pmid: "37682792"
title: "Segurança e eficácia do zanubrutinibe no linfoma da zona marginal recidivado/refratário: análise final do estudo MAGNOLIA."
authors: "Opat S, Tedeschi A, Hu B, Linton KM, McKay P, Leitch S, Coleman M, Zinzani PL, Jin J, Sun M, Sobieraj-Teague M, Browett P, Ke X, Thieblemont C, Ardeshna K, Bijou F, Walker P, Hawkes EA, Ho SJ, Zhou K, Liang Z, Xu J, Tankersley C, Delarue R, Co M, Trotman J"
journal: "Blood advances"
pubdate: "2023 Nov 28"
doi: "10.1182/bloodadvances.2023010668"
source: "PMC Full Text"

Segurança e eficácia do zanubrutinibe no linfoma da zona marginal recidivado/refratário: análise final do estudo MAGNOLIA.

Autores

Opat S, Tedeschi A, Hu B, Linton KM, McKay P, Leitch S, Coleman M, Zinzani PL, Jin J, Sun M, Sobieraj-Teague M, Browett P, Ke X, Thieblemont C, Ardeshna K, Bijou F, Walker P, Hawkes EA, Ho SJ, Zhou K, Liang Z, Xu J, Tankersley C, Delarue R, Co M, Trotman J

Periodico

Blood advances (2023 Nov 28)

Conteudo

Segurança e eficácia do zanubrutinibe no linfoma de zona marginal recidivado/refratário: análise final do estudo MAGNOLIA

Pontos-chave
Com maior acompanhamento, o zanubrutinibe demonstrou controle duradouro da doença (taxa de DOR de 2 anos de 72,9%) em pacientes com LZM R/R.
Fibrilação/flutter atrial e hipertensão foram incomuns, constituindo uma melhoria em relação aos inibidores de BTK de geração anterior.
Resumo Visual

Resumo
A análise primária do MAGNOLIA, um estudo aberto, de braço único, multicêntrico, fase 2, demonstrou que o inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK) de nova geração, zanubrutinibe, proporcionou uma alta taxa de resposta geral (ORR) em pacientes com linfoma de zona marginal recidivado/refratário (LZM R/R), com um perfil favorável de segurança/tolerabilidade. Apresentada aqui está a análise final do MAGNOLIA, realizada para caracterizar a durabilidade da resposta e a segurança e tolerabilidade em longo prazo. O zanubrutinibe (160 mg duas vezes ao dia) foi avaliado em 68 pacientes com LZM R/R que haviam recebido pelo menos 1 regime direcionado ao anti-CD20. O desfecho primário foi a ORR avaliada pelo comitê de revisão independente (IRC). Os desfechos secundários incluíram ORR avaliada pelo investigador, duração da resposta (DOR), sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida global (OS), qualidade de vida relacionada à saúde, segurança e tolerabilidade. Com um acompanhamento mediano de 27,4 meses, a ORR avaliada pelo IRC foi de 68,2% (intervalo de confiança [IC] de 95%, 55,6-79,1), com uma taxa livre de evento de DOR em 24 meses de 72,9% (IC 95%, 54,4-84,9). A PFS e a OS em 24 meses foram de 70,9% (IC 95%, 57,2-81,0) e 85,9% (IC 95%, 74,7-92,4), respectivamente. O perfil de segurança do zanubrutinibe foi consistente com a análise primária, sem novos sinais de segurança observados. Fibrilação/flutter atrial (n = 2 [2,9%]) e hipertensão (n = 3 [4,4%]) foram incomuns. Neutropenia (n = 8 [11,8%]) foi o evento adverso de grau ≥3 mais comum. Nesta análise final do MAGNOLIA, o zanubrutinibe demonstrou respostas clínicas sustentadas além de 2 anos, com 73% dos respondedores vivos e sem progressão. O zanubrutinibe continuou a demonstrar um perfil favorável de segurança/tolerabilidade com o tempo adicional de tratamento. Este estudo foi registrado em www.clinicaltrials.gov como #NCT03846427.

Introdução
Linfoma de zona marginal (LZM) é um linfoma não Hodgkin indolente, que corresponde a ∼7% dos linfomas não Hodgkin de células B maduras e possui 3 subtipos principais: (1) LZM extranodal de tecido linfoide associado à mucosa, que é o mais comum, ocorrendo em ∼60% dos casos; (2) LZM nodal, ocorrendo em ∼30% dos casos; e (3) LZM esplênico, ocorrendo em ∼10% dos casos. Os tratamentos convencionais para LZM recidivado/refratário (R/R) incluem imunoterapia (ex., rituximabe), quimioimunoterapia (ex., rituximabe/ciclofosfamida/vincristina/prednisolona [RCVP], rituximabe/ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina/prednisona [RCHOP]), bendamustina mais rituximabe e lenalidomida mais rituximabe. Nos últimos anos, os avanços na compreensão do LZM revelaram a importância da via de sinalização do receptor de células B e o envolvimento da tirosina quinase de Bruton (BTK) na via de transdução downstream do receptor de células B. Isso levou ao desenvolvimento e à aprovação do primeiro inibidor de BTK, o ibrutinibe, que mudou o panorama do tratamento para neoplasias de células B indolentes. No entanto, o ibrutinibe está associado a toxicidade significativa, incluindo cardiotoxicidade e hemorragia; com 17% dos pacientes em um estudo de fase 2 do ibrutinibe para o tratamento de LZM R/R descontinuando o tratamento devido a eventos adversos (EAs).

