pmid: "23698762"
title: "Papel da melatonina na esquizofrenia."
authors: "Morera-Fumero AL, Abreu-Gonzalez P"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2013 Apr 25"
doi: "10.3390/ijms14059037"
source: "PMC Full Text"

Papel da melatonina na esquizofrenia.

Autores

Morera-Fumero AL, Abreu-Gonzalez P

Periodico

International journal of molecular sciences (2013 Apr 25)

Conteudo

Papel da Melatonina na Esquizofrenia
A esquizofrenia é uma doença mental crônica que perturba diversas funções cognitivas, como memória, pensamento, percepção e volição. A etiologia biológica da esquizofrenia é multifatorial e ainda está sob investigação. A melatonina está envolvida na esquizofrenia desde as primeiras décadas do século XX. A pesquisa sobre a melatonina em relação à esquizofrenia seguiu duas abordagens diferentes. A primeira abordagem está relacionada ao uso da melatonina como um marcador biológico. A segunda abordagem trata das aplicações clínicas da melatonina como tratamento medicamentoso. Neste artigo, ambos os aspectos da aplicação da melatonina são revisados. Seu uso clínico na esquizofrenia é enfatizado.

1. Introdução
   A esquizofrenia é uma doença mental crônica e complexa que perturba diversas funções cognitivas, como memória, pensamento, percepção e volição. A esquizofrenia é uma doença que geralmente evolui com surtos e afeta aproximadamente 0,5%–1% da população mundial. Sua etiologia biológica é multifatorial e ainda está sob investigação.
   É aceito que a esquizofrenia não é uma doença única, mas sim diferentes subgrupos de entidades clínica e biologicamente heterogêneas. Permanece em debate se o arsenal diagnóstico atual (estudos de Ressonância Magnética (RM) e Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET), exames laboratoriais, estudos genéticos, etc.) poderia auxiliar os clínicos no diagnóstico, tratamento e prognóstico.
   As ideias iniciais sobre as relações entre a glândula pineal e condições psiquiátricas remontam a Descartes, que situou na glândula pineal a sede do pensamento racional e o elo entre corpo e alma. Essa foi a justificativa para tratar doenças psiquiátricas com extratos de glândula pineal. Talvez o primeiro artigo desse tipo possa ser rastreado até o início do século XX, quando um grupo de pacientes psiquiátricos foi tratado com extratos de glândulas pineais. Durante a segunda metade do século XX, houve um renovado interesse na eficácia terapêutica dos extratos pineais, que foram administrados como tratamento para estados psicóticos. O principal produto hormonal da glândula pineal é a melatonina (MLT). Aproximadamente 80% da secreção pineal está na forma de MLT, embora outro produto, como a 5-metoxitriptamina, também seja secretado pela glândula pineal.
   A pesquisa sobre a MLT como marcador biológico da esquizofrenia ocorreu paralelamente ao desenvolvimento de técnicas laboratoriais que permitem aos pesquisadores quantificar a MLT de forma válida e confiável. As primeiras técnicas para medir a MLT eram semiquantitativas, baseadas na capacidade da MLT de clarear a pele de girinos e sapos. Foi somente no final dos anos setenta do século passado que outras técnicas quantitativas foram desenvolvidas para a determinação da MLT em diversos fluidos biológicos.
   A pesquisa sobre MLT como marcador biológico da esquizofrenia tem relatado resultados controversos. Foi constatado que o sangue de pacientes esquizofrênicos apresenta níveis de MLT aumentados, diminuídos ou inalterados. Por outro lado, o uso terapêutico de MLT na esquizofrenia tem se concentrado principalmente no tratamento de distúrbios do sono e discinesia tardia. O objetivo desta pesquisa é revisar o uso de MLT na esquizofrenia, em ambos os aspectos: como marcador biológico e como agente terapêutico.
   Em mamíferos, a informação sobre as condições de iluminação ambiental, que é percebida de forma neutra pela retina, é finalmente convertida em síntese noturna elevada do principal produto de secreção pineal, a MLT. A glândula pineal é um órgão fóto-neuroendócrino, convertendo estímulos luminosos externos em uma secreção hormonal responsável por sincronizar a homeostase interna e as condições ambientais. Na glândula pineal fotorresponsiva, a mensagem de escuridão depende do marcapasso circadiano mestre, o núcleo supraquiasmático (NSQ). O controle do NSQ sobre a ritmicidade circadiana nos tecidos periféricos pode ser direto, mediado por nervos (sistema nervoso autônomo) e indireto, mediado hormonalmente (secreção de MLT pela pineal). A atividade circadiana do NSQ é sincronizada ao ciclo claro/escuro principalmente através da luz percebida pela retina. Na ausência de luz (fase escura), o aumento da biossíntese de MLT na glândula pineal é estimulado por sinais elétricos originados de neurônios do NSQ. O principal neurotransmissor no terminal nervoso simpático pós-ganglionar é a norepinefrina (NE). Durante o dia, a liberação de NE das fibras simpáticas é suprimida por um aumento da atividade elétrica no NSQ. À noite, quando a atividade do NSQ é inibida, a liberação de NE é aumentada. A MLT é um metabólito do triptofano (TRP). A etapa limitante dessa via metabólica é a alquilação da serotonina pela AANAT (aril-alquilamina-N-acetil-transferase; EC 2.3.1.87).
   Além do sangue, saliva e urina, a MLT foi detectada no LCR de mamíferos e na câmara anterior do olho. A MLT também é encontrada em muitos fluidos relacionados à reprodução. No cérebro, pelo menos em modelos animais, foi relatado que a MLT se concentra em várias regiões do córtex, cerebelo, tálamo e núcleos paraventriculares do hipotálamo. Além disso, a maior concentração de MLT em humanos está localizada na porção superior do trato gastrointestinal (TGI). As concentrações de MLT na mucosa do TGI excedem em 400 vezes os níveis sanguíneos e ocorrem principalmente após a ingestão de alimentos ricos em proteínas e com alto teor de triptofano, independentemente dos ritmos circadianos.
   A MLT está amplamente distribuída nos tecidos humanos, permitindo a realização de suas funções pleiotrópicas. Em humanos, os papéis da MLT são numerosos e incluem, entre outros, o controle do ritmo circadiano atuando como neuromodulador, hormônio, citocina e mediador de respostas biológicas. Ela também afeta as funções cerebral, imunológica, gastrointestinal, cardiovascular, renal, óssea e endócrina, além de atuar como uma molécula oncostática natural e antienvelhecimento.

