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pmid: "32825327"
title: "O Impacto da Melatonina na Reprogramação Antioxidante e Anti-Inflamatória na Homeostase e na Doença."
authors: "Chitimus DM, Popescu MR, Voiculescu SE, Panaitescu AM, Pavel B, Zagrean L, Zagrean AM"
journal: "Biomolecules"
pubdate: "2020 Aug 20"
doi: "10.3390/biom10091211"
source: "PMC Full Text"

O Impacto da Melatonina na Reprogramação Antioxidante e Anti-Inflamatória na Homeostase e na Doença.

Autores

Chitimus DM, Popescu MR, Voiculescu SE, Panaitescu AM, Pavel B, Zagrean L, Zagrean AM

Periodico

Biomolecules (2020 Aug 20)

Conteudo

Impacto da Melatonina na Reprogramação Antioxidante e Anti-Inflamatória na Homeostase e na Doença
Há um consenso crescente de que as propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias da melatonina são de grande importância na preservação das funções corporais e da homeostase, com grande impacto no período periparto e na vida adulta. A melatonina promove adaptação através da alostase e se destaca como uma molécula endógena, dietética e terapêutica com importantes benefícios à saúde. Os efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes da melatonina estão interligados e são exercidos durante toda a gestação e posteriormente durante o desenvolvimento e o envelhecimento. A suplementação de melatonina durante a gravidez pode reduzir danos oxidativos induzidos por isquemia no cérebro fetal, aumentar a sobrevivência da prole em estados inflamatórios e reduzir a pressão arterial na prole adulta. Na idade adulta, distúrbios na produção de melatonina impactam negativamente a progressão dos fatores de risco cardiovascular e promovem doenças cardiovasculares e neurodegenerativas. Os efeitos cardiovasculares mais estudados da melatonina estão ligados à hipertensão e à lesão de isquemia/reperfusão miocárdica, enquanto os mais promissores estão ligados à retomada do controle dos componentes da síndrome metabólica. Além disso, pode haver um papel emergente para a melatonina como adjuvante no tratamento da doença do coronavírus 2019 (COVID-19). A presente revisão resume e comenta dados importantes sobre os papéis exercidos pela melatonina na homeostase e nas patologias relacionadas ao estresse oxidativo e à inflamação.

1. Introdução
   A melatonina é um hormônio pineal produzido e liberado em relação ao ritmo circadiano, enquanto também é sintetizada em tecidos extrapineais, como coração, fígado, placenta, pele, rim, intestino, etc.. A melatonina é um importante regulador de processos fisiológicos e um guardião do equilíbrio homeostático corporal. Seu nível varia durante o dia de 5 a 200 pg/mL.
   A melatonina possui efeitos antioxidantes exercidos por mecanismos diretos e indiretos que fazem dessa molécula multitarefa incomparável um protetor endógeno contra radicais livres altamente tóxicos derivados de oxigênio e nitrogênio. Os principais mecanismos de ação atribuídos à melatonina são a eliminação de radicais livres, a estimulação de enzimas antioxidantes endógenas e a melhora da eficiência de outros antioxidantes. A particularidade da melatonina é que, junto com seus metabólitos, que também atuam como antioxidantes, ela cria uma cascata antioxidante que gera produtos sequestradores de radicais, limitando o dano oxidativo por meio de diversos mecanismos. Assim, a propriedade de neutralização de radicais da melatonina contra o radical hidroxila (OH) é superior à da glutationa, enquanto sua ação contra o radical peroxila (ROO) envolve transferência de um único elétron, transferência de átomo de hidrogênio ou formação de aduto radicalar. Além de reduzir a quantidade de radicais livres, a melatonina também pode interagir com oxidantes não radicalares, como peróxido de hidrogênio (H2O2), oxigênio singlete (1O2) e peroxinitrito (HNOO). A melatonina é eficaz em inibir a oxidação induzida por metais, conforme relatado para o cobre, um metal gerador de redox, mas também quelata ferro, chumbo, zinco e alumínio.
   Junto com suas propriedades de eliminação de radicais livres, a melatonina protege as mitocôndrias contra o estresse oxidativo ao influenciar o potencial da membrana mitocondrial, facilitando assim os processos antioxidantes de transferência de elétrons dentro da célula. Os papéis da melatonina nas mitocôndrias estão exemplificados na Figura 1.
   A melatonina funciona por meio de processos antioxidantes independentes e dependentes de receptores. Por meio de suas ações mediadas por receptores, a melatonina inibe enzimas pró-oxidativas, como a xantina oxidase, ou aumenta a atividade da superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase e catalase.
   Evidências crescentes apoiam o papel anti-inflamatório da melatonina, tanto em processos inflamatórios agudos quanto crônicos. No entanto, a maioria dos dados é obtida de estudos experimentais in vitro e in vivo, enquanto estudos clínicos mostraram resultados inconsistentes. A administração de melatonina exógena em estudos com animais, antes de condições agudas, mostrou uma diminuição na resposta inflamatória, uma redução das citocinas pró-inflamatórias, interleucina-1β (IL-1β) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α), e um aumento nos níveis séricos da citocina anti-inflamatória IL-4. Além disso, a melatonina inibe a expressão da ciclooxigenase (COX) e da óxido nítrico sintase induzível (iNOS), enquanto reduz a produção de altas concentrações de prostanoides e leucotrienos, bem como de outros mediadores do processo inflamatório, como quimiocinas e moléculas de adesão.
   A melatonina também exerce um efeito antiapoptótico que depende de sua capacidade de otimizar a função mitocondrial, por meio de mecanismos antioxidantes. Alguns dos efeitos antiapoptóticos da melatonina estão associados a um aumento do fator antiapoptótico Bcl2 e a uma diminuição dos fatores pró-apoptóticos Bax e caspase 3. No entanto, um efeito antiangiogênico e pró-apoptótico através da inibição do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator induzido por hipóxia 1α (HIF1α), Janus quinase 2/transdutores de sinal e ativadores de transcrição 3 (JAK/STAT3) foi observado no carcinoma hepático. Parece que a melatonina inclina a balança do equilíbrio pró/antiapoptótico de acordo com as necessidades locais, a fim de manter a homeostase.

A melatonina demonstrou ter efeitos pleiotrópicos em numerosos estudos de neurologia, endocrinologia, cardiologia, medicina fetal e oncologia. Além disso, seu efeito protetor e alostático se espalha por muitos órgãos e sistemas (Figura 2).

