e 197 no braço OMPM foi necessário para alcançar 90% de poder para rejeitar a hipótese nula (ou seja, o benefício líquido entre os braços de tratamento era o mesmo) quando a razão de chances (OR) era 2 e a taxa de sucesso no braço controle era 0,18. Os cálculos do tamanho amostral foram feitos usando o PASS 11, versão 11 (NCSS Statistical Software), e o teste de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) foi utilizado. O software SAS, versão 9.4-TS1M6 (SAS Institute) foi utilizado para todas as análises estatísticas.
Para avaliar a associação entre a taxa de benefício líquido e o tratamento, foi utilizado um teste CMH, estratificado pelo número de TFs anteriores, sob um nível de significância bilateral de 0,05. As ORs estimadas e os ICs de 95% foram relatados. Para o desfecho primário, foi utilizada a imputação de não respondedor (participantes que tinham dados ausentes na semana 52).
A alteração média cumulativa a partir da linha de base nas MMDs foi analisada usando um modelo linear de efeitos mistos com medidas repetidas, incluindo braço de tratamento, valor basal, fator(es) de estratificação, visita agendada e a interação do braço de tratamento com a visita agendada. Se aplicável, assumiu-se uma estrutura de covariância não estruturada. A média de mínimos quadrados para cada braço de tratamento e seus ICs de 95% associados e valores de P nominais bilaterais foram tabulados por visita e tratamento. Dados faltantes de MMD não foram imputados.
Os pacientes foram considerados respondedores se a pontuação PGIC fosse 5 ou maior no mês 12 no tratamento inicialmente designado. Pacientes com dados de pontuação PGIC ausentes na semana 52 de tratamento e aqueles que interromperam o tratamento inicialmente designado antes da semana 52 foram imputados como não respondedores.
O conjunto de análise de segurança incluiu todos os pacientes que receberam 1 ou mais doses de qualquer tratamento do estudo. Os dados de segurança foram coletados e codificados usando o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA), versão 24.1. Dados faltantes de segurança não foram imputados. Este estudo não teve poder para comparação de dados de segurança.
Disposição dos Pacientes e Características Basais
Dos 866 pacientes triados quanto à elegibilidade, 245 falharam na triagem, e 621 (idade média [DP], 41,3 [11,2] anos; 545 mulheres [87,8%]; 76 homens [12,2%]) foram randomizados para receber erenumab (413 [66,5%]) ou OMPMs (208 [33,5%]). No geral, 523 de 621 pacientes (84,2%) completaram a fase de tratamento de 12 meses (erenumab, 377 de 413 [91,3%]; OMPMs, 146 de 208 [70,2%]), e 98 de 621 (15,8%) descontinuaram o estudo. Os principais motivos para a descontinuação incluíram decisão do paciente (erenumab, 16 de 413 [3,9%]; OMPMs, 40 de 208 [19,2%]), EA (erenumab, 9 de 413 [2,2%]; OMPMs, 5 de 208 [2,4%]) e decisão do médico (erenumab, 2 de 413 [0,5%]; OMPMs, 8 de 208 [3,8%]) (Figura 1).
Diagrama de Fluxo da Disposição dos Pacientes (Conjunto Completo de Análise)
Os pacientes foram inscritos em 84 centros em 17 países (Argentina, Áustria, Bélgica, República Tcheca, Finlândia, França, Alemanha, Grécia, Israel, Itália, Países Baixos, Polônia, Portugal, Eslováquia, Espanha, Reino Unido e EUA), e o conjunto completo de análise incluiu todos os pacientes randomizados (413 no grupo erenumab e 208 no grupo de medicamentos preventivos orais para enxaqueca [OMPMs]). O conjunto de análise de segurança incluiu todos os pacientes que receberam 1 ou mais doses de qualquer tratamento do estudo (408 inicialmente receberam erenumab; 206 receberam OMPMs [197 inicialmente receberam tratamento preventivo oral não específico mais 9 que mudaram do grupo erenumab]).
aOs pacientes poderiam ter mais de 1 motivo para falha na triagem. Outros motivos para exclusão na triagem incluíram decisão do paciente ou do médico, perda de acompanhamento, desvio de protocolo ou problemas técnicos.
