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pmid: "40362616"
title: "O Efeito Cardioprotetor de"
authors: "Olas B"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2025 May 05"
doi: "10.3390/ijms26094380"
source: "PMC Full Text"

O Efeito Cardioprotetor de

Autores

Olas B

Periodico

International journal of molecular sciences (2025 May 05)

Conteudo

O Efeito Cardioprotetor da Magnolia officinalis e Seus Principais Constituintes Químicos Bioativos
O gênero Magnolia tem demonstrado exibir diferentes propriedades biológicas, incluindo antioxidante, anticancerígena e outras. Por exemplo, a Magnolia officinalis é uma erva tradicional clássica usada em vários países asiáticos, especialmente China, Coreia do Sul e Japão. A casca da magnólia é a principal parte medicinal desta planta. Este artigo revisa o estado atual do conhecimento sobre a casca de M. officinalis e seus constituintes ativos, especialmente magnolol e honokiol, com ênfase especial em sua atividade cardioprotetora em diversos modelos. Este artigo de revisão também lança nova luz sobre os mecanismos cardioprotetores do magnolol e do honokiol. No entanto, seu potencial cardioprotetor está limitado a modelos animais in vivo e modelos in vitro. Apenas um único estudo examinou as propriedades cardiovasculares do extrato de M. officinalis em camundongos obesos. Além disso, não há evidências clínicas sobre a absorção e biodisponibilidade dos extratos de M. officinalis e seus principais compostos bioativos em humanos. Ademais, não existem estudos comparando simultaneamente a atividade do magnolol e do honokiol. Portanto, há necessidade de tais estudos. Também não há recomendações sobre suas doses eficazes ou seguras para profilaxia e tratamento de DCVs.

1. Introdução
   O gênero Magnolia tem demonstrado exibir diferentes propriedades biológicas, incluindo antioxidante, anticancerígena e outras. Por exemplo, a Magnolia officinalis é uma erva tradicional clássica usada em vários países asiáticos, especialmente China, Coreia do Sul e Japão. A casca da magnólia é a principal parte medicinal desta planta. Por exemplo, o córtex de M. officinalis (a casca seca de M. officinalis, também conhecida como "Houpo" (chinês)) é amplamente utilizado na medicina tradicional chinesa. A flor da magnólia é considerada um símbolo de pureza e sinceridade na China. Na Coreia, essas flores recebem o status de símbolo nacional usado para fins de propaganda. Mais de 200 compostos químicos, incluindo compostos fenólicos, alcaloides, esteroides e óleos voláteis, foram isolados e identificados na casca de M. officinalis. Entre esses compostos químicos, os compostos fenólicos magnolol (5,5″-dialil-bifenil-2,2″-diol) e honokiol (5,3′-dialil-bifenil-2,4′-diol) são os principais componentes bioativos bem caracterizados isolados de M. officinalis, e merecem atenção especial. Eles são extraídos dos caules, ramos e raízes de vários gêneros de Magnolia — não apenas de M. officinalis, mas também de M. obovate e M. grandiflora. Eles constituem de 1 a 10% da casca seca, dependendo da espécie de Magnolia e do método de extração.
   Honokiol é um composto fenilpropanoide, pertencente à classe dos neolignanos, caracterizado pela presença de um para-alil-fenol e um orto-alil-fenol, unidos por acoplamento orto e para C-C. Relações estrutura-atividade demonstraram os papéis importantes do grupo 3′-alil, 4′-hidroxila e dos grupos 5-alil para suas propriedades biológicas, incluindo citotoxicidade. Com base na estrutura química básica do honokiol, diferentes derivados com atividade anticancerígena foram sintetizados. A concentração de honokiol no pó de M. officinalis foi encontrada em cerca de 17–19 mg/g.

Magnolol é um composto polifenólico binaftalênico e um isômero estrutural do honokiol. É frequentemente consumido por humanos em suas dietas diárias, pois é o principal componente de extratos adicionados a gomas e hortelãs.

Magnolol e honokiol surgiram como compostos multifuncionais com muitas propriedades terapêuticas potenciais, incluindo propriedades neuroprotetoras, anticancerígenas, antioxidantes e anti-inflamatórias. Além disso, esses dois compostos químicos são frequentemente usados como marcadores para analisar os processos intracorpóreos de ervas individuais ou fórmulas fitoterápicas compostas. Eles também foram identificados no plasma após ratos consumirem oralmente licor turvo de M. officinalis.

Além disso, honokiol e magnolol são conhecidos como substâncias cardioprotetoras, mas apenas alguns artigos de revisão foram publicados sobre este tópico. A estrutura química dos principais constituintes bioativos da casca de M. officinalis é apresentada na Figura 1.

O objetivo da presente revisão é fornecer uma visão geral do potencial cardioprotetor dos extratos da casca de M. officinalis e seus constituintes químicos—não apenas magnolol e honokiol, mas também seus derivados em vários modelos. Além disso, os mecanismos cardioprotetores de M. officinalis e seus principais constituintes químicos são revisados neste artigo para fornecer uma base para estudos e desenvolvimento adicionais. Deve-se notar que as doenças cardiovasculares (DCVs) representam uma grande classe de doenças, incluindo hipertensão, arritmia, doença cardíaca, doença arterial coronariana e outras, e a incidência de DCVs está aumentando gradualmente.

