pmid: "35784755"
title: "Potência neuroprotetora de neolignanas em"
authors: "Zhu S, Liu F, Zhang R, Xiong Z, Zhang Q, Hao L, Chen S"
journal: "Frontiers in pharmacology"
pubdate: "2022"
doi: "10.3389/fphar.2022.857449"
source: "PMC Full Text"
Potência neuroprotetora de neolignanas em
Autores
Zhu S, Liu F, Zhang R, Xiong Z, Zhang Q, Hao L, Chen S
Periodico
Frontiers in pharmacology (2022)
Conteudo
Potência Neuroprotetora dos Neolignanos da Casca de Magnolia officinalis Contra Distúrbios Cerebrais
Nos últimos anos, as doenças neurológicas, incluindo a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e o acidente vascular cerebral, são uma das principais causas de morte no mundo. Ao mesmo tempo, a incidência de transtornos psiquiátricos, incluindo depressão e ansiedade, tem aumentado. Cada vez mais idosos e pessoas estressadas sofrem com esses distúrbios cerebrais, o que é, sem dúvida, um enorme fardo para a moderna sociedade envelhecida. Os neolignanos, os principais ingredientes ativos da casca de Magnolia officinalis, foram relatados como tendo efeitos neuroprotetores. Além disso, os principais ingredientes bioativos dos neolignanos, magnolol (1) e honokiol (2), foram comprovados na prevenção e tratamento de doenças neurológicas e transtornos psiquiátricos, protegendo as células nervosas e as células endoteliais microvasculares cerebrais (CEMC). Além disso, os neolignanos desempenharam um papel na proteção das células nervosas por meio da regulação da função neuronal, supressão da neurotoxicidade, etc. Esta revisão resume o efeito neuroprotetor, os principais mecanismos dos neolignanos líderes e fornece novas perspectivas para o tratamento de distúrbios cerebrais no futuro.
Resumo Gráfico
1 Introdução
Os distúrbios cerebrais, incluindo a doença de Alzheimer (DA), a doença de Parkinson (DP), o acidente vascular cerebral (AVC), a ansiedade e a depressão, são doenças com incidência crescente nos últimos anos. A DA é uma das formas mais comuns de demência na população idosa, causando um número crescente de mortes. De 1990 a 2015, o número de pacientes com DP aproximadamente dobrou devido ao envelhecimento da população. A oclusão e ruptura de vasos sanguíneos cerebrais são as causas do AVC, seguidas por uma série de lesões nervosas. De acordo com a OMS, apenas o AVC foi responsável por 11% do total de mortes no mundo em 2019. A ansiedade e a depressão causadas por grande pressão são os principais transtornos psiquiátricos, afetando 21% da população em alguns países desenvolvidos anualmente. Os principais medicamentos terapêuticos para a DA eram inibidores da colinesterase, memantina e outros. O uso prolongado de certos medicamentos em pacientes com DA pode levar a interações medicamentosas e toxicidade. A levodopa ou outros agonistas da dopamina eram geralmente usados como substitutos da dopamina para tratar a DP, o que frequentemente resultava em reações adversas dopaminérgicas, incluindo movimentos involuntários, flutuações de resposta, etc. Quando ocorria o AVC, era geralmente tratado por reperfusão e cirurgia, enquanto havia poucos estudos sobre o tratamento na fase crônica. Medicamentos ansiolíticos, incluindo benzodiazepínicos, e antidepressivos, incluindo inibidores seletivos da recaptação de serotonina, eram amplamente utilizados no mercado farmacêutico. Sedação, comprometimento cognitivo e de memória e outros efeitos colaterais ocorriam frequentemente após medicação de longo prazo. Portanto, a importância de buscar constantemente novos componentes eficazes para o tratamento de distúrbios cerebrais deve ser reconhecida.
Neolignans são os principais ingredientes ativos da casca de Magnolia officinalis. Magnolol (MN) (1) e honokiol (HK) (2) são as substâncias bioativas mais amplamente estudadas entre os neolignans de Magnolia officinalis. Pesquisas atuais demonstraram que as atividades farmacológicas dos neolignans baseados em MN (1) e HK (2) incluem proteção gastrointestinal, ação antibacteriana, anti-inflamatória, antioxidante, proteção cardiovascular e antitumoral. O extrato de Magnolia officinalis, contendo principalmente neolignans, foi utilizado como suplemento nutricional para o bem-estar geral nos Estados Unidos, e a dosagem recomendada foi de 200–800 mg/dia por pessoa para uma variedade de doenças, incluindo ansiedade, depressão, diabetes, inflamação, dor de cabeça, dor muscular, perda de peso, asma, acidente vascular cerebral, infecção bacteriana, etc. Além disso, os neolignans estavam frequentemente disponíveis para o uso diário e eram adicionados a balas, gomas de mascar, enxaguantes bucais, inseticidas e produtos cosméticos. Recentemente, estudos crescentes mostraram que os neolignans exercem neuroproteção em alguns distúrbios cerebrais.
