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pmid: "34526366"
title: "O Estudo MAGNOLIA: Zanubrutinib, um Inibidor de Tirosina Quinase de Bruton de Próxima Geração, Demonstra Segurança e Eficácia no Linfoma de Zona Marginal Recidivante/Refratário."
authors: "Opat S, Tedeschi A, Linton K, McKay P, Hu B, Chan H, Jin J, Sobieraj-Teague M, Zinzani PL, Coleman M, Thieblemont C, Browett P, Ke X, Sun M, Marcus R, Portell CA, Ardeshna K, Bijou F, Walker P, Hawkes EA, Mapp S, Ho SJ, Talaulikar D, Zhou KS, Co M, Li X, Zhou W, Cappellini M, Tankersley C, Huang J, Trotman J"
journal: "Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research"
pubdate: "2021 Dec 01"
doi: "10.1158/1078-0432.CCR-21-1704"
source: "PMC Full Text"

O Estudo MAGNOLIA: Zanubrutinib, um Inibidor de Tirosina Quinase de Bruton de Próxima Geração, Demonstra Segurança e Eficácia no Linfoma de Zona Marginal Recidivante/Refratário.

Autores

Opat S, Tedeschi A, Linton K, McKay P, Hu B, Chan H, Jin J, Sobieraj-Teague M, Zinzani PL, Coleman M, Thieblemont C, Browett P, Ke X, Sun M, Marcus R, Portell CA, Ardeshna K, Bijou F, Walker P, Hawkes EA, Mapp S, Ho SJ, Talaulikar D, Zhou KS, Co M, Li X, Zhou W, Cappellini M, Tankersley C, Huang J, Trotman J

Periodico

Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research (2021 Dec 01)

Conteudo

O Estudo MAGNOLIA: Zanubrutinibe, um Inibidor de Tirosina Quinase de Bruton de Próxima Geração, Demonstra Segurança e Eficácia no Linfoma de Zona Marginal Recidivante/Refratário

Resumo
Objetivo:
O linfoma de zona marginal (LZM) é um linfoma não Hodgkin incomum com células malignas que exibem uma dependência consistente da sinalização do receptor de células B. Avaliamos a eficácia e segurança do zanubrutinibe, um inibidor seletivo de tirosina quinase de Bruton de próxima geração, em pacientes com LZM recidivante/refratário (R/R).

Pacientes e Métodos:
Pacientes com LZM R/R foram inscritos no estudo de fase II MAGNOLIA (BGB-3111–214). O desfecho primário foi a taxa de resposta global (TRG) conforme determinada por um comitê de revisão independente (CRI) com base na classificação de Lugano 2014.

Resultados:
Sessenta e oito pacientes foram inscritos. Após um seguimento mediano de 15,7 meses (variação, 1,6 a 21,9 meses), a TRG avaliada pelo CRI foi de 68,2% e a resposta completa (RC) foi de 25,8%. A TRG pela avaliação do investigador foi de 74,2% e a taxa de RC foi de 25,8%. A duração mediana da resposta (DMR) e a sobrevida livre de progressão (SLP) mediana pela revisão independente não foram alcançadas. A taxa de DMR avaliada pelo CRI em 12 meses foi de 93,0% e a taxa de SLP avaliada pelo CRI foi de 82,5% tanto em 12 quanto em 15 meses. O tratamento foi bem tolerado, com a maioria dos eventos adversos (EA) sendo de grau 1 ou 2. Os EAs mais comuns foram diarreia (22,1%), contusão (20,6%) e constipação (14,7%). Fibrilação/flutter atrial foi relatada em 2 pacientes; 1 paciente apresentou hipertensão de grau 3. Nenhum paciente apresentou hemorragia grave. No total, 4 pacientes interromperam o tratamento devido a EAs, nenhum dos quais considerado relacionado ao tratamento pelos investigadores.

Conclusões:
O zanubrutinibe demonstrou altas taxas de TRG e RC com controle duradouro da doença e um perfil de segurança favorável em pacientes com LZM R/R.

Relevância Translacional
O linfoma de zona marginal (LZM) é um linfoma não Hodgkin (LNH) incomum com células malignas exibindo dependência consistente da sinalização do receptor de células B (BCR). Sua raridade tem dificultado a identificação de estratégias de tratamento ideais, com abordagens terapêuticas historicamente baseadas em estudos de linfoma folicular. Como outros LNHs indolentes, a doença em estágio avançado é geralmente considerada incurável, com a maioria dos pacientes experimentando um padrão contínuo de recidiva e remissão. Pacientes com LZM recidivante/refratário (R/R) frequentemente respondem mal à quimioimunoterapia, e há uma necessidade não atendida de terapias novas, mais eficazes e toleráveis. Aqui apresentamos dados de segurança e eficácia de 68 pacientes com LZM R/R do estudo de fase II MAGNOLIA (BGB-3111–214) que receberam o inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK), zanubrutinibe. Neste estudo, o zanubrutinibe exibiu um perfil de segurança favorável e demonstrou altas taxas de resposta, inclusive em pacientes com idade ≥ 75 anos, o que, se mantido, pode representar um avanço terapêutico significativo em pacientes com LZM R/R.

Introdução
O linfoma da zona marginal (LZM) representa aproximadamente 8% a 12% de todos os linfomas não Hodgkin (LNH). A doença surge de linfócitos B de memória, que normalmente estão presentes na zona marginal dos folículos linfoides secundários no baço, linfonodos e tecidos linfoides das mucosas. Existem três subtipos de LZM: (i) LZM extranodal, representado principalmente pelo linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT); (ii) LZM nodal (LZMN); e (iii) LZM esplênico (LZME; ref.).

Assim como outros linfomas indolentes, pacientes com doença em estágio avançado são incuráveis, e o LZM é tratado como uma doença crônica na maioria dos pacientes. O tratamento sistêmico é frequentemente baseado em regimes utilizados no linfoma folicular e inclui um anticorpo monoclonal (mAb) anti-CD20 isolado ou em combinação com quimioterapia. No entanto, muitos pacientes com doença avançada apresentam recidivas seriadas, o que reforça a necessidade de novos agentes e novas combinações para melhorar os desfechos desses pacientes.