Em relação aos possíveis efeitos da administração de MLT em humanos e à síntese de diferentes hormônios, existem algumas controvérsias e coincidências. A maioria dos autores associa uma correlação negativa entre MLT e hormônio luteinizante (LH) e testosterona. Com relação aos hormônios tireoidianos, os dados existentes na literatura são contraditórios; uma correlação inversa ou ausência de correlação entre MLT e hormônios tireoidianos foi relatada. No estudo clássico de Seabra et al., 40 voluntários receberam 10 mg de MLT durante 28 dias em um ensaio clínico duplo-cego. Os exames laboratoriais incluíram uma análise sanguínea completa de hormônios, como T4, TSH, LH, FSH e cortisol. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos placebo e MLT.

Muitas ações da MLT são mediadas pela interação com receptores específicos ligados à membrana. Até o momento, dois receptores de MLT de mamíferos ligados à membrana foram identificados e caracterizados: MT1 ou MEL1a e MT2 ou MEL1b. Além disso, a MLT, como molécula lipofílica, pode atuar por meio de um mecanismo não mediado por receptores. Com relação a essa ação, a propriedade mais representativa é como um eliminador de radicais livres para espécies reativas de oxigênio (ERO) e espécies reativas de nitrogênio (ERN). As espécies reativas de oxigênio ou nitrogênio eliminadas pela MLT incluem o radical hidroxila (OH•), o peróxido de hidrogênio (H2O2) e derivados de radicais livres do óxido nítrico (NO). Além disso, a MLT estimula a atividade de enzimas antioxidantes e a expressão gênica; três dessas principais enzimas antioxidantes são a glutationa peroxidase (GPx), a superóxido dismutase (SOD) e a catalase (CAT).