No braço OMPM, a maioria dos pacientes recebeu inicialmente β-bloqueadores (65 de 208 [31,3%]), topiramato (46 de 208 [22,1%]) e antidepressivos tricíclicos (33 de 208 [15,9%]). O número de pacientes com número cumulativo de trocas foi menor no braço erenumab vs braço SoC (≥1 trocas: 7 vs 57 e ≥2 trocas: 2 vs 12); 3 pacientes no braço SoC tiveram 3 ou mais trocas.
As características demográficas basais foram equilibradas entre os braços de tratamento. Os pacientes autorrelataram as seguintes categorias raciais: 1 americano indígena ou nativo do Alasca (0,2%), 2 asiáticos (0,3%), 3 negros ou afro-americanos (0,5%), 2 multirraciais (0,3%), 614 brancos (98,9%) e 3 desconhecidos (0,5%). Os pacientes autorrelataram as seguintes categorias étnicas: 42 hispânicos ou latinos (6,8%), 571 não hispânicos ou latinos (91,9%), 7 não informados (1,1%) e 1 desconhecido (0,2%). Os pacientes apresentaram um índice de massa corporal médio de 25,1 (calculado como peso em quilogramas dividido pela altura em metros ao quadrado). As médias (DP) de MMDs foram de 9,5 (2,7) dias e 9,1 (2,9) dias para os pacientes nos braços erenumab e OMPM, respectivamente (Tabela 1).
Características Demográficas e Clínicas da População do Ensaio Clínico Randomizado, Controlado Ativo, Multicêntrico, Global, Intervencional, Prospectivo de 12 Meses que Compara o Benefício Sustentado de 2 Paradigmas de Tratamento (Erenumab qm vs Profiláticos Orais) em Pacientes Adultos com Enxaqueca Episódica (Ensaio APPRAISE) (Conjunto de Análise Completo)a
Característica Erenumab (n=413) OMPMs (n=208) Total de pacientes (N=621) Idade, anos 41,1 (11,5) 41,5 (10,4) 41,3 (11,2) Sexo, N. (%) Masculino 50 (12,1) 26 (12,5) 76 (12,2) Feminino 363 (87,9) 182 (87,5) 545 (87,8) Raça, N. (%) Índio Americano ou Nativo do Alasca 1 (0,2) 0 1 (0,2) Asiático 1 (0,2) 1 (0,5) 2 (0,3) Preto ou Afro-Americano 3 (0,7) 0 3 (0,5) Multirracial 2 (0,5) 0 2 (0,3) Branco 408 (98,8) 206 (99,0) 614 (98,9) Desconhecido 2 (0,5) 1 (0,5) 3 (0,5) Etnia, N. (%) Hispânico ou Latino 25 (6,1) 17 (8,2) 42 (6,8) Não Hispânico ou Latino 381 (92,3) 190 (91,3) 571 (91,9) Não informado 6 (1,5) 1 (0,5) 7 (1,1) Desconhecido 1 (0,2) 0 1 (0,2) IMCb 25,1 (5,4) 25,1 (5,2) 25,1 (5,3) Dias de enxaqueca mensais 9,5 (2,7) 9,1 (2,9) 9,4 (2,8) Dias de cefaleia mensais 10,3 (2,8) 10,0 (2,9) 10,19 (2,8) Uso de medicação aguda para cefaleia, N. (%) Específica para enxaqueca 342 (82,8) 160 (76,9) 502 (80,8) Não específica para enxaqueca 69 (16,7) 47 (22,6) 116 (18,7) Uso de medicação aguda para cefaleia mensal, dias 7,1 (2,7) 6,5 (2,9) 6,9 (2,8) Uso mensal de medicação específica aguda para enxaqueca, dias 4,8 (3,4) 4,2 (3,3) 4,6 (3,4) Falhas de tratamento profilático prévio para enxaqueca, N. (%)c 1 291 (70,5) 146 (70,2) 437 (70,4) 2 122 (29,5) 62 (29,8) 184 (29,6)
Abreviaturas: IMC, índice de massa corporal; OMPM, medicamento preventivo oral para enxaqueca.