A melhor compreensão da biologia da doença alterou o cenário terapêutico do LZM. Terapias-alvo focadas em vias de sinalização intracelular, como a via de sinalização do receptor de células B (BCR), resultaram em melhor eficácia e perfis de toxicidade toleráveis em comparação com abordagens baseadas em quimioimunoterapia. O FDA aprovou recentemente o ibrutinibe [um inibidor de primeira classe da tirosina quinase de Bruton (BTK); ref.], a combinação de lenalidomida mais rituximabe e umbralisibe para o tratamento de pacientes com LZM recidivado/refratário (R/R).

O estudo pivotal do ibrutinibe em 63 pacientes com LZM R/R previamente tratados com pelo menos uma terapia baseada em anti-CD20 demonstrou uma taxa de resposta geral (ORR) de 48%. Os eventos adversos (EA) de grau 3 ou superior mais comuns foram anemia (14%), pneumonia (8%) e fadiga (6). Fibrilação atrial ocorreu em 6% dos pacientes, 17% dos pacientes interromperam o tratamento devido a EAs e 10% dos pacientes tiveram redução de dose devido a EAs.

A combinação de lenalidomida mais rituximabe em pacientes com linfoma indolente, incluindo LZM R/R, foi avaliada em dois estudos de fase III, AUGMENT e MAGNIFY. A ORR foi de 65% no AUGMENT (n = 31 LZM R/R) e 51% (n = 45 LZM R/R) no estudo MAGNIFY. No estudo AUGMENT, infecções (63% vs. 49%) e reações cutâneas (32% vs. 12%) foram mais comuns no braço de lenalidomida mais rituximabe em comparação com o braço controle (placebo mais rituximabe), assim como neutropenia de grau 3 ou superior (50% vs. 13%, respectivamente; ref.). EAs que levaram à descontinuação do tratamento ocorreram em 14,6% dos pacientes com LZM R/R que receberam lenalidomida mais rituximabe.
O estudo de umbralisibe em pacientes com linfoma indolente incluiu 69 pacientes com LZM R/R previamente tratados com ≥ 1 terapia baseada em anti-CD20 e demonstrou uma TRO de 49%. Os EAs de grau ≥ 3 mais comuns em ≥ 10% dos pacientes foram neutropenia (11,5%) e diarreia (10,1%). Outros EAs de grau ≥ 3 de interesse incluíram elevações de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) (6,7% e 7,2%, respectivamente), pneumonite (1%) e colite não infecciosa (0,5%). EAs relacionados ao tratamento levaram à descontinuação em 14,9% dos pacientes.
Além disso, os inibidores da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) copanlisibe e parsaclisibe também mostraram atividade em pacientes com LZM R/R. No estudo CHRONOS-3, 66 pacientes com LZM R/R receberam a combinação de copanlisibe mais rituximabe, demonstrando uma TRO de 76%. EAs de grau ≥ 3 incluíram hiperglicemia (56%), hipertensão (40%), pneumonite (7%) e colite (1%). EAs levaram à descontinuação do tratamento em 34% de todos os pacientes tratados. No estudo CITADEL-204, parsaclisibe demonstrou uma TRO de 54% em 94 pacientes com LZM R/R. Neutropenia e diarreia (8,1% cada) foram os EAs de grau ≥ 3 mais comuns. A descontinuação do tratamento devido a EAs foi relatada em 15,2% dos pacientes.
Embora essas novas terapias ofereçam opções adicionais, elas não são isentas de toxicidade; portanto, ainda há uma necessidade não atendida de terapias mais eficazes e melhor toleradas para melhorar os resultados a longo prazo. Em particular, acredita-se que os EAs observados com o inibidor de BTK de primeira geração, ibrutinibe, sejam causados pela inibição de tirosinas quinases fora do alvo. Para suprir essa lacuna, o zanubrutinibe foi projetado com seletividade significativamente maior para BTK, o que pode conferir vantagens de tolerabilidade em relação ao ibrutinibe, particularmente para toxicidades limitantes do tratamento, como fibrilação/flutter atrial, diarreia e hipertensão.
Zanubrutinibe é um potente, altamente específico e irreversível inibidor de BTK de próxima geração. Ele alcança respostas profundas e duradouras em pacientes com macroglobulinemia de Waldenström, leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno e linfoma de células do manto (LCM; ref.). O zanubrutinibe foi aprovado pela FDA sob o mecanismo de aprovação acelerada para o tratamento de pacientes com LCM que receberam pelo menos uma terapia anterior.
Aqui, apresentamos os resultados de eficácia e segurança do zanubrutinibe em 68 pacientes com LZM R/R inscritos no estudo de fase II MAGNOLIA (BGB-3111–214).
Pacientes e Métodos
Desenho do estudo e tratamento
O estudo MAGNOLIA (BGB-3111–214; NCT03846427) é um estudo de fase II do zanubrutinibe em pacientes com LZM R/R que receberam previamente uma ou mais linhas de terapia, incluindo pelo menos um regime direcionado a CD20.
Este é um estudo de braço único, aberto (sem randomização ou mascaramento) que está sendo conduzido em 31 centros em 9 países. Todos os pacientes foram tratados com zanubrutinibe 160 mg duas vezes ao dia até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Ética
Este estudo está sendo conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque e as diretrizes da Conferência Internacional sobre Harmonização, e o protocolo foi aprovado pelos conselhos de revisão institucional/comitês de ética independentes em cada local. Todos os 68 pacientes forneceram consentimento informado por escrito, e a condução do estudo foi aprovada pelos comitês de investigação humana locais ou conselhos de revisão institucional, de acordo com as garantias arquivadas e aprovadas pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA.
Pacientes
Os pacientes elegíveis tinham ≥ 18 anos de idade; apresentavam diagnóstico histologicamente confirmado de LZM, incluindo os subtipos esplênico (LZME), nodal (LZMN) e extranodal (MALT); e necessitavam de terapia sistêmica (por exemplo, devido a comprometimento da função orgânica, presença de sintomas, citopenias ou aumento no ritmo da doença). Os pacientes haviam recebido previamente uma ou mais linhas de terapia, incluindo tratamento prévio com uma terapia anti-CD20, e apresentavam escore de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2, com função orgânica adequada demonstrada pelos seguintes parâmetros: contagem de neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/L, contagem de plaquetas ≥ 75 × 10^9/L, depuração de creatinina ≥ 30 mL/minuto, níveis de AST e ALT ≤ 2,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) e bilirrubina total < 2,0 vezes o LSN. Os principais critérios de exclusão incluíram exposição prévia a um inibidor de BTK, envolvimento do sistema nervoso central (SNC) pelo LZM, transformação conhecida para linfoma agressivo, doença cardiovascular clinicamente relevante e infecção ativa. Pacientes que necessitavam do uso concomitante de fortes inibidores/indutores do CYP3A foram excluídos, mas terapia antiplaquetária e anticoagulantes, incluindo varfarina, foram permitidos.