O zanubrutinibe é um inibidor covalente de BTK irreversível de próxima geração, desenvolvido para garantir maior especificidade pela BTK, minimizando assim a inibição fora do alvo do receptor do fator de crescimento epidérmico e das quinases da família TEC e as toxicidades associadas. Na análise primária deste estudo de fase 2 MAGNOLIA em 66 pacientes com LZM R/R que foram avaliáveis, e com um acompanhamento médio de 15,7 meses, o zanubrutinibe demonstrou eficácia (taxa de resposta geral [TRG] avaliada pelo comitê de revisão independente [CRI], 68,2%; resposta completa [RC], 25,8%; e mediana de duração da resposta [DR] e mediana de sobrevida livre de progressão [SLP] não foram alcançadas) e um perfil de segurança/tolerabilidade favorável. Com base nesses dados iniciais, o zanubrutinibe foi aprovado nos Estados Unidos (aprovação acelerada), Canadá e União Europeia para o tratamento de pacientes com LZM R/R que receberam pelo menos 1 regime direcionado ao anti-CD20.

Aqui, apresentamos a análise final do estudo MAGNOLIA com um acompanhamento médio adicional de 12 meses para caracterizar a durabilidade da resposta e a segurança e tolerabilidade de longo prazo do zanubrutinibe em pacientes com LZM R/R.

Métodos

Desenho do estudo

Os métodos do estudo, incluindo desenho do estudo e tratamento, critérios completos de inclusão/exclusão, desfechos e análises estatísticas foram publicados anteriormente. Resumidamente, o MAGNOLIA (clinicaltrials.gov; #NCT03846427) é um estudo de fase 2, multicêntrico, de braço único, aberto, que avalia a eficácia e segurança do zanubrutinibe para o tratamento de pacientes com LZM R/R que receberam pelo menos 1 regime direcionado ao anti-CD20.
O estudo foi conduzido de acordo com os princípios éticos da Declaração de Helsinque, a Diretriz do Conselho Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos de Uso Humano para boas práticas clínicas e todos os requisitos regulatórios locais aplicáveis. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito. Todos os autores tiveram acesso aos dados.
Pacientes
Os pacientes elegíveis tinham idade ≥18 anos com MZL R/R, haviam recebido anteriormente pelo menos 1 regime direcionado ao anti-CD20, apresentavam doença mensurável (≥1 lesão nodal com >1,5 cm no maior diâmetro e/ou ≥1 lesão extranodal com >1,0 cm) por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética, necessitavam de terapia sistêmica para MZL na opinião do investigador do estudo, apresentavam pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 2 e função adequada da medula óssea (MO) e dos órgãos. Os pacientes foram excluídos se haviam recebido anteriormente um inibidor de BTK, estavam recebendo um inibidor/indutor forte de CYP3A, apresentavam envolvimento do sistema nervoso central por MZL, apresentavam transformação conhecida para linfoma agressivo, apresentavam doença cardiovascular clinicamente significativa ou infecção ativa. Pacientes recebendo terapia antiplaquetária e/ou anticoagulantes, incluindo varfarina, eram elegíveis.
Pacientes com macroglobulinemia de Waldenström não eram elegíveis. Para avaliar a macroglobulinemia de Waldenström, era necessária eletroforese de proteínas séricas na triagem. Pacientes com pico monoclonal (pico M ou paraproteína) eram obrigados a realizar uma análise mutacional de MYD88. Além disso, a revisão histológica por um laboratório central independente foi realizada para todos os pacientes inscritos para confirmar o diagnóstico de MZL.
Procedimentos e desfechos
Todos os pacientes receberam zanubrutinibe oral (160 mg duas vezes ao dia) até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do paciente. A resposta da doença foi avaliada de acordo com a classificação de Lugano para linfoma não Hodgkin. Foram utilizados critérios baseados em tomografia por emissão de pósitrons (PET) para pacientes com doença avidosa por fluorodesoxiglicose (FDG), enquanto critérios baseados em TC foram utilizados para doença não avidosa por FDG. Os exames de imagem foram realizados na triagem, nas semanas 12, 24, 36 e 48 e a cada 24 semanas a partir de então. Na triagem, a avaliação da MO era necessária, enquanto a endoscopia era opcional para pacientes com envolvimento gastrointestinal (GI). Repetição da avaliação da MO e/ou endoscopia era necessária para confirmação de RC em pacientes com envolvimento da MO e/ou GI no início do estudo.
O desfecho primário de eficácia foi a ORR avaliada pelo IRC, definida como a proporção de pacientes que obtiveram a melhor resposta geral de resposta parcial (RP) ou RC. Os desfechos secundários de eficácia incluíram a ORR avaliada pelo investigador, DOR (tempo [meses] desde a primeira RP ou RC até progressão da doença ou morte), SLP (tempo [meses] desde a primeira dose de zanubrutinibe até progressão da doença ou morte) e sobrevida global (SG; tempo [meses] desde a primeira dose de zanubrutinibe até a morte).
A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada utilizando o Questionário de Qualidade de Vida-C30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ-C30) e o questionário EuroQol 5-dimensões 5-níveis (EQ-5D-5L). Esses questionários relatados pelos pacientes foram preenchidos antes da primeira dose de zanubrutinibe, ao final do ciclo 3 de tratamento, a cada 12 semanas pelos próximos 12 meses, e depois a cada 24 semanas. Ambas as escalas globais do EORTC QLQ-C30 e do EQ-5D-5L variam de 0 a 100, onde 0 representa o pior estado de saúde/qualidade de vida possível, e 100 representa o melhor.