Os dados apresentados são média (DP) salvo indicação contrária.
Calculado como peso em quilogramas dividido pela altura em metros ao quadrado.
Falha de tratamento prévia reflete os estratos de randomização. Pode ser diferente do valor real na linha de base. A categoria de medicação profilática prévia para enxaqueca inclui (1) divalproato de sódio e valproato de sódio, (2) topiramato, (3) β-bloqueadores, (4) lisinopril e candesartana, (5) inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina, (6) flunarizina e verapamil, (7) antidepressivos tricíclicos e (8) outra medicação profilática para enxaqueca aprovada localmente.
Análises de Eficácia Primária e Secundária Chave
No mês 12, significativamente mais pacientes designados para erenumab (232 de 413 [56,2%]) atingiram o desfecho primário em comparação com pacientes recebendo os OMPMs inicialmente designados (35 de 208 pacientes [16,8%]; OR, 6,48; IC 95%, 4,28-9,82; P <,001) (Figura 2A). Daqueles que atingiram o desfecho primário no braço de OMPM, 13 de 208 (6,3%) continuaram tomando β-bloqueadores, 12 de 208 (5,8%) continuaram tomando topiramato e 8 de 208 (3,9%) continuaram tomando ADTs.
Pacientes com Redução de 50% ou Mais nos Dias de Enxaqueca Mensais (MMDs)
A, Proporção de pacientes que completaram 12 meses recebendo o tratamento inicialmente designado e alcançaram redução de 50% ou mais nos DMM em relação ao valor basal. A análise estatística utiliza um teste de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado pelo fator de estratificação (número de falhas anteriores em tratamentos profiláticos de enxaqueca = 1 vs 2) após a imputação de dados ausentes usando imputação múltipla assumindo MAR. O odds ratio (OR) e o IC de 95% correspondente são baseados em dados imputados. B, Proporção de pacientes que completaram o estudo com o tratamento inicialmente designado e de pacientes que mudaram de tratamento que alcançaram redução de 50% ou mais nos DMM em relação ao valor basal em intervalos trimestrais (conjunto de análise completo).a OMPM indica medicamento oral preventivo de enxaqueca.
aPacientes que completaram foram definidos como aqueles que concluíram o estudo tomando o tratamento inicialmente designado (erenumabe ou terapia preventiva oral inespecífica). No total, 9 pacientes no braço do erenumabe mudaram de tratamento e foram contados no grupo de mudança.
Uma proporção significativamente maior de pacientes no braço do erenumabe (359 de 413 [86,9%]) completou o estudo tomando o tratamento inicialmente designado em comparação com aqueles no braço OMPM (78 de 208 [37,5%]; OR, 11,27; IC 95%, 7,53-16,87; P < 0,001). No geral, 81 de 621 pacientes (13,0%) mudaram do tratamento inicialmente designado (erenumabe, 9 de 413 [2,2%]; OMPMs, 72 de 208 [34,6%]). Entre os pacientes que mudaram, 8 de 9 (88,9%; erenumabe) e 31 de 72 (43,1%; OMPMs) relataram falta de eficácia, enquanto 1 de 9 (11,1%; erenumabe) e 36 de 72 (50,0%; OMPMs) relataram falta de tolerabilidade como motivo principal. Uma proporção maior de pacientes que foram designados e continuaram o tratamento com erenumabe no mês 12 alcançou redução de 50% ou mais nos DMM em comparação com aqueles que mudaram de tratamento da semana 12 até a semana 52 (Figura 2B).
