pmid: "35726011"
title: "As perspectivas de aplicação do honokiol na dermatologia."
authors: "Li Y, Liang C, Zhou X"
journal: "Dermatologic therapy"
pubdate: "2022 Aug"
doi: "10.1111/dth.15658"
source: "PMC Full Text"

As perspectivas de aplicação do honokiol na dermatologia.

Autores

Li Y, Liang C, Zhou X

Periodico

Dermatologic therapy (2022 Aug)

Conteudo

As perspectivas de aplicação do honokiol na dermatologia
Resumo
O honokiol é um dos extratos naturais da Magnolia officinalis. É um composto lipofílico de pequena molécula com amplos efeitos biológicos. Tem sido utilizado no tratamento de doenças multissistêmicas, incluindo doenças digestivas, doenças endócrinas, doenças do sistema nervoso e vários tumores. Este artigo revisa os efeitos biológicos do honokiol no tratamento de doenças de pele nos últimos anos, incluindo antimicrobiano, antioxidante, anti-inflamatório, antitumoral, antifibrótico, antialérgico, fotoproteção e imunomodulação. A maioria das pesquisas atuais está focada nos efeitos antimelanoma e fotoproteção. Portanto, resumimos os mecanismos específicos relacionados a esses dois efeitos. Por outro lado, no tratamento de doenças de pele, as vantagens dos medicamentos tópicos são insubstituíveis. Como um composto lipossolúvel de pequena molécula, o honokiol é adequado para uso externo. Revisamos as vantagens e desvantagens do creme misto tópico e vários métodos de melhoria. Essas melhorias incluem promotores de penetração físicos e químicos, carreadores de fármacos e derivados químicos. Em conclusão, o honokiol possui uma ampla gama de efeitos, e sua preparação tópica oferece uma maneira segura e eficaz para o tratamento de doenças de pele.
INTRODUÇÃO
As magnólias existem principalmente no leste e sudeste da Ásia, e suas cascas são utilizadas na medicina tradicional chinesa e japonesa há muitos anos. São usadas principalmente para o tratamento de distúrbios gastrointestinais, ansiedade, acidente vascular cerebral e doenças alérgicas. Entre os mais de 250 ingredientes extraídos do gênero Magnolia, o honokiol é o princípio ativo mais famoso. O honokiol é um ingrediente bioativo de baixo peso molecular que pode estar presente em todas as partes das plantas de Magnolia. É um composto fenilpropanoide pertencente aos neolignanos, que possuem um para-alil fenol e um orto-alil fenol unidos por acoplamento orto-, para-C-C (Figura 1). O honokiol demonstrou ter diversas atividades biológicas e farmacológicas, incluindo anti-inflamatória, antioxidante, antitumoral, antilipoperoxidação, antiangiogênica e neuroprotetora. Devido às suas atividades multifuncionais, verificou-se que desempenha um papel importante no tratamento de doenças de pele. No entanto, sua ampla aplicação foi restringida pela baixa solubilidade em água, baixa biodisponibilidade e instabilidade. Embora possa ser melhorado por alguns carreadores de fármacos, a administração tópica atua como uma maneira eficiente de oferecer maior biodisponibilidade cutânea e direcionamento dérmico. Revisamos as pesquisas recentes sobre o honokiol relacionadas à dermatologia e ao uso externo, para ampliar a abordagem terapêutica para doenças de pele.
Estrutura química do honokiol e sua exibição tridimensional
AS APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS EM DERMATOSES
Os efeitos e mecanismos em doenças infecciosas da pele
A primeira menção de que o honokiol possui um forte efeito antimicrobiano foi feita por Clark em 1981. Eles demonstraram que o honokiol apresentava atividades significativas contra bactérias Gram-positivas, bactérias ácido-resistentes e fungos. Em estudos subsequentes, pesquisadores descobriram que o honokiol era eficaz contra uma variedade de bactérias e fungos, mas o Staphylococcus aureus e a Candida albicans foram os mais estudados. O S. aureus é o patógeno mais comum em infecções de pele e tecidos moles, e cerca de 30% das pessoas saudáveis nos EUA apresentam sua colonização. Estudos recentes indicaram que o honokiol atenuou a resposta inflamatória induzida pela α-hemolisina estafilocócica (Hla) ao inibir a ativação do inflamassoma NLRP3. Essa função anti-Hla foi alcançada ao interromper o canal de membrana montado. O honokiol não atua apenas como bactericida contra S. aureus, mas também é eficaz contra cepas resistentes a antibióticos, como S. aureus resistente à meticilina (MRSA), com baixa atividade citotóxica. Choi et al. descobriram que, além das atividades antimicrobianas contra S. aureus sensível à meticilina (MSSA) e MRSA, o honokiol poderia modular a resposta celular induzida por S. aureus em macrófagos de camundongos e inibir a entrada de bactérias em células epiteliais pulmonares humanas.
C. albicans pode ser a causa primária de doenças de pele ou pode surgir como infecções secundárias após dermatite atópica, psoríase ou dermatite das fraldas. O honokiol mostrou atividades inibitórias significativas contra C. albicans com concentrações inibitórias mínimas (CIM) de 30 μg/ml. Sun et al. revelaram que o honokiol inibiu a adesão, a transição de levedura para hifa e a formação de biofilme de C. albicans através da via Ras1-cAMP-Efg1. Seu estudo adicional descobriu que o honokiol atuou como um pró-oxidante em infecções por C. albicans, e a produção de ROS está associada à disfunção mitocondrial. O honokiol poderia inibir a biossíntese de ergosterol, um componente essencial da membrana celular da levedura, e interromper a atividade da H+-ATPase, resultando em pH anormal no vacúolo e no citosol de C. albicans. Além disso, o honokiol combinado com outros fármacos poderia aumentar os efeitos anti-C. albicans. Por exemplo, a vitamina C (VC) e a vitamina E (VE) foram relatadas como tendo atividades tanto antioxidantes quanto pró-oxidantes, semelhantes ao honokiol, mas a VC potencializou significativamente as atividades antifúngicas do honokiol, enquanto a VE reduziu o efeito do honokiol contra C. albicans. Isso porque a VC é hidrofílica, enquanto a VE é lipofílica, e os lipídios frequentemente se tornam o alvo principal dos radicais de oxigênio. O honokiol combinado com fluconazol (FLC) poderia fornecer um método terapêutico potencial contra C. albicans resistente ao FLC.
Recentemente, foi relatado que o honokiol inibiu as cepas padrão comuns e cepas clínicas de dermatófitos ao destruir a biossíntese do ergosterol. E potencializou a atividade da terbinafina contra o Trichophyton rubrum. O honokiol também poderia ser utilizado contra outras bactérias ou vírus associados a doenças de pele, por exemplo, Propionibacterium acnes e o Vírus do Herpes Simplex‐1.