Os neolignans têm efeitos neuroprotetores em distúrbios cerebrais, incluindo DA, DP, AVC, ansiedade e depressão. A DA é frequentemente acompanhada por função colinérgica nervosa anormal, produção e deposição anormais de beta-amiloide (Aβ) e neuroinflamação. A DP é caracterizada pela formação de corpos de Lewy e disfunção neurológica dopaminérgica. O AVC leva a neuroinflamação, estresse oxidativo, apoptose e danos às BMECs, o que pode prejudicar ainda mais o nervo. A ansiedade é causada principalmente pela função anormal do nervo GABAérgico, e a melhora da função do nervo serotoninérgico pode desempenhar um papel terapêutico na depressão. Conclui-se que os efeitos terapêuticos dos neolignans nessas doenças podem ser divididos em efeitos sobre as células nervosas e as células endoteliais da microvasculatura cerebral (BMECs). Os efeitos dos neolignans nas células nervosas incluem a regulação de várias funções neuronais, a redução da neurotoxicidade do Aβ e de outras deposições de proteínas, a supressão da apoptose, da neuroinflamação e da oxidação nervosa. Enquanto isso, os efeitos dos neolignans nas BMECs incluem a normalização dos níveis de glicose no sangue, a promoção da vasodilatação e o reforço das junções oclusivas entre as BMECs. Do ponto de vista do mecanismo de tratamento dessas doenças, esta revisão resume principalmente os efeitos neuroprotetores dos neolignans ao nível celular, incluindo células nervosas e BMECs.
2 Metodologia de Busca de Literatura e Dados
As informações abrangentes desta revisão foram obtidas de bases de dados eletrônicas, incluindo Web of Science (http://wokinfo.com/), ScienceDirect (www.sciencedirect.com), PubMed (http://ncbi.nlm.nih.gov/), CNKI (http://cnki.net/), Google Scholar (http://scholar.google.com.cn/) por meio do uso das palavras-chave "Magnolia officinalis", "Neolignans", "Houpo", "Magnolol", "Honokiol", "Doença neurológica", "Transtornos psiquiátricos", "Alzheimer", "Parkinson", "Acidente vascular cerebral", "Ansiedade", "Depressão" e suas combinações.
3 Química dos Principais Ingredientes Bioativos nos Neolignans
Neolignanas são polimerizadas pela cadeia lateral de um fenilpropileno e pelo anel benzênico de outro fenilpropileno. MN (1) (5,5′-Dialil-2,2′-di-hidroxibifenila) e HK (2) (5,3′-Dialil-2,4′-di-hidroxibifenila), dois compostos polifenólicos, são os principais ingredientes bioativos das neolignanas (Figura 1). As neolignanas são uma grande classe de compostos naturais derivados do acoplamento oxidativo de duas unidades C6–C3. Sua estrutura farmacofórica única consiste em dois anéis fenólicos ligados por uma ligação C–C, permitindo a interação com diversos alvos biológicos. MN (1) e HK (2) demonstraram possuir uma série de efeitos farmacológicos, incluindo atividades anticancerígena, antioxidante, anti-inflamatória e neuroprotetora. Além disso, MN (1) e HK (2) são isômeros, cuja única diferença é a posição relativa de um grupo hidroxila e um grupo alila. O grupo 4′-hidroxi e o grupo 5-alila são fundamentais para a maior atividade neurotrófica de HK (2) em comparação com MN (1). Ademais, tanto HK (2) quanto MN (1) exerceram efeitos neuroprotetores, que podem estar relacionados à capacidade de penetrar a barreira hematoencefálica (BBB).
Estruturas químicas do magnolol e do honokiol.