A mudança média em relação ao valor basal nos DMM médios cumulativos foi significativamente maior no braço do erenumabe versus o braço OMPM, começando no mês 1 e continuando até o mês 12 (Figura 3A). No mês 12, a mudança em relação ao valor basal na média ajustada para DMM foi de −4,32 dias (erenumabe) e −2,65 dias (OMPMs) (média, diferença de tratamento [EP], −1,67 [0,35] dias; P < 0,001). Uma diferença de tratamento média (EP) significativa também foi observada em pacientes que foram designados e permaneceram em tratamento com erenumabe no mês 12 versus aqueles que mudaram de tratamento (−2,80 [0,43] dias; P < 0,001) (Figura 3B); no entanto, os resultados não foram consistentes para OMPM em visitas anteriores (−1,12 [0,56] dias; P = 0,046) (Figura 3C).
Mudança em Relação ao Valor Basal na Média Cumulativa de Dias de Enxaqueca Mensais (DMM)
A, Pacientes recebendo tratamento inicialmente designado.a,b B, Completadores vs trocadores de erenumab por visita (conjunto completo de análise).a,b C, Completadores vs trocadores de medicamento preventivo oral para enxaqueca por visita (conjunto completo de análise).a,b D, Proporção de respondedores na Impressão Global de Mudança do Paciente (PGIC) no mês 12a,c A análise estatística utilizou um teste de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado pelo fator de estratificação (número de falhas prévias de tratamento profilático para enxaqueca = uma vs duas) após os dados faltantes serem imputados como não resposta. OMPM indica medicamento preventivo oral para enxaqueca; TD, diferença de tratamento.
aCompletadores foram definidos como pacientes que concluíram o estudo tomando o tratamento inicialmente designado (erenumabe ou terapia preventiva oral inespecífica).
bO modelo linear de efeitos mistos inclui grupos de tratamento, valor basal, fator de estratificação, consulta agendada e a interação do grupo de tratamento por consulta agendada; assumiu-se uma matriz de covariância não estruturada.
cOs pacientes foram considerados respondedores na PGIC se concluíram 12 meses tomando o tratamento inicialmente designado e a pontuação na PGIC foi 5 ou superior no mês 12.
A proporção de pacientes que concluíram 12 meses tomando o tratamento inicialmente designado e foram identificados como respondedores na escala PGIC (≥5 no mês 12) foi de 76,0% (314 de 413) no braço do erenumabe vs 18,8% (39 de 208) no braço do OMPM (OR, 13,75; IC 95%, 9,08-20,83; P <0,001) (Figura 3D). Dos pacientes que trocaram de tratamento, 24,7% (20 de 81) foram identificados como respondedores no mês 12.
Segurança
A incidência de eventos adversos emergentes do tratamento (EAET) foi semelhante entre os braços de tratamento (erenumabe, 305 de 408 [74,8%]; OMPMs, 157 de 206 [76,2%]). No entanto, após ajuste para exposição ao tratamento, a taxa ajustada pela exposição (por 100 pacientes-ano [r]) foi aproximadamente 30,0% menor em pacientes tratados com erenumabe (r = 189,3) em comparação com aqueles tratados com OMPMs (r = 267,2). Os EAET mais comuns são mostrados na Tabela 2.