2. Papel da MLT na Esquizofrenia

Alucinações e delírios são sintomas positivos centrais da esquizofrenia. A primeira tentativa de relacionar a MLT com a esquizofrenia foi feita por McIsaac em 1961, quando ele propôs que a estrutura química da MLT era muito semelhante à estrutura dos alcaloides alucinógenos harmala, harmina e harmalina. A formação de tal alcaloide, 10-metoxiharmalano, poderia ser produzida pela remoção de uma molécula de água da MLT por ciclodesidratação. Os alcaloides harmala são potentes inibidores da monoaminoxidase (MAO) e poderiam impedir a degradação normal da 5HT, o que faria com que o metabolismo da 5HT interrompesse as vias, levando à produção de mais 5-metoxitriptamina, MLT e 10-metoxiharmalano. Ao fazer isso, uma vez que o 10-metoxiharmalano é formado, ele tende a manter (feedback positivo) sua própria formação. Até onde sabemos, não há pesquisas em humanos que tenham apoiado essa hipótese.
Desde o isolamento da MLT em 1958, houve um aumento no interesse pela pesquisa sobre MLT e psiquiatria. Como o isolamento químico da MLT de extratos da glândula pineal levou vários anos, os primeiros estudos foram realizados com extratos de glândulas pineais, principalmente de glândulas pineais bovinas. Rapidamente, reconheceu-se que aquilo que se acreditava – que a glândula pineal não tinha uma função claramente definida – logo foi reformulado, e diversas pesquisas começaram a apontar os mecanismos fisiológicos de ação da MLT. Logo ficou claro que havia duas áreas de pesquisa claramente delimitadas na psiquiatria em relação à MLT. A primeira área estava relacionada ao uso da MLT como um marcador biológico de patologias psiquiátricas. A segunda área estava relacionada aos usos clínicos da MLT como um possível agente terapêutico psiquiátrico. Ambas as áreas cresceram juntas e ao mesmo tempo, com maior ou menor sucesso, dependendo de como o conhecimento sobre as funções da MLT estava sendo alcançado. Com relação à esquizofrenia, estudos iniciais usando injeções de extratos de glândula pineal bovina logo deram lugar ao uso de preparações de MLT para tratar distúrbios do sono e discinesia tardia na esquizofrenia. Nas próximas duas seções, ambos os aspectos da MLT, como marcador e como agente terapêutico, serão revisados em profundidade.
3. MLT como Marcador de Esquizofrenia
Dois aspectos da MLT como marcador de esquizofrenia merecem ser mencionados. Primeiro, as pesquisas estudam os níveis de MLT em períodos de tempo específicos ou apenas em pontos específicos no tempo. Esse tipo de pesquisa não é difícil de realizar, pois os pacientes são amostrados poucas vezes ao longo do dia. O segundo grupo de pesquisa tentou estudar parâmetros do ritmo circadiano da MLT, como o MESoR, o início da MLT sob luz fraca (DLMO), o término da MLT sob luz fraca (DLMOff) e a acrofase ou o nadir, apenas para citar alguns. Esses tipos de estudo exigem que os pacientes sejam amostrados várias vezes durante o dia e à noite. Considerando que esses indivíduos estão doentes, às vezes agudamente doentes, não é fácil obter várias medidas da amostra biológica (sangue, urina e saliva são os fluidos biológicos mais comumente amostrados) onde a MLT deve ser medida.
O resultado mais comumente relatado da MLT como marcador da doença é que pacientes esquizofrênicos apresentam níveis noturnos de MLT mais baixos do que controles saudáveis. Um ritmo normal de MLT dia/noite, níveis mais baixos de MLT no início da manhã (07:00–08:00) e nenhuma diferença entre indivíduos saudáveis e esquizofrênicos também foram relatados. Uma possível explicação para a "síndrome de baixa MLT" presente em alguns pacientes esquizofrênicos pode decorrer do estudo das enzimas envolvidas na produção de MLT a partir da 5HT, a AANAT e a hidroxiindol-O-metil-transferase (HIOMT). Smith et al. estudaram a atividade enzimática da serotonina N-acetiltransferase (SNAT) e da HIOMT na pineal a partir de autópsias cerebrais de 11 pacientes esquizofrênicos e 67 indivíduos não esquizofrênicos. Eles descobriram que os esquizofrênicos, em comparação com os controles, apresentavam atividade da HIOMT elevada em cerca de 25%. Os autores sugerem que a falta de substrato ou uma atividade anormalmente baixa de uma enzima anterior à HIOMT na biossíntese da MLT poderia explicar as baixas concentrações de MLT observadas.
Os níveis de MLT também têm sido usados para diferenciar subtipos clínicos de esquizofrenia. O subtipo paranoide foi relatado como tendo níveis de MLT mais baixos do que indivíduos saudáveis, bem como níveis semelhantes aos controles saudáveis. Estudos realizados com outros subtipos clínicos incluem amostras pequenas; portanto, qualquer conclusão obtida a partir deles é difícil de generalizar.