Avaliações
A resposta da doença foi avaliada pelos investigadores e por um comitê de revisão independente (IRC) de acordo com a classificação de Lugano para NHL. Estudos de imagem (TC contrastada ou RM) foram realizados na triagem, a cada 12 semanas durante o primeiro ano e, subsequentemente, a cada 24 semanas até a progressão da doença. A PET pré-tratamento foi necessária e repetida a cada 12 semanas durante o primeiro ano, na semana 72 e para confirmação de resposta completa (RC) ou doença progressiva (DP) entre pacientes com doença ávida por fluorodesoxiglicose (FDG) confirmada pelo IRC. Apenas pacientes com PET pré-tratamento e pelo menos uma PET pós-basal foram avaliados usando os critérios de Lugano baseados em PET. As lesões-alvo e não alvo basais selecionadas pelo IRC eram FDG-positivas em pacientes com doença ávida por FDG. Exames de medula óssea de acompanhamento e/ou endoscopia foram necessários (independentemente do status da PET) para confirmar RC em pacientes com evidência histológica de envolvimento medular e/ou gastrointestinal no início do estudo.
As avaliações de segurança incluíram a avaliação de EAs (coletados até 30 dias após a última dose de zanubrutinibe) e anormalidades clinicamente significativas em exames laboratoriais e sinais vitais. A gravidade dos EAs foi classificada de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do NCI (versão 4.03). A incidência e a gravidade dos EAs de interesse foram avaliadas com base na toxicidade conhecida e teórica da classe de inibidores de BTK; estes incluem sangramento (incluindo hemorragia grave), hipertensão, fibrilação/flutter atrial, segundas neoplasias primárias, infecções e citopenias no sangue periférico.
Análise estatística
Aproximadamente 65 pacientes foram planejados para inclusão, o que proporcionaria 82% de poder para uma ORR alternativa de 48% versus a hipótese nula pré-especificada de 30%. Todos os pacientes com LZM R/R que receberam pelo menos uma dose de zanubrutinibe foram incluídos na análise de segurança. O conjunto de análise de eficácia incluiu pacientes que receberam pelo menos uma dose de zanubrutinibe e tiveram diagnóstico de LZM confirmado centralmente.
O desfecho primário de eficácia deste estudo foi a ORR, definida como a proporção de pacientes que obtiveram a melhor resposta geral de resposta parcial (RP) ou RC. Foi realizado um teste binomial exato para testar contra a ORR hipotética nula de 30% usando um nível de significância de 0,025 (unilateral). Os desfechos secundários de eficácia incluíram ORR por avaliação do investigador, sobrevida livre de progressão (SLP), duração da resposta (DDR) e sobrevida global (SG).
Análises de subgrupo foram realizadas usando variáveis pré-especificadas. A mediana de SLP, DDR, SG e taxas livres de eventos em pontos de tempo de referência foram estimadas usando o método de Kaplan–Meier com os correspondentes intervalos de confiança de 95% (IC; ref.). O método de Kaplan–Meier reverso foi utilizado para estimar os tempos de acompanhamento para SLP, DDR e SG. Estatísticas descritivas padrão foram usadas para resumir os dados de EAs.
Resultados
Pacientes e características basais
Entre 19 de fevereiro de 2019 e 6 de janeiro de 2020, 68 pacientes foram inscritos no estudo MAGNOLIA e receberam zanubrutinibe 160 mg duas vezes ao dia. A mediana de idade foi de 70 anos (variação, 37 a 95 anos) e 27,9% dos pacientes tinham ≥ 75 anos. A maioria apresentava status de desempenho (PS) ECOG basal de 0 ou 1 (57,4% e 35,3%, respectivamente). A maioria dos pacientes era caucasiana (60,3%), com ligeira predominância masculina (52,9%). Vinte e seis pacientes tinham NMZL (38,2%), 26 tinham MZL extranodal (38,2%) e 12 tinham SMZL (17,6%). Quatro (5,9%) pacientes apresentaram doença nodal e extranodal concomitante, e os investigadores não conseguiram classificar o subtipo primário de MZL. Todos os 68 pacientes receberam pelo menos uma linha prévia de tratamento direcionado a CD20, conforme critérios de elegibilidade do estudo. O número mediano de linhas de terapias anticancerígenas sistêmicas prévias foi de duas (variação, 1 a 6), e 32,4% dos pacientes apresentavam doença refratária na entrada do estudo. Os regimes prévios mais comuns foram rituximabe mais ciclofosfamida, vincristina e prednisolona (36,8%); bendamustina mais rituximabe (32,4%); e rituximabe mais ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (25%). Sete (10,3%) pacientes receberam rituximabe como única linha prévia de terapia (Tabela 1).
Características demográficas e da doença basal.
BGB-3111–214 (Estudo MAGNOLIA) Características MZL R/R (N = 68) Idade, anos  Mediana (variação) 70 (37–95) Categoria de idade, n (%)  ≥65 anos e <75 anos 22 (32,4)  ≥75 anos 19 (27,9) Sexo, n (%)  Masculino 36 (52,9)  Feminino 32 (47,1) Escore de PS ECOG basal, n (%)  0 39 (57,4)  1 24 (35,3)  2 5 (7,4) Doença volumosa, n (%)  LDi >5 cm 25 (36,8) Envolvimento da medula óssea, n (%)a 29 (42,6) Doença extranodal, n (%)b 53 (77,9) Doença refratáriac 22 (32,4) Evidência de doença FDG-ávida por IRC, n (%)  FDG-ávida 61 (89,7)  Não FDG-ávida 7 (10,3) Subtipo de MZL, n (%)  Extranodal (MALT) 26 (38,2)  Nodal 26 (38,2)  Esplênico 12 (17,6)  Desconhecidod 4 (5,9) Local da doença para subtipo MALT, n (%)  Gástrico 2 (7,7)  Cutâneo 4 (15,4)  Não gástrico/não cutâneo 19 (73,1)  Desconhecido 1 (3,8) Citopenia basale 20 (29,4) LDH (U/L)  Mediana (variação) 204 (128,5–1.405) LDH, n (%)  Acima do normal 16 (23,5) Número de terapias prévias  Mediana (variação) 2 (1–6) Tempo desde o fim da última terapia até a entrada no estudo (meses)  Mediana (variação) 20,6 (1–176,6) Terapia préviaf, n (%)  Quimioterapia à base de rituximabe 60 (88,2)  R-CVP 25 (36,8)  BR 22 (32,4)  R-CHOP 17 (25,0)  Monoterapia com rituximabe 15 (22,1)g  Rituximabe + lenalidomida 2 (2,9)  Radioterapia 15 (22,1)  Esplenectomia 7 (10,3)  Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas 4 (5,9)
Abreviações: BR, bendamustina/rituximabe; LDi, maior diâmetro; R-CHOP, rituximabe mais ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona; R-CVP, rituximabe mais ciclofosfamida, sulfato de vincristina e prednisona.