Eventos Adversos Emergentes do Tratamento Ajustados pela Exposição (EAs) por Termo Preferido (≥3% em Qualquer Tratamento) (Conjunto de Análise de Segurança)a
Termo preferencial N. (%)/e (r) Erenumabe (n = 408)b OMPMs (n = 206)c Total de pacientes (N = 605) Constipação 53 (13,0)/342,1 (15,5) 2 (1,0)/149,4 (1,3) 55 (9,1)/487,5 (11,3) Nasofaringite 36 (8,8)/359,5 (10,0) 15 (7,3)/142,6 (10,5) 51 (8,4)/498,9 (10,2) COVID-19 20 (4,9)/374,9 (5,3) 12 (5,8)/145,1 (8,3) 32 (5,3)/516,9 (6,2) Influenza 20 (4,9)/370,1 (5,4) 3 (1,5)/149,1 (2,0) 23 (3,8)/516,1 (4,5) Dor no local da injeção 19 (4,7)/370,5 (5,1) 0 19 (3,1)/517,3 (3,7) Dor nas costas 19 (4,7)/373,8 (5,1) 9 (4,4)/144,0 (6,2) 28 (4,6)/514,7 (5,4) Fadiga 18 (4,4)/367,8 (4,9) 33 (16,0)/134,4 (24,6) 51 (8,4)/499,0 (10,2) Náusea 15 (3,7)/373,9 (4,0) 10 (4,9)/147,3 (6,8) 25 (4,1)/518,0 (4,8) Insônia 15 (3,7)/373,0 (4,0) 7 (3,4)/146,7 (4,8) 22 (3,6)/516,6 (4,3) Tosse 15 (3,7)/373,2 (4,0) 2 (1,0)/148,7 (1,3) 17 (2,8)/518,7 (3,3) Hipertensão 14 (3,4)/373,2 (3,8) 6 (2,9)/146,1 (4,1) 20 (3,3)/516,2 (3,9) Dor orofaríngea 14 (3,4)/375,6 (3,7) 2 (1,0)/148,8 (1,3) 16 (2,6)/521,3 (3,1) Diarreia 13 (3,2)/377,0 (3,4) 5 (2,4)/148,0 (3,4) 18 (3,0)/521,9 (3,4) Infecção do trato respiratório superior 13 (3,2)/374,2 (3,5) 4 (1,9)/148,3 (2,7) 17 (2,8)/519,4 (3,3) Artralgia 13 (3,2)/375,6 (3,5) 7 (3,4)/146,7 (4,8) 20 (3,3)/519,2 (3,9) Aumento de peso 12 (2,9)/375,1 (3,2) 22 (10,7)/136,8 (16,1) 34 (5,6)/508,2 (6,7) Tontura 7 (1,7)/377,9 (1,9) 18 (8,7)/140,4 (12,8) 25 (4,1)/515,2 (4,9) Parestesia 5 (1,2)/378,6 (1,3) 15 (7,3)/139,8 (10,7) 20 (3,3)/515,2 (3,9) Sonolência 5 (1,2)/379,6 (1,3) 15 (7,3)/139,2 (10,8) 20 (3,3)/515,7 (3,9) Boca seca 2 (0,5)/381,0 (0,5) 9 (4,4)/144,9 (6,2) 11 (1,8)/522,7 (2,1) Ansiedade 7 (1,7)/378,2 (1,9) 9 (4,4)/145,7 (6,2) 16 (2,6)/520,8 (3,1) Distúrbio de atenção 0 9 (4,4)/146,6 (6,1) 9 (1,5)/526,1 (1,7) Vertigem 8 (2,0)/378,6 (2,1) 8 (3,9)/147,4 (5,4) 16 (2,6)/522,9 (3,1) Astenia 4 (1,0)/381,5 (1,0) 8 (3,9)/147,7 (5,4) 12 (2,0)/526,0 (2,3) Hipotensão 3 (0,7)/381,6 (0,8) 7 (3,4)/146,8 (4,8) 10 (1,7)/525,5 (1,9) Dispneia 2 (0,5)/381,9 (0,5) 7 (3,4)/149,2 (4,7) 9 (1,5)/528,0 (1,7)
Abreviações: e, tempo total em risco durante o período de tratamento, somado entre todos os pacientes daquela classe; OMPM, medicamentos orais preventivos de enxaqueca; r, taxa de paciente ajustada à exposição por 100 pacientes-ano (n/e × 100).
Os EA emergentes do tratamento ajustados à exposição são classificados pelo EA emergente do tratamento mais frequente no grupo do erenumabe do que no grupo OMPM (do mais para o menos). Um paciente com múltiplas ocorrências de um EA sob 1 tratamento é contado apenas uma vez nesta categoria de EA para aquele tratamento. O tempo em risco durante o período de tratamento é o tempo desde a primeira dose do tratamento até o início do primeiro evento no período de tratamento ou minutos (final da fase de tratamento inicialmente atribuída, última dose +27/1 dias).