O efeito da medicação antipsicótica sobre a MLT também foi estudado. O tratamento antipsicótico foi relatado como aumentando as concentrações de MLT in vivo e in vitro. No entanto, o estudo de pacientes virgens de tratamento (que nunca foram tratados com antipsicóticos) ou livres de medicação não é uma tarefa fácil em psiquiatria por razões éticas. Não foram relatadas diferenças nas concentrações de MLT no LCR entre pacientes medicados e não medicados e controles saudáveis. Pacientes esquizofrênicos sem medicação não apresentam alterações em seus níveis de MLT após serem tratados com antipsicóticos típicos. O tratamento com olanzapina, um antipsicótico atípico, não afetou o ritmo circadiano da MLT em um grupo de pacientes esquizofrênicos sem medicação. A quetiapina, outro antipsicótico atípico, não afeta a secreção de MLT em indivíduos saudáveis. Pacientes virgens de tratamento, com retirada de medicação e em tratamento (esquizofrênicos e esquizoafetivos) com antipsicóticos típicos apresentam níveis semelhantes de concentrações de MLT no sangue. Acreditamos que o problema de estudar o efeito dos antipsicóticos sobre os níveis de MLT decorre do fato de que a politerapia (uso de vários medicamentos ao mesmo tempo) em vez da monoterapia nos tratamentos da esquizofrenia é a regra, não a exceção. Para contornar esse problema, a conversão das diferentes doses de antipsicóticos em uma dose equivalente de clorpromazina tem sido feita por alguns autores. Essa abordagem ajudaria na comparação das diferentes doses de antipsicóticos, mas a informação sobre a especificidade de cada antipsicótico seria perdida. Por exemplo, a olanzapina (um antipsicótico atípico) foi relatada como não afetando os níveis de MLT em pacientes tratados com esquizofrenia, enquanto pacientes tratados com clorpromazina (um antipsicótico típico) apresentaram concentrações aumentadas de MLT.
Sintomas psiquiátricos (psicopatologia) também foram relacionados às concentrações de MLT. A pontuação total da Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS) correlacionou-se positivamente com as concentrações de MLT no LCR. Também foram relatadas ausências de correlações entre a pontuação total da BPRS e a MLT. Sintomas positivos e negativos, medidos pela Escala de Avaliação de Sintomas Positivos (SAPS) e pela Escala de Avaliação de Sintomas Negativos (SANS), não se correlacionaram com a Área sob a Curva (AUC) da MLT. Também foram relatadas ausências de correlações entre os níveis de MLT e as escalas SANS, SAPS e a Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS). Sintomas negativos medidos pela subescala negativa da PANSS não se correlacionam com as concentrações de MLT. Resumindo, a psicopatologia, medida como os dois grandes síndromes esquizofrênicas (positivo/negativo), não parece estar relacionada às concentrações de MLT. Em nossa opinião, os resultados negativos podem ser devidos ao fato de que as escalas utilizadas pelos psiquiatras são mais focadas no estudo das síndromes esquizofrênicas (positivo/negativo) do que no estudo de sintomas específicos. A presença/ausência de correlações entre as concentrações de MLT e as pontuações totais das escalas (BPRS, PANSS) é difícil de interpretar, pois elas não medem síndromes esquizofrênicas, mas sim a gravidade global dos sintomas.
O número de estudos publicados sobre a MLT como marcador do ritmo circadiano na esquizofrenia é escasso em comparação com os estudos publicados sobre a MLT como não marcador do ritmo circadiano na esquizofrenia. Além disso, a maioria dos dados sobre a MLT como marcador do ritmo circadiano na esquizofrenia foi publicada em estudos realizados com amostras relativamente pequenas. Um avanço de fase do ritmo da MLT em pacientes esquizofrênicos sem medicação e tratados com antipsicóticos foi relatado. Outros padrões de secreção anormal de MLT também foram relatados. Picos diurnos anormais de MLT às 10:00 e 18:00 e uma eliminação completa da secreção noturna de MLT também foram relatados. Em gêmeos monozigóticos discordantes para esquizofrenia, o gêmeo com esquizofrenia apresentou menor produção de MLT e um limiar baixo de DLMO (DLMO < 3 pg/mL) em comparação com o gêmeo não afetado, que apresentou um aumento noturno normal. No entanto, em outro estudo publicado um ano depois, os mesmos autores relataram não haver diferenças entre pacientes esquizofrênicos e indivíduos saudáveis no DLMO, bem como no nível de MLT medido a cada hora na saliva das 20:00 às 23:00. Finalmente, um artigo recente relatou a existência de dois subgrupos de pacientes com esquizofrenia paranoide. O subgrupo I apresentou um padrão de secreção de MLT semelhante ao do grupo controle, enquanto o subgrupo II apresentou um avanço de fase da secreção de MLT em comparação com a fase de MLT dos indivíduos saudáveis. A Tabela 1 resume o papel da MLT como marcador de esquizofrenia.
A informação clínica atual sobre a MLT como marcador biológico da esquizofrenia é controversa. Em nossa opinião, pesquisas futuras sobre a MLT como marcador da esquizofrenia devem levar em consideração as seguintes recomendações:
A mistura de diagnósticos clínicos (esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo e transtornos do espectro da esquizofrenia) deve ser evitada. Do ponto de vista clínico, embora os diagnósticos mencionados sejam psiquiátricos, os transtornos esquizoafetivos são subdivididos em outros tipos (maníaco, depressivo e misto), enquanto os transtornos do espectro da esquizofrenia compreendem diferentes categorias (transtorno esquizofreniforme, transtorno delirante, transtornos de personalidade esquizotípica, esquizoide e paranoide). Portanto, ter o diagnóstico clínico mais homogêneo ajudaria a esclarecer as relações entre esquizofrenia e MLT.