2. Métodos de Pesquisa
   A literatura publicada sobre M. officinalis e seus principais compostos químicos com potencial cardioprotetor foi coletada de diversas bases de dados científicas, incluindo ScienceDirect, Web of Science, PubMed, SCOPUS, Web of Knowledge, Elsevier, Google Scholar e Sci Finder. Os termos de busca compreenderam os termos “M. officinalis”, “magnolia”, “magnolol”, “honokiol” e “cardioproteção” e suas combinações. Nenhum critério de tempo foi aplicado à busca, mas artigos recentes foram avaliados primeiro. A última busca foi realizada em 1º de abril de 2025. Os artigos foram primeiramente selecionados com base em sua relevância para o título do presente manuscrito, e os artigos identificados foram triados pela leitura dos resumos. Quaisquer artigos relevantes identificados foram resumidos. Cerca de 203 artigos foram obtidos nas buscas, e apenas 97 foram incluídos nesta revisão. O potencial cardioprotetor de M. officinalis e seus principais constituintes químicos bioativos (especialmente magnolol e honokiol) em vários modelos é resumido, e os estudos atuais são discutidos.
3. Propriedades Cardiovasculares do Extrato de M. officinalis e Seus Compostos Bioativos
   3.1. Ações Cardioprotetoras (Modelos In Vitro e In Vivo)
   O artigo de revisão de Ho e Hong demonstrou que o magnolol altera as funções de várias células no sistema cardiovascular. Esses efeitos são dose-dependentes e são consequências de diferentes mecanismos moleculares induzidos pelo magnolol. Por exemplo, os resultados de Hong et al. indicam que o magnolol (10−5 mg/kg) reduziu significativamente o tamanho do infarto. A injeção intravenosa de magnolol (>10−6 mg/kg) antes da ligadura da artéria coronária inibiu tanto a taquicardia ventricular induzida por reperfusão quanto a isquemia, e a fibrilação ventricular. Outros resultados demonstraram que o magnolol (10−4 a 10−3 mg/kg) restaurou o espessamento sistólico da parede.
   Outro estudo mostrou que o magnolol reduziu a hipertensão arterial pulmonar ao inibir a expressão de endotelina-1 e angiotensina II e diminuiu a hipertrofia ventricular direita e o remodelamento vascular pulmonar induzidos por alterações hemodinâmicas em ratos. Além disso, este composto restaurou a expressão de Sirt3, β-catenina e caderina endotelial vascular (VE caderina). Liang et al. observaram que o magnolol (100 mg/kg/dia, por 3 semanas) modulou a vasodilatação aórtica induzida por insulina para retardar o desenvolvimento da hipertensão, restaurando a ativação da proteína quinase B (também conhecida como AKT) e da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), diminuindo tribbles 3 e aumentando PPARγ em ratos jovens espontaneamente hipertensos. In vivo, o magnolol (100 mg/kg, injeção i.p.) regulou negativamente a expressão de endotelina-1, óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e produção de O2− e regulou positivamente a angiotensina II.
   Em células endoteliais da veia umbilical humana cultivadas (HUVECs), a incubação com magnolol aumentou o PPARγ, diminuiu a expressão do homólogo 3 de tribbles (TRB3) e restaurou os níveis de Akt e eNOS fosforilados induzidos por insulina e a produção de óxido nítrico (NO), o que foi bloqueado tanto por antagonistas de PPARγ quanto por siRNA direcionado ao PPARγ. A melhora na sinalização da insulina nas HUVECs causada pelo magnolol foi abolida pelo aumento da expressão de TRB3. Em outro modelo in vitro, o magnolol inibiu a fosforilação de JNK/p38, a translocação do antígeno R humano (HuR), a ativação do fator nuclear kappa-potenciador da cadeia leve de células B ativadas (NF-κB) e a expressão da molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1), levando a uma redução na adesão de leucócitos em células endoteliais aórticas humanas tratadas com fator de necrose tumoral-α (TNF-α).
   Pillai et al. também observaram a ação anti-hipertrófica do honokiol, que aumentou a expressão da desacetilase SIRT3 nas mitocôndrias miocárdicas. Além disso, o honokiol (0,2 mg/kg/dia, por 5 dias) inibiu o estresse oxidativo e a inflamação cardíaca e suprimiu a cardiotoxicidade estimulada pela doxorrubicina (5 mg/kg/semana) em camundongos. Este composto também foi capaz de aumentar a expressão de PPARγ no coração de camundongos. De acordo com Zhang et al., o 4-O-metilhonokiol (0,5 e 1 mg/kg de peso corporal) exibiu potencial cardioprotetor, associado à ativação das vias de sinalização do fator nuclear eritroide-2 (Nrf-2) e da proteína quinase B (PKB/AKT) e à inibição do acúmulo de lipídios cardíacos mediado por CD36, em um modelo de camundongo alimentado com dieta rica em gordura. A peroxidação lipídica no tecido cardíaco foi medida pelo ensaio de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), e os níveis de p-Nrf2 fosforilado foram medidos por Western blotting. Os efeitos cardioprotetores de diversos constituintes bioativos de M. officinalis também foram descritos por outros autores, embora o mecanismo ainda não esteja claro.
   Além disso, Sun et al. observaram que o extrato de M. officinalis (contendo 12% de magnolol, 14,2% de honokiol e outros compostos) melhorou a resistência à insulina causada por uma dieta rica em gordura por meio de reduções na hipertrofia e disfunção cardíaca, estresse oxidativo cardíaco e inflamação ou acúmulo de lipídios cardíacos. Neste modelo, camundongos foram alimentados com uma dieta rica em gordura (60 kcal% de gordura) por 24 semanas para induzir obesidade. Esses camundongos também receberam veículo, 2,5, 5 ou 10 mg/kg de peso corporal de extrato de M. officinalis por gavagem diariamente. As três doses do extrato utilizado melhoraram ligeiramente a resistência à insulina sem uma diminuição no ganho de peso corporal induzido pela dieta rica em gordura. O extrato utilizado na dose de 10 mg/kg atenuou ligeiramente a leve hipertrofia e disfunção cardíaca induzidas pela dieta rica em gordura. Tanto o tratamento com 5 mg/kg quanto com 10 mg/kg de extrato da planta inibiu significativamente o acúmulo de lipídios cardíacos. Além disso, o extrato utilizado teve ação antiapoptótica por meio da via mitocondrial e da cascata bioquímica AF/caspase-8/Bax/Bcl-2. Neste experimento, o extrato de M. officinalis foi preparado pela Bioland Co., Ltd. (Coreia) e dissolvido em etanol a 0,5%.
