pmid: "35631229"
title: "Terapia de magnésio de curto prazo alivia o estresse moderado em pacientes com fibromialgia: um ensaio clínico randomizado duplo-cego."
authors: "Macian N, Dualé C, Voute M, Leray V, Courrent M, Bodé P, Giron F, Sonneville S, Bernard L, Joanny F, Menard K, Ducheix G, Pereira B, Pickering G"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2022 May 17"
doi: "10.3390/nu14102088"
source: "PMC Full Text"

Terapia de magnésio de curto prazo alivia o estresse moderado em pacientes com fibromialgia: um ensaio clínico randomizado duplo-cego.

Autores

Macian N, Dualé C, Voute M, Leray V, Courrent M, Bodé P, Giron F, Sonneville S, Bernard L, Joanny F, Menard K, Ducheix G, Pereira B, Pickering G

Periodico

Nutrients (2022 May 17)

Conteudo

Terapia de Magnésio de Curto Prazo Alivia o Estresse Moderado em Pacientes com Fibromialgia: Um Ensaio Clínico Randomizado Duplo-Cego

Pacientes que sofrem de fibromialgia frequentemente relatam estresse e dor, sendo ambos frequentemente refratários ao tratamento medicamentoso usual. A suplementação de magnésio parece melhorar os sintomas da fibromialgia, mas o nível de evidência ainda é baixo. Este estudo é um ensaio clínico randomizado, controlado e duplo-cego em pacientes com fibromialgia que comparou magnésio oral 100 mg uma vez ao dia (Chronomag®, fórmula tecnológica de cloreto de magnésio) com placebo, por 1 mês. O desfecho primário foi o nível de estresse na escala DASS-42, e os desfechos secundários foram dor, sono, qualidade de vida, fadiga, catastrofismo, vulnerabilidade social e concentrações sanguíneas de magnésio. Após 1 mês de tratamento, o escore DASS-42 diminuiu nos grupos magnésio e placebo, mas não significativamente (21,8 ± 9,6 vs. 21,6 ± 10,8, respectivamente, p = 0,930). A suplementação de magnésio reduziu significativamente o subgrupo de estresse leve/moderado (escore de estresse DASS-42: 22,1 ± 2,8 para 12,3 ± 7,0 no magnésio vs. 21,9 ± 11,9 para 22,9 ± 11,9 no placebo, p = 0,003). A gravidade da dor diminuiu significativamente (p = 0,029) com o magnésio, enquanto os outros parâmetros não foram significativamente diferentes entre os dois grupos. Esses achados mostram, pela primeira vez, que o magnésio melhora o estresse leve/moderado e reduz a experiência de dor em pacientes com fibromialgia. Isso sugere que o magnésio diário pode ser um tratamento útil para melhorar a carga da doença em pacientes com fibromialgia e requer um ensaio clínico maior.

1. Introdução

A fibromialgia (FM) afeta 2% da população geral, com predominância em mulheres. A FM é caracterizada por dor crônica generalizada e os pacientes relatam sintomas, incluindo fadiga, dor muscular, distúrbios do sono, ansiedade, depressão, disfunção cognitiva e estresse.

O estresse tem sido definido como um estado de perturbação clínica aguda ou crônica da homeostase do corpo relacionada a vários estressores, que podem ter origem psicológica (raiva, ansiedade, depressão) ou biológica (infecção, queimadura, etc.). Em resposta aos estressores, um conjunto de processos fisiológicos adaptativos é iniciado, visando restaurar a homeostase. Os mecanismos fisiológicos da resposta ao estresse envolvem o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) e o sistema nervoso autônomo (SNA). Esses mecanismos interagem entre si e possuem alças de feedback positivo em diferentes níveis. Se a capacidade do sistema de resposta ao estresse de se adaptar for sobrecarregada, doenças crônicas podem então surgir.

A FM também tem sido descrita como um distúrbio relacionado ao estresse, com funcionamento anormal do eixo HHA e com hiporreatividade a estressores físicos e mentais. Estudos relataram que 76,7% dos pacientes com FM experimentam estresse e apresentam mais comorbidades do que controles pareados. Foram descritas fortes correlações entre estresse e dor em pacientes que sofrem de FM.
Medicação (antidepressivos, ansiolíticos) é prescrita para o estresse, mas isso causa eventos adversos significativos no sistema nervoso central que podem impactar a qualidade de vida do paciente. Abordagens não medicamentosas são, portanto, recomendadas e, entre os nutrientes, o magnésio (Mg) é conhecido por estar envolvido no círculo vicioso do estresse. O Mg participa de muitas reações metabólicas, produção de energia, síntese de ácidos nucleicos e proteínas, transmissão neuronal, função neuromuscular e regulação do ritmo cardíaco, e desempenha um papel fundamental na excitabilidade da membrana. O Mg também atua no receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), que desempenha um papel central na dor e no funcionamento mental. A hipomagnesemia pode induzir uma diminuição da melatonina, causando distúrbios do sono, mas também induz um aumento da substância P, aumentando a dor e os hormônios relacionados ao estresse. A falta de Mg é suspeita em pacientes com FM, que podem apresentar níveis baixos de Mg no plasma, no cabelo e na dieta.