aDerivado de biópsia/aspiração de medula óssea basal conforme avaliação do investigador.
bA doença extranodal é definida como pacientes com lesões-alvo ou não-alvo basais extranodais, ou envolvimento da medula óssea, conforme avaliação do investigador.

cA doença refratária é definida como melhor resposta geral de doença estável ou DP do último regime anticancerígeno anterior.

dQuatro pacientes apresentaram lesões nodais e extranodais; os investigadores não conseguiram classificar o subtipo primário de LZM.

eA citopenia é definida como neutrófilos basais ≤1,5 × 10^9/L ou plaquetas basais ≤100 × 10^9/L ou hemoglobina basal ≤110 g/L.

fAs categorias não são mutuamente exclusivas. Um paciente poderia ter sido incluído em múltiplos regimes.

gDos 15 pacientes que receberam rituximabe em monoterapia prévia, o rituximabe foi o único tratamento anterior em 7 pacientes.
A mediana da duração do tratamento foi de 60,1 semanas (variação, 3,7 a 85,1) com uma mediana de 15 ciclos de tratamento (variação, 1 a 21). Com um acompanhamento mediano do estudo de 15,7 meses (variação 1,6 a 21,9), 28 (41,2%) pacientes descontinuaram o tratamento do estudo [DP por avaliação do investigador (n = 20), EA (n = 4), necessidade de medicação proibida (n = 3), retirada do consentimento (n = 1)]. Quarenta (58,8%) pacientes continuavam em uso de zanubrutinibe e 59 (86,8%) pacientes permanecem no estudo.
Eficácia
Sessenta e seis pacientes foram avaliáveis para eficácia (2 pacientes foram excluídos porque a patologia central mostrou transformação do LZM para linfoma difuso de grandes células B). A TRO avaliada pelo CIR foi de 68,2% (IC 95%, 55,56–79,11). A TRO para os subtipos extranodal (n = 25), nodal (n = 25), esplênico (n = 12) e desconhecido (n = 4) foi de 64%, 76%, 66,7% e 50%, respectivamente. O tempo mediano para resposta foi de 2,8 meses (variação, 1,7 a 11,1).
Vinte e oito (42,4%) pacientes obtiveram RP enquanto 17 (25,8%) pacientes obtiveram RC. As taxas de RC avaliadas pelo CIR para cada subtipo de LZM foram 40% (extranodal), 20% (nodal), 8,3% (esplênico) e 25% (subtipo desconhecido). Entre os 17 pacientes que obtiveram RC, apenas 1 paciente apresentou progressão da doença e 13 pacientes permanecem em tratamento do estudo. Dos 13 (19,7%) pacientes com melhor resposta de doença estável, 5 (7,6%) pacientes continuavam em uso de zanubrutinibe.
A mediana da DOR avaliada pelo CIR não foi alcançada. A taxa de DOR estimada em 12 meses após a primeira resposta foi de 93% (Fig. 1A). Com um acompanhamento mediano do estudo de 15,7 meses, 40 (89%) dos 45 respondedores estavam livres de progressão ou morte, com 34 (76%) pacientes continuando em uso de zanubrutinibe. A mediana da SLP avaliada pelo CIR não foi alcançada. As taxas de SLP estimadas foram de 82,5% em 12 e 15 meses (Fig. 1B).

A, Gráfico de Kaplan–Meier da duração da resposta com zanubrutinibe de acordo com a avaliação do CIR com base na classificação de Lugano para pacientes com LZM no estudo MAGNOLIA (BGB-3111–214). Apenas pacientes com RP ou RC foram incluídos.
B, Gráfico de Kaplan–Meier da SLP com zanubrutinibe de acordo com a avaliação do CIR com base na classificação de Lugano para pacientes com LZM no estudo MAGNOLIA (BGB-3111–214). Os ICs foram calculados usando o método generalizado de Brookmeyer e Crowley.
Figura 1. A, Gráfico de Kaplan–Meier da duração da resposta com zanubrutinibe por avaliação do IRC com base na classificação de Lugano (15) para pacientes com LZM no estudo MAGNOLIA (BGB-3111–214). Apenas pacientes com RP ou RC foram incluídos. B, Gráfico de Kaplan–Meier da SLP com zanubrutinibe por avaliação do IRC com base na classificação de Lugano (15) para pacientes com LZM no estudo MAGNOLIA (BGB-3111–214). Os ICs foram calculados usando um método generalizado de Brookmeyer e Crowley.
A mediana da DR não foi alcançada em nenhum dos subgrupos analisados. A mediana da SLP não foi alcançada em todos os subgrupos, exceto no subgrupo de pacientes com lactato desidrogenase (LDH) acima do normal (n = 15), que apresentaram uma mediana de SLP de 15,5 meses.
Um total de 7 pacientes morreram: 4 após progressão da doença e 3 devido a EAs [pneumonia por COVID-19 (n = 2) e infarto do miocárdio (n = 1)]. A mediana da SG não foi alcançada. As taxas de SG em 12 e 15 meses foram de 95,3% e 92,9%, respectivamente (Tabela 2).
Análise da resposta pelo IRC com base na classificação de Lugano.
BGB-3111–214 (estudo MAGNOLIA) Resposta LZM R/R (N = 66) Mediana do acompanhamento do estudo, (intervalo), meses 15,7 (1,6–21,9) Taxas de resposta  TRO, n (%; IC 95%)a 68,2 (55,56–79,11)   RC, n (%) 17 (25,8)   RP, n (%) 28 (42,4)   Doença estável, n (%) 13 (19,7)   Não DP, n (%)b 1 (1,5)   DP, n (%) 6 (9,1)   Descontinuou o estudo antes da primeira  avaliação 1 (1,5) Mediana do tempo para resposta (≥RP; intervalo), meses 2,8 (1,7–11,1) Respostas por subtipo  Extranodal (MALT; n = 25)   TRO, n (%) 16 (64,0)   RC, n (%) 10 (40,0)  Nodal (n = 25)   TRO, n (%) 19 (76,0)   RC, n (%) 5 (20,0)  Esplênico (n = 12)   TRO, n (%) 8 (66,7)   RC, n (%) 1 (8,3)  Desconhecido (n = 4)   TRO, n (%) 2 (50,0)   RC, n (%) 1 (25,0) Mediana e taxa livre de evento  Mediana da DR, meses (intervalo)c,d NE (NE–NE)   DR em 12 meses, % (IC 95%) 93,0 (79,8–97,7)   DR em 15 meses, % (IC 95%) NE (NE–NE)  Mediana da SLP, meses (intervalo)c,d NE (NE–NE)   SLP em 12 meses, % (IC 95%) 82,5 (70,55–89,93)   SLP em 15 meses, % (IC 95%) 82,5 (70,55–89,93)  Mediana da SG, meses (intervalo)c,d NE (NE–NE)   SG em 12 meses, % (IC 95%) 95,3 (86,0–98,4)   SG em 15 meses, % (IC 95%) 92,9 (81,9–97,3)
Nota: Percentuais baseados no número de pacientes que receberam pelo menos uma dose de zanubrutinibe.
Abreviaturas: NE, não estimável; DP, doença progressiva; +, censurado.