4 Mecanismo Subjacente aos Efeitos das Neolignanas nas NDs
As principais características neuropatológicas definidoras da DA são o acúmulo de beta-amiloide (Aβ) no córtex cerebral e no hipocampo. Além disso, pesquisas acumuladas mostraram que a lesão colinérgica e a disfunção dos neurônios hipocampais são as causas críticas do enfraquecimento da função de aprendizado e memória. Estudos demonstraram que as neolignanas podem proteger os neurônios de pacientes com DA reduzindo a toxicidade do Aβ, regulando a função nervosa colinérgica, atuando como anti-inflamatórias, antioxidantes, etc. Os corpos de Lewy, envolvendo a agregação da alfa-sinucleína (αS) em estruturas amiloides, são uma marca patológica da DP. As neolignanas podem regular os neurônios dopaminérgicos e reduzir a toxicidade da αS para proteger os neurônios. As neolignanas tratam o AVC protegendo as células endoteliais microvasculares cerebrais (BMECs) e inibindo a inflamação e o estresse oxidativo causados pelo AVC. Está comprovado que as neolignanas podem modular o eixo HPA e regular os nervos GABAérgicos, tratando ansiedade e depressão. Em geral, as neolignanas previnem e tratam distúrbios cerebrais principalmente protegendo as células nervosas e as BMECs.
Neolignanas protegem células nervosas principalmente através da regulação da função neuronal, redução da neurotoxicidade, supressão da apoptose, anti-inflamação e antioxidação. As neolignanas regulam de forma flexível a atividade da acetilcolina e da colinesterase para proteger os neurônios colinérgicos; previnem a degeneração estriatal para proteger os neurônios dopaminérgicos; potencializam o GABA modulando o sítio benzodiazepínico dos receptores GABA e aumentando diretamente a neurotransmissão GABAérgica; melhoram a neurotransmissão serotoninérgica aumentando os níveis de 5-HT, receptores de 5-HT e fator neurotrófico derivado do cérebro. Além disso, as neolignanas reduzem a toxicidade de Aβ através da redução de APP, γ-secretase, BACE1 e aumento da degradação lisossomal; reduzem a toxicidade de αS estabilizando as conformações nativas de αS, levando à redução da neurotoxicidade. Adicionalmente, as neolignanas reduzem os níveis da proteína X associada ao Bcl-2, caspase-3 e outras proteínas relacionadas à apoptose, inibindo assim a apoptose. Além disso, as neolignanas alcançam efeito anti-inflamatório ao regular negativamente o fator nuclear-κB e antioxidante ao reduzir espécies reativas de oxigênio.
4.1.1 Regulação da Função Neuronal
O diagrama da via principal é mostrado na Figura 2.
Mecanismos envolvidos na regulação da função neuronal por neolignanas.
4.1.1.1 Neurônio Colinérgico
Foi estabelecido que a desvantagem no sistema colinérgico era provavelmente a patogênese mais geral da DA. Mas a atividade colinérgica era ainda regulada positivamente no cérebro nos estágios iniciais da DA. Nos testes de esquiva passiva e labirinto aquático de Morris, MN (1) manteve a densidade de fibras nervosas positivas para acetilcolinesterase (AChE) e a atividade da AChE no homogenato do hipocampo, revertendo assim o déficit de memória induzido por escopolamina (Scop) em camundongos. Isso sugeriu que o efeito terapêutico precoce de MN (1) na DA era mais adequado do que o antagonista da AChE isoladamente. Em outro estágio, HK (2) poderia inibir a atividade da AChE e aumentar o nível de acetilcolina (ACh) nos tecidos cerebrais dos camundongos tratados com Scop. Em outro estudo, MN (1) ou HK (2) foram administrados oralmente a camundongos SAMP8 uma vez ao dia por 14 dias, então os pesquisadores obtiveram resultado consistente. Além disso, MN (1) e HK (2) compensaram a função neurotrófica da via septo-hipocampal e inibiram a apoptose ativando a via Akt mediada por neurotrofinas.. Esses achados sugeriram que MN (1) e HK (2) poderiam ser usados cooperativamente nos diferentes estados da DA.