A suplementação de Mg tem sido sugerida para aliviar os vários sintomas associados à FM, reduzindo certos tipos de dor e melhorando a capacidade do sistema nervoso central de suportar o estresse. Estudos recentes relataram que até 36% dos pacientes com FM tomam suplementação de Mg, mas, até agora, nenhum estudo explorou o impacto do Mg oral no estresse em pacientes que sofrem de FM.

Considerando a escassez de dados na literatura e a necessidade de identificar opções terapêuticas para pacientes com FM que frequentemente enfrentam falha no tratamento, nossa hipótese é que a suplementação de Mg poderia melhorar o estresse e a qualidade de vida nessa população. Este ensaio clínico randomizado (ECR) teve como objetivo avaliar o impacto do Mg em pacientes com FM sobre (i) estresse e (ii) outros sintomas da FM, incluindo dor, sono, qualidade de vida, fadiga, catastrofismo, vulnerabilidade social e concentrações sanguíneas de Mg.

2. Materiais e Métodos
   2.1. Desenho do Estudo

Este estudo foi um ECR prospectivo duplo-cego em pacientes com FM com 2 grupos paralelos (Mg vs. placebo). Foi realizado na Plataforma do Centro de Investigação Clínica, Hospital Universitário, Clermont-Ferrand, França. Este estudo ocorreu de abril de 2019 a maio de 2020. O estudo foi organizado em 4 visitas: uma visita de inclusão, randomização e início do tratamento (D0), uma visita de fim de tratamento (D0 + 28 dias, (D28)) e uma visita de acompanhamento (D0 + 84 dias, (D84)).