   3.2. Ações Antiobesidade (Modelos In Vitro e In Vivo)
   A obesidade é uma causa importante de várias doenças cardiovasculares, provocando hipertensão, alterações morfológicas cardíacas e resistência à insulina; também aumenta o estresse oxidativo e a inflamação no coração. O controle da obesidade é um alvo importante para a prevenção ou tratamento de DCVs. Além disso, diversas preparações vegetais, incluindo extratos, têm potencial antiobesidade.
   Yimam et al. indicaram que um extrato de Morus alba, Yerba mate e M. officinalis teve um efeito significativo na perda de peso em camundongos com dieta rica em gordura. Neste experimento, o extrato da planta foi administrado por via oral nas doses de 300 mg/kg, 450 mg/kg e 600 mg/kg durante 7 semanas; orlistate (40 mg/kg/dia) foi usado como controle positivo. Alterações estatisticamente significativas no peso corporal (diminuição de 9,1, 19,6 e 25,6% em comparação ao grupo controle na semana 7) foram observadas para camundongos tratados com o extrato utilizado nas doses de 300, 450 e 600 mg/kg, respectivamente. Reduções no colesterol total, triglicerídeos e lipoproteína de baixa densidade (LDL) foram observadas para os extratos da planta em todas as três doses (300, 450 e 600 mg/kg). Neste experimento, a casca do caule de M. officinalis foi extraída por meio de fluido supercrítico e posteriormente cristalizada para obter uma mistura de magnolol e honokiol com teor superior a 95%. No entanto, este estudo, onde três extratos foram administrados simultaneamente, não indicou a atividade de nenhum deles separadamente. A atividade pode ter sido demonstrada por cada um individualmente, ou pode ter sido o efeito de interações entre os componentes (positivas ou negativas); portanto, é difícil indicar a atividade antiobesidade do extrato de M. officinalis.
   Uma dieta com 0,02% de honokiol e magnolol (por 16 semanas) não alterou o peso corporal de camundongos obesos alimentados com dieta rica em gordura, mas essa dieta diminuiu significativamente o peso do tecido adiposo branco e o tamanho das células adiposas. Esses efeitos foram associados a aumentos no gasto energético e na oxidação de ácidos graxos do tecido adiposo, e a diminuições na atividade da sintase de ácidos graxos e na expressão de genes relacionados à síntese, dessaturação e captação de ácidos graxos, bem como à diferenciação de adipócitos no tecido adiposo branco. Além disso, o honokiol melhorou a concentração de adiponectina plasmática. Resultados semelhantes foram observados para o 4-O-metilhonokiol, que reduziu significativamente os níveis de lipídios, como triglicerídeos plasmáticos e colesterol. Este composto também protegeu contra a obesidade induzida por dieta rica em gordura e a resistência à insulina sistêmica em camundongos. Além disso, Kim e Jung observaram que o honokiol inibiu enzimas lipogênicas no tecido adiposo de camundongos diabéticos tipo 2, e levou a diminuições significativas no peso do tecido adiposo. Neste estudo, camundongos machos C57BL/KsJ-db/db foram alimentados com uma dieta normal com ou sem honokiol (0,02%, p/p) por 5 semanas. Outros experimentos demonstram que o honokiol ativa a via de sinalização da proteína quinase ativada por AMP - quinase hepática B1 (LKB1-AMPK) e atenua o acúmulo de lipídios em hepatócitos. Em seu estudo, Seo et al. elucidaram o mecanismo celular pelo qual o honokiol alivia o desenvolvimento de esteatose não alcoólica. Células HepG2 foram tratadas com honokiol (por 1 h) e depois expostas a 1 mM de ácido graxo livre (FFA, por 24 h) para simular esteatose não alcoólica in vitro. Além disso, camundongos C57BL/6 foram alimentados com uma dieta rica em gordura por 28 dias, e honokiol (10 mg/kg/dia) foi administrado diariamente. O honokiol atenuou de forma dependente da concentração a sobrecarga de gordura intracelular e o acúmulo de triglicerídeos em células HepG2 expostas a ácidos graxos livres. Esses efeitos foram bloqueados pelo pré-tratamento com um inibidor de AMPK. O honokiol inibiu significativamente a maturação da proteína de ligação ao elemento regulador de esterol-1c (SREBP-1c) e a indução de proteínas lipogênicas, estearoil-CoA dessaturase-1 e sintase de ácidos graxos em células HepG2 expostas a FFA. O honokiol também induziu a fosforilação da AMPK e a subsequente fosforilação da acetil-CoA carboxilase, que foram inibidas pela deleção genética de LKB1. Além disso, o honokiol atenuou os aumentos nos níveis de triglicerídeos hepáticos e proteínas lipogênicas e no acúmulo de gordura nos camundongos alimentados com dieta rica em gordura, enquanto induziu significativamente a fosforilação de LKB1 e AMPK.
   Parray et al. observaram que o magnolol diminuiu a geração de espécies reativas de oxigênio (ERO); regulou positivamente a expressão de SIRT1, UCP1, Tbxl e outros; e regulou negativamente a expressão de SREBP1 e FAS, resultando no escurecimento dos adipócitos 3T3-L1, aumentando a lipólise e reprimindo o estresse oxidativo através das vias de sinalização AMPK, proteína quinase A (PKA) e PPARγ. Recentemente, Chu et al. também observaram que o magnolol e o honokiol promovem o escurecimento do tecido adiposo e resistem à obesidade através da modulação da atividade do receptor alfa/gama ativado por proliferadores de peroxissomos (PPARα/γ). Além disso, o magnolol (1–100 µM) bloqueou a disfunção endotelial induzida por homocisteína em artérias coronárias suínas (separadas dos corações de porcos).
   3.3. Ações Antiaterscleróticas (Modelos In Vitro e In Vivo)
   A aterosclerose é considerada o processo patológico potencial mais comum em várias DCVs, e está associada ao processo inflamatório, caracterizado pela superexpressão da ciclooxigenase-2 e da óxido nítrico sintase indutível e pela síntese excessiva de prostaglandinas e óxido nítrico. O fator nuclear-κB (NF-κB) e a proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) são as vias de sinalização mais cruciais no processo inflamatório.