Os efeitos e mecanismos no melanoma

O melanoma é um câncer de pele agressivo, com alta incidência, mortalidade e potencial de metastatizar. No entanto, as opções terapêuticas são limitadas. O honokiol possui efeitos antineoplásicos significativos em vários tipos de câncer, como câncer de mama, pulmão, ovário, bexiga e estômago. Estudos mostraram que o honokiol inibiu significativamente a proliferação e viabilidade das células de melanoma, induziu autofagia e apoptose, e também inibiu o crescimento de células-tronco do câncer de melanoma. Além de estudos in vitro, o honokiol causou uma redução significativa no crescimento tumoral em xenoenxertos de melanoma. Além disso, o honokiol poderia impedir a metástase e migração do melanoma, e ser útil na resistência a medicamentos do melanoma. Também pode ser utilizado como um suplemento para potencializar os efeitos de outros fármacos antimelanoma.
O mecanismo antimelanoma foi descrito a seguir. (a) Sinalização de oxigênio reativo: o honokiol foi um sequestrador eficaz do superóxido intracelular em células de melanoma. Pesquisas adicionais confirmaram que o honokiol inibiu a migração/extravasamento e o crescimento de células de melanoma ao bloquear a interação das proteínas centrais do complexo NADPH oxidase. (b) Via de sinalização PI3K‐AKT–mTOR: o honokiol inibiu significativamente a fosforilação de AKT e mTOR de maneira dose e tempo-dependente, as quais estão envolvidas no crescimento e na resistência a drogas dos melanomas. (c) Via de sinalização Notch: o honokiol inibiu a sinalização Notch ao inibir os membros essenciais do complexo γ‐secretase em células de melanoma. Kaushik et al. comprovaram ainda que o honokiol afetou o crescimento tanto de células de melanoma quanto de células-tronco do melanoma ao suprimir a sinalização Notch‐2. (d) Via de sinalização AMPK: o honokiol poderia atingir células-tronco do melanoma e participar da autofagia dos melanócitos ao ativar a sinalização da proteína quinase ativada por AMP (AMPK). Então, diminuiu significativamente o número e o tamanho das melanosferas. (e) Disfunção mitocondrial: a administração de honokiol reduziu rapidamente a respiração mitocondrial ao inibir os complexos I, II e V da cadeia de transporte de elétrons (ETC), induzindo então respostas celulares envolvendo quinases dependentes de ciclina. (f) Ativação do estresse do retículo endoplasmático (RE): o honokiol poderia promover a apoptose dependente de estresse do RE e inibir a metástase de órgãos. Essa ativação do estresse do RE modulou o eixo β‐catenina/MITF e bloqueou a transição epitélio-mesenquimal (EMT). A proteína regulada por glicose 78 (GRP78) é um sensor do estresse do RE; o honokiol interagiu com ela e a capacidade de combinação foi mais forte que a da epigalocatequina galato (EGCG). (g) Via de sinalização relacionada à hipóxia: o fator induzível por hipóxia‐1α (HIF‐1α) atuou de forma importante na resposta do tumor à hipóxia. E o honokiol poderia inibir o crescimento e a metástase do melanoma ao reduzir o nível da proteína HIF‐1α. (h) Por meio da ubiquitinação e indução da degradação da proteína Queratina 18 (KRT 18). Pois a KRT 18 atuou como um oncogene e foi altamente expressa em tecidos de melanoma.
Os efeitos e mecanismos nas doenças de pele induzidas pela radiação ultravioleta (UV)
A radiação ultravioleta solar (RUV) causa danos à pele por meio de mecanismos diretos e indiretos. A via indireta é aumentar drasticamente a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), que causam “danos oxidativos” a componentes celulares como paredes celulares, lipídios, membranas, mitocôndrias e DNA. E eventualmente causa respostas inflamatórias, caracterizadas pelo desenvolvimento de eritema, edema e hiperplasia, e causa envelhecimento precoce e câncer de pele. Estudos demonstraram que o honokiol previne o câncer de pele induzido por UVB de forma dose-dependente e por meio de múltiplos mecanismos (Figura 2).