Dados considerados enquanto os pacientes recebiam erenumabe.
Inclui 9 pacientes que mudaram de erenumabe para tratamento preventivo oral não específico (n = 197, dosados inicialmente com tratamento preventivo oral não específico).
EA foram suspeitos de estarem relacionados ao medicamento do estudo em 131 de 408 pacientes (32,1%) no grupo de erenumab vs 116 de 206 pacientes (56,3%) no grupo de OMPMs. A TAEa por 100 pacientes-ano (r) para EA suspeitos de estarem relacionados ao medicamento do estudo foi de 46,2 no grupo de erenumab vs 161,2 no grupo de OMPM. Os EA mais comuns suspeitos de estarem relacionados ao tratamento com erenumab foram constipação (50 de 408 [12,3%]) e dor no local da injeção (19 de 408 [4,7%]), e aqueles relacionados aos OMPMs foram fadiga (29 de 206 [14,1%]) e aumento de peso (20 de 206 [9,7%]).

A incidência de EAG foi comparável entre os grupos de tratamento (erenumab, 15 de 408 [3,7%]; OMPMs, 8 de 206 [3,9%]). Um paciente no grupo de erenumab relatou uma reação anafilática de gravidade moderada, que foi suspeita de estar relacionada ao tratamento. A TAEa para EAG (por 100 pacientes-ano) foi baixa em ambos os grupos de tratamento (erenumab, r = 4,0; OMPMs, r = 5,5). Nenhum óbito ocorreu.

A incidência de EA que levaram à descontinuação do tratamento foi aproximadamente 8 vezes menor em pacientes tratados com erenumab (12 de 408 [2,9%] inicialmente dosados com erenumab) vs OMPMs (48 de 206 pacientes [23,3%] no grupo do braço OMPM, incluindo 9 pacientes que mudaram do braço de erenumab). Os EA mais comuns que levaram à descontinuação de erenumab foram dor abdominal, astenia e aumento de peso (0,5% cada), e aqueles que levaram à descontinuação de OMPMs foram fadiga (4,4%) e dificuldades de atenção (2,9%). A incidência de EA que levaram ao ajuste de dose foi aproximadamente 15 vezes menor no braço de erenumab (4 de 408 [1,0%]) vs o braço de OMPM (32 de 206 [15,5%]).

Constipação ocorreu em 53 de 408 pacientes (13,0%) tratados com erenumab vs 2 de 206 pacientes (1,0%) tratados com OMPMs. A maioria dos eventos foi leve (erenumab, 41 de 408 [10,0%]; OMPMs, 2 de 206 [1,0%]) ou moderada (apenas erenumab, 11 de 408 [2,7%]); no entanto, 1 paciente no braço de erenumab relatou constipação grave, que resolveu após tratamento com um laxante (evento não suspeito de estar relacionado ao medicamento do estudo). A incidência de hipertensão (termo preferido) foi semelhante entre os braços de tratamento (erenumab, 14 de 408 [3,4%]; OMPMs, 6 de 206 [2,9%]). Esses eventos não foram suspeitos de estarem relacionados ao medicamento do estudo.

Nenhuma tendência clinicamente significativa em anormalidades de parâmetros laboratoriais, sinais vitais ou ECGs foi observada. Nenhum caso atendendo aos critérios de Hy law foi observado.
O estudo APPRAISE foi o primeiro, até onde os autores sabem, ensaio clínico randomizado, pragmático, multicêntrico que comparou diretamente 2 paradigmas de tratamento (erenumabe, um anticorpo monoclonal anti-CGRP injetável, vs terapia oral padrão) em pacientes com EM que haviam falhado 1 ou 2 tratamentos preventivos prévios para enxaqueca. O acesso a anticorpos monoclonais direcionados ao CGRP é frequentemente limitado a pacientes com 3 a 5 falhas de tratamento preventivo prévio para enxaqueca devido a limitações de reembolso locais, o que pode levar à cronificação da enxaqueca e está associado à redução da qualidade de vida e maiores custos diretos/indiretos. O uso de tratamentos específicos para enxaqueca em estágio inicial pode proporcionar maior benefício aos pacientes, conforme demonstrado por modelagem econômica. De fato, compreender como o erenumabe afeta o desfecho em longo prazo se prescrito mais cedo no paradigma de tratamento é significativo tanto para médicos quanto para pacientes.