Diferentes autores indicam que o magnolol e o honokiol possuem propriedades antiateroscleróticas ao inibir o processo inflamatório.

Por exemplo, Ou et al. observaram que o honokiol (2,5–100 µM) reduziu a oxidação do LDL induzida por cobre para reduzir a produção de ox-LDL, conforme demonstrado pela formação de dienos e pelo ensaio de TBARS.

O honokiol também regulou a expressão da proteína eNOS e a adesão de monócitos-macrófagos para regular a disfunção endotelial vascular induzida por ox-LDL.

A expressão de moléculas de adesão, incluindo ICAM, VCAM e E-selectina, e eNOS afetadas por oxLDL foi investigada por Western blotting e citometria de fluxo.

De acordo com a pesquisa de Karki et al., a migração da molécula de adesão celular vascular-1 foi inibida pelo magnolol através da via de remodelação do citoesqueleto.

Outro meio de mitigar o processo inflamatório é inibir a produção de ROS, a fosforilação de ERK1/2 e a ativação de NF-κB através do magnolol (10–40 µM).

O magnolol também inibiu a expressão de mRNA e proteína das ciclinas D1 e E, CDK4 e CDK2 in vivo e in vitro.

Além disso, a administração oral de magnolol (100 mg/kg/dia) inibiu significativamente a área intimal e a relação intimal/média.

Dados de Wu et al. demonstraram também que o magnolol (5–20 µM) inibiu a proliferação de células musculares lisas vasculares e a síntese de DNA em ratos, sem causar citotoxicidade celular.

Uma análise por citometria de fluxo demonstrou que o magnolol inibiu a entrada na fase S das células musculares lisas vasculares e estimulou o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF).

Os autores também observaram que o magnolol causou esse efeito ao inibir a expressão de mRNA e proteína das ciclinas D1 e E e das quinases dependentes de ciclina 2 e 4.

Outros artigos também indicam que o extrato de M. officinalis e seus compostos químicos selecionados, incluindo magnolol, honokiol e seus derivados, possuem efeitos anti-inflamatórios em vários modelos in vitro e in vivo.
Além do processo inflamatório, o estresse oxidativo também desempenha um papel importante na progressão das DCVs, incluindo a aterosclerose. Alguns trabalhos descrevem as propriedades antioxidantes dos componentes de M. officinalis, especialmente magnolol e honokiol. Primeiramente, Lo et al. observaram o potencial cardioprotetor do magnolol por meio de suas propriedades antioxidantes. Chen et al. observaram que a inibição da peroxidação lipídica pelo magnolol (10–3 mg/kg) desempenhou um papel importante na prevenção da reestenose vascular em coelhos alimentados com colesterol. Além disso, não apenas o magnolol, mas também o honokiol foi eficaz na redução do peroxinitrito (ONOO−), que atua como um agente reativo de nitração e nitrosação e um gasomediador na hemostasia e trombose. Amorati et al. descobriram que a atividade antioxidante desses compostos é independente da presença de grupos alila, e interações intermoleculares e intramoleculares influenciam seu potencial antioxidante.

3.4. Ações Antiplaquetárias (Modelos In Vitro e In Vivo)

Os extratos de M. officinalis e seus componentes também podem modular a hemostasia e ter um efeito inibitório na ativação plaquetária. Honokiol e magnolol obtidos de M. officinalis mostraram potencial antiplaquetário, incluindo propriedades antiagregantes. Honokiol e magnolol inibiram a agregação plaquetária e a liberação de ATP em plasma rico em plaquetas de coelho induzida por agonistas fisiológicos (ácido araquidônico ou colágeno), sem afetar aquela induzida por trombina, ADP ou fator ativador de plaquetas (PAF). A agregação de plaquetas lavadas foi inibida de forma mais acentuada do que a do plasma rico em plaquetas, enquanto a agregação do sangue total foi menos afetada por ambos os inibidores. A formação de tromboxano B2 causada por colágeno, trombina ou ácido araquidônico foi, em cada caso, inibida por honokiol e magnolol.

Outros estudos indicam que o magnolol (20–60 μM) também inibiu de forma dose-dependente a mobilização intracelular de cálcio em plaquetas sanguíneas. Sua ação antiplaquetária foi bloqueada por inibidores do receptor ativado por proliferador de peroxissomo: um antagonista seletivo de PPAR-β (GSK0660) ou um antagonista de PPAR-γ (GW9662). Ao aumentar a atividade e expressão de PPARβ/γ, o magnolol ativou a cascata de reações AKT/eNOS/NO/cGMP/PKG e inibiu a ciclooxigenase-1 (COX-1), a mobilização intracelular de cálcio e a via da proteína quinase C (PKC). Além disso, a formação de tromboxano B2 estimulada por colágeno ou ácido araquidônico e as elevações na atividade da COX-1 causadas pelo ácido araquidônico também foram acentuadamente atenuadas pelo magnolol. Da mesma forma, a administração de antagonistas de PPAR-β/γ aboliu notavelmente as ações do magnolol na prevenção da formação do tampão plaquetário e no prolongamento do tempo de sangramento em camundongos.
As propriedades antiplaquetárias foram determinadas utilizando vários métodos; por exemplo, a agregação plaquetária foi medida por turbidimetria em plasma rico em plaquetas ou plaquetas lavadas. Os principais ingredientes funcionais da casca de M. officinalis com atividade cardioprotetora conhecida e os potenciais mecanismos moleculares por trás de suas ações cardioprotetoras são fornecidos na Figura 1. Esta figura mostra que, por exemplo, magnolol e honokiol demonstram efeitos anti-inflamatórios e antiplaquetários em vários modelos ao regular vias de sinalização, como COX-1, PKC, proteína quinase ativada por AMP, entre outras.

As ações cardioprotetoras dos extratos de M. officinalis e seus principais compostos bioativos—magnolol, honokiol e 4-metoxihonokiol—em vários modelos são descritas na Tabela 1. A Tabela 1 demonstra que o potencial cardioprotetor está limitado a modelos animais in vivo e modelos in vitro. Além disso, apenas um único estudo examinou essas propriedades dos extratos de M. officinalis em camundongos obesos.

4. A Biodisponibilidade e Segurança do Extrato de M. officinalis e Seus Compostos Bioativos

De acordo com a Farmacopeia Chinesa (versão 2020), a dosagem recomendada de M. officinalis é de 3–10 g. Além disso, a segurança de M. officinalis e seus principais compostos bioativos, especialmente honokiol e magnolol, foi discutida por vários autores. Por exemplo, Liu et al. observaram que não houve efeitos adversos de M. officinalis para dosagens acima de 240 mg/kg/dia (por 90 dias) em ratos. Além disso, doses crescentes de 625–2500 mg/kg/dia de extrato de M. officinalis (contendo 1,5% de honokiol e 94% de magnolol, por 14 dias) também foram seguras em camundongos. Um efeito semelhante foi observado por Li et al.. A administração oral de extratos encapsulados de M. officinalis e Phellodendron amurense (250 mg, três vezes/dia, por 6 semanas) foi bem tolerada tanto em pacientes saudáveis quanto obesos. No entanto, a administração oral de 5–10 g/kg de extrato de M. officinalis (por 14 dias) diminuiu a função renal e hepática em ratos, mas os autores não descreveram as características fitoquímicas do extrato utilizado e do solvente utilizado.