Melhore as aplicações dérmicas e transdérmicas do honokiol através da promoção física/química de penetração, carreadores de fármacos e derivados químicos. A penetração e absorção podem ser aumentadas por meio de promotores de penetração, como microagulhas, ácido oleico e alguns produtos naturais, bem como o carreador de fármacos F127. Esses métodos aumentam tanto a aplicação dérmica quanto a transdérmica, sendo adequados para uso tópico, transdérmico e sistêmico. No entanto, o carreador nanoparticulado e o honokiol metilado apenas aumentam a concentração do fármaco na pele, o que é propício para a aplicação local/tópica em doenças de pele.
O honokiol é um eliminador eficaz tanto de superóxidos quanto de radicais peroxila, e a capacidade de eliminar superóxido foi 20 vezes maior que a da vitamina E in vitro. Sua função de eliminação de espécies reativas de oxigênio pode ocorrer por meio da inibição da atividade do NF‐κB, que desempenha um papel fundamental na resposta imune da inflamação. Estudos adicionais mostraram que o honokiol inibiu as reações inflamatórias induzidas por UVB, incluindo a inibição da ciclooxigenase‐2 (COX‐2), prostaglandinas (PGs), iNOS e citocinas pró-inflamatórias (TNFα, IL‐1β e IL‐6). E o tratamento tópico com honokiol reduziu a expressão de COX‐2 de forma dependente da dose. A inibição da via PI3K/p‐Akt pelo honokiol pode regular a atividade do NF‐κB e, por sua vez, regular fatores inflamatórios e fatores relacionados à proliferação, como o antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA). Além disso, o honokiol inibiu tumores de pele induzidos pela radiação UVR por meio do ciclo celular. O honokiol induziu a parada do ciclo celular na fase G0/G1 ao aumentar a regulação de Kip1/p27 e Cip1/p21 e reduzir os níveis proteicos de CDK2, CDK4, CDK6, ciclina D1, D2 e E in vitro e in vivo. Após o tratamento com honokiol, os níveis de PCNA foram encontrados diminuídos na pele exposta à UVB e em tumores de pele, indicando parada do ciclo celular tumoral. O honokiol pode aumentar a apoptose em células de carcinoma epidermoide humano A431. O mecanismo é possivelmente pela ativação de proteínas pró-apoptóticas envolvendo caspase‐3, caspase‐8, caspase‐9 e poli(ADP‐ribose) polimerase (PARP) por meio das vias intrínseca e extrínseca. E a aplicação tópica de honokiol pode aumentar a expressão de p53, então promovendo apoptose para antagonizar tumores. A radiação UVR pode induzir diretamente a hipermetilação do DNA, que pode aumentar a expressão de PGs e resultar em imunossupressão. O honokiol inibiu os níveis da enzima transposição dez-onze (TET), responsável pela desmetilação do DNA na pele exposta à UVB. O efeito de inibição da imunossupressão induzida por UVB foi equivalente ao do imiquimod e do 5-fluorouracil quando usados topicamente em camundongos.
Os efeitos e mecanismos nas doenças de pele
A patogênese das doenças imunológicas cutâneas é complexa e de difícil tratamento. A maioria não possui medicamentos terapêuticos eficazes, mas em alguns estudos, o honokiol teve um efeito terapêutico eficaz em doenças imunológicas da pele como psoríase, vitiligo, lúpus e fibrose cutânea. Wen et al. descobriram que o honokiol reduziu significativamente a porcentagem de células T CD4+ de expressão Th1, mas não teve influência sobre as células T CD4+ de expressão Th2. O honokiol pode melhorar o fenótipo da psoríase de forma dose-dependente e as características histológicas da psoríase. Seus estudos sugeriram que o honokiol exibiu o efeito terapêutico da psoríase por meio de ações anti-inflamatórias e antiangiogênicas. O ponto-chave é a inibição do NF-κB e do receptor-2 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR-2). Porque as expressões das citocinas Th1 (TNF-α e IFN-γ), p65 nuclear e VEGFR-2 foram reguladas negativamente, bem como as proteínas fosforiladas relacionadas foram suprimidas quando o honokiol tópico foi aplicado em camundongos. Yi et al. demonstraram um novo mecanismo do vitiligo: o estresse oxidativo prejudicou a expressão e a atividade da desacetilase mitocondrial sirtuína 3 (SIRT3) nos melanócitos do vitiligo. A deficiência de SIRT3 contribuiu para a apoptose de melanócitos induzida pelo estresse oxidativo através da via SIRT3-OPA1. Isso indicou que a ativação específica de SIRT3 poderia ser um método terapêutico promissor para o vitiligo. Em seguida, eles testaram o honokiol in vitro e descobriram que a expressão de SIRT3 tanto nos níveis de mRNA quanto de proteína estava aumentando marcadamente, e a acetilação de SOD2 estava reduzida. O mecanismo pelo qual