O estudo APPRAISE também foi o primeiro, até onde os autores sabem, ensaio clínico que relatou um desfecho primário composto que combinou uma redução amplamente aceita e clinicamente significativa da frequência de enxaqueca (redução ≥50% nos dias de enxaqueca) com adesão sustentada ao tratamento inicialmente designado em 12 meses, refletindo assim as 2 razões mais comuns para a descontinuação do tratamento preventivo: eficácia e/ou tolerabilidade insuficientes.
Neste estudo, foi utilizada uma metodologia prática, concedendo aos médicos autonomia para determinar a trajetória do tratamento após a randomização, em ambos os braços de tratamento e dentro dos protocolos locais, espelhando a prática clínica do mundo real. Além disso, a duração do estudo de 12 meses permitiu a avaliação do benefício sustentado em longo prazo entre os 2 braços de tratamento.
O estudo atingiu todos os desfechos primários e secundários, demonstrando que, em um cenário próximo à prática clínica padrão, o uso precoce de erenumabe melhorou a tolerabilidade e a eficácia. Os pacientes que receberam erenumabe tiveram 6 vezes mais chances de continuar o tratamento no mês 12 e de alcançar uma redução de 50% ou mais nos dias de enxaqueca em comparação com os pacientes que receberam os medicamentos orais preventivos para enxaqueca inicialmente designados. Apenas alguns pacientes (2,2%) no braço de erenumabe mudaram da medicação originalmente designada vs 34,6% no braço de medicamentos orais preventivos para enxaqueca, significando melhor adesão. O erenumabe tem o benefício adicional de não exigir titulação de dose e ter uma meia-vida mais longa, o que permite administração mensal em vez do ônus de tomar medicação diariamente, o que também pode ter contribuído para a melhor adesão observada no braço de erenumabe. De fato, isso já foi observado no estudo HER-MES.
A mudança desde o início nos dias de enxaqueca melhorou incrementalmente em ambos os braços de tratamento ao longo de 12 meses; no entanto, esse efeito foi maior no braço de erenumabe em comparação com o braço de medicamentos orais preventivos para enxaqueca, em todos os pontos de tempo a partir da semana 4. Como normalmente leva tempo para estabelecer a dose ideal para os medicamentos orais preventivos para enxaqueca, poder-se-ia esperar ver uma diferença maior entre os braços de tratamento nos primeiros 3 meses; no entanto, a diferença absoluta entre os braços de tratamento permaneceu estável ao longo do tempo.
O questionário de Qualidade de Vida Específico para Enxaqueca e o PGIC são os desfechos relatados pelos pacientes que melhor se correlacionaram com a resposta aos mAbs direcionados ao CGRP na perspectiva do paciente, refletindo diversos aspectos além da frequência da enxaqueca. No estudo APPRAISE, os pacientes que receberam erenumab tiveram 13 vezes mais chances de alcançar uma melhora clínica relevante no mês 12, conforme avaliado pelo PGIC, em comparação com os pacientes que receberam os OMPMs inicialmente designados. Esses achados se correlacionam com os dados de resposta clínica e demonstram que os pacientes estão mais satisfeitos com o tratamento com erenumab.