A dose segura de magnolol a partir da adolescência é de até 1,64 mg/kg por dia. No entanto, devido à sua baixa solubilidade em água e metabolismo rápido, apresenta baixa biodisponibilidade. Sheng et al. indicam que a biodisponibilidade do magnolol atinge cerca de 17,5%, e o valor da concentração plasmática máxima média do magnolol atinge cerca de 426,4 ng/mL após administração oral. O fígado continha as maiores concentrações de magnolol e magnolol-glucuronídeos. Importante, vários estudos demonstraram que o magnolol possui citotoxicidade. Por exemplo, magnolol (40 µM) apresentou citotoxicidade em relação às células musculares lisas vasculares.
A farmacocinética do honokiol ainda não foi definida em humanos, mas está disponível em camundongos. Por exemplo, a injeção de 5–10 mg/kg de honokiol apresentou um valor de t1/2 plasmático de cerca de 40–60 min. Além disso, Bohmdorfer et al. identificaram a oxidação como a principal via metabólica de fase I do honokiol, sendo a conjugação com aminoácidos, acetilação, sulfatação e glucuronidação as principais vias metabólicas de fase II, em ratos. Eles também detectaram 51 metabólitos: 5 para a fase I e 32 para a fase II.

Várias formulações, como nanopartículas, dispersões sólidas, emulsões e lipossomas, podem melhorar a solubilidade em água e a biodisponibilidade do magnolol e do honokiol. Recentemente, Sampieri-Moran et al. demonstraram que a administração do extrato da casca de M. officinalis em nanoemulsões formadas por métodos de alta e baixa energia melhorou a biodisponibilidade do magnolol (aumentada em 3,03 vezes) e do honokiol (aumentada em 3,47 vezes).

Os potenciais benefícios para a saúde da M. officinalis levaram ao desenvolvimento de vários produtos contendo casca de magnólia e seus derivados. Recentemente, Siudem et al. estudaram a qualidade e a quantidade de sete suplementos alimentares (E1–E7) contendo casca de magnólia e suas preparações, especialmente aqueles disponíveis no mercado polonês. Esses suplementos apresentavam várias formas: comprimidos, cápsulas, pó e casca. Os autores identificaram as substâncias ativas, magnolol e honokiol, em todas as preparações testadas usando cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e espectroscopia de ressonância magnética nuclear (1H NMR). Além disso, seus resultados indicam que ambas as técnicas fornecem resultados semelhantes e podem ser usadas para o controle de qualidade de suplementos alimentares de magnólia. Por exemplo, um suplemento testado (E2, em cápsulas) continha 225 mg de extrato de casca de M. officinalis (202,5 mg de honokiol). Outro suplemento (E3, em cápsulas) continha 400 mg de M. officinalis. Um suplemento testado (E5) em pó continha 40% de honokiol e 50% de magnolol.

5. Conclusões
   O presente trabalho revisa a literatura recentemente disponível sobre o potencial cardiovascular de dois compostos individuais (magnolol e honokiol) isolados da casca de M. officinalis, mas esse conhecimento se limita a modelos animais in vivo e modelos in vitro. Apenas um único estudo examinou as propriedades cardiovasculares do extrato de M. officinalis em camundongos obesos. Além disso, não há evidências clínicas sobre a absorção e biodisponibilidade dos extratos de M. officinalis e seus principais compostos bioativos em seres humanos. Ademais, não há estudos comparando simultaneamente a atividade do magnolol e do honokiol. Geralmente, vários estudos utilizaram misturas desses dois compostos fenólicos ou os compostos fenólicos totais de M. officinalis como objetos de pesquisa. No entanto, existem diferenças significativas na atividade biológica desses compostos fenólicos. Por exemplo, Kuribara et al. sugerem que o honokiol tem efeitos ansiolíticos mais fortes do que o magnolol. Portanto, há necessidade de estudos desse tipo comparando as ações cardioprotetoras do magnolol e do honokiol. Também não há recomendações sobre suas doses eficazes ou seguras para profilaxia e tratamento de DCVs.

Além disso, existem diferenças nos processos de extração e nas quantidades relativas dos compostos químicos nos extratos de M. officinalis; portanto, é muito difícil comparar as relações dose-efeito com os materiais biológicos, e este é um tópico significativo para estudos futuros. Além dos métodos de extração, outros fatores como o ambiente de cultivo, a colheita e o armazenamento da erva podem influenciar sua eficácia, afetando indiretamente a dosagem.

Nenhum experimento clínico concreto investigou as interações das preparações de M. officinalis, incluindo suplementos e seus componentes bioativos, com diversos medicamentos utilizados no tratamento de DCVs. No futuro, uma ênfase maior deve ser dada a estudos humanos e ensaios clínicos.

Apesar disso, este artigo de revisão lança nova luz sobre os mecanismos cardioprotetores do magnolol, honokiol e seus derivados (por exemplo, 4-O-metilhonokiol), mas são necessários mais estudos para esclarecer seus mecanismos de ação.

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Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa
Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.

Declaração de Disponibilidade de Dados
Não aplicável.

Conflitos de Interesse
O autor declara não haver conflitos de interesse.
COX-1, ciclooxigenase-1; DCVs, doenças cardiovasculares; eNOS, óxido nítrico sintase endotelial; FFA, ácido graxo livre; 1H NMR, espectroscopia de ressonância magnética nuclear; HPLC, cromatografia líquida de alta eficiência; HuR, antígeno humano R; HUVECs, células endoteliais da veia umbilical humana; iNOS, óxido nítrico sintase induzível; LDL, lipoproteína de baixa densidade; LKB1-AMPK, proteína quinase ativada por AMP e quinase hepática B1; MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno; NF-κB, fator nuclear kappa B; ONOO−, peroxinitrito; NO, óxido nítrico; Nrf-2, fator nuclear eritroide-2; PAF, fator ativador de plaquetas; PDGF, fator de crescimento derivado de plaquetas; PKA, proteína quinase A; PKB, proteína quinase B; PKC, proteína quinase C; PPARαγ, receptor ativado por proliferador de peroxissomo alfa/gama; ROS, espécies reativas de oxigênio; SREBP-1c, proteína de ligação ao elemento regulador de esterol-1c; TBARS, substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico; TNF-α, fator de necrose tumoral alfa; TRB3, tribbles homólogo 3; VCAM-1, molécula de adesão celular vascular 1.