4.1.1.2 Neurônio Dopaminérgico
A perda seletiva de neurônios dopaminérgicos da substância negra resultou em uma diminuição da dopamina estriatal, o que poderia levar à DP. O transportador de dopamina da membrana plasmática (DAT), a tirosina hidroxilase (TH) e o transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) envolvidos na liberação, síntese e remoção da dopamina eram essenciais para a neurotransmissão normal de dopamina. Assim, a degeneração seletiva das terminações nervosas dopaminérgicas que expressam DAT, TH e VMAT2 foi considerada a base da DP. Foi relatado que MN (1) atenuou a diminuição dos níveis proteicos de DAT e TH no estriado, reprimindo a neurodegeneração induzida por MPTP e por lesão com 6-OHDA em camundongos e a citotoxicidade induzida por MPP+ em células de neuroblastoma humano SH-SY5Y. HK (2) melhorou a disfunção motora em camundongos hemiparkinsonianos com lesão por 6-OHDA, com níveis mais elevados de DAT, TH e VMAT2. Além disso, HK (2) atenuou o aumento da proteína glial fibrilar ácida (GFAP), que é o marcador de astrócitos reativos e lesão nervosa. Além disso, verificou-se que esses efeitos eram impedidos pelo antagonista de PPAR-γ. Isso sugeriu que MN (1) e HK (2) podem, em parte, e HK reverter o dano nervoso dopaminérgico pelo menos em parte através da via PPAR-γ.
4.1.1.3 Neurônio GABAérgico
Já foi estabelecido que o ácido γ-aminobutírico (GABA), um importante neurotransmissor inibitório, poderia atuar no receptor GABAA para abrir o canal de Cl−, hiperpolarizando assim os neurônios e desempenhando o papel de sedação e ansiolítico. Pesquisadores descobriram que MN (1) e HK (2) aumentaram a neurotransmissão GABAérgica fásica e tônica em neurônios granulares do giro denteado do hipocampo de ratos, o que poderia ser abolido por um antagonista no local benzodiazepínico do receptor GABAA. Além disso, foi relatado que um derivado de HK (2) aumentou o influxo de 36Cl− em sinaptoneurossomos do córtex cerebral de camundongos. Interessantemente, foi descoberto que o efeito ansiolítico de HK (2) foi semelhante ao do diazepam pelo tratamento de camundongos injetados por 7 dias. Além disso, a atividade das enzimas de síntese de GABA no hipocampo de camundongos tratados com HK (2) foi significativamente maior do que a dos grupos tratados com diazepam. Em geral, os neolignanos aumentam a neurotransmissão GABAérgica modulando o local benzodiazepínico do receptor GABAA, bem como aumentando diretamente o GABA.
As células gliais poderiam produzir o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que tinha efeitos neurotróficos e de suporte principais sobre os neurônios. Foi relatado que em ratos submetidos a estresse crônico leve imprevisível, MN (1) aumentou o nível da proteína glial fibrilar ácida (GFAP), que era um importante marcador e componente das células gliais. Estudos acumulados têm mostrado que a melhora do sistema da serotonina (5-HT) era considerada um dos alvos terapêuticos para a depressão. As fibras serotoninérgicas dominavam densamente o hipocampo, que desempenhava um papel importante nos processos emocionais e cognitivos. Evidências abundantes sugeriram que a diminuição da neurotransmissão de 5-HT ou da expressão de receptores poderia levar à depressão. Foi relatado que MN (1) e HK (2) melhoraram efetivamente os níveis de 5-HT. Em um estudo, a administração de MN (1) normalizou as alterações do sistema serotoninérgico em ratos tratados com estresse crônico leve imprevisível. E em outra pesquisa, verificou-se que HK (2) tinha efeito semelhante.. O receptor 5-hidroxitriptamina 1A (HTR1A) é um receptor de 5-HT que possui a maior afinidade pela 5-HT entre todos os subtipos de receptores de 5-HT. Foi descoberto que um medicamento chinês contendo MN (1) aumentou a expressão da proteína e do mRNA de HTR1A. A proteína de ligação ao elemento de resposta ao cAMP (CREB) é um regulador chave do crescimento neuronal e relacionada à expressão de BDNF. O HTR1A poderia regular a via adenosina monofosfato cíclico (cAMP)/proteína quinase A (PKA)/CREB no hipocampo. O cAMP ativava as subunidades PKA e PKC no núcleo, fosforilava e ativava resíduos de serina específicos do fator de transcrição CREB para se ligar ao elemento de resposta ao cAMP e então melhorava a expressão de BDNF. Por outro lado, o BDNF tinha efeitos neurotróficos potentes sobre o nervo serotoninérgico e promovia o crescimento e a diferenciação das sinapses nervosas.
4.1.2 Redução da Neurotoxicidade
O diagrama da via principal é mostrado na Figura 3.
Mecanismos envolvidos na redução da neurotoxicidade por neolignanas.