o honokiol protege os melanócitos do vitiligo contra o estresse oxidativo foi comprovado pela ativação do eixo SIRT3-OPA1. O hexafluoro, um novo análogo fluorado sintético do honokiol, também afetou a SIRT3 e pode ser benéfico para a esclerose sistêmica. Uma vez que aumentou a expressão de SIRT3 em fibroblastos normais de pulmão e pele, bloqueou a sinalização intracelular de TGF-β (fator de crescimento transformante β) e as respostas fibróticas. Da mesma forma, o honokiol também exibiu inibição eficaz para fibrose tecidual em doenças imunológicas de outros sistemas. Por exemplo, pode atenuar significativamente a fibrose hepática ao regular negativamente a via de sinalização TGF-β1/SMAD e a autofagia. Esses estudos sugeriram que o honokiol é um candidato potencial para o tratamento de fibroses teciduais, incluindo a pele. Além disso, o honokiol pode melhorar a função renal, a albuminúria e a patologia renal em camundongos com forma acelerada e grave de nefrite lúpica após 3 ou 5 semanas de intervenção. E o mecanismo terapêutico regulou negativamente a função das células T e inibiu a ativação do inflamassoma NLRP3 ao potencializar o eixo SIRT1/autofagia.
Os efeitos e mecanismos em outras doenças da pele
Honokiol poderia resistir à reação de anafilaxia cutânea passiva (PCA) induzida pelo complexo IgE‐antígeno e aos comportamentos de coçar induzidos pelo composto 48/80 em camundongos com aplicação oral. Apresentou atividade inibitória para a desgranulação de células RBL‐2H3 induzida pelo complexo IgE–antígeno com valores de IC50 de 55 μM, e inibiu as expressões de IL‐4 e TNF‐α. Portanto, concluiu-se que o honokiol pode melhorar doenças alérgicas induzidas por IgE, anafilaxia e dermatite atópica. O honokiol também teve efeitos analgésicos potentes na queimadura de terceiro grau induzida pelo método da água quente através da supressão dos nociceptores TRPV1 e P2Y, que inibiram as citocinas pró-inflamatórias e o estresse oxidativo. O honokiol teve um efeito inibitório na cicatriz hipertrófica tanto in vitro quanto in vivo. Ele pode regular negativamente moléculas relacionadas à fibrose, inibir a proliferação e migração de fibroblastos derivados de cicatriz hipertrófica (HSFs) e ativar miofibroblastos via via dependente de Smad. O honokiol também protegeu a pele de danos ambientais, além de ter efeitos antienvelhecimento e antirrugas. Costa et al. demonstraram que o honokiol protegeu as células da pele contra inflamação induzida pela fumaça do cigarro, colagenólise, apoptose e senescência. Bernard et al. mostraram que o honokiol teve o efeito inibitório da 5-alfa-redutase tipo 1, e a aplicação tópica no rosto de homens mais velhos pode reduzir rugas faciais. Eles consideraram que a razão para a melhora nos parâmetros de envelhecimento da pele em homens foi que o honokiol aumentou os níveis de testosterona. Mas eles não estudaram o mecanismo específico e testaram a ligação entre a modulação da via da testosterona e o antienvelhecimento. Então, talvez alguns outros efeitos, como antioxidante ou fotoprotetor, tornam possível essa mudança resistente a rugas. Em outro estudo, descobriu-se que o honokiol poderia ativar a via Wnt/β-catenina, regular negativamente o fator de crescimento transformador β1 (TGF-β1) e, finalmente, promover o crescimento capilar em camundongos. Combinando com seu efeito inibitório da 5α-redutase, esperamos ansiosamente por suas pesquisas terapêuticas sobre alopecia androgenética.
A Tabela 1 mostra o potencial terapêutico do honokiol em dermatologia e elabora o mecanismo com base em evidências experimentais.
Os efeitos terapêuticos e mecanismos do honokiol em doenças de pele.