A carga alostática implica a incapacidade dos sistemas corporais de se adaptarem e cooperarem efetivamente para descartar o efeito dos estressores externos. A cronodisrupção e a privação de sono elevam a carga alostática ao alterar os ritmos biológicos dos hormônios.

A melatonina desempenha um papel importante no estabelecimento de uma homeostase cronobiológica contínua, como revelado pelo aumento da carga de alostase em padrões disruptivos circadianos. Hunter et al. descreveram uma redução de 33,8% na produção de melatonina em trabalhadores noturnos ao longo de 24 horas. Embora não haja uma conexão clara entre aumento da incidência de câncer, mortalidade geral, cronodisrupção e supressão da melatonina, vários estudos relataram um incremento significativo no câncer de mama ou ovário em trabalhadores noturnos. Além disso, os trabalhadores em turnos apresentam uma adaptação lenta na semana seguinte e têm uma concentração sanguínea de melatonina noturna mais baixa. Isso pode explicar por que a produção insuficiente de melatonina favorece uma sobrecarga de estresse e/ou gestão ineficiente dos recursos corporais.

Como a melatonina tem uma meia-vida bastante curta (0,57–0,67 h), a necessidade de substâncias de ação mais longa estimulou a síntese de análogos como ramelteon, piromelatina, agomelatina e tasimelteon. O ramelteon tem uma meia-vida de 1,5–2 h, com um metabólito de meia-vida ainda mais longa (2–5 h). O ramelteon tem uma afinidade maior pelos receptores de melatonina (3–16 vezes mais que a melatonina) e é recomendado na dose de 8 mg para insônia inicial, diminuindo a latência do sono e aumentando a duração do sono. A agomelatina e o tasimelteon atingem níveis máximos após 1–2 h e 0,5–3 h, respectivamente. A agomelatina é indicada no tratamento de distúrbios do sono associados ao transtorno depressivo maior. Sua dose é de 25 mg e tem boa absorção oral (80%). O tasimelteon é indicado no distúrbio do sono-vigília não-24 horas, na dose de 20 mg.
Com relação à administração exógena de melatonina e seus efeitos colaterais, até o momento, apenas poucos estudos se concentraram em investigar possíveis reações adversas como seus objetivos primários. Andersen et al. resumiram em sua análise a segurança da administração de melatonina em humanos, tanto em bebês quanto em adultos. Os efeitos colaterais mais comuns relatados na literatura foram tontura, dor de cabeça, náusea e sonolência, enquanto a administração de longo prazo registrou poucas ou nenhuma reação adversa.

Além dos atributos mencionados anteriormente, a melatonina está intimamente ligada à reprodução e seu papel mais proeminente é mediar os efeitos reprodutivos em mamíferos que se reproduzem sazonalmente. Em humanos, a melatonina influencia a reprodução, conforme sugerido pela ampla distribuição de seus receptores em órgãos e sistemas reprodutivos. A melatonina modula a produção e a função das gonadotrofinas e hormônios esteroides humanos e é considerada como influenciadora do início da puberdade, maturação sexual, foliculogênese e ovulação, gravidez e menopausa. No final da gravidez, a concentração de melatonina aumenta progressivamente em direção ao último trimestre, retornando aos valores normais após o parto. O embrião e o feto expressam receptores de melatonina desde os estágios iniciais da gravidez, sugerindo que a melatonina desempenha um papel crucial no desenvolvimento normal durante a vida intrauterina.

Nos estágios iniciais do desenvolvimento embrionário, o DNA sofre mudanças dinâmicas por meio de desmetilação ativa e passiva e metilação de novo, cruciais para a fertilização, desenvolvimento e diferenciação tecidual. A enzima limitante da taxa para a produção de melatonina, aralkylamine N-acetyltransferase (Aanat), identificada principalmente no nível mitocondrial, foi associada à desmetilação do DNA. Assim, o knockdown de Aanat inibiu a expressão da dioxigenase 2 de metilcitosina de translocação dez-onze (TET2) e a desmetilação do DNA no blastocisto, alterando severamente o desenvolvimento embrionário e a diferenciação celular. Esses efeitos foram neutralizados pela suplementação de melatonina.

A melatonina também foi explorada como uma molécula neuroprotetora em condições isquêmicas, como acidente vascular cerebral, por suas ações antioxidantes e anti-inflamatórias. Vários estudos em modelos animais mostraram que a terapia com melatonina diminui a toxicidade induzida pelo aumento de cálcio intracelular desencadeado pelo glutamato na isquemia cerebral focal, aumenta a taxa de sobrevivência e reduz a neurodegeneração e a perda neuronal pós-isquêmica. A eficácia da melatonina em melhorar a viabilidade neural não apenas após lesão aguda, mas também como agente terapêutico de longo prazo, garante sua posição como um promissor neuroprotetor.
Devido à sua alta produção nas mitocôndrias neuronais, a melatonina é capaz de interferir na disfunção neuronal nos estágios iniciais da neurodegeneração. A senescência celular é acelerada por radicais livres, como espécies reativas de oxigênio (ERO) e nitrogênio (ERN), que promovem a ativação de caspases, a liberação de citocromo c das mitocôndrias e o controle do ciclo celular pela proteína p53 (Figura 1). A melatonina exerce neuroproteção ao diminuir a liberação de citocromo c e a ativação de caspases, e ao reduzir a ativação de citocinas pró-inflamatórias e, consequentemente, a neurodegeneração. Além disso, a melatonina reduz a taxa de mortalidade celular e a disfunção mitocondrial por meio da via de sinalização do regulador de informação silenciosa 1 (SIRT1) em lesões isquêmicas cerebrais, de maneira semelhante ao que ocorre na lesão miocárdica.

A capacidade da melatonina de prevenir a morte neuronal induzida por cainato, um agonista do receptor de glutamato, sustenta sua atividade antiexcitotóxica. A excitotoxicidade é um dos mecanismos fisiopatológicos mais importantes na lesão cerebral por isquemia/reperfusão (I/R). As reações subsequentes à lesão cerebral por I/R são interligadas e frequentemente consistem em alteração da homeostase do cálcio, acúmulo de radicais livres reativos e ativação de agentes pró-inflamatórios. Com relação aos delineamentos experimentais in vitro, a melatonina mostrou-se capaz de neutralizar os efeitos destrutivos da hipóxia seguida de reperfusão em culturas primárias de neurônios corticais de ratos.