Para conhecer as possíveis diferenças na MLT entre os tipos clínicos de esquizofrenia, os estudos devem incluir todos os subtipos de esquizofrenia. Como a esquizofrenia paranoide é o subtipo mais prevalente de esquizofrenia, esforços devem ser feitos para reunir os subtipos menos prevalentes de esquizofrenia (p. ex., catatônico, hebefrênico, residual, etc.). Nenhuma conclusão pode ser alcançada neste ponto se os estudos que incluem esses subtipos de esquizofrenia contiverem apenas alguns sujeitos.

Os estudos de pesquisa não devem focar apenas nas síndromes psicóticas, mas nos sintomas psicóticos. Relatar os escores totais nos dá uma ideia global sobre a intensidade da psicopatologia, mas o estudo de sintomas específicos (delírios, alucinações, afeto embotado, etc.) acrescentaria informações mais valiosas do que apenas uma medida global que tem uma interpretação mais difícil do ponto de vista clínico. Além disso, o problema do uso de diferentes escalas para medir a psicopatologia seria resolvido, pelo menos em parte, porque os sintomas individuais poderiam ser comparados sem a interferência do uso de diferentes escalas.

Os estudos clínicos devem focar nas medidas totais de MLT (urina é a menos invasiva) em vez dos ritmos circadianos, já que estes são mais complexos em sua implementação. No que nos diz respeito, o ambiente clínico, seja de pacientes internados ou ambulatoriais, é um ambiente difícil onde intervenções contínuas (coleta regular de amostras biológicas) são uma tarefa difícil de realizar, devido ao estado mental dos pacientes. Em nossa experiência, a menos que haja um interesse específico no estudo de parâmetros circadianos (DLMO, DLMOff, acrofase, etc.), uma medida global de MLT, por exemplo, coleta de urina a cada 8 ou 12 h, é uma medida razoável da produção de MLT que pode ser facilmente utilizada no contexto clínico (como um marcador biológico de sintomas ou como um marcador de resposta ao tratamento).

Quando possível, o uso de monoterapia é preferível ao uso de politerapia. Além disso, o controle de outros medicamentos psiquiátricos, além dos antipsicóticos, deve ser considerado, pois antidepressivos, benzodiazepínicos e estabilizadores de humor podem afetar as concentrações de MLT.

Questões metodológicas mais gerais (o controle da postura corporal, exposição à luz, anticoagulantes utilizados na coleta de amostras de sangue, etc.) devem ser incluídas no protocolo do estudo.
Finalmente, a não adesão é um grande problema na psiquiatria (tratamentos, dietas, consultas, etc.). A não adesão ao protocolo de amostragem deve ser seriamente levada em consideração ao realizar esse tipo de estudo. Em um contexto ambulatorial, controles especiais com o procedimento de amostragem devem ser considerados.
4. MLT como Agente Terapêutico na Esquizofrenia
O uso de MLT como agente terapêutico pode ser rastreado até 1920, quando um grupo de pacientes com "demência precoce" foi tratado com extratos pineais. Entre as décadas de 1950 até meados dos anos 1970, a MLT foi utilizada na forma de injeções de extrato pineal. Vários artigos de revisão foram publicados sobre MLT e psiquiatria, mas muito poucos sobre o uso de MLT como agente terapêutico em psiquiatria.
Um dos mecanismos mais antigos da ação da MLT estava relacionado às suas propriedades hipnogênicas. Além das propriedades hipnogênicas, a MLT também possui ações de ressincronização. A MLT tem sido usada para tratar distúrbios do ritmo de livre curso, jet lag e síndrome da fase do sono atrasada, entre outros distúrbios do ritmo circadiano.
Vários estudos sobre o efeito terapêutico da MLT na esquizofrenia foram realizados sobre o uso da MLT para o tratamento de distúrbios do sono. O efeito de 2 mg de MLT de liberação controlada em vários parâmetros do sono em pacientes esquizofrênicos que reclamavam de má qualidade do sono e preenchiam os critérios de insônia do DSM-IV foi estudado. A eficiência do sono (porcentagem do tempo total dormido em relação ao tempo total na cama) melhorou significativamente após o tratamento com MLT em comparação ao tratamento com placebo. No entanto, a latência do sono (tempo necessário para adormecer após as luzes serem apagadas), o tempo total de sono (tempo gasto dormindo após o início do sono), a duração da vigília após o início do sono (tempo de despertar no meio do sono após o início do sono), o índice de fragmentação (porcentagem de episódios de repouso com duração inferior a 1 minuto em relação ao número total de episódios de repouso durante o tempo na cama) e o número de despertares (número total de despertares durante o sono) não diferiram significativamente do placebo. O efeito de 3 mg de MLT em pacientes com esquizofrenia paranoide que reclamavam de insônia inicial também foi estudado. Os pacientes tratados com MLT apresentaram uma redução significativa no número de despertares noturnos e dormiram mais tempo do que os pacientes tratados com placebo. Além disso, de acordo com os resultados dos questionários de sono, os indivíduos que tomaram MLT em comparação com o placebo reduziram significativamente a latência do sono, melhoraram a qualidade e a profundidade do sono e sentiram maior frescor ao acordar pela manhã. A MLT também foi utilizada no estudo do Efeito da Primeira Noite (FNE) (tendência dos indivíduos a dormirem pior do que o normal durante a primeira noite de avaliação do sono por polissonografia) em pacientes com esquizofrenia crônica. Placebo ou 2 mg de MLT de liberação controlada foi administrado aos pacientes antes de um estudo polissonográfico em dois dias consecutivos. Em comparação ao placebo, o tratamento com MLT aumentou a latência do sono REM (movimento rápido dos olhos), diminuiu a eficiência do sono e a duração da vigília durante o sono foi menor na primeira noite do que na segunda noite. Esses efeitos não foram encontrados quando os pacientes receberam placebo. Os resultados deste artigo mostram que o tratamento com MLT exagera o FNE em pacientes com esquizofrenia crônica.