Doença Modelos de estudo Dose/conc. Resultados/mecanismos Referências Infecções de pele S. aureus Células RAW 264.7, A549; camundongos C57BL/6 2–16 μg/ml (in vitro); 25–50 mg/kg Inibem a secreção de Hla e do inflamassoma NLRP3 C. albicans — MIC:30 μg/ml Inibem adesão, transição e formação de biofilme via via Ras1‐cAMP‐Efg1; disfunção mitocondrial; inibem a biossíntese de ergosterol e atividade da H+‐ATPase Dermatófito — MIC:8 μg/ml Inibem a biossíntese de ergosterol P. acne Células THP‐1 MIC: 3–4 μg/ml; 5–15 μM Anti-inflamação ao inibir o NF‐κB HSV‐1 Células Vero IC50 = 10,51 μg/ml Inibem a replicação do DNA Melanoma Células WM35, SKMEL2, MeWo, B16, B16/F10, CHL‐1, A375; camundongos nus, camundongos CB17 0–100 μM (in vitro); 30–140 mg/kg oral ou ip Sinalização de oxigênio reativo; via de sinalização PI3K‐AKT–mTOR; via de sinalização Notch; via de sinalização AMPK; disfunção mitocondrial; ativação de estresse do RE; via de sinalização relacionada à hipóxia; degradação da proteína KRT 18 Câncer de pele/CEC Células A431; camundongos SKH‐1, camundongos C3H/HeN 0–75 μM (in vitro); 30–60 μg/dose em 100/200 μl de acetona, 0,5–1,0 mg/cm2, ou 1–3 mg/camundongo em creme de aplicação tópica Antioxidante, inibem a via PI3K/p‐Akt e NF‐κB, induzem parada do ciclo celular em G0/G1 e promovem apoptose; inibem imunossupressão Psoríase Células HUVEC; camundongos transgênicos K14‐VEGF 2,6 μg/ml (in vitro); 0,1%, 0,5% e 1,0% de creme 0,3 g/cm2 Inibem NF‐κB e VEGFR‐2 Vitiligo Células PIG1 e PIG3V 5 μM Contra estresse oxidativo ao ativar o eixo SIRT3‐OPA1 ES Fibroblastos de pele; camundongos C57/BL6J 10 μM de hexafluoro (in vitro); 70 mg/kg de hexafluoro i.p. Ativam SIRT3, bloqueiam a sinalização intracelular de TGF‐β e respostas fibróticas LES Macrófagos de camundongos, PBMCs; camundongos NZB/W F1 1–10 μg/ml (in vitro); 30 mg/kg/dia oral Regulam negativamente a função das células T e inibem a ativação do inflamassoma NLRP3 ao aumentar o eixo SIRT1/autofagia Alergia/dermatite atópica Células RBL‐2H3; camundongos ICR e BALB/c IC50 = 55 μM; 10 ou 50 mg/kg id Inibem alergia cutânea mediada por IgE, antipruriginoso e anti-inflamação Alopecia Camundongos C57BL/6N 100–200 μl de soro fisiológico (20 mg de honokiol em 5 ml) ip/camundongo Aceleram para o estágio anágeno via ativação da via Wnt/β‐catenina Queimadura Camundongos BALB/c 10 mg/kg ip ou 1 μg/patas de honokiol em 20 μl de soro fisiológico para tratamento local Regulam negativamente os receptores TRPV1 e P2Y; anti-inflamação e antioxidante Cicatriz hipertrófica HSFs; coelhos brancos da Nova Zelândia 0–8 μg/ml (in vitro); 100 μl de honokiol em soro fisiológico (8 μg/ml) injetado Inibem a proliferação de HSFs, migração para miofibroblastos via via dependente de Smad Anti-envelhecimento/rugas Células Hacat e HEK293; homens caucasianos saudáveis 10–20 μM (in vitro); 1% de creme de honokiol Reduzem inflamação, colagenólise, apoptose e senescência; inibem a 5α redutase tipo 1 (IC50 = 75 μM)
Abreviaturas: BMDMs, macrófagos derivados da medula óssea; ER, retículo endoplasmático; Hla, α-hemolisina; HSFs, fibroblastos derivados de cicatriz hipertrófica; HSV, vírus herpes simples; id, injeção intradérmica; ip, injeção intraperitoneal; MIC, concentrações inibitórias mínimas; Mtb, Mycobacterium tuberculosis; PBM, mononucleares do sangue periférico; SCC, carcinoma de células escamosas; SIRT3, sirtuína 3 desacetilase mitocondrial; SLE, lúpus eritematoso sistêmico; SS, esclerose sistêmica; TGF-β, fator de crescimento tumoral β; TRPV1, membro 1 da subfamília V de canais catiônicos de receptor potencial transitório; VEGF, fator de crescimento endotelial vascular.
AS PREPARAÇÕES TÓPICAS E A SEGURANÇA
Estudos anteriores demonstraram que o honokiol apresentava absorção rápida, eliminação lenta e baixa biodisponibilidade. A biodisponibilidade absoluta do honokiol foi de apenas 5,3 ± 11,7% quando administrado por via oral. Embora o uso de alguns transportadores de fármacos possa melhorar a baixa solubilidade em água e a baixa biodisponibilidade, a aplicação tópica do fármaco foi reconhecida como um método terapêutico eficaz para doenças dermatológicas devido à sua maior biodisponibilidade cutânea e menores efeitos sistêmicos adversos. Além disso, por ser um composto de baixo peso molecular (266,3 g/mol) com alta lipofilicidade (logP = 5,2), o honokiol é muito adequado para administração tópica ou transdérmica. Ele pode ser administrado passivamente através da pele e permanecer nas camadas da epiderme e derme.