Uma visão geral dos mecanismos de ação e efeitos protetores da melatonina é apresentada na Tabela 1.

Como molécula endógena e terapêutica, a melatonina exerce de forma ubíqua benefícios importantes para a saúde humana. A presente revisão resume dados significativos e novos sobre os papéis desempenhados pela melatonina na homeostase, no desenvolvimento e em patologias relacionadas ao estresse oxidativo, que favorecem a sobrecarga alostática. Optamos por incluir alguns dos temas de maior impacto sobre o assunto, nomeadamente, os efeitos da melatonina na saúde materno-fetal, doenças cardiovasculares, patologias relacionadas à neuroinflamação, como distúrbios neurológicos degenerativos, e desconforto respiratório causado pela infecção por SARS-CoV-2.

2. Envolvimento da Melatonina na Saúde Materna e Fetal

O papel da melatonina na gravidez tem sido estudado extensivamente recentemente, e uma compreensão crescente tornou-se disponível sobre suas funções fisiológicas e seu potencial uso terapêutico para melhorar os resultados maternos e neonatais. A melatonina é agora considerada uma molécula de sinalização chave entre a mãe e o feto e um novo candidato potencial na prevenção de complicações como pré-eclâmpsia materna ou encefalopatia neonatal.

A suplementação exógena de melatonina durante a gravidez pode ser benéfica tanto para a mãe quanto para o feto, principalmente, mas não exclusivamente, devido às propriedades antioxidantes da melatonina.

2.1. Melatonina na Sinalização Materno-Fetal
Durante a gestação, todos os órgãos e sistemas maternos sofrem alterações importantes para sustentar o desenvolvimento adequado do feto, em uma interação contínua entre os sistemas materno e fetal que promove o desenvolvimento normal.
A glândula pineal também sofre alterações estruturais e funcionais. Os níveis séricos de melatonina aumentam no segundo e terceiro trimestres, atingem o pico no termo e diminuem ao normal imediatamente após o parto. O padrão cíclico noturno específico de produção de melatonina é mantido durante a gestação normal e a lactação. A placenta contribui para a produção de melatonina, mas de forma não rítmica. A melatonina placentária atua predominantemente de forma autócrina e parácrina. Devido à sua estrutura lipofílica, a melatonina é facilmente transferida através da placenta para a circulação fetal. O feto depende da melatonina transferida da mãe, pois sua glândula pineal, embora presente no final da gestação, começa a funcionar apenas após 3–5 meses pós-natalmente. Os tecidos fetais apresentam receptores de melatonina; portanto, espera-se que a melatonina materna esteja envolvida no crescimento e desenvolvimento fetal. Em particular, o cérebro fetal exibe receptores de melatonina em múltiplas áreas; assim, a melatonina materna pode desempenhar um papel nos estágios iniciais do neurodesenvolvimento fetal.
Evidências recentes sugerem que o ritmo circadiano do feto e do recém-nascido depende da programação imprintada pelos ritmos circadianos maternos. A melatonina materna é considerada uma molécula-chave para a sinalização materno-fetal do ritmo circadiano, pois atravessa prontamente a placenta e os níveis no sangue materno são espelhados na circulação fetal; a mãe parece ser a única fonte e o feto apresenta receptores em áreas relevantes. Os sistemas geradores de ritmo circadiano no feto, particularmente o núcleo supraquiasmático, são considerados sob a influência da melatonina derivada da mãe. Distúrbios no sistema circadiano fetal podem desencadear consequências de longo prazo. A interferência no ciclo normal claro/escuro no final da gestação ou durante o período perinatal pode ter efeitos prejudiciais no comportamento e nas funções metabólicas da prole, possivelmente contribuindo para condições como síndrome metabólica, obesidade, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade ou transtornos do espectro autista.
A melatonina é excretada no leite humano logo após o parto, especialmente à noite, para compensar a falta de melatonina no neonato, já que a produção rítmica sustentada de melatonina começa apenas após vários meses ou até mais tarde em bebês prematuros.
2.2. Melatonina para a Prevenção de Complicações Maternas na Gestação
Alterações na produção normal de melatonina têm sido estudadas como um possível contribuinte para resultados adversos na gravidez. Uma recente revisão sistemática e meta-análise de Cai et al. mostrou que gestantes que trabalham em turnos rotativos e noturnos, quando comparadas àquelas que trabalham apenas durante o dia, apresentam um risco aumentado de parto prematuro (PP), recém-nascido pequeno para a idade gestacional, desenvolvimento de pré-eclâmpsia (PE) ou hipertensão gestacional. Uma possível explicação para esses achados seria que a redução da secreção de melatonina, como consequência da perturbação repetida do ritmo circadiano e da exposição à luz em trabalhadoras noturnas, poderia interferir na homeostase hormonal materno-fetal, na implantação placentária e no crescimento fetal. Um estudo recente em camundongos, onde um modelo de inflamação materna induzida foi usado para imitar o cenário clínico de parto prematuro, mostrou que, em mães pré-tratadas com melatonina, houve menos partos prematuros e menos casos de lesões cerebrais perinatais nos filhotes. Os autores propuseram que, como a melatonina é considerada geralmente segura na gravidez, um estudo testando seu efeito na prevenção de PP em humanos deveria ser iniciado. O parto prematuro (nascimento do bebê