Referências
Extratos de espécies de Magnólia—Prevenção induzida de complicações diabéticas: Uma breve revisão
As ricas atividades farmacológicas de Magnolia officinalis e efeitos secundários baseados em contribuições intestinais significativas
Estudos sobre os alcaloides da casca de Magnolia officinalis: Isolamento e análise on-line por HPLC-ESI-MSn
Glicosídeos feniletanoides e glicosídeos fenólicos da casca do caule de Magnolia officinalis
Segurança e toxicologia de magnolol e honokiol
Uma revisão da fitoquímica e atividades farmacológicas da cortex de Magnolia officinalis
Honokiol, magnolol e seu derivado monoacetil mostram forte efeito antifúngico em isolados de Fusarium de relevância clínica
Quantificação cromatográfica em camada fina de magnolol e honokiol em suplementos alimentares e propriedades biológicas selecionadas dessas preparações
Micelas poliméricas mistas auto-montáveis à base de lecitina carregadas com honokiol/magnolol (Ib MPMs) para melhorar a solubilidade e aumentar a biodisponibilidade oral
Honokiol: Uma revisão do seu potencial farmacológico e insight terapêutico
Modificação estrutural do honokiol, um bifenil encontrado em Magnolia officinalis: Avaliação de análogos do honokiol como inibidores da angiogênese e sua citotoxicidade e relação estrutura-atividade
Síntese eficiente e relação estrutura-atividade do honokiol, um neolignano bifenílico neurotrófico
Efeitos neuroprotetores do honokiol: Da química à medicina
Avanços recentes do honokiol: Atividades farmacológicas, derivados sintéticos e relação estrutura-atividade
Determinação cromatográfica líquida de honokiol e magnolol em Hou Po (Magnolia officinalis) como a erva bruta e extrato aquoso seco
Proteção cardiovascular do magnolol: Especificidade do tipo celular e efeitos relacionados à dose
Insights sobre as atividades multifuncionais do magnolol
Honokiol melhora o infarto cerebral devido à lesão de isquemia-reperfusão
Honokiol, um agente antiangiogênico e antitumoral multifuncional
Efeito benéfico do honokiol no comportamento semelhante à ansiedade induzido por lipopolissacarídeo e dano hepático em camundongos
Atividade antimicrobiana in vitro do honokiol contra Staphylococcus aureus em modo biofilme
Honokiol como um antagonista específico da glicoproteína VI do receptor de colágeno em plaquetas humanas: Estudos funcionais ex vivo e in vivo
Efeito protetor miocárdico do honokiol: Um componente ativo da Magnolia officinalis
Efeitos moduladores cardiovasculares do magnolol e honokiol, dois compostos polifenólicos da medicina tradicional chinesa—Magnolia officinalis
Magnolol reduz o tamanho do infarto e suprime a arritmia ventricular em ratos submetidos à ligadura coronariana
Pré-tratamento intravenoso com magnolol protege o miocárdio contra o atordoamento
Honokiol protege a barreira endotelial microvascular pulmonar contra a SDRA induzida por lipopolissacarídeo parcialmente via eixo de sinalização SIRT3/AMPK
A administração de magnolol em ratos jovens normotensos espontaneamente hipertensos adia o desenvolvimento da hipertensão: Papel do aumento de PPAR gama, redução de TRB3 e consequente alívio da resistência à insulina vascular
Magnolol melhora a hipertensão arterial pulmonar induzida por pneumonectomia e monocrotalina em ratos através da inibição da expressão de angiotensina II e endotelina-1
Magnolol reduziu a expressão da molécula-1 de adesão celular vascular induzida por TNF-α em células endoteliais via vias de sinalização JNK/p38 e TN-κB
Honokiol bloqueia e reverte a hipertrofia cardíaca em camundongos ao ativar a Sirt3 mitocondrial
Honokiol protege contra a cardiotoxicidade da doxorrubicina melhorando a função mitocondrial em corações de camundongos
O constituinte bioativo da Magnólia, 4-O-metil-honokiol, previne o comprometimento da sinalização da insulina cardíaca e a patogênese cardíaca em camundongos obesos induzidos por dieta rica em gordura
Honokiol: Um agonista de PPARγ não adipogênico da natureza
Extrato de Magnólia (BL153) protege o coração do acúmulo de lipídios que causa dano oxidativo cardíaco, inflamação e morte celular em camundongos alimentados com dieta rica em gordura
Plantas medicinais com efeitos anti-obesidade: Ênfase especial em seu modo de ação
Uma revisão abrangente das propriedades anti-obesidade de plantas medicinais
UP601, uma composição botânica padronizada composta por Morus alba, Yerba mate e Magnolia officinalis para perda de peso
O constituinte bioativo da Magnólia, 4-O-metilhonokiol, protege contra a obesidade induzida por dieta rica em gordura e resistência à insulina sistêmica em camundongos
Honokiol melhora a resistência à insulina, esteatose hepática e inflamação em camundongos db/db diabéticos tipo 2
Honokiol ativa a via de sinalização LKB1-AMPK e atenua o acúmulo de lipídios em hepatócitos
Magnolol promove termogênese e atenua o estresse oxidativo em adipócitos 3T3-L1
Os compostos naturais, magnolol ou honokiol, promovem o escurecimento do tecido adiposo e resistem à obesidade através da modulação da atividade de PPARα/γ
Magnolol bloqueia a disfunção endotelial induzida por homocisteína em artérias coronárias suínas
Efeitos protetores do honokiol contra a citotoxicidade induzida por LDL oxidada e expressão de moléculas de adesão em células endoteliais
O magnolol atenua a formação de neointima induzindo parada do ciclo celular via inibição da ativação de ERK1/2 e NF-kappaB em células musculares lisas vasculares
O magnolol inibe a migração de células musculares lisas vasculares via via de remodelação do citoesqueleto para atenuar a formação de neointima
Papel do magnolol na proliferação de células musculares lisas vasculares
O remédio herbal magnolol suprime a ativação de STAT3 induzida por IL-6 e a expressão gênica em células endoteliais