2.2. População do Estudo
Todos os pacientes deram seu consentimento informado antes da participação no estudo. Para serem incluídos, os pacientes deveriam ter mais de 18 anos de idade com diagnóstico confirmado de FM, e ter uma pontuação de estresse superior a 18 na Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse-42 (DASS-42). Os critérios de exclusão foram mulheres com potencial para engravidar que não estavam usando um contraceptivo eficaz, mulheres que estavam grávidas ou amamentando, contraindicação ao tratamento com Mg, diabetes mellitus, Mg plasmático > 1,05 mmol·L–1, insuficiência renal (clearance de creatinina < 30 mL·min–1), tratamento com suplemento dietético contendo Mg, estáveis em seu tratamento atual por pelo menos 3 meses, tratamento com antibióticos, inclusão em outro ensaio intervencional, e incapacidade de compreender as informações do paciente e o termo de consentimento informado.
2.3. Diagnóstico de FM, Impacto da FM e Estado da Dor
O diagnóstico de FM foi realizado usando os critérios ACR 2016 na visita de inclusão. O impacto da FM foi avaliado usando o Questionário de Impacto da Fibromialgia (FIQ; FM média > 50, FM grave > 70) e a Ferramenta de Triagem Rápida de Fibromialgia (FIRST; um paciente com FM tem uma pontuação FIRST ≥ 5).
2.4. Tratamento do Estudo
Os pacientes foram randomizados para receber um tratamento de 28 dias de Mg oral (Chronomag®, fórmula de tecnologia de cloreto de Mg) 2 comprimidos de 50 mg uma vez ao dia (número do lote EU1701), ou um placebo oral (lactose).
A tecnologia de magnésio Chronomag® é uma formulação avançada patenteada de baixa dose em uma matriz específica projetada especificamente para fornecer uma única ingestão diária de 100 mg de elemento Mg (vs. a dose recomendada atual de 300 mg/dia) ao proporcionar uma liberação contínua única de Mg em baixa dose. Essa liberação contínua de Mg em 'baixa dose' ao longo do trato gastrointestinal está alinhada com o processo natural de absorção fisiológica. Assim, essa tecnologia melhora a biodisponibilidade e a tolerância gastrointestinal.
A alocação do tratamento seguiu um plano de randomização predefinido e foi conduzida por uma pessoa independente do protocolo. A sequência de randomização foi gerada usando blocos aleatórios. Os comprimidos de Mg e os comprimidos de lactose como placebo (idênticos ao Mg) foram fornecidos, adquiridos e embalados (em um recipiente idêntico) pela Farmácia Central do Hospital Universitário de Clermont-Ferrand. Para manter a boa adesão e acompanhar os eventos adversos (EAs), os pacientes foram contatados por telefone uma vez por semana por um assistente de pesquisa clínica cego. Os pacientes foram incluídos neste estudo sob a condição de que aceitassem não iniciar nenhum novo tratamento medicamentoso (incluindo suplementos de magnésio), não consumir qualquer medicamento ou água suplementar contendo magnésio, e não alterar seu nível de exercício durante todo o período do estudo. Esses fatores de confusão foram controlados durante o estudo com o preenchimento de um diário (do dia 0 ao dia 84), onde o paciente foi solicitado a registrar qualquer desvio das recomendações. Após a análise, observou-se que todos os pacientes respeitaram as recomendações.
2.5. Desfecho Primário
O desfecho primário foi o escore de estresse no D28, avaliado pelo DASS-42. Este questionário é um instrumento de autorrelato projetado para medir os três estados emocionais negativos relacionados de depressão, ansiedade e estresse, e consideramos apenas a dimensão do estresse para inclusão. A classe de estresse é pontuada da seguinte forma: 0–14 (normal), 15–18 (leve, (l)), 19–25 (moderado (M)), 26–33 (grave (G)) e 34 ou mais (extremamente grave (G+)). As medidas do DASS-42 foram realizadas em todas as visitas.
2.6. Desfechos Secundários
Todas as medidas dos desfechos secundários foram realizadas nas visitas do D0, D28 e D84.
A dor foi avaliada usando uma escala numérica de dor de 11 pontos (NRS) (variando de 0 = sem dor a 10 = a pior dor possível) e o Inventário Breve de Dor (BPI), um questionário composto por 9 itens que avalia, como recordação das últimas 2 semanas, (i) diferentes aspectos da intensidade da dor e (ii) a interferência da dor nos aspectos físicos e psicossociais da vida diária. O paciente classifica cada pergunta em uma escala de 0 a 10.
A qualidade do sono foi avaliada usando o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI). Este questionário é composto por 19 itens que avaliam os seguintes 7 domínios: qualidade subjetiva do sono, latência do sono, duração do sono, eficiência habitual do sono, distúrbios do sono, uso de medicação para dormir e disfunção diurna. Cada domínio é pontuado de 0 a 3. O escore global é a soma dos 7 domínios e varia de 0 a 21, com um escore alto representando uma maior alteração na qualidade do sono.