A segurança/tolerabilidade foi avaliada desde o primeiro dia de tratamento até 30 dias após a última dose de zanubrutinibe, e incluiu o monitoramento de EAs, parâmetros laboratoriais clínicos e sinais vitais. A gravidade dos EAs foi graduada de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer (versão 4.03), e os EAs foram codificados usando a terminologia do Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (versão 24.0). Os EAs de interesse especial foram definidos com base nas toxicidades conhecidas e teóricas associadas à classe dos inibidores de BTK; estes incluíram sangramento (hemorragia menor e maior), hipertensão, fibrilação e flutter atrial, segundas neoplasias primárias (incluindo cânceres de pele), síndrome de lise tumoral, infecções (incluindo infecções oportunistas) e citopenias (por exemplo, neutropenia, trombocitopenia e anemia).

Em um subestudo de biomarcadores realizado pelo Australasian Leukaemia & Lymphoma Group, o sequenciamento do exoma completo foi realizado, com foco em 48 genes atualmente conhecidos por estarem mutados no MZL.

Análise estatística

O estudo planejou incluir ∼65 pacientes para fornecer 82% de poder para detectar uma diferença significativa com uma TRO prevista de 48% para zanubrutinibe (TRO prevista com base em dados publicados anteriormente para ibrutinibe) contra uma hipótese nula de TRO de 30%.

As análises de eficácia foram realizadas utilizando o conjunto de análise de eficácia, definido como todos os pacientes incluídos no estudo que receberam pelo menos 1 dose de zanubrutinibe e tiveram diagnóstico de MZL confirmado centralmente. Para o desfecho primário de eficácia (TRO avaliada pelo IRC de acordo com a classificação de Lugano), a superioridade em relação à hipótese nula foi avaliada usando um teste exato binomial com um nível de significância unilateral de 0,025. Para SLP, DR e SG, análises de Kaplan-Meier foram utilizadas para determinar medianas, taxas livres de eventos e intervalos de confiança de 95% (ICs), com análises de Kaplan-Meier reversas utilizadas para determinar os tempos de acompanhamento. Uma análise de sensibilidade foi realizada (conjunto de análise de eficácia) para avaliar a resposta da doença através dos critérios de Lugano baseados em TC, independentemente do status de PET no início do estudo. A qualidade de vida relacionada à saúde foi analisada usando dados de todos os pacientes no conjunto de análise de eficácia que tiveram uma medição basal e pelo menos uma medição pós-basal.
As análises de segurança foram realizadas utilizando o conjunto de análise de segurança, definido como todos os pacientes inscritos no estudo que receberam pelo menos 1 dose de zanubrutinibe. Os dados de segurança foram resumidos usando estatísticas descritivas padrão (valores absolutos e percentuais), assim como as medidas de qualidade de vida.

Análises de subgrupo predefinidas foram realizadas no desfecho primário de eficácia (usando a mesma metodologia) em subgrupos de pacientes definidos por características basais, incluindo idade, subtipo e estágio da doença, status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group, terapias anteriores, status de R/R e carga tumoral.

Resultados
Pacientes e características basais
O estudo MAGNOLIA inscreveu e tratou 68 pacientes em 31 centros em 9 países (Austrália, China, República Tcheca, França, Itália, Nova Zelândia, Coreia do Sul, Reino Unido e Estados Unidos) entre fevereiro de 2019 e janeiro de 2020. A data de corte dos dados para esta análise final foi 4 de maio de 2022. Todos os 68 pacientes foram incluídos no conjunto de análise de segurança, enquanto 66 (97,1%) pacientes tiveram diagnóstico de ZML confirmado centralmente e, portanto, foram incluídos no conjunto de análise de eficácia. Ao final do estudo, 34 (50,0%) pacientes permaneceram em tratamento: 31 (50,0%) pacientes migraram para um estudo de extensão de longo prazo (ClinicalTrials.gov; #NCT04170283), 3 (4,4%) pacientes estavam sendo tratados com zanubrutinibe, mas não se inscreveram no estudo de extensão de longo prazo; e 34 (5,650.0%) estavam fora de tratamento. Vinte e quatro (35,3%) pacientes descontinuaram o zanubrutinibe devido à progressão da doença avaliada pelo investigador, e 5 (7,4%) descontinuaram devido a eventos adversos (Figura Suplementar 1).

A maioria dos dados demográficos e características basais dos pacientes foi publicada anteriormente. Resumidamente, a mediana de idade foi de 70 anos (intervalo interquartil [IIQ], 59,5-77,0) e 19 (27,9%) pacientes tinham idade ≥75 anos (Tabela Suplementar 1). A mesma proporção de pacientes apresentava subtipos de ZML extranodal e nodal (n = 26 [38,2% cada]; 73,1% [19 de 26] pacientes com ZML extranodal tinham doença não gástrica/não cutânea), 12 (17,6%) pacientes apresentavam ZML esplênico e 4 (5,9%) apresentavam lesões nodais e extranodais, o que impossibilitou os investigadores de classificar o subtipo primário. A maioria dos pacientes apresentava doença ávida por FDG (n = 61 [89,7%]), doença estágio III/IV (n = 59 [86,8%]) ou envolvimento de sítio extranodal (n = 53 [77,9%]). A mediana de terapias anteriores foi de 2 (IIQ, 1,0-3,0), e 22 (32,4%) pacientes apresentavam doença refratária à última terapia; a maioria dos pacientes (n = 61 [89,7%]) recebeu quimioimunoterapia, enquanto 7 (10,3%) pacientes receberam rituximabe como único tratamento anterior. A mediana de duração do acompanhamento do estudo foi de 28,0 meses (IIQ, 24,9-30,5), a mediana de duração do tratamento foi de 24,2 meses (IIQ, 7,2-29,3) e a mediana do número de ciclos de tratamento foi de 26,3 (IIQ, 7,8-31,9).