antes de 37 semanas de gestação) é o grande problema não resolvido da obstetrícia moderna. Ele complica cerca de 7% de todas as gestações em países industrializados e sua incidência permaneceu a mesma nos últimos 30 anos, embora os cuidados obstétricos tenham melhorado consideravelmente. Embora os resultados dos bebês nascidos prematuros estejam melhorando devido aos avanços científicos e técnicos na área da neonatologia, estratégias preventivas e terapêuticas para as mães devem ser continuamente buscadas. As propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes da melatonina são bem reconhecidas, e as evidências de estudos de pesquisa básica são encorajadoras o suficiente para considerar testar a melatonina em um ensaio clínico randomizado (ECR) na prevenção de PP em humanos. Esse tipo de ensaio teria que incluir cerca de 1400 gestações únicas tratadas com melatonina ou placebo para uma redução hipotética de 50% na incidência de PP (de 7% para 3,5%), com um poder de 0,8 e alfa de 0,05. Outras questões diriam respeito ao momento e à duração do tratamento com melatonina (administração pré-natal, durante o primeiro trimestre ou mais tarde na gestação), dosagem, população-alvo (grupos de baixo versus alto risco) e via de administração. A suplementação de melatonina é considerada geralmente segura em humanos. Quando administrada em alta dose por via intravenosa, não induz sonolência ou sedação, nem quaisquer outros eventos adversos. Mesmo com administração de longo prazo, não há efeitos adversos associados relatados. A partir de estudos com animais grávidos expostos a várias doses de melatonina, não há efeitos colaterais relacionados ao tratamento relatados. Embora os dados de estudos em humanos sejam limitados, a melatonina parece ter um bom perfil de segurança na gravidez humana, sem efeitos teratogênicos relatados.
Os níveis de melatonina estão alterados em mulheres com placentas com funcionamento anormal na pré-eclâmpsia e na restrição de crescimento fetal (FGR). A pré-eclâmpsia é caracterizada por hipertensão de início recente após 20 semanas de gestação, em associação com disfunção orgânica materna, e é uma condição específica da gestação humana, cuja única cura é o parto do feto com a placenta. É uma das principais causas de mortalidade e morbidade materna, morte fetal e um importante contribuinte para a morbidade neonatal devido à necessidade de parto iatrogênico pré-termo. A patogênese da pré-eclâmpsia provavelmente envolve a mãe, o feto e a placenta. Na PE, há placentação defeituosa desde o início da gestação, redução da perfusão sanguínea na placenta, hipóxia e altos níveis de estresse oxidativo, com liberação de fatores derivados do trofoblasto (p. ex., SFlt-1, endoglina solúvel), que entram na circulação materna e causam disfunção endotelial generalizada e uma resposta inflamatória exacerbada. Para o feto, isso leva à restrição de crescimento, impedindo o desenvolvimento até seu potencial genético completo. Os níveis séricos de melatonina e a distribuição placentária de seus receptores estão significativamente reduzidos em gestantes com pré-eclâmpsia ou fetos com restrição de crescimento. Como um potente antioxidante e eliminador de radicais livres seguro para uso durante a gestação, a melatonina é um fármaco candidato para a prevenção e o tratamento de PE e FGR. Em um modelo de explante placentário de xantina/xantina oxidase (X/XO), foi demonstrado que a melatonina reduz o estresse oxidativo e melhora os marcadores antioxidantes, mas não afetou a produção de fatores antiangiogênicos (p. ex., sFlt, endoglina solúvel) pelos explantes. Em um modelo utilizando culturas primárias de células de trofoblasto, a melatonina aumentou a expressão de enzimas antioxidantes e reduziu a produção de sFlt-1. Em um ensaio clínico, 20 gestantes diagnosticadas com PE precoce (no início do terceiro trimestre) receberam 10 mg de melatonina três vezes ao dia a partir de uma idade gestacional mediana de 28 semanas até o momento em que o parto foi necessário por indicação fetal ou materna. Em comparação com controles históricos pareados, aquelas tratadas com melatonina tiveram um prolongamento da gestação de aproximadamente 6 dias e uma redução nas doses de medicação anti-hipertensiva. Embora esses efeitos sejam encorajadores, são necessários ensaios mais amplos, bem delineados, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo para testar a melatonina no tratamento da PE. Outra abordagem para reduzir a incidência de PE seria selecionar um grupo de mulheres de alto risco que poderiam se beneficiar da suplementação com melatonina a partir do primeiro trimestre. Essa abordagem foi recentemente testada em um grande RCT no qual a suplementação com aspirina de 12 a 36 semanas de gestação naquelas de alto risco reduziu significativamente a incidência de PE.
A RCF está frequentemente associada à PE. A disfunção placentária crônica, como observada nas placentas de fetos com restrição de crescimento, leva à hipóxia intrauterina, aumenta o estresse oxidativo e a geração de ERO. Em um ensaio clínico de fase I piloto em gestações humanas por Miller et al., a melatonina (4 mg duas vezes ao dia em formulação de liberação prolongada) foi administrada a seis gestantes com RCF grave de início precoce a partir de uma idade gestacional mediana de 27 semanas. Em comparação com placentas de controle histórico pareadas por diagnóstico e idade gestacional, o estresse oxidativo foi significativamente reduzido naquelas tratadas com melatonina.