Além disso, a segurança da administração tópica em uma determinada concentração foi confirmada em alguns estudos. Não houve efeito citotóxico a 5 μg ml⁻¹, mas apresentou alta citotoxicidade acima de 25 μg ml⁻¹ em células HaCaT. Em estudos com animais, não foram observados eritema, edema ou qualquer outro sinal aparente de toxicidade na pele após 26 semanas de aplicações. Bernard et al. verificaram que o honokiol não apresentou efeito mutagênico ou irritativo nos ensaios de Ames e de membrana corioalantoide de ovos de galinha. No estudo de teste de contato com 20 voluntários de pele normal, o creme de honokiol a 1% mostrou-se não irritante nas leituras de 30 min e 24 h, mas, no nível de 5%, três voluntários apresentaram irritação cutânea. Em seguida, aplicou-se este creme de honokiol a 1% nos rostos de homens caucasianos saudáveis com idades entre 55 e 63 anos, e mostrou-se bem tolerado, sem preocupações de segurança, em um período de 56 dias.
Nestes estudos acima, as preparações externas utilizadas in vivo são geralmente formuladas com creme hidrofílico ou acetona. Alguns sugeriram que os solventes orgânicos podem causar efeitos deletérios em algumas aplicações e formulações tópicas, e o creme hidrofílico foi a melhor escolha. Este creme consiste no material base de uma pomada ou cosmético e no honokiol purificado de acordo com uma determinada proporção. Mas não houve nenhum estudo para testar a sua estabilidade, ou se este creme era o melhor padrão para administração tópica de honokiol. Em comparação com a abundante pesquisa sobre a administração oral ou intravenosa de honokiol, as pesquisas sobre abordagens para aumentar a penetração na pele são poucas. Os mecanismos e abordagens incluem métodos de aprimoramento químico/físico, transportadores de medicamentos e derivados (Figura 3). A maneira mais fácil foi perfurar a pele com microagulhas, o que poderia aumentar significativamente a entrega de honokiol em quase três vezes. Ou usar o intensificador de penetração químico, ácido oleico e propilenoglicol, poderia aumentar a entrega em quase 27 vezes. Até mesmo os produtos naturais podem promover uns aos outros. Por exemplo, os extratos de ligusticum chuanxiong podem ser usados ​​como penetrantes para promover a absorção percutânea de honokiol. A solubilidade em água do honokiol foi melhorada pelo encapsulamento em micelas F127, depois elas foram misturadas com a matriz aquosa Pluronic F127 para formar uma espécie de hidrogel. Esta formulação permitiu que o honokiol pudesse ser liberado de forma sustentável e permear com eficiência através da pele. O procedimento de preparação foi muito simples e o solvente orgânico não é tóxico. Os transfersomes em nanoescala honokiol foram preparados para o tratamento tópico do melanoma. Poderia superar as barreiras fisiológicas do estrato córneo e do microambiente tumoral anômalo. E aliviou as características imunossupressoras das células de melanoma através da regulação negativa da sinalização TGF-β. O honokiol metoxilado melhorou as atividades inibitórias contra biomarcadores inflamatórios, como a COX-2, e pode ser um candidato para o tratamento de doenças inflamatórias da pele. Além disso, a metoxilação do honokiol aumentou significativamente a absorção cutânea e as quantidades de exposição, mas a penetração transdérmica através da pele diminuiu, indicando a viabilidade da utilização de permeantes metoxilados para uso dérmico, mas não transdérmico. O efeito de absorção relativo é dimetilhonokiol>4′‐O‐metilhonokiol>2‐O‐metilhonokiol>honokiol livre.
Fang et al. descobriram que o 2‐O‐acetil‐4′‐O‐metilhonokiol (AMH) levou a uma melhora de 10,5 vezes na absorção cutânea em comparação com o honokiol. A alta deposição cutânea e a penetração mínima do AMH o tornam mais propício à administração tópica. Em termos de segurança, a metoxilação do honokiol foi relativamente não tóxica para queratinócitos in vitro. Quando o etanol a 30% de honokiol metoxilado foi aplicado na pele de camundongos nus diariamente por 7 dias, nenhum eritema foi observado. O dimetilhonokiol não apresentou alteração na PIE e na patologia, enquanto o honokiol livre provocou um nível significativo de PIE. A mesma conclusão foi encontrada no AMH: a administração de longo prazo de honokiol provocou inflamação cutânea, enquanto o AMH não.
O mecanismo fotoprotetor do honokiol. Ele pode exercer um papel fotoprotetor por meio de ações antioxidante, anti-inflamatória, promotora de apoptose, moduladora do ciclo celular e imunossupressora. Esses efeitos interagem entre si e atuam em conjunto para melhorar os danos causados pela radiação UV.