4.1.2.1 Toxicidade do Aβ
A produção e deposição anormais de beta-amiloide (Aβ) induziram neurotoxicidade, levando à degeneração irreversível e apoptose dos neurônios. Especificamente, Aβ induziu a ativação da micróglia e do fator nuclear-κB (NF-κB), que contribuiu para o aumento de mediadores inflamatórios, incluindo COX-2, ROS, iNOS, NO e prostaglandina E2 (PGE-2). Além disso, Aβ induziu a produção de peróxido de hidrogênio a partir da NADPH oxidase. Foi comprovado que MN (1) reduz de forma dose-dependente a deposição de Aβ, a toxicidade e o comprometimento da memória causados por Aβ em C. elegans transgênicos. Em outro experimento, constatou-se que HK (2) tem potência semelhante à de MN (1) ao proteger contra a toxicidade induzida por Aβ em C. elegans transgênicos. Além disso, o extrato etanólico de Magnolia officinalis, incluindo MN (1), HK (2) e outros derivados, preveniu a disfunção de memória e a amiloidogênese em modelo de camundongo com DA. Aβ foi gerado por clivagens sucessivas da proteína precursora amiloide (APP) pela enzima de clivagem da APP no sítio β (BACE1) e pela γ-secretase. Foi relatado que MN (1) e HK (2) podem reduzir a regulação de APP e BACE1 para bloquear a geração de Aβ.. Além disso, MN (1) inibiu as atividades da β-secretase e γ-secretase e aumentou as atividades enzimáticas de degradação de Aβ ao ajustar a via PI3K/Akt/GSK-3β. LXR, o gene alvo de PPAR-γ, foi ativado por MN (1) para regular positivamente outros genes, incluindo ABCA1 e ApoE, que mediaram a depuração lisossomal de Aβ, reduzindo a toxicidade de Aβ. Em geral, MN (1) e HK (2) reduziram a toxicidade de Aβ por meio da redução da produção de Aβ mediada por APP, γ-secretase e BACE1 e do aumento da degradação de Aβ mediada por lisossomos.
4.1.2.2 Toxicidade da αS
Os corpos de Lewy foram o marcador patológico da DP e a proteína mais abundante era a α-sinucleína (αS). O excesso de αS perturbou as interações entre mitocôndrias e retículo endoplasmático, levando à diminuição da produção mitocondrial de ATP e à lesão das células nervosas. O sistema ubiquitina-proteassomo (SUP), responsável pela eliminação de proteínas mutadas e mal dobradas, foi uma importante via envolvendo a degradação de proteínas in vivo. Relata-se que o comprometimento funcional do SUP pode levar ao acúmulo intracelular de α-sinucleína, provavelmente ao inibir sua depuração na via proteassomal. A superexpressão de αS e o comprometimento funcional do SUP nas células nervosas induziram-se mutuamente, envenenando então os neurônios dopaminérgicos, levando à DP. Ratos receberam administração oral de Anchanling, um medicamento chinês contendo principalmente MN (1), e então descobriu-se que a função do SUP foi aumentada e a expressão de αS foi diminuída. In vitro, foi relatado que HK (2) inibe a agregação amiloidogênica de αS ao estabilizar as conformações nativas de αS. O mecanismo específico de MN (1) e HK (2) na inibição da superexpressão de αS ainda precisa ser mais estudado.