2.3. Efeitos Antioxidantes da Melatonina no Desenvolvimento Embrio-Fetal: Função e Abordagens Terapêuticas

A síntese de melatonina foi identificada em diferentes estágios do desenvolvimento embrionário, e o principal local de síntese relatado tem sido as mitocôndrias (Figura 1). Estudos relatam que o nível de melatonina nas mitocôndrias era cerca de 100 vezes maior do que a concentração plasmática.

A melatonina desempenha um papel fundamental no desenvolvimento embrionário. Foi demonstrado que a melatonina promove o desenvolvimento embrionário em diferentes espécies, como ovinos, camundongos, bovinos e suínos. Todos esses efeitos positivos exercidos pelo hormônio no desenvolvimento têm sido atribuídos às suas capacidades de melhorar a função mitocondrial e reduzir o estresse oxidativo mitocondrial, combinadas com sua função na regulação dos níveis de metilação genômica, processos-chave envolvidos no desenvolvimento embrionário.

A melatonina é considerada como atuando diretamente no nível mitocondrial, onde reduz a formação de radicais livres e também protege a síntese de ATP, estimulando os complexos enzimáticos I e IV. A eliminação direta de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio também está presente no nível mitocondrial, protegendo assim a membrana contra ruptura e apoiando a continuidade da cadeia de elétrons. A melatonina parece proteger o DNA mitocondrial e também previne a abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (mPTP) em condições patológicas como lesão cerebral traumática e isquemia hipóxica. A abertura desse poro permite que macromoléculas menores que 1,5 kDa atravessem a membrana, levando assim ao inchaço e morte mitocondrial.
O papel da melatonina no embrião e no feto é altamente concentrado no desenvolvimento do sistema nervoso. A presença de um grande número de receptores de melatonina foi encontrada tanto em órgãos do sistema nervoso quanto em glândulas endócrinas, apoiando assim sua função como molécula reguladora. Receptores de melatonina foram identificados em embriões e fetos humanos nas leptomeninges, cerebelo, tálamo, hipotálamo, tronco encefálico, núcleos arqueado, ventromedial e mamilar. No nível do tronco encefálico, há áreas positivas para receptores de melatonina nos núcleos dos nervos cranianos, como oculomotor, troclear, motor e sensorial do trigêmeo, facial e coclear. Como as principais funções da melatonina são representadas por seus efeitos antioxidativos e protetores do DNA, pode-se supor que seus receptores altamente expressos nos órgãos do sistema nervoso durante o neurodesenvolvimento apontam para as mesmas funções-chave no cérebro, durante um período de tempo dominado pela diferenciação e, subsequentemente, pela alta produção de ERO.
A isquemia hipóxica é uma causa de lesão cerebral grave em recém-nascidos e representa uma das principais causas de morte nessa faixa etária, além de ser indutora de incapacidade. Durante uma lesão hipóxico-isquêmica, a produção de ERO é massivamente aumentada, uma vez que essas espécies livres não podem ser eliminadas por enzimas antioxidantes, levando ao acúmulo de ERO. O acúmulo de ERO está associado a alterações estruturais em proteínas, lipídios e DNA, levando assim à disfunção mitocondrial, uma das principais causas envolvidas na fisiopatologia dessa condição. As mitocôndrias regulam as reações oxidativas que estão na base da manutenção do potencial de membrana e do equilíbrio iônico celular. Portanto, as mitocôndrias desempenham um papel crucial na neurodegeneração neonatal. Até o momento, o único tratamento eficiente é a hipotermia controlada, mas, devido à difícil implementação clínica e às complicações, nem sempre é aplicável. Novas estratégias terapêuticas precisam ser pesquisadas, conceituadas e exploradas metodicamente.
Estratégias terapêuticas baseadas em mitocôndrias têm sido relatadas em modelos animais, mas não foram extensivamente testadas em humanos. Parte dessas táticas de tratamento se origina dos papéis que a melatonina desempenha na fisiologia e fisiopatologia mitocondrial. Junto com suas propriedades antioxidantes, foi demonstrado que ela exerce funções anti-inflamatórias, ao inibir a produção de várias moléculas anti-inflamatórias, como 8-isoprostanos, um importante mediador envolvido na inflamação hipóxico-isquêmica. A melatonina também exibe propriedades antiapoptóticas, ao inibir a liberação do Citocromo C (Cyt C), a produção das moléculas pró-apoptóticas Bax e Bad e prevenir a ruptura do DNA.
Em estudos com animais, demonstrou-se que a melatonina potencializa a enzima antioxidante glutationa peroxidase e reduz os danos ao DNA e lipídios induzidos por estresse oxidativo em homogenatos de cérebro fetal, quando administrada por via intraperitoneal em ratas prenhes antes de 20 minutos de oclusão bilateral da artéria útero-ovariana. Em outro estudo, a administração profilática de melatonina a ratas prenhes imediatamente antes de um episódio isquêmico agudo e regularmente ao longo da gravidez diminuiu o dano oxidativo induzido por isquemia-reperfusão no cérebro fetal prematuro de ratos. Além disso, a suplementação com melatonina demonstrou reduzir a morte embrionária induzida por hipertermia materna, prevenir o parto prematuro e aumentar a sobrevivência da prole em um modelo de inflamação induzida por lipopolissacarídeo (LPS) em camundongos.
A depleção de melatonina por exposição contínua à luz durante a gravidez foi associada a retardo do crescimento intrauterino em um modelo de rato, o que é evitável pela administração materna de melatonina.
A toxicidade da melatonina foi avaliada em estudos humanos e é extremamente baixa, incluindo dados disponíveis de crianças com condições neurológicas graves ou neonatos com sepse. Um ECR piloto testou os resultados clínicos da melatonina em neonatos com encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI). O estudo incluiu 45 recém-nascidos: 30 com EHI e 15 controles saudáveis. Os neonatos com EHI foram tratados com hipotermia controlada ou hipotermia mais melatonina. Os níveis séricos de óxido nítrico (NO), superóxido dismutase (SOD) plasmática e melatonina foram medidos nos 45 neonatos na admissão e aos 5 dias do início do estudo. O estudo mostrou que os grupos com EHI apresentaram aumento de melatonina, SOD e NO. Após 5 dias, o grupo melatonina/hipotermia apresentou um nível significativamente maior de melatonina e uma diminuição de NO e SOD. Esse grupo também apresentou menor taxa de convulsões no eletroencefalograma de acompanhamento e anormalidades menos extensas da substância branca na RM. Importantemente, aos 6 meses, o grupo melatonina/hipotermia apresentou uma taxa de sobrevivência significativamente melhor. A melatonina parece ser segura e benéfica no tratamento da EHI. No entanto, são necessários ensaios clínicos randomizados maiores antes que a melatonina possa ser aprovada para uso como molécula neuroprotetora.