Eficácia
Resumo das respostas da doença avaliadas pelo CIR por subtipos de ZML (conjunto de análise de eficácia)
Extranodal (MALT) (n = 25) Nodal (n = 25) Esplênico (n = 12) Desconhecido∗ (n = 4) Total† (N = 66) TRO, % (IC 95%)‡ 64,0 (42,5-82,0) 76,0 (54,9-90,6) 66,7 (34,9-90,1) 50,0 (6,8-93,2) 68,2 (55,6-79,1) Melhor resposta geral, n (%)  RC 10 (40,0) 5 (20,0) 1 (8,3) 1 (25,0) 17 (25,8)  RP 6 (24,0) 14 (56,0) 7 (58,3) 1 (25,0) 28 (42,4)  Doença estável 4 (16,0) 5 (20,0) 3 (25,0) 1 (25,0) 13 (19,7)  Doença progressiva 3 (12,0) 1 (4,0) 1 (8,3) 1 (25,0) 6 (9,1)  Doença não progressiva§ 1 (4,0) 0 0 0 1 (1,5)  Descontinuou o estudo antes da primeira avaliação 1 (4,0) 0 0 0 1 (1,5)  Tempo mediano até a resposta, meses (AIQ) 2,8 (2,7-2,9) 2,8 (2,7-3,8) 3,6 (2,7-6,0) 2,7 (2,6-2,8) 2,8 (2,7-3,7)
MALT, tecido linfoide associado à mucosa.
Estes pacientes apresentavam lesões nodais e extranodais; portanto, os locais do estudo não conseguiram classificar o subtipo de ZML.
Dois pacientes foram excluídos do conjunto de análise de eficácia porque a revisão central determinou seu diagnóstico como linfoma difuso de grandes células B.
Os ICs de 95% foram calculados usando a metodologia de Clopper-Pearson bilateral.
Um paciente foi classificado como tendo “doença não progressiva” devido à perda do exame PET no ciclo 3 (tomografia computadorizada mostrou doença estável).
Resumo das respostas da doença (conjunto de análise de eficácia)
Avaliado pelo IRC por PET e/ou TC (n = 66)∗ Avaliado pelo IRC apenas por TC (n = 66)∗ Avaliado pelo investigador por PET e/ou TC (n = 66)∗ TRO, % (IC 95%)† 68,2 (55,6-79,1) 66,7 (54,0-77,8) 75,8 (63,6-85,5) Melhor resposta geral, n (%)  RC 17 (25,8) 16 (24,2) 19 (28,8)  RP 28 (42,4) 28 (42,4) 31 (47,0)  Doença estável 13 (19,7) 16 (24,2) 10 (15,2)  Doença progressiva 6 (9,1) 5 (7,8) 5 (7,8)  Doença não progressiva‡ 1 (1,5) 0 0  Descontinuou o estudo antes da primeira avaliação, n (%) 1 (1,5) 1 (1,5) 1 (1,5)  Tempo mediano até a resposta, meses (variação) 2,8 (1,7-11,1) 3,0 (1,8-22,2) 2,8 (1,7-16,6)
Dois pacientes foram excluídos do conjunto de análise de eficácia porque a revisão central determinou seu diagnóstico como linfoma difuso de grandes células B.
Os ICs de 95% foram calculados usando a metodologia de Clopper-Pearson bilateral.
Um paciente com doença ávida por FDG que perdeu o exame PET no ciclo 3 e foi avaliado como doença não progressiva (tomografia computadorizada mostrou doença estável).
A ORR avaliada pelo IRC foi de 68,2% (IC de 95%, 55,6-79,1; P < 0,001 vs a hipótese nula), com uma taxa de RC de 25,8% (n = 17) e taxa de RP de 42,4% (n = 28), consistente com a análise primária. A eficácia foi observada em todos os subtipos de LZM, com uma ORR de 76,0% em pacientes com LZM nodal, 66,7% em pacientes com LZM esplênico e 64,0% em pacientes com tecido linfoide associado à mucosa extranodal (Tabela 1). O tempo mediano para resposta geral foi de 2,8 meses, conforme mostrado na Tabela 1. O tempo mediano para RC foi de 2,9 meses (AIQ, 2,8-5,5) na população total, e de 3,0 meses (AIQ, 2,7-3,8) em pacientes com LZM nodal, 6,3 meses (AIQ, 6,3-6,3) no paciente com LZM esplênico e 2,9 meses (AIQ, 2,8-5,3) naqueles com tecido linfoide associado à mucosa extranodal. Uma análise de sensibilidade da ORR avaliada pelo IRC com base em avaliações de TC mostrou uma ORR de 66,7% (IC de 95%, 54,0-77,8) e uma taxa de RC de 24,2% (Tabela 2). A ORR avaliada pelo investigador foi ligeiramente superior à ORR avaliada pelo IRC (Tabela 2).