A qualidade de vida foi avaliada usando o Questionário de Saúde SF-12 (SF-12), que é um questionário breve de múltiplas finalidades com 12 questões, todas selecionadas do Questionário de Saúde SF-36. O SF-12 é uma medida genérica e não tem como alvo uma faixa etária ou grupo de doença específicos. O SF-12 é ponderado e somado para fornecer escalas facilmente interpretáveis para saúde física e mental. Em seguida, um índice de 0 a 100 é determinado para saúde mental e física.
A fadiga foi avaliada usando a Escala de Gravidade da Fadiga (FSS), um autoquestionário de 9 itens usado para identificar a intensidade da fadiga. Cada escore varia de 1 a 7 para cada pergunta, com um valor baixo representando uma baixa intensidade.
O catastrofismo foi avaliado usando a Escala de Catastrofização da Dor (PCS), um questionário de 13 itens que permite ao paciente descrever seus pensamentos e emoções durante a dor. O paciente indica até que ponto ela tem esses pensamentos ou emoções quando sente dor, atribuindo uma pontuação entre 0 (nada) e 4 (o tempo todo) para cada item. O escore total é a soma dos escores de cada pergunta. Um valor alto representa maior catastrofismo.
A vulnerabilidade social foi avaliada por um questionário francês Avaliação da Precariedade e das Desigualdades de Saúde nos Centros de Exames de Saúde (EPICES). Este questionário é composto por 11 questões binárias que indicam precariedade e desigualdades em saúde, pontuadas de 0 a 100. Um paciente é socialmente vulnerável se o escore EPICES for ≥ 30,2.
As dosagens de Mg foram avaliadas coletando-se um total de 30 mL de sangue venoso de cada paciente em um tubo com heparina e gel (para Mg sérico) ou tubo com heparina (para Mg eritrocitário). Os tubos foram enviados ao departamento de bioquímica do Hospital Universitário de Clermont-Ferrand para dosagem.
Os níveis de Mg sérico foram analisados utilizando o cartucho de reagente Mg Dimension Vista1 System Flex1 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc, Deerfield, IL, EUA). Trata-se de uma versão modificada do procedimento complexométrico com azul de metiltimol. O azul de metiltimol forma um complexo azul na presença de Mg e a quantidade de complexo formado pode ser medida usando um método de ponto final bicromático para determinar a concentração de Mg.
A concentração de Mg eritrocitário foi medida utilizando um método colorimétrico baseado na formação de um complexo colorido de Mg com o reagente azul de xilidil, em solução alcalina (Eurofins Biomnis, Lyon, França).
A medição de Mg também foi realizada na visita de inclusão.
2.7. Métodos Estatísticos
Todas as análises pré-especificadas foram realizadas antes da quebra do código de randomização. Os dados contínuos foram expressos como média ± DP. A suposição de normalidade foi avaliada com o teste de Shapiro–Wilk. Para avaliar o impacto do Mg no estresse, foi construído um modelo misto para dados repetidos, com tempo, grupo e sua interação como efeitos fixos e sujeito como efeito aleatório, para modelar a variabilidade entre e dentro dos pacientes. Um erro do tipo I de Sidak foi aplicado para levar em conta comparações múltiplas entre os momentos. Análises multivariáveis foram realizadas para levar em conta possíveis variáveis de confusão (especialmente histórico médico e tratamentos), apesar da randomização.
Uma análise de subgrupo post hoc foi conduzida para testar a diferença no efeito do Mg de acordo com o nível de estresse na inclusão (escore de estresse DASS ≤ >25). Distinguimos 2 subgrupos: leve/moderado (l/M) com escore de estresse DASS-42 < 25 e grave/extremamente grave (G/G+) com escore de estresse DASS-42 ≥ 25 de acordo com as diretrizes da Agência Europeia de Medicamentos (EMA). Os valores de p da interação foram derivados do modelo de efeito aleatório multivariável incluindo o grupo randomizado (Mg ou placebo) e um termo de interação. Os resultados também foram expressos usando tamanhos de efeito e intervalos de confiança de 95% e representados usando um gráfico de floresta.
Para comparações relativas a medidas não repetidas, o teste t de Student e o teste de Mann–Whitney (quando as suposições necessárias para o teste t não foram atendidas) foram utilizados para variáveis quantitativas. A homocedasticidade foi analisada usando o teste de Fisher-Snedecor. Para dados categóricos, foram realizados os testes qui-quadrado e exato de Fisher.
As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software Stata versão 15 (StataCorp, College Station, TX, EUA). Os testes estatísticos foram bilaterais com o erro do tipo I estabelecido em 5%. Devido ao potencial de erro do tipo I devido a comparações múltiplas, os achados das análises dos desfechos secundários devem ser interpretados como exploratórios.
O tamanho amostral foi estimado para evidenciar a diferença absoluta no estresse da DASS igual a 3 pontos para um desvio padrão (DP) de 4, um erro tipo I bilateral de 5% e poder estatístico de 90%. Para demonstrar tal impacto do Mg no estresse, foi necessário incluir 38 pacientes em cada grupo.