aIC de Clopper–Pearson bilateral, 95%.

bUm paciente com doença ávida por FDG perdeu a PET na avaliação do Ciclo 3 e foi avaliado como não DP pela revisão independente devido à falta da PET. Os resultados da TC mostraram doença estável no Ciclo 3.

cMedianas foram estimadas pelo método de Kaplan–Meier com ICs de 95% estimados usando o método de Brookmeyer e Crowley.

dTaxas livres de evento foram estimadas pelo método de Kaplan–Meier com ICs de 95% estimados usando a fórmula de Greenwood.
Em um subgrupo de 18 pacientes com ≥ 75 anos de idade (4 dos 18 pacientes foram tratados anteriormente com rituximabe como única linha de terapia anterior), a taxa de resposta avaliada pelo IRC foi de 94,4%. ORR de 79,2%, 66,7% e 76,0% foram observadas em pacientes com pelo menos uma lesão-alvo de mais de 5 cm, doença refratária e subtipo NMZL, respectivamente (Fig. 2). As ORR avaliadas pelo IRC e pelo investigador são mostradas na Fig. 3 e na Fig. Suplementar S1. A taxa de concordância entre a ORR avaliada pelo IRC e pelo investigador foi de 87,9%. Um gráfico de cascata para a redução da soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares das lesões-alvo de acordo com a melhor resposta global por avaliação do IRC é mostrado na Fig. Suplementar S2.
Gráfico de floresta representando a análise de subgrupo da ORR por avaliação do IRC com base na classificação de Lugano para pacientes com ZLM no estudo MAGNOLIA (BGB-3111–214). CHOP, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona. aIntervalos de confiança de 95% de Clopper–Pearson bilateral para ORR.
Figura 2. Gráfico de floresta representando a análise de subgrupo da ORR por avaliação do IRC com base na classificação de Lugano (15) para pacientes com ZLM no estudo MAGNOLIA (BGB-3111–214). CHOP, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona. aIntervalos de confiança de 95% de Clopper–Pearson bilateral para ORR.
ORR por avaliação do IRC com base na classificação de Lugano para pacientes com ZLM no estudo MAGNOLIA (BGB-3111–214).
Figura 3. ORR por avaliação do IRC com base na classificação de Lugano (15) para pacientes com ZLM no estudo MAGNOLIA (BGB-3111–214).
Segurança
Sessenta e cinco (95,6%) pacientes relataram pelo menos um EA de qualquer grau, e 27 (39,7%) pacientes tiveram pelo menos um EA de grau ≥ 3 (Tabela 3). Os EAs mais comuns foram diarreia (22,1%), contusão (20,6%), constipação (14,7%), pirexia (13,2%), dor abdominal (11,8%), infecção do trato respiratório superior (11,8%), dor nas costas (10,3%) e náusea (10,3%). EAs de grau ≥ 3 relatados em pelo menos 2 pacientes foram neutropenia (10,3%), trombocitopenia (4,4%), pneumonia por COVID-19 (4,4%), diarreia (2,9%), anemia (2,9%), pirexia (2,9%) e pneumonia (2,9%). EAs graves ocorreram em 26 (38,2%) pacientes. EAs graves relatados em mais de 1 paciente incluíram pneumonia por COVID-19 (n = 3), pirexia (n = 3) e queda (n = 2). Infecções foram relatadas em 31 (45,6%) pacientes. A infecção relatada com mais frequência foi infecção do trato respiratório superior (11,8%). Infecções de grau ≥ 3 foram relatadas em 11 (16,2%) pacientes. Infecções de grau ≥ 3 ocorrendo em mais de 1 paciente incluíram pneumonia por COVID-19 (n = 3) e pneumonia (n = 2). Uma infecção oportunista de grau 3 (herpes oftálmico) ocorreu em 1 paciente. Dez (14,7%) pacientes tiveram infecções que atenderam aos critérios de gravidade.
BGB-3111–214 (Estudo MAGNOLIA) (N = 68) EA, n (%) EA de qualquer grau EA ≥ Grau 3 Pacientes com ≥1 EA 65 (95,6) 27 (39,7) Diarreia 15 (22,1) 2 (2,9) Contusão 14 (20,6) 0 Constipação 10 (14,7) 0 Pirexia 9 (13,2) 2 (2,9) Dor abdominal 8 (11,8) Infecção do trato respiratório superior 8 (11,8) 1 (1,5) Dor nas costas 7 (10,3) 0 Náusea 7 (10,3) 0 Pneumonia por COVID-19 4 (5,9) 3 (4,4) Pneumonia 2 (2,9) 2 (2,9) EA de interesse Sangramento 25 (36,8) 0  Hemorragia gravea 0 0 Fibrilação/flutter atrial 2 (2,9) 1 (1,5) Hipertensãob 2 (2,9) 1 (1,5) Segundas neoplasias primáriasc 5 (7,4) 3 (4,4)  Cânceres de pele 2 (2,9) 0 Infecções 31 (45,6) 11 (16,2)f  Infecções oportunistas 2 (2,9) 1 (1,5) Síndrome de lise tumoral 0 0 Anemia 4 (5,9) 2 (2,9) Neutropeniad 9 (13,2) 7 (10,3) Trombocitopeniae 10 (14,7) 3 (4,4)
Abreviação: MedDRA, Dicionário Médico para Atividades Regulatórias.