Análises de Kaplan-Meier.
(A) SLP, (B) DR, e (C) SG (conjunto de análise de eficácia). NR, não alcançado.

A SLP e a DR medianas não foram alcançadas em um acompanhamento mediano de 27,4 meses (AIQ, 16,5-não alcançado) e 23,4 meses (AIQ, 23,8 a não alcançado), respectivamente. Aos 24 meses, as taxas de SLP e DR foram de 70,9% (IC de 95%, 57,2-81,0) e 72,9% (IC de 95%, 54,4-84,9), respectivamente (Figura 1A-B). As taxas de SLP em 24 meses foram maiores naqueles com LZM nodal e tecido linfoide associado à mucosa extranodal do que naqueles com LZM esplênico. Dos pacientes com resposta, 78,0% daqueles com LZM nodal e 74,6% daqueles com tecido linfoide associado à mucosa extranodal mantiveram a resposta aos 24 meses. A duração da resposta não foi alcançada no subgrupo de LZM esplênico (Figura Suplementar 2). Uma proporção maior de pacientes que atingiram RC estava livre de progressão e viva aos 24 meses (76,5% [13 de 17] dos pacientes; taxa de SLP, 87,4%) em comparação com pacientes que não atingiram RC (40,8% [20 de 49] dos pacientes; taxa de SLP, 64,7%). A taxa estimada de SG em 24 meses foi de 85,9% (IC de 95%, 74,7-92,4) (Figura 1C). As maiores taxas de sobrevida em 24 meses foram observadas em pacientes com tecido linfoide associado à mucosa extranodal (91,7%) ou LZM esplênico (91,7%), e a menor taxa foi observada em pacientes com LZM nodal (80,0%; Figura Suplementar 2).

Dezessete pacientes (25,8%) iniciaram uma nova terapia antineoplásica para LZM. Aos 24 meses, 74,5% (IC de 95%, 61,7-83,6) dos pacientes não haviam iniciado um novo tratamento antineoplásico para LZM. O tempo mediano para a próxima linha de terapia não foi alcançado (AIQ, 20,7-não alcançado).