4.1.3 Supressão da Apoptose
A família das caspases pertencia às proteases de cisteína, que desempenhavam um papel importante na apoptose induzida por Aβ in vitro. Foi relatado que MN (1) e HK (2) inibiam a elevação da atividade da caspase-3, inibindo a apoptose. Além disso, foi demonstrado que um derivado de MN (1) inibia a apoptose reduzindo a atividade da caspase-3 no tecido cerebral isquêmico. Em outro estudo, um derivado de HK (2) foi encontrado com efeito anti-apoptótico semelhante. No modelo de acidente vascular cerebral isquêmico em ratos, a expressão proteica da proteína X associada ao Bcl-2 (Bax), um fator relacionado à apoptose, foi reduzida por MN (1). A Bax ativava a Caspase-9, que iniciava uma cascata que, por fim, ativava a caspase-3. O executor ativado, Caspase-3, levava à apoptose pela hidrólise das proteínas alvo das caspases. Além disso, o efeito anti-apoptótico de MN (1) estava relacionado à ativação do regulador de informação silenciosa 1 (SIRT1), uma histona desacetilase, que estava relacionada a várias vias regulatórias fisiológicas celulares. A ativação do SIRT1 levava à redução de p53, resultando em uma diminuição de Bax. Adicionalmente, células de neuroblastoma humano SH-SY5Y foram pré-incubadas com várias concentrações de MN (1) (8, 16 e 32 μM) por 2 h, e então os pesquisadores descobriram que MN (1) aumentava a fosforilação de Akt e FOXO1, resultando na repressão da parada de crescimento mediada por FOXO e da apoptose em células neuronais. O bloqueio da PI3K podia bloquear a ativação de Akt por MN (1). Também foi descoberto que o tratamento com MN suprimia a ativação de ERK, que era um mediador pró-apoptótico. Estes achados sugeriam que MN (1) protegia os modelos da apoptose por meio da ativação da via PI3K/Akt/FOXO1 e da inibição da via MAPK/ERK. A Akt ativada por PI3K fosforilava e inibia o FOXO1, impedindo a ativação do FOXO1 de transativar o membro da família Bcl-2, Bim, que produzia apoptose. Da mesma forma, após tratar camundongos SAMP8 com MN (1) ou HK (2), a fosforilação de Akt no prosencéfalo foi aumentada. Além disso, o fator de crescimento transformador β1 (TGF-β1), um fator anti-apoptótico, foi aumentado por MN (1) no córtex isquêmico. No entanto, seu mecanismo específico precisa ser mais estudado. O diagrama da via principal é mostrado na Figura 4.
Mecanismos envolvidos na supressão da apoptose por neolignanas.
4.1.4 Antineuroinflamação
Foi relatado que MN (1) e HK (2) reduzem IL-1β, TNF-α, GRP78, CHOP e outras citocinas pró-inflamatórias que desempenharam um papel significativo na ocorrência e desenvolvimento da cascata hormonal e inflamatória; elevaram o nível da citocina anti-inflamatória IL-10, que suprimiu a síntese de muitos mediadores pró-inflamatórios.. Além disso, constatou-se que HK (2) inibe a expressão do mRNA de COX-2 e da prostaglandina E2, reduzindo a resposta inflamatória. A via NF-κB, que pode ser ativada por fatores pró-inflamatórios, é considerada uma via de sinalização pró-inflamatória prototípica. O NF-κB e o inibidor do NF-κB (IκB) geralmente existiam em um estado inativo. Após ser ativado, o NF-κB se separou do IκB e entrou no núcleo, promovendo a transcrição de vários mediadores inflamatórios, como COX-2, IL-1 β, TNF- α, IL-6, etc. Foi relatado que HK (2) regula negativamente o NF-κB ao bloquear a translocação nuclear do NF-κB p65 induzida por TNF-α e a degradação do inibidor do NF-κB α, inibindo assim a produção de fatores inflamatórios. Em outro estudo, a administração intravenosa de um derivado de HK (2) em ratos com isquemia-reperfusão reduziu o nível de expressão da subunidade nuclear NF-κB p65. Além disso, MN (1) poderia inibir a ativação do NF-κB e a degradação do IκB em células RAW264.7 estimuladas com lipopolissacarídeo. Adicionalmente, camundongos TgCRND8 machos receberam administração oral de MN (1) diariamente por 4 meses consecutivos; então, os pesquisadores descobriram que a regulação do NF-κB poderia estar relacionada à ativação do PPAR-γ. Especificamente, a atividade de ligação ao DNA do NF-κB foi inibida pela ativação do PPAR-γ. Enquanto isso, a ativação do PPAR-γ induziu a degradação do NF-κB p65. Além disso, foi relatado que HK (2) inibe a expressão do fator de transcrição dedo de zinco Krüppel-like factor 4 (KLF4) na microglia e astrócitos, que também poderia regular citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias. O diagrama da via principal é mostrado na Figura 5.
Mecanismos envolvidos na ação anti-inflamatória das neolignanas.