3. Papel da Melatonina na Programação da Homeostase e Alostase Cardiovascular do Adulto
A melatonina acompanha o desenvolvimento e a homeostase do sistema cardiovascular ao longo de toda a vida, com efeitos distintos tanto no período perinatal quanto no adulto. Conforme discutido anteriormente, o mecanismo protetor mais proeminente reside em seu potencial antioxidante. No campo dos efeitos cardiovasculares, a melatonina protege contra lesão de isquemia/reperfusão (LIR) e hipertensão, como efeito endógeno, suplemento nutricional ou administração parenteral aguda. Além disso, parece que outros efeitos promissores, como anti-apoptótico, anti-inflamatório, pré-condicionamento, infarto do miocárdio e até mesmo uma implicação na insuficiência cardíaca, foram documentados. No entanto, parece que, em algumas condições, a melatonina pode ter efeitos deletérios, como deposição excessiva de colágeno e glicosaminoglicanos e aumento do tamanho da cicatriz pós-infarto do miocárdio, também relatados. A redução de fatores de risco cardiovascular, como diabetes e hiperlipidemia, poderia ser útil nos cuidados cardiovasculares preventivos. Mesmo antes de a doença se manifestar, a melatonina contribui para a alostase, pois está envolvida na regulação do pré-diabetes, inflamação e metabolismo lipídico. Esses fatores de risco precedem condições como aterosclerose, doença arterial coronariana, doença cerebrovascular, etc. A desaceleração desses processos por meio dos efeitos positivos da melatonina poderia ser uma terapia profilática eficaz. Os efeitos alostáticos não são eficientes em alguns indivíduos, pois os níveis de melatonina diminuem com a idade e com o acúmulo de fatores de risco. Se existe um limiar abaixo do qual esses efeitos positivos não são mais observados, ou se há um momento específico do dia em que o nível de melatonina deve ultrapassar esse limiar, ainda não está claro.
3.1. Efeitos Cardiovasculares Pré-natais e Neonatais
A melatonina tem sido implicada na programação pré-natal em mais de um aspecto. O papel antioxidante é significativo para bebês com risco de asfixia ao nascer, pois o miocárdio do recém-nascido possui defesa antioxidante reduzida. Além disso, em um cenário experimental de restrição de crescimento intrauterino, a melatonina neutraliza o comprometimento vascular e miocárdico observado no grupo não tratado.
Foi demonstrado que a melatonina previne o desenvolvimento de hipertensão ao aumentar o nível de óxido nítrico (NO), embora o mecanismo exato ainda não tenha sido acordado. Supostamente, as propriedades antioxidantes da melatonina podem ajudar a restaurar o equilíbrio NO/ERO contra a hipertensão programada. A prole submetida à hipertensão programada induzida por dieta rica em doadores de metila também apresentou um nível plasmático mais baixo de SDMA (dimetilarginina simétrica), que é um inibidor endógeno de NO, após a administração materna de melatonina. Em um modelo de rato, mudanças crônicas de fotoperíodo (MCF) durante 85% da gestação mostraram gerar aumento da pressão arterial sistólica à noite e maior variabilidade da frequência cardíaca em repouso na prole adulta jovem (criada e testada em condições normais de claro/escuro).
3.2. Papéis Antioxidante e Anti-Inflamatório em Patologias Cardiovasculares
Os papéis de agente antioxidante e anti-inflamatório estão interligados no caso da melatonina. O papel anti-inflamatório da melatonina na prática clínica ainda é mecanicamente desafiado. A melatonina reduziu a produção de radicais livres, a peroxidação lipídica e os níveis de IL-6 causados por lipopolissacarídeo bacteriano in vitro. Em um modelo humano experimental de sepse, a melatonina reduz a IL-1β, mas não afeta a IL-6 e o TNF-α. No entanto, mulheres obesas que receberam suplementação de melatonina apresentaram níveis mais baixos de TNF-α e IL-6, fato que não foi demonstrado no estudo mencionado anteriormente. As diferenças entre os dois estudos foram que, no modelo de sepse, a melatonina foi administrada em uma dose única e mais alta de 100 mg, e no ensaio de obesidade, os indivíduos receberam doses diárias de 6 mg durante 40 dias (a dose total foi 2,4 vezes maior). Outro estudo clínico menciona níveis mais altos de IL-6 e menor concentração de melatonina em pacientes com infarto do miocárdio em comparação com o grupo controle. Os autores sugerem que existe uma relação causal entre a melatonina e os níveis de IL-6. Diferentes pesquisas destacam que a proteína C-reativa (PCR) está aumentada em pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) em comparação com indivíduos saudáveis. Isso se correlaciona com uma diminuição no pico noturno dos níveis de melatonina e também com um risco aumentado de eventos adversos nos seis meses seguintes. A ligação entre PCR e melatonina é representada pela IL-6. Essa interleucina induz a produção de PCR e também mostra um aumento em relação à melatonina. A inflamação desempenha um papel importante na patogênese da doença aterosclerótica. Assim, as propriedades anti-inflamatórias da melatonina devem ser exploradas em uma capacidade preventiva.
3.3. Efeito sobre Fatores de Risco Cardiovascular em Adultos
A síndrome metabólica é um conjunto de fatores de risco cardiovascular, como obesidade, hipertensão, dislipidemia e pré-diabetes. Também é acompanhada por inflamação de baixo grau do tecido adiposo, que atua como precursora da resistência à insulina e do diabetes. Pacientes com síndrome metabólica têm um risco 1,5–2,5 vezes maior de morte cardiovascular. A melatonina mostrou-se útil no manejo dos componentes da síndrome metabólica principalmente por meio de suas ações antioxidante, anti-inflamatória e imunomoduladora (Figura 3). Juntamente com seu uso principal em distúrbios do sono, os análogos da melatonina mostraram-se benéficos no manejo dos componentes da síndrome metabólica em roedores. Assim, a ramelteona reduziu os valores de pressão arterial e o peso corporal, enquanto a piromelatina, um análogo mais recente da melatonina, melhorou a resistência à insulina e estabilizou o perfil metabólico.
A idade também é um fator de risco cardiovascular e, infelizmente, a produção de melatonina diminui progressivamente com a idade, na glândula pineal, bem como nos outros tecidos extrapineais (coração, fígado, baço). Consequentemente, os mecanismos de proteção cardiovascular diminuem. A inflamação é um processo-chave no envelhecimento e nas doenças relacionadas à idade; assim, o termo "inflammaging" foi introduzido para destacar essa forte conexão. Os níveis de melatonina foram inversamente correlacionados com a inflamação em um estudo com mais de 1000 idosos, enquanto dados experimentais sugerem que a melatonina também está envolvida na desaceleração do envelhecimento miocárdico.