3. Resultados
   3.1. Características Clínicas
   De abril de 2019 a março de 2020, pacientes com FM foram triados, depois incluídos e randomizados de acordo com o diagrama do fluxo do estudo (Figura 1).
   A Tabela 1 resume as características basais dos pacientes na inclusão. O histórico médico e as medicações concomitantes na inclusão são apresentados na Tabela S1.
   3.2. Resultados do Desfecho Primário
   Na inclusão, o escore DASS-42 não diferiu entre os dois grupos para Mg vs. placebo. Após 1 mês de tratamento, o escore DASS-42 diminuiu em ambos os grupos, mas não foi significativamente diferente (21,8 ± 9,6 vs. 21,6 ± 10,8, respectivamente, p = 0,930).
   No entanto, quando a população foi separada entre os subgrupos m/M e S/S+ de acordo com seu estresse na inclusão, o termo de interação das diferenças entre o período basal vs. intervenção foi significativamente diferente entre os grupos de randomização. O Mg reduziu significativamente o escore de estresse no grupo m/M (22,1 ± 2,8 para 12,3 ± 7,0 para Mg vs. 21,9 ± 2,3 para 22,9 ± 11,9 para placebo, p = 0,003, Figura 2a), mas não no grupo S/S+ (33,6 ± 4,1 para 24,9 ± 8,3 para Mg vs. 32,3 ± 4,4 para 21,4 ± 10,7 para placebo, p = 0,320, Figura 2b).
   3.3. Resultados dos Desfechos Secundários
   A dor avaliada como 'gravidade da dor' no BPI mostrou uma diferença significativa entre Mg e placebo (5,7 ± 1,3 para 5,1 ± 1,7 vs. 5,3 ± 0,7 para 5,6 ± 1
   O principal objetivo deste estudo foi explorar se um mês de tratamento com Mg poderia aliviar o estresse em pacientes com FM. Os resultados mostram que o Mg não altera a gravidade do estresse na amostra geral em comparação com o placebo, mas, pela primeira vez, que a suplementação de Mg reduz significativamente o estresse em pacientes com estresse leve a moderado (p = 0,003), mas não em pacientes com FM com estresse grave.
   Este achado é interessante, pois a FM, um distúrbio relacionado ao estresse, é descrita como resultando em exacerbação da síndrome em períodos estressantes. A eficácia do Mg no estresse entre pacientes moderadamente estressados pode ser explicada por diferentes fatores: especificidades e dosagem do Mg, um estado diferente de desregulação da homeostase e/ou um efeito placebo diferente em pessoas moderadamente ou gravemente estressadas.
   O mecanismo de ação do Mg em geral e no estresse na FM é complexo. A fórmula de Mg, Chronomag®, foi escolhida por ser uma dose baixa de cloreto de Mg, com excelente absorção e biodisponibilidade, o que significa que o Mg está prontamente disponível para atravessar as membranas celulares. Os pacientes com FM apresentavam concentrações séricas e eritrocitárias basais de Mg (0,92 ± 0,08/2,86 ± 0,32 mmol/L para o grupo Mg vs. 0,91 ± 0,08/2,97 ± 0,31 mmol/L para o grupo placebo) que estavam dentro da faixa de referência (0,66–1,07/2,22–3,51 mmol/L) e não apresentavam hipomagnesemia. Após a intervenção, as concentrações séricas de Mg foram de 0,87 ± 0,07/2,87 ± 0,37 mmol/L para o grupo Mg vs. 0,87 ± 0,08/2,91 ± 0,37 mmol/L para o grupo placebo (p = 0,422/0,875). Este achado é diferente de algumas publicações, nas quais pacientes com FM foram relatados como tendo hipomagnesemia e concentrações de Mg eritrocitário mais baixas do que os controles. Na prática, uma deficiência de Mg é difícil de identificar porque os níveis séricos são frequentemente compensados pela liberação de Mg do reservatório ósseo. A literatura também relatou déficits/distúrbios/adaptações nutricionais em pessoas com FM com alterações na ingestão dietética de Mg. De fato, as pessoas podem ter um balanço negativo crônico de Mg sem hipomagnesemia mensurável óbvia e ainda podem se beneficiar da suplementação de Mg. Um estudo recente, sem grupo placebo, com 264 adultos saudáveis com baixa magnesemia mostrou que a suplementação oral de Mg aliviou o estresse, e que o estresse grave foi melhorado pelo Mg B6 em 176 pessoas. Curiosamente, a necessidade média estimada de Mg foi correlacionada negativamente com os escores de estresse do DASS-42. Em nosso estudo, a dosagem de 100 mg por dia pode ter sido muito baixa para compensar um déficit de Mg em pessoas gravemente estressadas, enquanto foi adequada em pessoas com FM moderadamente estressadas.
   Sabe-se que pacientes com FM experimentam desregulação de muitos sistemas, e eles oscilam para manter a homeostase quando confrontados com uma sobrecarga. A FM também pode prejudicar a cognição, como testemunhado pela avaliação clínica, e os pacientes com FM podem subestimar suas próprias pontuações, situação e capacidades. Essa desregulação da homeostase pode ser reduzida em estresse moderado em comparação com estresse severo. No estresse moderado, os pacientes com FM podem estar em uma situação de estresse reversível e o impacto do Mg nos níveis celular e molecular é ativo e eficiente. Ao contrário, com estresse severo e uma situação alostática mais robusta, é mais difícil mudar para um nível mais baixo de estresse. Não é surpreendente, portanto, que em nosso ensaio, pacientes com FM com dor intensa não tenham apresentado alívio do estresse, sugerindo, por um lado, um efeito limitado do Mg sobre o estresse severo e, por outro, a perda da capacidade de regulação homeostática em nível central.