ORR avaliada pelo IRC em subgrupos pré-especificados (conjunto de análise de eficácia). Figura adaptada e atualizada de Opat S et al. (Fig2) BR, bendamustina + rituximabe; CHOP, ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisona; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; LDi, maior diâmetro; LDH, lactato desidrogenase; NMZL, linfoma de zona marginal nodal; R, rituximabe; SMZL, linfoma de zona marginal esplênico.
ORRs avaliadas pelo CIR para subgrupos pré-especificados são apresentadas na Figura 2. Taxas de resposta superiores às observadas na população geral do estudo foram observadas em vários subgrupos de pacientes, incluindo aqueles que tradicionalmente respondem mal à terapia. Especificamente, taxas de resposta mais altas foram observadas nos seguintes subgrupos: pacientes com idade ≥75 anos (94,4%), pacientes do sexo masculino (83,3%), pacientes com >2 anos desde a última terapia antilinfoma (79,3%), pacientes com doença recidivada (72,1%), pacientes com pelo menos 1 lesão-alvo >5 cm (79,2%), pacientes com subtipo MZL nodal (76,0%), pacientes com doença estágio IV (70,0%), pacientes que receberam tratamento prévio com rituximabe em monoterapia (100,0%) e pacientes que receberam tratamento prévio com RCVP (80,0%).
Subestudo de biomarcadores
O sequenciamento do exoma completo foi realizado na linha de base em 17 pacientes tratados com zanubrutinibe. Pacientes com mutações em genes associados à via NF-κB (mutações MYD88 ou TNFAIP3 [n = 8]) apresentaram maior SLP em comparação com aqueles com fenótipo selvagem (n = 9): a mediana da SLP não foi alcançada vs 11,1 meses, respectivamente; P = 0,008 (razão de risco 0,09; IC 95%, 0,01-0,52). Dois pacientes com progressão da doença durante a terapia também apresentaram mutações adquiridas em BTK e PLCy2.
Qualidade de vida relacionada à saúde
Variação média a partir da linha de base ao longo do tempo. (A) EORTC QLQ-C30 e (B) Pontuações de estado de saúde global/qualidade de vida do EQ-5D-DL (conjunto de análise de eficácia).
As pontuações globais do EORTC QLQ-C30 e EQ-5D-5L indicaram uma melhora em relação à linha de base no estado de saúde/qualidade de vida do paciente, observada no ciclo 3 do tratamento e amplamente mantida ao longo do estudo (Figura 3A-B). As maiores melhorias em ambos os questionários relatados pelos pacientes ocorreram durante os ciclos 18 a 24 (18-24 meses), durante os quais as pontuações médias (desvio padrão) do EORTC QLQ-C30 foram 10,7 (18,5) e 9,3 (19,3) pontos acima da linha de base nos ciclos 18 e 24, respectivamente, e a pontuação média (desvio padrão) da escala analógica visual do EQ-5D-5L foi 5,6 (17,7) pontos acima da linha de base no ciclo 18.
Segurança/tolerabilidade
Resumo de EAs e EAs mais comuns (conjunto de análise de segurança)
Estudo MAGNOLIA (N = 68) Qualquer EA emergente do tratamento 68 (100,0)  EA grau ≥3 33 (48,5)  EA grave 30 (44,1)  EA levando à redução de dose 0  EA levando à interrupção de dose 25 (36,8)  EA levando à descontinuação do tratamento 5 (7,4)  EA levando à morte 5 (7,4) Qualquer EA de grau ocorrendo em ≥10% dos pacientes  Contusão 16 (23,5)  Diarreia 15 (22,1)  Constipação 12 (17,6)  Artralgia 10 (14,7)  Pirexia 10 (14,7)  Infecção do trato respiratório superior 9 (13,2)  Dor nas costas 8 (11,8)  Náusea 7 (10,3)  Tosse 7 (10,3) EAs grau ≥3 ocorrendo em pelo menos 2 pacientes  Neutropenia 6 (8,8)  Pneumonia por COVID-19 4 (5,9)  Diarreia 3 (4,4)  Pneumonia 3 (4,4)  Síncope 3 (4,4)  Anemia 2 (2,9)  Hipertensão 2 (2,9)  Contagem de neutrófilos diminuída 2 (2,9)  Pirexia 2 (2,9)  Trombocitopenia 2 (2,9)
Most common AEs are any grade AEs occurring in >10% of patients and grade ≥3 AEs occurring in at least 2 patients.
Data are n (%).
All patients (n = 68) reported at least 1 treatment-emergent AE of any grade, irrespective of relationship to treatment (Table 3). The most common AEs occurring in ≥10% of patients were contusion (n = 16 [23.5%]), diarrhea (n = 15 [22.1%]), and constipation (n = 12 [17.6%]). Grade ≥3 AEs occurred in 33 (48.5%) patients, with neutropenia/neutrophil count decrease (n = 8 [11.8%]) and COVID-19 pneumonia (n = 4 [5.9%]) occurring in ≥5% of patients (Table 3).
Summary of AEs of special interest (safety analysis set)
AE of special interest MAGNOLIA study (N = 68) Any Grade AE Grade ≥3 AE Any AE of special interest 54 (79.4) 23 (33.8)  Infections 38 (55.9) 15 (22.1)  Opportunistic infections 3 (4.4) 2 (2.9)  Bleeding 28 (41.2) 1 (1.5)  Major hemorrhage∗ 1 (1.5) 1 (1.5)  Second primary malignancies 5 (7.4) 3 (4.4)  Skin cancers 2 (2.9) 0  Neutropenia† 11 (16.2) 8 (11.8)  Thrombocytopenia‡ 11 (16.2) 3 (4.4)  Anemia 4 (5.9) 2 (2.9)  Hypertension 3 (4.4) 2 (2.9)  Atrial fibrillation/flutter 2 (2.9) 1 (1.5)  Ventricular arrhythmia 1 (1.5) 0
Data are number (%).
Defined as any serious or grade ≥3 bleed at any site, or central nervous system bleed of any grade.
“Neutropenia” included the terms “neutropenia” and “neutrophil count decreased.”
“Thrombocytopenia” included the terms “thrombocytopenia” and “platelet count decreased.”
Grade ≥3 AEs of special interest were infrequent (Table 4). The only specific infection reported in >5% of patients was COVID-19. A grade 3 GI bleed occurred in 1 patient who was receiving concomitant enoxaparin and rivaroxaban for a bilateral pulmonary embolism. The patient recommenced zanubrutinib once the hemorrhage had subsided and experienced no recurrent bleeding. New-onset grade 3 hypertension was reported in 2 (2.9%) patients; atrial fibrillation (grade 3), atrial flutter (grade 2), and ventricular extrasystole (grade 2) occurred in 1 (1.5%) patient each. The atrial fibrillation occurred 21 days after the last dose of zanubrutinib and after disease progression, in a patient with a preexisting history of atrial fibrillation. Grade ≥3 anemia was reported in 2 (2.9%), neutropenia in 8 (11.8%), and thrombocytopenia in 3 (4.4%) patients. The median time to onset of anemia, neutropenia, and thrombocytopenia (all grades) was 102.5 days (IQR, 64.0-108.5), 86.0 days (IQR, 45.0-339.0), and 84.0 days (IQR, 28.0-343.0), respectively. Three (4.4%) patients had dose interruptions for neutropenia whereas 4 (5.9%) received growth factor support. No platelet transfusions were required for thrombocytopenia. No patient discontinued zanubrutinib because of cytopenia, cardiac arrhythmia, or bleeding events. There were no reports of tumor lysis syndrome or febrile neutropenia.