aDefinido como qualquer sangramento grave ou ≥ grau 3 em qualquer local, ou sangramento no sistema nervoso central de qualquer grau.

bInclui os termos preferenciais MedDRA "hipertensão" e "pré-hipertensão".

cInclui CBC e CEC de pele (em 2 pacientes com histórico prévio de câncer de pele), leucemia mieloide aguda (em paciente com exposição prévia a um agente alquilante), câncer de bexiga recorrente e câncer papilífero de tireoide (em paciente com nódulo tireoidiano pré-existente).

dInclui os termos preferenciais MedDRA "neutropenia" e "contagem de neutrófilos diminuída".

eInclui os termos preferenciais MedDRA "trombocitopenia" e "contagem de plaquetas diminuída".

fPneumonia por COVID-19 e pneumonia são as únicas infecções ≥ grau 3 que ocorreram em mais de um paciente.
Quatro pacientes foram diagnosticados com pneumonia por COVID-19. Dois pacientes recrutados da Itália se recuperaram do evento. Dois pacientes (1 dos Estados Unidos e 1 da França) morreram devido a complicações da pneumonia por COVID-19. Um paciente com envolvimento da medula óssea apresentava neutropenia pré-existente no início do estudo, enquanto os outros 3 pacientes não estavam neutropênicos no momento do evento. Esses casos foram avaliados pelos investigadores como não relacionados ao zanubrutinibe.
Neutropenia de qualquer grau ocorreu em 9 (13,2%) pacientes, dos quais 3 apresentaram infecções concomitantes (infecção do trato respiratório superior, pneumonia e pneumonia por COVID-19). Dois pacientes necessitaram de interrupção do tratamento devido à neutropenia e 4 pacientes receberam suporte com fator de crescimento. Neutropenia febril não foi observada. Eventos hemorrágicos foram relatados em 25 (36,8%) pacientes; todos foram de grau 1 ou 2. Os mais comuns foram contusão (20,6%), epistaxe (4,4%) e petéquias (4,4%). Não houve eventos de hemorragias maiores. Fibrilação atrial grau 3 (em um paciente com histórico de fibrilação atrial) e flutter atrial grau 2 (em um paciente sem fatores de risco cardíaco conhecidos) foram relatados em 2 pacientes. O evento de fibrilação atrial ocorreu 21 dias após a última dose de zanubrutinibe. O evento de flutter atrial resolveu-se espontaneamente e o paciente continuou o tratamento do estudo sem modificação de dose. Hipertensão grau 3 ocorreu em 1 paciente. Segundas neoplasias primárias foram relatadas em 5 pacientes: carcinoma basocelular (CBC) e carcinoma espinocelular (CEC; em 2 pacientes com histórico anterior de câncer de pele), câncer de bexiga recidivante (em 1 paciente), carcinoma papilífero da tireoide (em 1 paciente com massa tireoidiana preexistente) e leucemia mieloide aguda (em 1 paciente com exposição prévia a agentes alquilantes). Nenhum desses eventos levou à descontinuação do tratamento.

Vinte (29,4%) pacientes tiveram interrupção da dose devido a EAs. Os EAs mais comuns que levaram à interrupção do tratamento foram pneumonia por COVID-19 (n = 3), neutropenia (n = 2) e pirexia (n = 2). Nenhum EA levou à redução da dose. Quatro pacientes descontinuaram permanentemente o zanubrutinibe: pneumonia fatal por COVID-19 (n = 2), pirexia (n = 1; atribuída à progressão da doença) e infarto do miocárdio fatal (em um paciente com doença cardiovascular preexistente). Todos os quatro eventos foram avaliados pelos investigadores como não relacionados ao tratamento do estudo.

Discussão

A estratégia terapêutica ideal para pacientes com LZM R/R permanece incerta, com a terapia sistêmica baseada historicamente em estratégias empregadas no linfoma folicular, incluindo rituximabe isoladamente ou em combinação com quimioterapia. No entanto, muitos pacientes com LZM são idosos e podem não ser candidatos à quimioimunoterapia intensiva. Embora novos regimes terapêuticos, como ibrutinibe, lenalidomida mais rituximabe e umbralisibe, tenham fornecido alternativas de tratamento, essas terapias também apresentam toxicidades importantes que limitam o tratamento. Portanto, são necessárias opções de tratamento direcionado adicionais com menos toxicidades, melhor tolerabilidade e controle da doença.

O zanubrutinibe mostrou-se altamente ativo em pacientes com LZM R/R, conforme demonstrado pelas altas taxas de resposta objetiva e RC (68,2% e 25,8% pela IRC, respectivamente). A TRO de 68,2% pela revisão independente foi significativamente maior do que a TRO nula hipotética pré-especificada de 30%, com um valor de P < 0,0001.
Vale notar que 5 (7,6%) pacientes com melhor resposta de doença estável permanecem em tratamento no estudo. Respostas objetivas aos inibidores de BTK podem ocorrer lentamente em alguns pacientes, conforme apoiado pela observação de que as respostas iniciais ao ibrutinibe foram observadas até 16,4 meses após o início do tratamento, apoiando a premissa de que a ORR ao zanubrutinibe pode continuar aumentando com acompanhamento adicional.

Além disso, as taxas de resposta foram altas em todos os subtipos de MZL, e as respostas foram duradouras, com 40 (89%) dos 45 respondedores livres de progressão ou morte em um acompanhamento mediano do estudo de 15,7 meses. Entre os 45 respondedores, 34 (76%) pacientes continuavam em uso de zanubrutinibe.

Apesar das diferenças em alguns subgrupos com tamanhos amostrais pequenos, uma tendência geral a altas taxas de resposta foi observada entre os subgrupos analisados. As respostas não pareceram ser impactadas por terapias anteriores, exceto para R-CVP (80%) e BR (72,7%), onde as respostas foram maiores do que na população geral (68,2%). ORRs semelhantes foram observadas em pacientes que receberam rituximabe anteriormente, isoladamente ou em terapia combinada. Altas taxas de resposta também foram observadas em pacientes que tradicionalmente respondem mal, ou seja, pacientes com idade ≥ 75 anos, presença de lesão-alvo maior que 5 cm, doença refratária e subtipo NMZL. A mediana da DOR não foi atingida em nenhum dos subgrupos analisados. A mediana da PFS não foi atingida em todos os subgrupos, exceto em pacientes com LDH acima do normal (n = 15), que apresentaram uma mediana de PFS de 15,5 meses.