   Outro fator interveniente pode ser os diferentes efeitos placebo sobre o estresse entre os grupos moderadamente e severamente estressados. Um efeito placebo na FM/dor crônica foi descrito na literatura, com efeitos mais baixos demonstrados após exposição prolongada à FM. Em nosso estudo, a duração da doença não pode ser incriminada, pois a duração da FM foi ligeiramente maior no grupo S/S+ do que no grupo m/M, mas não significativamente diferente (9,3 ± 7,0 vs. 6,1 ± 5,1 anos; p = 0,09), de forma semelhante à dor e à gravidade da dor. A idade dos pacientes com FM também pode estar em jogo, pois um estudo mostrou que o efeito placebo aumentou com a idade em pacientes com FM. Em nosso estudo, 50% dos pacientes tinham mais de 50 anos no grupo m/M, enquanto no grupo S/S+, 66% dos pacientes tinham mais de 50 anos. Estudos de neuroimagem revelaram a proximidade anatômica das áreas cerebrais que controlam o estresse, a emoção, a cognição e a dor, e um efeito placebo foi visualizado na fMRI, onde o alívio da dor e/ou sentimentos negativos foram implicados. A dor em si envolve aspectos cognitivo-emocionais e interage com o estresse, e o estresse está amplamente presente em muitas síndromes de dor crônica e pode aumentar e manter a dor na FM. Outro estudo, explorando a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) e seu impacto na qualidade de vida (QV) usando o questionário SF-36, observou um efeito não específico neste parâmetro, que pode ser devido ao placebo. Em relação à gravidade da dor, uma revisão relatou que um efeito placebo crescente era mais provável quando o paciente apresentava uma gravidade basal de dor mais alta. Nosso estudo também se concentrou nos parâmetros de dor, uma queixa importante na FM. O efeito do Mg na dor foi estudado em revisões recentes, mostrando um efeito global modesto do Mg; no entanto, há uma falta de ECRs de boa qualidade na literatura, pois apenas três ECRs foram publicados sobre FM. Em nosso estudo, pacientes com estresse leve/moderado relataram uma menor gravidade da dor após um mês de tratamento. Esse achado confirma a literatura sobre FM, onde foram relatadas diminuições no índice de pontos dolorosos (Abraham e Flechas, 1992), no número de pontos dolorosos (15,3 ± 2,5 para 11,7 ± 6,8, p = 0,032) e na medida de dor/sensibilidade, embora outros estudos não tenham confirmado esses resultados.
   A diminuição da dor de 5,7 ± 1,3 para 5,1 ± 1,7 na escala de gravidade da dor BPI observada em nosso estudo, embora estatisticamente significativa, parece marginal em comparação com estudos com terapias farmacológicas, como pregabalina, duloxetina ou amitriptilina. Esses estudos relataram, por exemplo, os seguintes impactos no WPI ou nos escores de dor: usando a Escala Visual Analógica, um tamanho de efeito de 0,38 na semana 6; usando a escala de gravidade da dor BPI, um tamanho de efeito de 0,36 na semana 6 com pregabalina; e uma diferença de −0,43 com amitriptilina. Além disso, esses medicamentos tiveram reações adversas a medicamentos, como tontura, vertigem e boca seca, com desistências de pacientes, e a duração do tratamento foi muito maior. Além disso, em suas recomendações, a Liga Europeia Contra o Reumatismo enfatiza que o tratamento de primeira linha da FM deve envolver exercícios e educação do paciente e deve focar em terapias não farmacológicas, e não em medicamentos. Considerando essas diretrizes, sugerimos que esse alívio da gravidade da dor BPI, abrangendo pior dor, menor dor, dor média e dor agora, e sem desencadear eventos adversos ou desistências de pacientes, é clinicamente pertinente para pacientes com FM que usam um suplemento dietético.
   Em relação aos outros desfechos, incluindo outras medidas de dor, qualidade do sono, qualidade de vida, fadiga e catastrofização precariedade, nenhuma diferença significativa foi demonstrada entre os grupos. Em relação aos distúrbios do sono, que são um sintoma importante na FM, as recomendações padrão (RDA) estabelecidas pela Academia Nacional de Ciências indicam que 375 mg de Mg por dia não é adequado para melhorar a qualidade do sono em mulheres com FM. Uma revisão recente é consistente com nossos resultados e indica que ECRs mostraram uma associação incerta entre a suplementação de magnésio e os distúrbios do sono. Nossos resultados negativos em relação aos desfechos secundários são provavelmente devidos ao tamanho da amostra (poder não baseado nesses desfechos) e/ou doses ou duração do tratamento, que são identificados como limitações do estudo.
4. Conclusões
   Este ECR duplo-cego indica que, embora uma redução não significativa do estresse tenha sido demonstrada após um mês de suplementação de Mg, o estresse melhorou em pacientes com FM moderadamente estressados e reduziu a experiência de dor em comparação ao placebo. O Mg é, portanto, útil para um subgrupo de pacientes com FM com nível moderado de estresse e dor. Isso está de acordo com estudos anteriores do nosso grupo, com diferentes respostas aos antidepressivos, onde identificamos subgrupos de respondedores com FM. Conforme mencionado anteriormente, a FM tem sido descrita como um distúrbio relacionado ao estresse, com o eixo HPA implicado, e o impacto do estresse diário nessa população poderia intensificar o ciclo vicioso do estresse, aumentando a perda de magnésio, causando deficiência e, por sua vez, aumentando a suscetibilidade ao estresse. Acreditamos que o alívio do estresse e da dor, em pessoas moderadamente comprometidas que sofrem de FM, alcançado com o uso de um tratamento não medicamentoso por um mês, pode melhorar a vida diária dos pacientes. Esses achados representam uma boa base para novos estudos clínicos, com possível demonstração de benefícios não apenas no estresse e na dor, mas também na fadiga e na qualidade de vida, incluindo mais pacientes e com maior duração do tratamento na FM e em outras situações clínicas complexas.