A MLT possui propriedades antioxidantes diretas e indiretas. Como os pacientes esquizofrênicos são bioquimicamente mais oxidados, os baixos níveis de MLT podem ser o resultado da reação do corpo tentando compensar o estado hiperoxidativo. Trabalhos anteriores de Altschule et al. relataram que pacientes esquizofrênicos apresentavam baixos níveis de glutationa, e as injeções de extratos pineais corrigiam esses déficits. Com base nos resultados de estudos in vitro, nos quais a MLT reduziu em cerca de 83% a oxidação enzimática da dopamina (DA) e em cerca de 35,7% a auto-oxidação da DA, Hartley e Smith propuseram que a MLT pode atuar como um sequestrador de radicais livres, diminuindo assim a taxa de auto-oxidação.
Discinesia tardia (DT) é um efeito colateral de início tardio associado ao tratamento com antipsicóticos típicos. Estima-se que, nos primeiros cinco anos de exposição a antipsicóticos típicos, 3%–5% dos pacientes desenvolverão DT. A prevalência da DT foi estimada entre 15% e 20%. A fisiopatologia da DT não está bem definida. Sugere-se que a DT seja decorrente de um aumento do dano oxidativo causado pela geração de radicais livres. Três estudos clínicos foram realizados para avaliar a eficácia da MLT como antioxidante no tratamento da DT. Foram estudadas várias doses de MLT, bem como duas formulações diferentes. Dois estudos utilizaram MLT de liberação controlada, 2 ou 10 mg, enquanto um estudo utilizou 20 mg de MLT de liberação rápida. Doses baixas de MLT não produzem melhora dos movimentos anormais, enquanto doses mais altas produzem uma melhora dos movimentos anormais. Estudos em animais apontam na mesma direção. Ratos tratados cronicamente com haloperidol desenvolveram movimentos orais anormais, chamados de movimentos de mastigação vazios (um modelo animal de DT). O número de movimentos de mastigação vazios foi revertido de forma dependente da dose de MLT (1, 2 e 5 mg/kg).

A suplementação com benzodiazepínicos (BZD) não é incomum no tratamento da esquizofrenia, apesar da falta de evidências de sua utilidade. O uso de BZD não é isento de riscos, sendo a dependência um deles. A MLT tem sido utilizada para a desintoxicação da dependência de BZD. Existe um ensaio clínico aprovado projetado para estudar a descontinuação de BZD com MLT em pacientes com esquizofrenia. Até onde sabemos, o único artigo publicado em que um agonista da MLT (agomelatina) foi usado para suspender o tratamento com BZD em um paciente esquizofrênico tratado com antipsicóticos e altas doses de diazepam foi publicado em 2010. Portanto, o pequeno número de estudos publicados sobre a descontinuação de BZD na esquizofrenia impede qualquer conclusão definitiva. Aguardamos ansiosamente os resultados do ensaio clínico mencionado. A Tabela 2 resume o papel da MLT como agente terapêutico na esquizofrenia.

Do nosso ponto de vista, as pesquisas futuras sobre a MLT como opção de tratamento na esquizofrenia devem tentar responder às seguintes perguntas:
Qual(is) dose(s) é(são) terapêutica(s)?
Existem aspectos específicos da doença (sintomas, subtipos clínicos, complicações, etc.) que poderiam se beneficiar do tratamento com MLT?
As diferentes formulações de MLT, por exemplo, liberação lenta/controlada, liberação rápida ou uma combinação de ambas, são igualmente eficazes?

A pequena quantidade de estudos clínicos publicados sobre o uso da MLT como agente terapêutico na esquizofrenia é surpreendente. Em uma revisão recente sobre ensaios em humanos nos quais o uso clínico da MLT foi avaliado, não há referência ao papel da MLT como agente terapêutico na esquizofrenia.