O zanubrutinibe foi bem tolerado, conforme demonstrado pela baixa incidência de descontinuação do tratamento (n = 4; 5,9%) devido a EAs (incluindo 2 pacientes que faleceram por pneumonia por COVID-19). Sete (10,3%) pacientes tiveram interrupção da dose devido a EAs relacionados ao tratamento. Nenhum paciente precisou de redução de dose devido a um EA. A maioria dos EAs foram de baixa gravidade. Os EAs associados ao zanubrutinibe foram manejáveis e reversíveis com modificação temporária da dose e cuidados de suporte. Infecção foi a categoria mais comum de EAs de interesse clínico, ocorrendo em 31 (45,6%) pacientes, no entanto a maioria foi de baixa gravidade e não grave. A infecção mais comum foi infecção do trato respiratório superior (n = 8). Infecções de grau 3 ou superior ocorreram em 11 (16,2%) pacientes, enquanto 10 (14,7%) pacientes tiveram infecções que atenderam aos critérios de gravidade. Dois pacientes tiveram pneumonia fatal por COVID-19.
Outros EAs de interesse clínico foram pouco frequentes: fibrilação/flutter atrial (n = 2), hipertensão (n = 2), diarreia grau ≥3 (n = 2), neutropenia grau ≥3 (n = 7), trombocitopenia grau ≥3 (n = 3) e anemia grau ≥3 (n = 2). Vinte e três (33,8%) pacientes receberam agentes antitrombóticos concomitantes, sem hemorragia grave observada. As citopenias observadas no presente estudo foram, em sua maioria, achados laboratoriais assintomáticos. A neutropenia grau 3/4 (10,3%, n = 7) foi tratada com suporte de fator de crescimento (n = 4) ou pausa temporária do medicamento (n = 2), ou resolvida sem necessidade de tratamento (n = 1). Nenhum caso de neutropenia febril foi relatado. Os dados de segurança observados em pacientes com ZML R/R foram consistentes com o perfil de segurança conhecido do zanubrutinibe.

Reconhecendo as diferenças nos métodos de avaliação de eficácia entre esses estudos e as limitações das comparações entre ensaios, a ORR avaliada pelo CIR (68,2%) observada neste estudo foi maior do que as relatadas para ibrutinibe (48% pelo CIR; ref. 4), umbralisibe (49% pelo CIR; ref. 6) e parsaclisibe (54% pelo CIR; ref. 8). A ORR para este ensaio foi comparável à de lenalidomida mais rituximabe (65% pelo CIR; ref. 5) e copanlisibe (76% pelo CIR; ref. 7). A taxa de RC (25,8%) demonstrada neste ensaio foi maior do que a de ibrutinibe (3% pelo CIR; ref. 4), umbralisibe (16% pelo CIR; ref. 6) e parsaclisibe (6% pelo CIR; ref. 8). A taxa de RC foi semelhante à de lenalidomida mais rituximabe (29% pelo CIR; ref. 5).

O zanubrutinibe demonstrou um perfil de segurança e tolerabilidade favorável. EAs comumente relatados com ibrutinibe foram relatados com menor frequência com o tratamento com zanubrutinibe. As incidências de descontinuação do tratamento devido a EAs (5,9%) foram baixas em comparação com outras terapias aprovadas pela FDA: 17% para ibrutinibe, 14,6% para lenalidomida mais rituximabe e 15,4% para umbralisibe; refs. 4–6, 18). Eventos adversos com desfecho fatal foram incomuns e nenhum foi atribuído ao zanubrutinibe. Nenhum dos pacientes necessitou de redução de dose devido a EA, enquanto uma redução de dose de 10% foi relatada para ibrutinibe, 26% para lenalidomida mais rituximabe e 9,6% para umbralisibe.