Nota do Editor: A MDPI se mantém neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.

Materiais Suplementares
As seguintes informações de suporte podem ser baixadas em: , Tabela S1: desfechos secundários.

Contribuições dos Autores
Conceptualização, M.V., B.P. e G.P.; Curadoria de dados, V.L.; Análise formal, B.P.; Investigação, N.M., C.D., M.C., P.B., F.G., K.M., G.D. e G.P.; Metodologia, B.P.; Recursos, L.B. e F.J.; Supervisão, G.P.; Validação, S.S.; Redação — rascunho original, N.M., C.D., B.P. e G.P. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa Institucional
O estudo foi conduzido de acordo com as diretrizes da Declaração de Helsinque e aprovado pelo Comitê de Ética do Noroeste III (protocolo código 2018-65 em 26 de fevereiro de 2019) e pela Autoridade Nacional Competente em 28 de dezembro de 2018. Este ensaio está registrado no ClinicalTrials.gov (número do ensaio NCT03887000).

Declaração de Consentimento Livre e Esclarecido
O consentimento livre e esclarecido foi obtido de todos os pacientes envolvidos no estudo.

Declaração de Disponibilidade de Dados
Os autores confirmam que os dados que apoiam os achados deste estudo estão disponíveis no artigo e em seu Material Suplementar.

Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Referências
Prevalência de Fibromialgia na População Geral e em Pacientes, uma Revisão Sistemática e Meta-Análise
Síndrome da Fibromialgia em Necessidade de Tratamentos Eficazes
Atualização sobre Patogênese e Opções de Tratamento da Fibromialgia
Influência dos Sistemas de Estresse e Atividade Física em Diferentes Dimensões da Fadiga em Pacientes Femininas com Fibromialgia
Características Demográficas e Clínicas da Fibromialgia na China: Um Estudo Transversal
Biologia e Terapia da Fibromialgia. Estresse, o Sistema de Resposta ao Estresse e a Fibromialgia
Revisitando o Conceito de Estresse: Implicações para os Transtornos Afetivos
Status de Magnésio e Estresse: O Conceito do Círculo Vicioso Revisitado
Biomarcadores Fisiológicos do Estresse Crônico: Uma Revisão Sistemática
Estresse Psicológico e Fibromialgia: Uma Revisão das Evidências que Sugerem uma Conexão Neuroendócrina
Funcionamento do Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal e do Sistema Nervoso Autônomo na Fibromialgia
Relação da Gravidade da Depressão, Ansiedade e Estresse com a Gravidade da Fibromialgia
O Estresse Modula Processos Psicológicos Chave e Sintomas Característicos em Mulheres com Fibromialgia
Estresse, Inflamação e Dor: Um Papel Potencial para Monócitos na Gravidade dos Sintomas Relacionados à Fibromialgia
Padrões de Tratamento Farmacológico e Não Farmacológico, Satisfação com o Tratamento e Tolerabilidade Percebida em Pacientes com Fibromialgia: Uma Pesquisa com Pacientes
Amitriptilina
Consequências da Deficiência de Magnésio no Aumento das Reações ao Estresse; Implicações Preventivas e Terapêuticas (uma Revisão)
Magnésio e Estresse
Magnésio
Tratamento Oral com Magnésio em Pacientes com Dor Neuropática: Um Ensaio Clínico Randomizado
Fisiopatologia da Fibromialgia
Manejo da Fibromialgia: Fundamentação para o Uso de Magnésio e Ácido Málico
O Tratamento com Citrato de Magnésio é Eficaz na Dor, Parâmetros Clínicos e Estado Funcional em Pacientes com Fibromialgia?
Efeitos do Cloreto de Magnésio Transdérmico na Qualidade de Vida de Pacientes com Fibromialgia: Um Estudo de Viabilidade
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Magnésio e Dor
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Diagrama de fluxo do estudo.
(a) Escore de estresse DASS-42 (média ± DP) em pacientes com escore de estresse leve/moderado (l/M) na inclusão e após um mês de tratamento com Mg ou placebo (D28), NS, não significativo. (b) Tamanho do efeito do estresse DASS-42 do Mg e placebo (Pl) para todos os pacientes, pacientes com estresse leve/moderado (l/M) e grave/extremamente grave (G/G+) na inclusão. Os quadrados representam o tamanho do efeito (variação no valor do DASS-42) e os bigodes representam seus limites de IC de 95%.
Escore de 'gravidade da dor' do BPI (média ± DP) em pacientes com escore de estresse leve/moderado (l/M) na inclusão e após um mês de tratamento com Mg ou placebo (D28), NS, não significativo.
Características basais dos pacientes com FM (n = 75).
Mg (n = 37) Placebo (n = 38) Idade (anos, média ± DP) 54,0 ± 11,5 51,8 ± 10,9 IMC (média ± DP) 25,7 ± 5,1 26,5 ± 6,1 Duração da FM (anos, média ± DP) 9,6 ± 7,1 7,8 ± 6,2 Índice de Dor Generalizada, ACR 2016 (0–19) (média ± DP) 12,3 ± 3,1 12,8 ± 3,2 SSS, ACR 2016 (0–12) (média ± DP) 8,6 ± 1,5 8,8 ± 1,8 Escore de estresse DASS-42 (0–42) (média ± DP) 30,8 ± 6,3 30,4 ± 5,8 Dor (escala numérica) (0–10) (média ± DP) 6,0 ± 1,8 6,4 ± 1,5 FIRST (0–6) (média ± DP) 5,4 ± 0,8 5,6 ± 0,8 FIQ (0–100) (média ± DP) 59,7 ± 10,7 62,3 ± 14,5 BPI Gravidade da dor (0–10) (média ± DP) 5,4 ± 1,2 5,7 ± 1,2 BPI Interferência da dor (0–10) (média ± DP) 5,8 ± 1,7 5,9 ± 2,1 BPI Experiência de dor (0–10) (média ± DP) 5,6 ± 1,2 5,8 ± 1,3 PSQI Escore global (0–21) (média ± DP) 11,5 ± 3,2 13,8 ± 3,2 PSQI Qualidade subjetiva do sono (0–3) (média ± DP) 2,1 ± 0,7 2,2 ± 0,7 PSQI Latência do sono (0–3) (média ± DP) 2,1 ± 0,9 2,4 ± 0,8 PSQI Duração do sono (0–3) (média ± DP) 1,2 ± 0,9 1,8 ± 0,9 PSQI Eficiência do sono (0–3) (média ± DP) 1,3 ± 1,2 2,0 ± 1,1 PSQI Distúrbio do sono (0–3) (média ± DP) 2,2 ± 0,6 2,1 ± 0,5 PSQI Uso de medicação para dormir (0–3) (média ± DP) 1,2 ± 1,4 1,5 ± 1,5 PSQI Disfunção diurna (0–3) (média ± DP) 1,5 ± 0,8 1,9 ± 0,8 SF12-Escore mental (0–100) (média ± DP) 31,6 ± 6,2 33,0 ± 9,3 SF12-Escore físico (0–100) (média ± DP) 30,9 ± 5,8 30,7 ± 5,7 FSS (9–63) (média ± DP) 51,9 ± 10,3 50,0 ± 12,0 PCS Total (0–52) (média ± DP) 29,7 ± 10,5 28,9 ± 13,1 PCS Ruminação (0–16) (média ± DP) 9,3 ± 4,1 8,6 ± 4,9 PCS Ampliação (0–12) (média ± DP) 5,3 ± 2,8 6,1 ± 3,5 PCS Desamparo (0–24) (média ± DP) 15,2 ± 4,9 14,2 ± 6,1 Precariedade (EPICES), (10–75) (média ± DP) 26,9 ± 21,0 24,0 ± 19,8 Mg sérico (mmol/L) (média ± DP) 0,92 ± 0,08 0,91 ± 0,08 Mg eritrocitário (mmol/L) (média ± DP) 2,86 ± 0,32 2,97 ± 0,31
Parâmetros dos subgrupos m/M e S/S+.
m/MSubgrupo(n = 16) S/S+Subgrupo(n = 59) p Duração média da FM (média ± DP) 6,1 ± 5,1 9,3 ± 7,0 0,09 Idade < 50 anos (porcentagem) 50 34 0,5 Idade ≥ 50 anos (porcentagem) 50 66 0,6 Dor (escala numérica) (0–10) (média ± DP) 6,2 ± 1,6 6,2 ± 1,7 0,9 BPI Gravidade da dor (0–10) (média ± DP) 5,5 ± 1,0 5,6 ± 1,3 0,7
Concentrações plasmáticas e eritrocitárias de Mg após o tratamento (n = 75).
Mg (n = 37) Placebo (n = 38) p Mg sérico (mmol/L) (média ± DP) 0,87 ± 0,07 0,87 ± 0,08 0,422 Mg eritrocitário (mmol/L) (média ± DP) 2,87 ± 0,37 2,91 ± 0,37 0,875
Início de medicamentos após o início do estudo (n = 75).
Mg (n = 37) Placebo (n = 38) p Analgésicos nível I da OMS (porcentagem (número)) 46,0 (17) 29,0 (11) 0,13 Analgésicos nível II da OMS (porcentagem (número)) 13,5 (5) 2,6 (1) 0,11 Analgésicos nível III da OMS (porcentagem (número)) 2,7 (1) 0 (0) 0,49 Co-analgésicos (porcentagem (número)) 2,7 (1) 7,9 (3) 0,62 Antidepressivos (porcentagem (número)) 10,8 (4) 7,9 (3) 0,71 Antiepilépticos (porcentagem (número)) 0 (0) 2,6 (1) 1,00 Hipnóticos (porcentagem (número)) 5,4 (2) 0 (0) 0,24 Ansiolíticos (porcentagem (número)) 2,7 (1) 7,9 (3) 0,62