Em idosos, foi estabelecida uma conexão entre a diminuição da secreção noturna de melatonina e a hipertensão. Essa relação não se mantém em pacientes já tratados para hipertensão. Além disso, a melatonina reduz os valores da pressão arterial noturna. Estudos sobre padrões de sono mostraram suscetibilidade à hipertensão em pacientes com insônia de longa duração.

A produção de óxido nítrico (NO) causa vasodilatação e redução dos valores da pressão arterial. O aumento de NO associado à melatonina foi documentado em certas circunstâncias. No entanto, outros estudos relatam a inibição da produção de NO, como parte do papel antioxidante da melatonina.

O estresse oxidativo é um fator importante no desenvolvimento das complicações diabéticas. Um potente antioxidante como a melatonina demonstrou efeitos benéficos na redução das ERO e na proteção das células beta em pacientes diabéticos. Também contribui para a diminuição da resistência à insulina, e a suplementação com melatonina mostrou resultados positivos em alguns estudos clínicos.

A melatonina melhora a dislipidemia e o peso corporal em vários modelos animais de hiperadiposidade. A redução das lipoproteínas de baixa densidade oxidadas e dos triglicerídeos também foi associada à administração de melatonina. Como mencionado anteriormente, a melatonina demonstra um efeito anti-inflamatório e antioxidante na obesidade. Parte dessas propriedades é atribuída à ativação do regulador silencioso de informações 1 (SIRT1). Além disso, mulheres obesas com baixos níveis de melatonina apresentam maior risco de infarto do miocárdio. Mais ainda, a melatonina é abundante no sistema gastrointestinal, aproximadamente 400 vezes a quantidade encontrada na glândula pineal. A melatonina reprograma a microbiota intestinal e melhora o metabolismo lipídico.

3.4. Efeitos Vasculares e Miocárdicos
Aterosclerose (ATS) é a consequência do acúmulo de colesterol e inflamação crônica, no contexto de um endotélio disfuncional. A disfunção endotelial é parcialmente causada pela produção insuficiente de NO via síntese de eNOS, e parcialmente por radicais livres como as ROS, significativamente envolvidos na patogênese de doenças vasculares. Assim, a associação entre um agente hipocolesterolêmico, como estatinas e melatonina, parece lógica. De fato, um estudo utilizando ambas as substâncias comprovou que a melatonina reduz o estresse oxidativo e melhora a capacidade das estatinas de estimular a eNOS e aumentar a produção de NO com consequente vasodilatação.

A melatonina diminui a atividade simpática e desloca o equilíbrio neurovegetativo em favor do sistema parassimpático. Isso é reforçado pelo fato de que os níveis plasmáticos de melatonina aumentam como um mecanismo contrarregulador na hipertensão desencadeada pela superestimulação simpática.

A melatonina também é vasoprotetora ao atenuar a inflamação subsequente ao processo aterosclerótico (Figura 3). Através da interferência na progressão da ATS, a melatonina também possivelmente contribui para o desenvolvimento mais lento de doença cardíaca isquêmica. Além disso, inibe o acúmulo de cálcio, a infiltração de leucócitos e o dano endotelial. Adicionalmente, tem efeitos antitrombóticos através da redução na reatividade plaquetária.

A agressão cardíaca produzida pelo infarto do miocárdio experimental induz um aumento na secreção pineal de melatonina. Isso sugere que a melatonina endógena exibe um efeito cardioprotetor (Figura 3). Por outro lado, parece que em pacientes com doença arterial coronariana, esse mecanismo está prejudicado.

O padrão dia/noite de secreção de melatonina e a correlação inversa com os níveis de cortisol têm uma conexão com o momento de certos eventos adversos. Infarto do miocárdio, morte cardíaca súbita e até arritmias malignas ocorrem no início da manhã, quando os níveis de melatonina estão baixos. Essa relação pode ser confundida com o padrão diurno de ativação do sistema simpático, que também é influenciado pela melatonina. Foi demonstrado que a corticosterona tem um efeito duplo na produção de melatonina, influenciada pelo sistema simpático. Esse efeito é baseado no padrão de estimulação dos adrenoceptores, apenas beta1, ou beta1 e alfa1. Assim, a ativação do sistema simpático é necessária para o controle da síntese de melatonina em certas condições e vice-versa. Um estudo recente mostra que os níveis de norepinefrina (NE) que acompanham um infarto do miocárdio são de fato influenciados pela administração de melatonina.

A melatonina demonstrou seu papel potencial na proteção do miocárdio contra lesão de isquemia/reperfusão (IRI) em múltiplos cenários. Em baixas concentrações (4 mg/kg/dia), ativa várias vias de sinalização que oferecem proteção contra IRI. Essas vias incluem JAK-STAT3 e o fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2) (Tabela 1).
Para pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM), a administração de melatonina por cinco dias (10 ou 20 mg/dia) antes da cirurgia mostrou efeitos benéficos de forma dose-dependente, em comparação ao placebo, recomendando a melatonina como método preventivo.

Alguns estudos mostraram que a melatonina produz uma diminuição da cicatriz miocárdica, redução da fibrose e remodelamento após infarto do miocárdio. No estudo MARIA (Melatonina como Adjuvante no Infarto Agudo do Miocárdio tratado com Angioplastia) em pacientes com IAMCSST reperfundidos, a melatonina reduz o tamanho do infarto em 40% se administrada nas primeiras 2,5 horas após o início dos sintomas. Além disso, a melatonina melhora o remodelamento reverso após a terapia de ressincronização cardíaca. A melatonina apresenta níveis reduzidos não apenas em pacientes com infarto do miocárdio, mas também na cardiomiopatia dilatada, e está correlacionada com o débito cardíaco.

A cardiotoxicidade é um efeito colateral conhecido da terapia citostática. A melatonina protege contra a cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina, diminuindo a apoptose e o estresse oxidativo.

A insônia é um efeito colateral comum dos betabloqueadores de primeira e segunda geração, uma medicação cardiovascular comum. Moléculas mais recentes foram desenvolvidas para não modificar os níveis de melatonina, ou seja, nebivolol e carvedilol em comparação com outros betabloqueadores.

3.5. Efeitos Neutros e Deletérios

Após vários estudos promissores em animais pequenos sobre o efeito da melatonina no tamanho do infarto do miocárdio (IM), um modelo em animais grandes não conseguiu comprovar o papel da melatonina na cardioproteção do IM, quando administrada antes da reperfusão miocárdica, por via intravenosa ou intracoronariana, levantando assim questões sobre a relevância da melatonina nesse contexto. Se a falta de eficácia se deve a uma dose, momento ou via de administração inadequados ainda precisa ser investigado. Esse fiasco translacional inicial deve apontar para a necessidade de testar e ajustar meticulosamente qualquer nova terapia antes de prosseguir.

Pacientes com sintomas de isquemia de maior duração (>3,5 h) apresentaram um aumento no tamanho do IM após a administração de melatonina em comparação ao grupo placebo. Esse efeito, bem como menor fração de ejeção e maiores volumes diastólico e sistólico finais do ventrículo esquerdo, pode ser explicado por relatos de deposição de colágeno e glicosaminoglicanos após o tratamento com melatonina.

Apesar de numerosos ensaios clínicos e pré-clínicos, autores com vasta experiência na área de lesão de isquemia/reperfusão, pré-condicionamento e cardioproteção não acreditam que a melatonina seja relevante para a redução da cicatriz do IM em pacientes com IAMCSST reperfundidos.