Honokiol, um produto natural de baixo peso molecular, alivia a glomerulonefrite proliferativa mesangial experimental
A interleucina-1β induz a expressão de ICAM-1 aumentando ERK, JNK, AP-1 e NF-κB
Honokiol e magnolol: Uma revisão das relações estrutura-atividade de seus derivados
A atividade antiplaquetária do magnolol é mediada por PPAR-beta/gama
O magnolol atenua a lesão pulmonar no tratamento com solução salina hipertônica por isquemia-reperfusão mesentérica ao diminuir a iNOS
O magnolol protege contra danos celulares neurais mediados por estresse oxidativo modulando a disfunção mitocondrial e a sinalização PI3K/Akt
Atividade antioxidante do magnolol e honokiol: Investigações cinéticas e mecanísticas de sua reação com radicais peroxila
Atividade antioxidante de quebra de cadeia de derivados hidroxilados e metilados do magnolol: O papel das ligações de H
Magnolol e honokiol isolados de Magnolia officinalis protegem mitocôndrias do coração de rato contra a peroxidação lipídica
magnolol, um potente antioxidante de Magnolia officinalis, atenua o espessamento intimal e a expressão de MCP-1 após lesão por balão da aorta em coelhos alimentados com colesterol
Comparação das capacidades antioxidantes do magnolol e honokiol em eliminar radicais e proteger o DNA
Gasomediadores (·NO, CO e H2S) e seu papel na hemostasia e trombose
Dois agentes antiplaquetários de Magnolia officinalis
Liberação de EDRF e bloqueio do canal de Ca+(+) pelo magnolol, um agente antiplaquetário isolado da erva chinesa Magnolia officinalis, na aorta torácica de ratos
Inibição da atividade do CYP450 pelo honokiol e após quatro componentes da medicina tradicional chinesa in vitro
O magnolol inibe a resposta inflamatória induzida por lipopolissacarídeo interferindo nas vias de sinalização TLR4 mediadas por NF-κB e MAPKs
A atividade anti-inflamatória do 4-metoxihonokiol é função da inibição da expressão de iNOS e COX-2 em macrófagos RAW 264.7 via inativação de NF-kappaB, JNK e p38 MAPK
Honokiol, magnolol e uma combinação de ambos os compostos melhoram o metabolismo da glicose em camundongos obesos induzidos por dieta rica em gordura
O magnolol alivia respostas inflamatórias e acúmulo de lipídios pela ativação do receptor alfa ativado por proliferador de peroxissomo dependente de proteína quinase ativada por AMP
O magnolol inibe a remodelação venosa em camundongos
Efeitos antiangiogênicos e anti-inflamatórios do magnolol no modelo de retinopatia induzida por oxigênio
Magnolol melhora a lesão pulmonar aguda induzida por lipopolissacarídeo em ratos através da inibição dependente de PPAR-γ da ativação de NF-κB
Magnolol atenua a expressão de VCAM-1 in vitro em células endoteliais aórticas humanas tratadas com TNF-alfa e in vivo na aorta de coelhos alimentados com colesterol
Honokiol melhora a obesidade induzida por dieta rica em gordura em camundongos de diferentes sexos, modulando a composição da microbiota intestinal
Avaliação da toxicidade de curto prazo e subcrônica do extrato de casca de magnólia em ratos
Avaliação da genotoxicidade in vitro e in vivo do extrato de casca de magnólia
Efeito de um extrato proprietário de Magnólia e Phellodendron no controle de peso: Um ensaio clínico piloto, duplo-cego, controlado por placebo
Farmacologia e toxicologia de fitoterápicos: Toxicidade subaguda de drogas chinesas comumente usadas
Ensaio UPLC-MS/MS-ESI para determinação simultânea de magnolol e honokiol em plasma de rato: Aplicação ao estudo farmacocinético após administração de emulsão do isômero
Farmacocinética, biodisponibilidade e distribuição tecidual do magnolol após doses única e repetida de magnolol em ratos
Magnolol inibe a resposta inflamatória em células epiteliais mamárias de camundongos e em um modelo de mastite murina
Magnolol inibe a expressão de ICAM-1 induzida pelo fator de necrose tumoral-α, suprimindo as vias de sinalização NF-κB e MAPK em células epiteliais pulmonares humanas
O efeito do magnolol na homeostase do Ca2+ e sua fisiologia relacionada em células de câncer oral humano
Efeito antifúngico do magnolol e honokiol da Magnolia officinalis sobre Alternaria alternata causadora da Mancha Parda do Tabaco
Suplementação de longo prazo com honokiol e magnolol melhora o acúmulo de gordura corporal, a resistência à insulina e a inflamação do tecido adiposo em camundongos alimentados com dieta rica em gordura
Farmacocinética do honokiol após administração intravenosa em ratos avaliada por cromatografia líquida de alta eficiência
Metabolismo in vitro e disposição do honokiol em fígados de rato e humanos
Nanopartículas hidrogel núcleo-casca carregadas com magnolol: Liberação do fármaco, captação intracelular e citotoxicidade controlada para a inibição da migração de células musculares vasculares
Preparação e caracterização de lipossomas de magnolol
Desenvolvimento de nanopartículas de silicato mesoporoso como transportador de fármacos para o magnolol
Modificação superficial de nanopartículas de honokiol sensíveis ao pH com base em revestimento de dopamina para terapia direcionada do câncer de mama
Biodisponibilidade oral aumentada do magnolol via micelas mistas e nanossuspensões baseadas em Soluplus®-Poloxamer188
Biodisponibilidade oral aumentada do lignano farmacologicamente ativo magnolol via impregnação em estrutura metalorgânica à base de Zr
A entrega do extrato de casca de magnólia em nanoemulsões formadas por métodos de alta e baixa energia melhora a biodisponibilidade do honokiol e do magnolol
Farmacologia, toxicidade, biodisponibilidade e formulação do magnolol: Uma atualização
Uso de lignanas da casca de Magnolia officinalis na avaliação da qualidade de suplementos dietéticos — A aplicação de 1H RMN e HPLC
Características farmacológicas comportamentais do honokiol, um agente ansiolítico presente em extratos da casca de magnólia, avaliado pelo teste do labirinto em cruz elevado em camundongos