CONCLUSÃO

O honokiol é um composto fenólico isolado de plantas do gênero Magnolia spp. Em estudos anteriores, o honokiol não apresentou potencial mutagênico ou genotóxico in vitro e in vivo, e diferentes autoridades de segurança alimentar o consideraram seguro. Ele demonstrou múltiplas atividades farmacológicas; parte dos efeitos está relacionada a distúrbios dermatológicos. Com base em estudos anteriores, resumimos os seguintes efeitos: antibacteriano, anti-inflamatório, antitumoral, antioxidante, efeitos fotoprotetores, antialérgico, antifibrótico e imunomodulador (Figura 4). E demonstramos que pode ser utilizado em doenças infecciosas da pele, melanoma maligno, algumas doenças cutâneas imunorrelacionadas e doenças cutâneas induzidas por radiação UV, como fotoenvelhecimento e cânceres de pele induzidos por UV. Embora pesquisas sobre dermatoses imunes e antienvelhecimento estejam em andamento nos últimos anos, suas diversas funções relacionadas à dermatologia merecem ser exploradas. E, como pode desempenhar vários papéis farmacológicos, alguns efeitos ou mecanismos dessas doenças precisam ser complementados nesta revisão.

Os efeitos do honokiol no tratamento de doenças de pele nesta revisão

A administração tópica é um importante método terapêutico em dermatologia. Como composto lipofílico de pequena molécula, o honokiol é especialmente adequado para uso externo. Comparado à administração sistêmica do honokiol, há poucas pesquisas sobre preparações externas. Dos dois únicos estudos sobre veículos de fármacos tópicos, um tinha como objetivo melhorar a absorção transdérmica. Nesta revisão, concluímos que o creme hidrofílico de honokiol a 1% é eficaz e seguro. No entanto, apenas um estudo foi realizado no rosto humano. No futuro, mais experimentos devem ser adicionados para encontrar o melhor e mais seguro método de preparação externa. Em suma, o honokiol é um extrato seguro e eficaz para doenças dermatológicas, mas, em comparação com outros extratos fenólicos de ervas, a pesquisa relacionada a dermatoses ainda é escassa. Ele tem valor para pesquisas adicionais em distúrbios dermatológicos. Esperamos que possa ser aplicado de forma mais eficaz por via tópica.

CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES

Yao Li: Metodologia, Redação do Rascunho Original. Chenglin Liang: Visualização. Xiyuan Zhou: Conceituação, Aquisição de Financiamento, Redação – Revisão e Edição.

CONFLITO DE INTERESSES

Os autores declaram não haver conflito de interesses em potencial.

DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS

O compartilhamento de dados não se aplica a este artigo, pois nenhum dado novo foi criado ou analisado neste estudo.