A tolerabilidade foi melhor nos pacientes que receberam erenumab em comparação com os OMPMs inicialmente designados, com uma menor taxa de incidência ajustada pela exposição de EAs (r = 189.3 vs r = 267.2), menor incidência ajustada pela exposição de EAs suspeitos de estarem relacionados ao medicamento do estudo (r = 46.2 vs r = 161.2) e uma taxa de descontinuação muito menor devido a EAs (2.9% vs 23.3%). A incidência de constipação no braço de erenumab foi baixa (13%), com eventos em sua maioria leves ou moderados. Embora muitos pacientes no braço de OMPMs estivessem sendo tratados com β-bloqueadores, a incidência de hipertensão foi semelhante entre os braços de tratamento. Nenhum novo achado de segurança foi identificado.

Limitações

Este estudo tem algumas limitações. Apenas OMPMs aprovados e comercializados localmente no início do estudo foram usados como comparadores, de acordo com a bula/folheto informativo do produto. Como não existem algoritmos de tratamento claramente definidos, baseados em evidências ou comumente aceitos para a prescrição de OMPMs, a escolha dos OMPMs foi heterogênea entre as regiões geográficas e altamente dependente tanto da experiência individual do médico assistente quanto dos perfis dos pacientes. O desenho aberto do estudo pode ter resultado em uma resposta placebo em alguns pacientes; além disso, o efeito placebo também pode ocorrer com o tratamento subcutâneo e melhorar os desfechos dos pacientes em termos de satisfação, uma vez que o erenumab é administrado na clínica. No entanto, o efeito placebo atinge o pico aos 3 meses, e este efeito deve ter sido nivelado, pois o desfecho primário foi medido aos 12 meses neste estudo. Além disso, como este estudo mimetizou a prática do mundo real, esses potenciais aumentos de eficácia pelo placebo também seriam observados na prática real, implicando que os resultados de eficácia observados aqui foram diretamente traduzíveis para o tratamento diário, independentemente do efeito placebo.
O ensaio clínico randomizado APPRAISE forneceu evidências clinicamente significativas de que o início precoce da prevenção da enxaqueca com erenumabe foi melhor tolerado, mais seguro e mais eficaz do que os OMPMs, além de proporcionar uma melhora sustentada na satisfação do paciente. O início mais precoce do erenumabe pode, em última análise, levar a um menor número de pacientes descontinuando ou trocando de medicamento na prática clínica do mundo real. Além disso, esses achados podem ajudar a reduzir a utilização de recursos de saúde, diminuir a incapacidade e aumentar a qualidade de vida. Esses achados oferecem suporte adicional à recente atualização de diretrizes emitida pela Federação Europeia de Cefaleia, na qual os mAbs direcionados ao CGRP são considerados uma opção de tratamento de primeira linha para pacientes com enxaqueca que necessitam de tratamento preventivo.

Referências
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Um ensaio controlado de erenumabe para enxaqueca episódica
Segurança e eficácia do erenumabe para o tratamento preventivo da enxaqueca crônica: um ensaio de fase 2 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Avaliação do Galcanezumabe para a Prevenção da Enxaqueca Episódica: o ensaio clínico randomizado EVOLVE-1
Eficácia e segurança do galcanezumabe para a prevenção da enxaqueca episódica: resultados do ensaio clínico randomizado controlado de fase 3 EVOLVE-2
Galcanezumabe na enxaqueca crônica: o estudo REGAIN randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeito do fremanezumabe comparado ao placebo para a prevenção da enxaqueca episódica: um ensaio clínico randomizado
Fremanezumabe para o tratamento preventivo da enxaqueca crônica
Eptinezumabe na enxaqueca episódica: um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (PROMISE-1)
Eficácia e segurança do eptinezumabe em pacientes com enxaqueca crônica: PROMISE-2
Diretriz da Federação Europeia de Cefaleia sobre o uso de anticorpos monoclonais direcionados à via do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina para a prevenção da enxaqueca: atualização de 2022
Declaração de posição da American Headache Society sobre a integração de novos tratamentos para enxaqueca na prática clínica
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. Erenumabe para prevenção de enxaqueca. Acessado em 20 de fevereiro de 2024. https://www.nice.org.uk/guidance/ta682/chapter/1-Recommendations
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