4.1.5 Anti-Oxidação Nervosa
O cérebro era rico em lipídio oxidável, cujo dano oxidativo causava a perda irreversível de células nervosas, levando à disfunção das células nervosas. Foi relatado que MN (1) e HK (2) inibiam as espécies reativas de oxigênio (ROS) contra a oxidação, inibindo a ativação da NADPH oxidase e a depleção de glutationa (GSH). No modelo de camundongo induzido por Scop com tratamento com MN (1), foi constatado que as atividades da superóxido dismutase (SOD) e da óxido nítrico sintase total (NOS total) retornaram ao normal.. Em experimentos de isquemia cerebral e acidente vascular cerebral, MN (1) demonstrou ter efeito antioxidante, o qual estava relacionado à via iNOS/p38/MAPK. Concretamente, MN (1) regulou negativamente a via p38/MAPK através da inibição da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) para evitar a expressão da proteína homóloga C/EBP (CHOP), reduzindo assim a produção de ROS e o estresse oxidativo. As mitocôndrias poderiam produzir ROS, que destruíam a íntima mitocondrial e a produção de ATP. A disrupção oxidativa do poro de transição mitocondrial induzia vazamento da membrana mitocondrial, inchaço mitocondrial, depleção de ATP, resultando assim em um ciclo vicioso na produção de explosão de ROS. A produção de ATP é crítica para a manutenção da atividade da Na+, K+-ATPase, que é inibida de forma sensível pelo aumento de ROS. A diminuição da atividade da Na+, K+-ATPase na isquemia cerebral foi revertida por HK (2), o que sugeriu que HK (2) inibia a ROS ao melhorar a função metabólica mitocondrial sinaptossomal. O diagrama da via principal é mostrado na Figura 6.
Mecanismos envolvidos na antioxidação por neolignanas.
4.2 Proteção das Células Endoteliais Microvasculares do Cérebro
Foi demonstrado que a iNOS e a sintase do óxido nítrico neuronal (nNOS) podem produzir um alto nível de NO, induzindo assim lesão ou morte celular, mas o NO produzido pela sintase do óxido nítrico endotelial (eNOS) protegeu o cérebro contra o acidente vascular cerebral. Foi relatado que o HK (2) tem efeito no aumento do suprimento sanguíneo cerebral em ratos, e o mecanismo pode estar associado à vasodilatação produzida pela ativação da eNOS e à proteção das BMECs. A ativação da nNOS dependia da translocação do citoplasma para a membrana e da conexão com o receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR) por meio da proteína de ancoragem densidade pós-sináptica 95 (PSD95), estimulando assim a produção de NO durante a isquemia. O HK (2) poderia bloquear a interação PSD95-nNOS e inibir a translocação da nNOS do citoplasma para a membrana. Além disso, o HK (2) também inibiu parcialmente o NMDAR. A proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina 5' (AMPK), uma serina/treonina quinase, era conhecida por inibir a gliconeogênese por meio da supressão da fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) e de outras enzimas-chave no fígado. Verificou-se que a AMPK era aumentada pelo HK (2), resultando na diminuição dos níveis de glicose no sangue. Portanto, o HK (2) poderia normalizar a glicose sanguínea e diminuir a extensão da disfunção neuronal, prevenindo a intolerância à glicose pós-isquêmica. Curiosamente, além de proteger células individuais, as neolignanas também tinham efeito sobre a estrutura das células. A eritropoietina-produtora de hepatocelular A2 (EphA2) era um dos receptores transmembrana tirosina quinases e sua fosforilação levava à destruição da junção de oclusão entre as BMECs. Verificou-se que MN (1) inibia a fosforilação de EphA2 e melhorava a formação da junção de oclusão entre as BMEC, levando à melhora da BHE. O diagrama da via principal é mostrado na Figura 7.
Mecanismos envolvidos na proteção das BMECs por neolignanas.
4.3 Outros
A exposição prolongada e repetida ao estresse causou hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), o que aumentou o nível de corticosterona e afetou a função cognitiva, levando à depressão e ansiedade. Foi demonstrado que as neolignanas poderiam restaurar o nível ativo normal do eixo HPA, o que poderia estar relacionado à diminuição do feedback negativo dos glicocorticoides e ao aumento do BDNF. Foi relatado que HK (2) aumentou a expressão do receptor de glicocorticoide α, reduzindo o feedback negativo, e subsequentemente a hiperatividade do eixo HPA foi regulada. Além disso, foi comprovado que o aumento do BDNF tinha significado na manutenção da função normal do eixo HPA. Esses resultados sugeriram que o efeito antidepressivo das neolignanas foi o resultado da sinergia do BDNF e do eixo HPA.