Os achados de segurança observados neste estudo são consistentes com aqueles observados no estudo de fase III ASPEN (BGB-3111–302), no qual 201 pacientes com macroglobulinemia de Waldenström R/R foram randomizados em uma proporção de 1:1 para zanubrutinibe (n = 102) versus ibrutinibe (n = 99). Vantagens clinicamente significativas de segurança e tolerabilidade foram observadas nos pacientes randomizados para zanubrutinibe versus ibrutinibe, especificamente uma redução no risco de fibrilação/flutter atrial (2,0% vs. 15,3%), taxas mais baixas de eventos hemorrágicos maiores (5,9% vs. 9,2%), diarreia (20,8% vs. 32,7%) e hipertensão (10,9% vs. 17,3%). Além disso, o tratamento com zanubrutinibe foi associado a menos reduções de dose em comparação com ibrutinibe (13,9% vs. 23,5%) e descontinuações do tratamento devido a EAs (4,0% vs. 9,2%; ref.).
Em conclusão, o estudo MAGNOLIA atingiu seu desfecho primário. O zanubrutinibe foi eficaz em pacientes com LMZ R/R, conforme demonstrado pelas altas taxas de ORR e RC, que se comparam favoravelmente com as terapias atualmente comercializadas (ibrutinibe, lenalidomida mais rituximabe e umbralisibe) e agentes em investigação (copanlisibe e parsaclisibe) para LMZ. As respostas foram duradouras e geralmente consistentes entre os subtipos de LMZ e subgrupos de difícil tratamento. Como um inibidor seletivo de BTK, o zanubrutinibe também parece demonstrar um perfil de segurança e tolerabilidade melhorado em relação às opções de tratamento existentes. Em conjunto, os resultados de segurança e eficácia deste estudo representam uma adição potencialmente clinicamente significativa às terapias disponíveis para pacientes com LMZ R/R.
Divulgações dos Autores
S. Opat relata outro suporte da BeiGene durante a condução do estudo.
K. Linton relata outro suporte da BeiGene durante a condução do estudo; K. Linton também relata subvenções da Roche Products Ltd, bem como honorários pessoais da Roche Products Ltd, Genmab, Aptitude Health, Hartley, Bristol Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd, Gilead Sciences Ltd, Simon Kucher & Partners Strategy & Marketing Consultants, Celgene Corporation e Karyopharm Therapeutics Inc. fora do trabalho submetido. Além disso, K. Linton relata auxílios para viagens em 2019 da Janssen e Celgene.
P. McKay relata honorários pessoais do conselho consultivo da BeiGene fora do trabalho submetido. Além disso, P. McKay relata honorários da Roche, Takeda, Recordati Rare Diseases, AstraZeneca e AbbVie; honorários por palestras da Gilead e Janssen; e honorários de conselho consultivo da Roche, Takeda, Gilead, Celgene, BeiGene, KITE e BMS.
B. Hu relata outro suporte da BeiGene, Cellectar, Gilead, Astrellas e Bayer fora do trabalho submetido.
H. Chan relata honorários pessoais e suporte não financeiro da Janssen; honorários pessoais da EUSA e Abbvie; e suporte não financeiro da Amgen e Celgene fora do trabalho submetido.
P.L. Zinzani relata outro suporte da Janssen, Merck, EUSA Pharma, Takeda, Roche, AstraZeneca, Kyowa Kirin, Novartis, Gilead e Sanofi fora do trabalho submetido.
C. Thieblemont relata honorários pessoais da Roche, Janssen, Novartis, Gilead, BMS e Incyte fora do trabalho submetido.
P. Browett relata subvenções da BeiGene durante a condução do estudo, bem como honorários pessoais da MSD, AbbVie e Janssen-Cilag fora do trabalho submetido.
C.A. Portell relata subvenções e honorários pessoais da BeiGene durante a condução do estudo. C.A. Portell também relata subvenções da AbbVie e Acerta/AstraZeneca; honorários pessoais da Janssen/Pharmacyclics; e subvenções e honorários pessoais da TG Therapeutics fora do trabalho submetido.
K. Ardeshna relata honorários pessoais e outro suporte da Gilead, Celgene, Roche e Novartis, bem como honorários pessoais da BeiGene fora do trabalho submetido.
F. Bijou relata outro suporte da BMS durante a condução do estudo.
Hawkes relata bolsas, honorários pessoais e outro suporte da Roche, Bristol Myers Squibb, Celgene e AstraZeneca; bolsas da Merck KgA; outro suporte da Merck Sharpe & Dohme, Gilead, Antigene e Novartis; honorários pessoais e outro suporte da Janssen; e honorários pessoais da Specialised Therapeutics e Regeneron fora do trabalho submetido. D. Talaulikar relata bolsas e honorários pessoais da Janssen; bolsas, honorários pessoais e suporte não financeiro da Amgen e Roche; bolsas da Takeda; e honorários pessoais da EUSA e CSL durante a condução do estudo. M. Co relata honorários pessoais da BeiGene durante a condução do estudo. X. Li relata outro suporte da BeiGene fora do trabalho submetido. W. Zhou relata outro suporte da BeiGene durante a condução do estudo, bem como outro suporte da BeiGene fora do trabalho submetido. M. Cappellini relata honorários pessoais da BeiGene fora do trabalho submetido; além disso, M. Cappellini é funcionário da BeiGene e possui ações da BeiGene (BGNE). C. Tankersley é funcionário da BeiGene. J. Huang relata outro suporte da BeiGene durante a condução do estudo, bem como outro suporte da BeiGene fora do trabalho submetido. J. Trotman relata bolsas da BeiGene durante a condução do estudo, bem como bolsas da Roche, Celgene/BMS, PCYC, Janssen e Takeda fora do trabalho submetido. Nenhuma divulgação foi relatada pelos outros autores.
Material Suplementar
Contribuições dos Autores
S. Opat: Conceitualização, curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. A. Tedeschi: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. K. Linton: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. P. McKay: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. B. Hu: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. H. Chan: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. J. Jin: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. M. Sobieraj-Teague: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. P.L. Zinzani: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. M. Coleman: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. C. Thieblemont: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. P. Browett: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. X. Ke: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. M. Sun: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. R. Marcus: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. C.A. Portell: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. K. Ardeshna: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. F. Bijou: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. P. Walker: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. E.A. Hawkes: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. S. Mapp: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. S.-J. Ho: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. D. Talaulikar: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. K.-S. Zhou: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. M. Co: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. X. Li: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. W. Zhou: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. M. Cappellini: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. C. Tankersley: Curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. J. Huang: Conceitualização, curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição. J. Trotman: Conceitualização, curadoria de dados, análise formal, escrita–revisão e edição.
Referências
Linfomas de zona marginal: manejo do linfoma não Hodgkin nodal, esplênico e MALT
A revisão de 2016 da classificação da Organização Mundial da Saúde das neoplasias linfoides
Manejo do linfoma de zona marginal recidivado/refratário: foco no ibrutinibe
Direcionamento da tirosina quinase de Bruton com ibrutinibe no linfoma de zona marginal recidivado/refratário
AUGMENT: estudo de fase III de lenalidomida mais rituximabe versus placebo mais rituximabe em linfoma indolente recidivado ou refratário
Umbralisibe, um inibidor duplo de PI3Kδ/CK1ϵ em pacientes com linfoma indolente recidivado ou refratário
Copanlisibe mais rituximabe versus placebo mais rituximabe em pacientes com linfoma não Hodgkin indolente recidivado (CHRONOS-3): um ensaio de fase 3, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo
Estudo de fase 2 avaliando a eficácia e segurança de parsaclisibe em pacientes com linfoma de zona marginal recidivado ou refratário (CITADEL-204)
Inibidores de segunda geração da tirosina quinase de Bruton
Um ensaio randomizado de fase 3 de zanubrutinibe versus ibrutinibe na macroglobulinemia de Waldenström sintomática: o estudo ASPEN
Eficácia e segurança de zanubrutinibe em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) ou linfoma linfocítico pequeno (LLP) virgens de tratamento com Del(17p): resultados iniciais do braço C do estudo Sequoia (BGB-3111–304)
Tratamento de pacientes com linfoma de células do manto recidivado ou refratário com zanubrutinibe, um inibidor seletivo da tirosina quinase de Bruton
Recomendações para avaliação inicial, estadiamento e avaliação de resposta do linfoma de Hodgkin e não Hodgkin: a classificação de Lugano
Um intervalo de confiança para o tempo mediano de sobrevida
Linfoma de zona marginal: tratamento de última geração
ASPEN: resultados de um ensaio randomizado de fase III de zanubrutinibe versus ibrutinibe para pacientes com macroglobulinemia de Waldenström (MW)