A estrutura química dos principais constituintes bioativos da casca de M. officinalis e seus potenciais mecanismos de ação cardioprotetora. Mais detalhes sobre os papéis de vários fatores-chave no mecanismo cardioprotetor são descritos no texto.

Ação cardioprotetora dos extratos de M. officinalis e seus principais compostos bioativos em vários modelos.
Ação Cardioprotetora Extrato/Composto Bioativo Modelo Dosagem Resultado Referência Modelos in vitro Magnolol Artérias coronárias direitas de corações de porco 1–100 µM Relaxou a artéria coronária e inibiu a expressão das proteínas COX-2 e iNOS Magnolol Células musculares lisas da aorta humana 10–20 µM Inibiu a migração das células testadas ao suprimir a remodelação do citoesqueleto e a formação de neointima Magnolol Células RAW 264.7 25–100 µM Reduziu a expressão de TLR2, a produção de ROS e citocinas inflamatórias Magnolol Células endoteliais da aorta humana 5 µM Reduziu a adesão de leucócitos Magnolol Células musculares lisas vasculares 5–20 µM Suprimiu a proliferação das células testadas e a síntese de DNA ao inibir a geração de ROS, bem como a expressão de ciclina D1/E e das quinases dependentes de ciclina 2 e 4 Magnolol Células RAW 264.7 induzidas por LPS 15–60 µg/mL Regulação negativa da expressão de TLR4, ativação das vias NF-κB e MAPK e excreção de citocinas pró-inflamatórias Magnolol Células musculares lisas vasculares 1–10 µM Inibiu a expressão de endotelina-1 Magnolol Plaquetas sanguíneas de coelho 20–60 µM Inibiu a ativação e agregação de plaquetas sanguíneas Magnolol Aorta torácica de rato 10–100 µg/mL Inibiu contrações vasculares Magnolol Células endoteliais 1–30 µM Inibiu a ativação de STAT3 induzida por IL-6 e a expressão gênica Magnolol Mitocôndrias isoladas de coração de rato IC50 = 0.08 µM Inibiu a peroxidação lipídica Magnolol Pré-adipócitos de camundongo 3T3-L1 10–60 µM Reduziu os níveis de triglicerídeos Magnolol e honokiol Plaquetas sanguíneas de coelho 1–100 µg/mL Inibiu a ativação de plaquetas sanguíneas, incluindo o metabolismo do ácido araquidônico e o aumento de cálcio intracelular Honokiol Cardiomiócitos 5 e 10 µM Ativando a Sirt3 mitocondrial Honokiol Cardiomiócitos de rato H9c2 2.5 e 5 µM Ativou PPARγ e suprimiu a desacetilação de proteínas mitocondriais Honokiol Células endoteliais da veia umbilical humana 2.5–20 µM Resistiu à citotoxicidade induzida por oxLDL e à expressão de moléculas de adesão Honokiol Mitocôndrias isoladas de coração de rato IC50 = 0.1 µM Inibiu a peroxidação lipídica 4-Metoxihonokiol Células RAW 264.7 1–30 µM Suprimiu COX-2 e iNOS Modelos in vivo Extrato (Bioland Co., Ltd.
(Korea)) Camundongos obesos 2,5–10 mg/kg Reduziu o acúmulo lipídico cardíaco Magnolol Camundongos obesos 100 mg/kg Reduziu a dislipidemia Magnolol Camundongos knock-in para APOA5 humano 30 mg/kg Reduziu os níveis de triglicerídeos Magnolol Camundongos com hiperlipidemia 10 e 20 mg/kg Reduziu a dislipidemia Magnolol Ratos Sprague Dawley machos 1–100 µg/kg Reduziu a fibrilação ventricular e a mortalidade animal (para 10 µg/kg) e reduziu a proporção da área de necrose isquêmica miocárdica Magnolol Camundongos com ligadura de veia de primeira ordem 20 µg/kg Inibiu a remodelação venosa Magnolol Ratos com hipertensão 100 mg/kg Diminuiu a pressão arterial Magnolol Ratos Sprague Dawley machos 50 e 100 µg/kg Aumentou a área luminal e atenuou a formação de neointima, área intimal e relação intimal/média Magnolol Ratos Sprague Dawley machos 10 mg/kg Regulou a cascata da enzima conversora de angiotensina/angiotensina II/receptor do tipo 1 de Ang II e a enzima conversora de angiotensina 2 Magnolol Ratos espontaneamente hipertensos machos 100 mg/kg Diminuiu a pressão arterial através da regulação positiva de eNOS, Akt e PPAR-γ e melhorou a resistência à insulina vascular Magnolol Camundongos C57BL/6J 10–50 mg/kg Diminuiu a expressão de citocinas inflamatórias Magnolol Ratos Sprague Dawley induzidos por LPS 10 e 20 mg/kg Aumentou a expressão de PPAR-γ, alterou a expressão de iNOS e COX-2, a produção de ROS e as concentrações de fatores pró-inflamatórios Magnolol Modelo de oclusão coronariana e reperfusão em ratos Sprague Dawley 0,001–0,1 µg/mL Reduziu o tamanho do infarto e suprimiu a arritmia ventricular Magnolol Coelhos com oclusão da artéria coronária 0,1 e 1 µg/kg Protegeu o miocárdio contra o atordoamento Magnolol Ratos com hipertensão arterial pulmonar 10 mg/kg Inibiu a expressão de angiotensina II Magnolol Coelhos alimentados com colesterol 1 µg/kg Suprimiu a proteína quimiotática de monócitos-1 e a hiperplasia intimal Magnolol Coelhos alimentados com colesterol 1 µg/kg Inibiu a expressão da molécula de adesão intercelular 1 induzida por TNFα Honokiol Camundongos com obesidade 100 mg/kg Reduziu a dislipidemia Honokiol Camundongos hipertróficos 0,2 mg/kg Reverteu a hipertrofia cardíaca Honokiol Camundongos com lesão cardíaca induzida por doxorrubicina 0,2 mg/kg Ativou PPARγ e suprimiu a desacetilação de proteínas mitocondriais Honokiol Camundongos com obesidade 0,02% na dieta Reduziu a obesidade 4-Metoxihonokiol Camundongos ICR machos 20 e 100 mg/kg Suprimiu COX-2 e iNOS 4-Metoxihonokiol Camundongos com obesidade 0,5 e 1 mg/kg Reduziu a gordura corporal e regulou o metabolismo lipídico