Dos 5 (7,4%) pacientes que desenvolveram segundas neoplasias primárias, 2 (2,9%) desenvolveram câncer de pele (ambos com histórico prévio de câncer de pele), 1 (1,5%) apresentou recidiva de câncer de bexiga/próstata, 1 (1,5%) com uma massa tireoidiana preexistente foi posteriormente diagnosticado com câncer papilífero de tireoide e 1 (1,5%) que havia recebido agentes alquilantes anteriormente desenvolveu leucemia mieloide aguda.
Eventos adversos graves foram relatados em 30 (44,1%) pacientes; aqueles que ocorreram em >1 paciente incluíram pneumonia por COVID-19 (n = 4 [5,9%]), pneumonia (n = 3 [4,4%]), pirexia (n = 3 [4,4%]), síncope (n = 2 [2,9%]) e queda (n = 2 [2,9%]). Vinte e cinco (36,8%) pacientes tiveram interrupção do tratamento devido a eventos adversos. A duração mediana da interrupção do tratamento foi de 22,0 dias (IIQ, 6-53) e os eventos adversos mais comuns que levaram à interrupção do tratamento foram pneumonia por COVID-19 (n = 4 [5,9%]) e neutropenia (n = 3 [4,4%]).
Cinco (7,4%) pacientes descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos (todos fatais), incluindo 2 (2,9%) casos de pneumonia por COVID-19, infarto do miocárdio em um paciente com histórico de doença arterial coronariana, leucemia mieloide aguda em um paciente com exposição prévia a um agente alquilante e encefalopatia séptica após cistectomia radical em um paciente diagnosticado com câncer de bexiga/próstata recidivante.
Discussão
O MZL em estágio avançado é uma doença geralmente incurável caracterizada por um padrão contínuo de recidiva e remissão. Embora a imunoterapia (como rituximabe) e a quimioimunoterapia sejam tratamentos padrão para MZL R/R, os desfechos do tratamento são geralmente ruins devido à resposta inadequada e/ou toxicidades. Terapias orais direcionadas, como ibrutinibe e lenalidomida, forneceram alternativas de tratamento; no entanto, esses agentes têm uma duração limitada de benefício, em parte devido à tolerabilidade subótima. Isso destaca a necessidade de regimes com menos toxicidades, melhor tolerabilidade e controle duradouro da doença.
A análise primária do estudo MAGNOLIA, com um acompanhamento mediano de 15,7 meses, mostrou que o desfecho primário foi alcançado com uma TRO avaliada pelo IRC de 68,2%, que foi substancialmente superior à da hipótese nula. Esses resultados levaram à aprovação global do zanubrutinibe para o tratamento de LZM R/R. Com um acompanhamento mediano de 28,0 meses, esta análise final do MAGNOLIA confirma que o zanubrutinibe é um tratamento eficaz e geralmente bem tolerado em pacientes com LZM R/R, apoiando assim seu uso como opção terapêutica livre de quimioterapia. A resposta da doença avaliada pelo IRC permaneceu elevada independentemente da modalidade de imagem, com uma TRO de 68,2%, uma RC de 25,8% por PET e/ou TC, e uma TRO de 66,7%, com uma RC de 24,2% apenas por TC. Vale ressaltar que 13 (19,7%) pacientes com doença estável permaneceram em tratamento após >18 ciclos de zanubrutinibe. Além disso, 42,9% (12 de 28) dos pacientes com melhor resposta de RP tiveram evidência radiológica de RC; no entanto, faltou-lhes o exame repetido de MO ou a endoscopia necessários para confirmação da RC conforme o protocolo. Essa TRO elevada foi geralmente consistente entre os subtipos de LZM e subgrupos pré-especificados, incluindo pacientes caracterizados como de difícil tratamento, como aqueles com idade avançada e LZM em estágio avançado. Esses resultados atualizados fornecem evidências adicionais da durabilidade do controle da doença proporcionado pelo zanubrutinibe, com 72,9% dos respondedores mantendo a remissão, 70,9% permanecendo livres de progressão e vivos, e uma taxa de SG de 85,9% em 24 meses. Além disso, uma taxa de SLP numericamente maior em 24 meses foi observada em pacientes que alcançaram RC versus aqueles que não alcançaram RC (87,4% vs 64,7%). Esse achado sugere que alcançar a RC pode ser indicativo de remissão e sobrevida mais longas no LZM. Pesquisas adicionais com amostras maiores podem ser necessárias para investigar essa observação e, se confirmada, alcançar uma alta taxa de RC pode ser considerado um desfecho de eficácia em futuros ensaios de LZM R/R.
No subestudo de biomarcadores correlativos, mutações em genes associados à via NF-κB (mutações MYD88 e TNFAIP3) pareceram levar a uma SLP melhorada, enquanto mutações adquiridas em BTK e PLCy2 pareceram anunciar a progressão da doença.
Semelhante aos dados de eficácia, o perfil de segurança do zanubrutinibe nesta análise final permaneceu consistente com o observado durante a análise primária, bem como nas análises agrupadas de segurança do zanubrutinibe. Nenhum paciente necessitou de redução de dose, e as descontinuações do tratamento devido a EAs foram pouco frequentes (7,4%). Embora o estudo tenha incluído predominantemente pacientes idosos com comorbidades pré-existentes, a incidência de eventos cardíacos, incluindo hipertensão e arritmias, foi baixa, sem nenhum levando à retirada do tratamento. Notavelmente, a incidência de eventos cardíacos não aumentou com o tratamento prolongado. Eventos hemorrágicos foram incomuns, com apenas 1 sangramento GI grau 3 relatado em um paciente recebendo terapia anticoagulante concomitante. Anemia, neutropenia e trombocitopenia também foram pouco frequentes e manejáveis com cuidados de suporte; apenas 3 pacientes tiveram interrupções do tratamento devido a neutropenia e nenhum dos eventos de citopenia levou à retirada do tratamento.