5 Segurança
Em um estudo, modelos receberam 625, 1250 ou 2500 mg/kg de extrato contendo 94% de MN (1) e 1,5% de HK (2) por via oral durante 14 dias, e os pesquisadores não encontraram morte ou toxicidade clínica. Além disso, o extrato de Magnolia officinalis contendo alto teor de MN (1) e HK (2) não apresentou qualquer mutagenicidade e genotoxicidade, mostrando até mesmo atividade parcialmente antimutagênica in vivo. Foi relatado que, quando administrados por via oral ou intraperitoneal, a maioria dos neolignanos foi excretada nas fezes e na urina em até 12 h. Embora os neolignanos possam causar circulação entero-hepática, os pesquisadores não encontraram qualquer hepatotoxicidade especial. Estima-se que a dose segura de MN (1) disponível para adolescentes seja de até 1,64 mg/kg por dia. Além disso, até o momento, não foram relatados efeitos colaterais graves decorrentes da ingestão humana de prescrições contendo MN (1) ou HK (2). Em geral, as doses terapêuticas de neolignanos podem ser consideradas seguras.
6 Conclusão
Os neolignanos protegem o sistema nervoso de doenças cerebrais, incluindo DA, DP, AVC, ansiedade e depressão, principalmente protegendo as células nervosas e as BMECs. Apresenta os seguintes efeitos nas células nervosas: 1) regulação da função neuronal principalmente pela normalização dos neurotransmissores e seus receptores; 2) redução da neurotoxicidade através da redução de APP, γ-secretase, BACE1 e estabilização das conformações nativas de αS; 3) supressão da apoptose neuronal através da redução dos níveis de Bax, caspase-3 e outras proteínas relacionadas à apoptose; 4) anti-inflamação no nervo pela via PPAR-γ/NF-κB; 5) antioxidação no nervo através da via MAPK e da via PI3K/Akt, incluindo p38/MAPK e MAPK/ERK. A ação combinada dessas vias permite que os neolignanos tenham efeitos neuroprotetores pleiotrópicos em diferentes elos. Para as BMECs, os neolignanos podem aumentar o suprimento sanguíneo, normalizar a glicose sanguínea e fechar a conexão entre as BMECs. Além disso, os neolignanos também regulam o ambiente humoral modulando a função do eixo HPA, mantendo o sistema nervoso longe do estresse.
No entanto, há poucos relatos sobre o efeito neuroprotetor dos neolignanos, exceto MN (1) e HK (2). O efeito farmacológico geral e o mecanismo dos neolignanos só podem ser inferidos a partir das pesquisas existentes de MN (1) e HK (2). Além disso, as aplicações clínicas dos neolignanos são limitadas devido à baixa biodisponibilidade e ao metabolismo rápido, o que deve ser observado e melhorado. Em resumo, os neolignanos podem ser considerados um recurso neuroprotetor promissor para o tratamento de doenças cerebrais, sendo necessários mais estudos clínicos.
Declaração de Disponibilidade de Dados
As contribuições originais apresentadas no estudo estão incluídas no artigo/Material Suplementar; mais esclarecimentos podem ser direcionados aos autores correspondentes.
Contribuições dos Autores
SZ escreveu o artigo e desenhou os gráficos. FL e SC tiveram a ideia da revisão e implementaram a revisão dos manuscritos. RZ e ZX participaram da coleta e análise das referências. QZ e LH revisaram a prova dos manuscritos.
Financiamento
Este trabalho foi apoiado pelo NSFC (No. 81603300), pela China Postdoctoral Science Foundation (No. 2020M673569XB), pelo Departamento de Ciência e Tecnologia da Província de Sichuan (No. 20YYJC0655) e pelo Xinglin Scholar Research Promotion Project da Universidade de Chengdu de Medicina Tradicional Chinesa (No. QNXZ2018006). Administração Provincial de Medicina Tradicional Chinesa de Sichuan (No. 2018QN33).
Conflito de Interesses
HSY era funcionário do Pharmaceutical Group Co., LTD.
Os demais autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Nota do Editor
Todas as afirmações expressas neste artigo são exclusivamente dos autores e não representam necessariamente as de suas organizações afiliadas, as do editor, dos editores ou dos revisores. Qualquer produto que possa ser avaliado neste artigo, ou alegação que possa ser feita por seu fabricante, não é garantido ou endossado pelo editor.
Material Suplementar
O Material Suplementar para este artigo pode ser encontrado online em: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.857449/full#supplementary-material
Referências
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Papel Pleiotrópico do PPARγ na Hemorragia Intracerebral: um Sistema Intrincado Envolvendo Nrf2, RXR e NF-κB
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