5. Conclusões e Direções Futuras
   Em resumo, apesar de a MLT ter sido descoberta e isolada há mais de cinquenta anos, os resultados de estudos que relacionam a MLT à esquizofrenia parecem ser bastante inconclusivos. Vale destacar que o uso da MLT como medicamento foi aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos em 2007, mas a pesquisa sobre suas aplicações terapêuticas é muito escassa em comparação com a pesquisa realizada sobre o papel da MLT como marcador da esquizofrenia. Atualmente, a MLT pode ser medida com técnicas bioquímicas fáceis e de baixo custo. Pelo que sabemos, nenhum efeito deletério importante foi relatado em humanos quando a MLT foi administrada no contexto clínico. É provável que, quando o uso da MLT se tornar mais generalizado na prática clínica, a medição da MLT se torne um exame de rotina e os custos se tornem ainda mais baixos. Com o advento recente de novos medicamentos que visam os receptores de MLT (ramelteon, agomelatina, tasimelteon, etc.), provavelmente testemunharemos nos próximos anos uma explosão nessa área de pesquisa, em pesquisa básica, ensaios clínicos e novas indicações clínicas.
   Referências
   Esquizofrenia
   A síndrome da esquizofrenia. Exemplos de ferramentas biológicas para subclassificação
   A pineal e a psiquiatria: Uma revisão
   Epiglandol na dementia praecox
   Alguns efeitos de extratos aquosos de substância pineal bovina dessecada com acetona na esquizofrenia crônica
   Um estudo piloto comparando os efeitos do extrato de pineal e um placebo em pacientes com esquizofrenia crônica
   Metabolismo da melatonina no sistema nervoso central
   Evidências associando a função da glândula pineal com alterações na pigmentação
   Um ensaio simples de extratos pineais de mamíferos
   Análise da melatonina no plasma humano por cromatografia gasosa com espectrometria de massa por ionização química negativa
   A medição da melatonina em tecidos e fluidos corporais de mamíferos
   Radioimunoensaio para melatonina no soro humano
   Concentrações elevadas de melatonina sérica em pacientes psiquiátricos tratados com clorpromazina
   O efeito de drogas neurolépticas nas concentrações de melatonina no soro e no líquido cefalorraquidiano em indivíduos psiquiátricos
   Níveis plasmáticos noturnos de melatonina em pacientes esquizofrênicos
   Níveis séricos de melatonina em pacientes hospitalizados com esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo
   Ritmo circadiano de triptofano, serotonina, melatonina e hormônios hipofisários na esquizofrenia
   Perfis hormonais noturnos em pacientes com esquizofrenia tratados com olanzapina
   A melatonina melhora a qualidade do sono de pacientes com esquizofrenia crônica
   Tratamento com melatonina para discinesia tardia: Um estudo cruzado, duplo-cego, controlado por placebo
   Biorritmos e glândula pineal
   O sistema visual circadiano
   Controle neural da glândula pineal
   Metabolismo da melatonina: Regulação neural da serotonina pineal: Atividade da N-acetiltransferase da coenzima A acetil
   Regulação da atividade da serotonina N-acetiltransferase pineal
   A enzima geradora do ritmo da melatonina: Regulação molecular da serotonina N-acetiltransferase na glândula pineal
   O corpo ciliar, o terceiro órgão encontrado para sintetizar indolaminas em humanos
   Melatonina em relação à fisiologia em humanos adultos
   Distribuição da melatonina em tecidos de mamíferos: A importância relativa da localização nuclear versus citosólica
   Papel da melatonina no trato gastrointestinal superior
   Melatonina: Uma molécula pleiotrópica regulando a inflamação
   Melatonina: A expressão química da escuridão
   Melatonina induz via de sinalização pró-apoptótica em células de carcinoma pancreático humano (PANC-1)
   Melatonina e biologia circadiana na doença cardiovascular humana
   Neurobiologia, fisiopatologia e tratamento da deficiência e disfunção da melatonina
   Usos da melatonina em oncologia: Prevenção do câncer de mama e redução dos efeitos colaterais da quimioterapia e radioterapia
   Efeitos da melatonina em mulheres na perimenopausa e menopausa: Um estudo randomizado e controlado por placebo
   Efeitos da melatonina exógena sobre os hormônios hipofisários em humanos
   Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, da toxicologia do tratamento crônico com melatonina
   International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXV. Nomenclatura, classificação e farmacologia dos receptores de melatonina acoplados à proteína G
   Uma molécula, muitos derivados: Uma interação interminável da melatonina com espécies reativas de oxigênio e nitrogênio?
   Melatonina como um aliado natural contra o estresse oxidativo: Um exame físico-químico
   Melatonina: Um hormônio, um fator tecidual, um autacoide, um paracoide e uma vitamina antioxidante
   Regulação de enzimas antioxidantes: Um papel significativo para a melatonina
   Significado diagnóstico e prognóstico dos sintomas de primeira ordem de Schneider: Um estudo longitudinal de 20 anos de esquizofrenia e transtorno bipolar
   Um conceito bioquímico de doença mental
   Isolamento da melatonina, o fator da glândula pineal que clareia melanócitos
   Efeito de extratos de pineal no nível de glutationa sanguínea em pacientes psicóticos