O perfil de toxicidade favorável observado neste estudo é consistente com a maior seletividade do zanubrutinibe pela BTK em comparação com inibidores de BTK de gerações anteriores. Em comparação, um estudo de fase 2 com ibrutinibe relatou infecções grau ≥3 em 22%, fibrilação atrial em 8%, eventos hemorrágicos grau ≥3 em 3% e EAs graves em 46% dos pacientes; 17% dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a EAs. Esses achados são consistentes com os resultados de uma análise agrupada de 2 estudos de comparação direta de zanubrutinibe e ibrutinibe para o tratamento de neoplasias de células B, que demonstrou uma incidência quatro vezes menor de fibrilação atrial em pacientes recebendo zanubrutinibe versus aqueles recebendo ibrutinibe. Além disso, as taxas de resposta do zanubrutinibe neste estudo também se comparam favoravelmente com o ibrutinibe (ORR 68% vs 48%, respectivamente; taxa de RC de 26% vs 3%, por revisão independente).

Certas limitações devem ser consideradas ao interpretar os dados do estudo MAGNOLIA. O desenho de braço único do estudo, bem como o pequeno número de pacientes em alguns subgrupos, pode limitar as comparações de eficácia e segurança com pesquisas semelhantes. No entanto, as altas taxas de resposta consistentemente observadas em todos os subtipos de MZL e subgrupos pré-especificados apoiam os achados primários.

Conclusões

A análise final do estudo MAGNOLIA mostra que, em pacientes com MZL R/R, o zanubrutinibe proporciona controle duradouro da doença com um perfil de segurança favorável. Em comparação com os achados primários, não houve toxicidades adicionais de início tardio e nenhum novo sinal de segurança observado após maior duração do tratamento e acompanhamento. A recente aprovação do zanubrutinibe oferece uma nova opção de tratamento para pacientes com MZL R/R.
Declaração de conflito de interesses: S.O. atuou como consultor/conselheiro para AbbVie, BeiGene, Janssen, Gilead, Roche, Mundipharma, Merck e Bristol Myers Squibb; recebeu financiamento de pesquisa de , , , , , e ; e recebeu honorários da AbbVie, BeiGene, Janssen, Gilead, Roche, Merck e Bristol Myers Squibb. A.T. relata honorários de consultoria da AbbVie, AstraZeneca e BeiGene; pagamento de honorários por palestras, apresentações, comitês de palestrantes e redação de manuscritos de eventos educacionais da AbbVie, AstraZeneca e BeiGene; e apoio para participação em reuniões e/ou viagens da Janssen, AstraZeneca e AbbVie. B.H. relata recebimento de honorários de consultoria da BeiGene, ADC Therapeutics, Janssen e Incyte. K.M.L. relata pagamento por depoimento de especialista no National Institute for Health and Care Excellence Office for Market Access (Zanubrutinib em MZL) e como membro de comitês consultivos de consultoria da BeiGene. P.M. relata honorários de consultoria da AbbVie, AstraZeneca, BeiGene, Celgene/Bristol Myers Squibb, Epizyme, Gilead/Kite, Incyte, Janssen, Roche e Takeda; pagamento de honorários por palestras, apresentações, comitês de palestrantes, redação de manuscritos ou eventos educacionais da Gilead/Kite, Incyte e Janssen; apoio para participação em reuniões e/ou viagens da Takeda e Janssen; e participação em ensaios não comerciais. P.L.Z. relata honorários de consultoria da Takeda, Roche, Janssen, Merck Sharpe & Dohme, Novartis, Gilead, Kyowa Kirin, Incyte e BeiGene; e pagamento ou honorários por palestras, apresentações, comitês de palestrantes, redação de manuscritos ou eventos educacionais da Takeda, Sanofi, BeiGene, AstraZeneca, Gilead, Novartis, Bristol Myers Squibb, Roche, Kyowa Kirin, Incyte, Janssen e Merck Sharpe & Dohme. C.T. relata pagamento ou honorários por palestras, apresentações, comitês de palestrantes, redação de manuscritos ou eventos educacionais da Kite, Novartis, Roche, Incyte, AbbVie, Gilead, Roche e Janssen; e apoio para participação em reuniões e/ou viagens da Kite, Novartis, Roche, Incyte, AbbVie, Gilead, Roche e Janssen. K.A. relata apoio para participação em reuniões e/ou viagens da Gilead, Novartis e Bristol Myers Squibb. P.W. relata funções de consultoria ou assessoria para BeiGene e Acerta. E.A.H. relata financiamento de pesquisa para sua instituição de , , , , e ; e honorários de comitê consultivo e palestrante (institucionais ou pessoais) da Roche, Merck Sharpe & Dohme, AstraZeneca, Gilead, Antigene, Novartis, Regeneron, Janssen e Specialised Therapeutics, fora do trabalho submetido. Z.L., J.X., C.T., R.D. e M. Co são funcionários da BeiGene Co, Ltd e possuem ações na mesma. J.T. relata financiamento de pesquisa para sua instituição de . Os demais autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.
Referências
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Papel da tirosina quinase de Bruton em células B e malignidades
Atualizações no manejo de pacientes com linfomas folicular e de zona marginal indolentes recidivantes ou refratários
Direcionamento da tirosina quinase de Bruton com ibrutinibe no linfoma de zona marginal recidivante/refratário
Respostas duráveis ao ibrutinibe no linfoma de zona marginal recidivante/refratário: seguimento de longo prazo e análise de biomarcadores
Taxa de fibrilação atrial em pacientes com neoplasias de células B submetidos a tratamento com zanubrutinibe
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Material Suplementar
Mediante solicitação e sujeito a determinados critérios, condições e exceções, a BeiGene fornecerá acesso a dados individuais de participantes não identificados de estudos clínicos intervencionais globais patrocinados pela BeiGene realizados para medicamentos (1) para indicações que foram aprovadas, ou (2) em programas que foram encerrados. As solicitações de dados podem ser enviadas para datadisclosure@beigene.com.
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