REFERÊNCIAS

Honokiol visa mitocôndrias para interromper a progressão e metástase do câncer

Honokiol para terapêutica do câncer: uma medicina tradicional que pode modular múltiplos alvos oncogênicos
Maximizando a segmentação dérmica e minimizando a penetração transdérmica pela metoxilação do magnolol/honokiol
Atividade antimicrobiana dos constituintes fenólicos de Magnolia grandiflora L
O honokiol e o magnolol derivados de plantas aumentam a resposta imune à infecção por Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA) e S. aureus resistente à meticilina (MRSA)
Concentrações subinibitórias de Honokiol reduzem a secreção de alfa‐Hemolisina (Hla) por Staphylococcus aureus e a resposta inflamatória induzida por Hla ao inativar o inflamassoma NLRP3
Efeitos do magnolol e do honokiol na adesão, transição levedura‐hifa e formação de biofilme por Candida albicans
Honokiol induz apoptose mediada por espécies reativas de oxigênio em Candida albicans através de disfunção mitocondrial
O efeito do Honokiol na biossíntese de ergosterol e na função vacuolar em Candida albicans
Efeitos opostos da vitamina C e da vitamina E na atividade antifúngica do honokiol
A sinergia do honokiol e do fluconazol contra isolados clínicos de Candida albicans resistente a azóis
Honokiol e Magnolol: percepções sobre seus efeitos antidermatofíticos
Os efeitos anti‐inflamatórios do magnolol e do honokiol são mediados pela inibição da via downstream de MEKK‐1 na sinalização de ativação do NF‐kappaB
Inibição da replicação do vírus herpes simplex tipo 1 pelo composto natural honokiol
Honokiol inibe as células-tronco do melanoma ao alvejar a sinalização Notch
Honokiol afeta o crescimento de células de melanoma ao alvejar a via de sinalização da proteína quinase ativada por AMP
Honokiol inibe o crescimento do melanoma ao alvejar a queratina 18 in vitro e in vivo
Explorar a ativação de CHOP induzida pelo estresse do RE por Honokiol inibe o crescimento e a metástase do melanoma ao suprimir as vias MITF e beta‐catenina
A inibição da atividade da NADPH oxidase 1 e o bloqueio da ligação de proteínas citosólicas e ligadas à membrana pelo honokiol inibem o potencial migratório das células de melanoma
A interrupção da função da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial potencializa os efeitos pró‐apoptóticos da inibição de MAPK
Magnolol induz a morte celular através de modificações epigenéticas mediadas por PI3K/Akt, potencializando o tratamento do melanoma mutante BRAF e NRAS
Honokiol é um potente sequestrador de radicais superóxido e peroxila
Bis‐dicloroacetato de honokiol (Honokiol DCA) demonstra atividade em melanoma resistente a vemurafenibe in vivo
Honokiol induz efeitos citotóxicos e citostáticos em células de melanoma maligno
Induzindo apoptose de células cancerosas usando compostos vegetais de pequenas moléculas que se ligam à GRP78
Honokiol inibe a via do fator induzível por hipóxia‐1
Antioxidantes naturais: múltiplos mecanismos para proteger a pele da radiação solar
Honokiol, um fitoquímico da planta Magnolia, inibe a fotocarcinogênese ao alvejar mediadores inflamatórios induzidos por UVB e reguladores do ciclo celular: desenvolvimento de formulação tópica
Honokiol inibe a imunossupressão induzida por radiação ultravioleta através da inibição da inflamação induzida por ultravioleta e da hipermetilação do DNA na pele de camundongos
Honokiol, um agente quimiopreventivo contra o câncer de pele, induz parada do ciclo celular e apoptose em células epidermoides humanas A431
Efeitos quimiopreventivos do honokiol no desenvolvimento de câncer de pele induzido por UVB
Efeitos antipsoriáticos do Honokiol por meio da inibição de NF‐kappaB e VEGFR‐2 em modelo animal de camundongo transgênico K14‐VEGF
A remodelação da dinâmica mitocondrial dependente de SIRT3 contribui para a degeneração de melanócitos induzida por estresse oxidativo no vitiligo
SIRT3 é atenuado na pele e pulmões da esclerose sistêmica, e sua ativação farmacológica mitiga a fibrose orgânica
Honokiol atua como um potente agente antifibrótico no fígado por meio da inibição da sinalização TGF‐beta1/SMAD e da autofagia em células estreladas hepáticas
Nefrite lúpica acelerada e grave se beneficia do tratamento com honokiol por imunorregulação e regulação diferencial do inflamassoma NF‐kappaB/NLRP3 e do eixo sirtuína 1/autofagia
Magnolol e honokiol: inibidores da reação de anafilaxia cutânea passiva e comportamentos de coçar em camundongos
Supressão dos nociceptores TRPV1 e P2Y pelo honokiol isolado de Magnolia officinalis em camundongos com queimadura de 3º grau por inibição de mediadores inflamatórios
Honokiol alivia cicatriz hipertrófica ao direcionar a via de sinalização do fator de crescimento transformador‐β/Smad2/3
Honokiol protege as células da pele contra inflamação, colagenólise, apoptose e senescência causadas por danos da fumaça do cigarro
Modulação da via da testosterona: uma nova estratégia para combater o envelhecimento da pele masculina?
Honokiol lipossomal promove o crescimento capilar por meio da ativação da via de sinalização Wnt3a/beta‐catenina e regulação negativa de TGF‐beta1 em camundongos C57BL/6N
Ensaio UPLC‐MS/MS‐ESI para determinação simultânea de magnolol e honokiol em plasma de rato: aplicação a estudo farmacocinético após administração de emulsão do isômero
Melhora na liberação transdérmica e localizada de Honokiol através do tecido mamário
Honokiol, um composto ativo da planta Magnolia, inibe o crescimento e a progressão de cânceres de diferentes órgãos
Estudo sobre banhos com droga bruta. III. O efeito do extrato de ligustici chuanxiong rhizoma na absorção percutânea de alguns compostos naturais
Uma nova formulação transdérmica de honokiol baseada no copolímero Pluronic F127
Transfersomas de Honokiol sintetizados de forma verde aliviam as características imunossupressoras e de células-tronco do melanoma agressivo B16F10
Derivatização do honokiol por acetilação e metilação integradas para melhor liberação cutânea e potência anti-inflamatória
Segurança e toxicologia do Magnolol e Honokiol