   Melatonina e psiquiatria
   Estudos sobre a relação da melatonina com o sono
   Efeito do 5-metoxitriptofol e da melatonina nas respostas do peso uterino à gonadotrofina coriônica humana
   Supressão da secreção do hormônio do crescimento humano pela melatonina e cipro-heptadina
   Os efeitos da melatonina oral na cor da pele e na liberação de hormônios hipofisários
   Efeitos do extrato aquoso de pineal na esquizofrenia crônica
   Melatonina em pacientes ambulatoriais com esquizofrenia e insônia: Um estudo duplo-cego, controlado por placebo
   Eficácia da melatonina na discinesia tardia
   Sazonalidade das concentrações séricas de melatonina em pacientes internados com esquizofrenia paranoide
   Aminoácidos séricos, monoaminas centrais e hormônios em pacientes esquizofrênicos sem uso prévio de medicamentos, sem medicação e tratados com neurolépticos e em indivíduos saudáveis
   Razão melatonina/cortisol em doença psiquiátrica
   Perfis de secreção diurna de melatonina e cortisol em pacientes esquizofrênicos medicados
   Níveis noturnos deprimidos de melatonina plasmática em esquizofrênicos paranoides sem medicação
   Secreção noturna diminuída de melatonina em esquizofrênicos sem medicação: Nenhuma alteração após tratamento subcrônico com antipsicóticos
   Um estudo do ritmo claro/escuro da melatonina em relação à secreção de cortisol e prolactina na esquizofrenia
   Imunorreatividade da melatonina no líquido cefalorraquidiano de pacientes esquizofrênicos e controles saudáveis
   Ação promotora do sono da melatonina endógena na esquizofrenia em comparação com controles saudáveis
   Atividade enzimática da glândula pineal humana post-mortem
   Efeito de drogas psicotrópicas no metabolismo de [14C]triptofano em glândula pineal de rato cultivada
   A quetiapina reduz a excreção urinária noturna de cortisol em indivíduos saudáveis
   Intervenções para reduzir a polifarmácia antipsicótica: Uma revisão sistemática
   Perturbação do sono e do ritmo circadiano na esquizofrenia
   Redução da diferença noite/dia nos níveis sanguíneos de melatonina como um possível índice relacionado à doença na esquizofrenia
   Um paciente esquizofrênico com um ciclo circadiano de atividade-repouso arrítmico
   Níveis noturnos discrepantes de melatonina em gêmeos monozigóticos discordantes para esquizofrenia e seu impacto no sono
   Melatonina em transtornos psiquiátricos: Uma revisão sobre o envolvimento da melatonina na psiquiatria
   Uso terapêutico da melatonina na psiquiatria: Um estudo bibliográfico de 39 anos
   Melatonina como um potencial agente terapêutico em doenças psiquiátricas
   Administração diurna de melatonina em idosos com sono bom e ruim: Efeitos na temperatura corporal central e na latência do sono
   Sincronização de um ciclo sono-vigília perturbado em um homem cego pelo tratamento com melatonina
   Alívio do jet lag pela melatonina: Resultados preliminares de um ensaio duplo-cego controlado
   Um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo do efeito da melatonina exógena na síndrome da fase de sono atrasada
   Efeito da primeira noite do tratamento com melatonina em pacientes com esquizofrenia crônica
   Neuro-hormônio melatonina previne danos celulares: Efeito na expressão gênica de enzimas antioxidantes
   3-hidroximelatonina cíclica: Um metabólito da melatonina gerado como resultado da eliminação de radicais hidroxila
   A melatonina e compostos estruturalmente relacionados protegem as membranas sinaptossomais de danos por radicais livres
   Estresse oxidativo em plaquetas sanguíneas de pacientes esquizofrênicos
   Estado redox da glutationa alterado na esquizofrenia
   Estudo de radicais OH no soro sanguíneo humano de indivíduos saudáveis e com esquizofrenia patológica
   Nível de glutationa sanguínea em doenças mentais antes e após o tratamento
   Inibição da oxidação de catecolaminas por indóis
   Discinesia tardia: Prevalência, incidência e fatores de risco
   Mecanismos de radicais livres na esquizofrenia e discinesia tardia
   O tratamento com melatonina é eficaz para a discinesia tardia?
   Possível mecanismo de ação na atenuação da melatonina na discinesia orofacial induzida por haloperidol
   Benzodiazepínicos para esquizofrenia
   Retirada do tratamento prolongado com benzodiazepínicos
   Reversão rápida da tolerância a hipnóticos benzodiazepínicos pelo tratamento com melatonina oral: Um relato de caso
   Facilitação da descontinuação de benzodiazepínicos pela melatonina: Uma nova abordagem clínica
   Melatonina de liberação prolongada versus placebo para descontinuação de benzodiazepínicos em pacientes com esquizofrenia: Um ensaio clínico randomizado — O protocolo do ensaio SMART
   Agomelatina facilita a descontinuação de benzodiazepínicos na esquizofrenia com insônia grave
   Usos clínicos da melatonina: Avaliação de ensaios clínicos em humanos
   Segurança no uso da melatonina
   Papel da melatonina como marcador de esquizofrenia.
   Uso Referências Marcador biológico da doença Subtipos clínicos de esquizofrenia Efeito antipsicótico Sintomas psiquiátricos Ritmos circadianos
   Papel da melatonina como agente terapêutico na esquizofrenia.
   Tratamento Referências Distúrbios do sono na esquizofrenia Discinesia tardia Descontinuação de benzodiazepínicos