4. Efeitos da Melatonina na Inflamação Neuronal e Doenças Neurológicas Degenerativas

As doenças neurológicas representam a segunda causa mais comum de morte, com uma taxa de mortalidade de 16,8% em todo o mundo, de acordo com o Estudo de Carga Global de Doenças de 2015. Nos últimos 25 anos, a carga de distúrbios neurológicos aumentou globalmente. A doença de Alzheimer (DA) e outras demências estão entre os quatro principais contribuintes e são responsáveis por até 10% dos anos de vida ajustados por incapacidade (AVAI).
Foi demonstrado que a geração ou agravamento de várias condições neuropatológicas são acompanhadas por uma inflamação de baixo grau e comprometimento da barreira hematoencefálica, e essas condições podem estar associadas à alteração do sono e da secreção de melatonina.
O estado inflamatório de baixo grau no cérebro envelhecido, conhecido como inflamaging, refere-se principalmente a uma produção excessiva de citocinas e proteínas pró-inflamatórias, como integrina alfa-M (CD11b), IL-1β, IL-16 e TNF-α, e à regulação negativa de agentes como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que foram significativamente alterados em modelos de animais envelhecidos. Em animais tratados com lipopolissacarídeo (LPS), a neuroinflamação é aumentada pelo estresse oxidativo intensificado, citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α, IL-6, IL-1β, e pela fosforilação do NF-κB.
Vários estudos mostraram que a administração exógena de melatonina reduz os efeitos prejudiciais do LPS nas células nervosas. Em uma revisão recente, a estreita relação entre neuroinflamação e neurodegeneração foi associada à desregulação das comunicações gliais-neuronais. Assim, a sinalização alterada promove a ativação glial, a ativação do NF-κB e a liberação de citocinas pró-inflamatórias que, por sua vez, determinam a superativação de proteínas quinases e favorecem o acúmulo de proteínas beta-amiloide e tau. Juntamente com o processo de envelhecimento, o risco de doenças neurodegenerativas, como comprometimento cognitivo leve (CCL) e doença de Alzheimer, aumenta.
Múltiplos padrões patológicos que levam à neurodegeneração foram descritos, sendo os mais populares o estresse oxidativo, a disfunção mitocondrial, o baixo grau de inflamação, a excitotoxicidade e os mecanismos de poda prejudicados que levam ao acúmulo de agregados neurotóxicos, como oligômeros beta-amiloide. Dadas as principais características da melatonina, como reguladora do ritmo circadiano e como potente antioxidante, vários estudos investigaram seu papel potencial na prevenção da neurodegeneração. A secreção de melatonina é regulada pelo núcleo supraquiasmático, de acordo com os ciclos ambientais claro/escuro. Seu papel principal é sincronizar a fase e a amplitude dos ritmos biológicos periféricos. Por outro lado, as propriedades citoprotetoras da melatonina permitem reverter parcialmente o dano inflamatório observado em distúrbios neurodegenerativos e no envelhecimento.
No entanto, apesar das características antioxidantes e anti-inflamatórias da melatonina, alguns estudos trouxeram dados significativos sobre sua eficácia contra lesões cerebrais em humanos. Zhao et al. demonstraram recentemente que a melatonina pode ter um efeito protetor na lesão de I/R cerebral em ratos e humanos relacionada à lesão de I/R cerebral após cirurgia de endarterectomia carotídea.
A melatonina tem se mostrado benéfica na isquemia cerebral. Além disso, suas propriedades antioxidantes podem ajudar a retardar o envelhecimento neuronal, especialmente considerando seus baixos níveis sanguíneos em idosos. Em modelos experimentais das doenças de Alzheimer e Parkinson, a neurodegeneração observada é parcialmente prevenida pela melatonina. De modo geral, a progressão dessas condições neurológicas e de outras formas de demência está associada à baixa secreção de melatonina.
4.1. Doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer é a doença neurodegenerativa mais comum do cérebro. A patogênese da DA é caracterizada pela presença, dentro da célula nervosa, de depósitos fibrilares da proteína tau microtubular e pelo acúmulo de beta-amiloide. O papel antioxidante da melatonina e sua ação inibidora sobre o estresse oxidativo foram reconhecidos em diversos distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer ou de Parkinson. Na DA, o acúmulo intracelular de proteínas anormais forma placas senis compostas por filamentos de tau e proteínas beta-amiloide, que perturbam a homeostase neuronal e prejudicam a condução axonal. O estresse oxidativo causa alterações estruturais no DNA, proteínas e lipídios celulares, que eventualmente formam depósitos proteicos prejudiciais. Fisiologicamente, a melatonina é liberada diretamente no líquido cefalorraquidiano, apresentando, portanto, uma concentração mais elevada em comparação com seu nível sanguíneo. Em pacientes com DA, a concentração de melatonina no líquido cefalorraquidiano está diminuída, sugerindo que uma deficiência dessa molécula está correlacionada com a fisiopatologia dessa condição. Durante o sono, a eliminação das moléculas de beta-amiloide aumenta consideravelmente. A ruptura do ritmo circadiano na DA pode, portanto, favorecer a progressão da doença ao retardar a depuração do beta-amiloide. Além disso, a melatonina inibe efetivamente a síntese de beta-amiloide e a formação de filamentos de tau.
O comprometimento cognitivo leve e a DA são frequentemente associados a baixas concentrações circulantes de melatonina em modelos animais. Com relação aos ensaios clínicos envolvendo a administração de melatonina em humanos, estudos recentes apoiam a eficácia da melatonina em melhorar a deterioração cognitiva e reduzir o chamado efeito "sundown". O fenômeno sundown implica a piora de sintomas específicos, como pensamento desorganizado, agitação, labilidade emocional e déficit de atenção no período noturno.
4.2. Doença de Parkinson
A doença de Parkinson (DP) compreende a neurodegeneração progressiva dos neurônios contendo dopamina localizados na pars compacta da substância negra. A fisiopatologia da DP é multidimensional, não existindo tratamento que vise interromper o desenvolvimento da doença. A medicação atual é sintomática e projetada para aliviar o componente motor da doença. No entanto, a DP afeta múltiplos sistemas de neurotransmissores e envolve um componente não motor relacionado ao sistema nervoso autônomo. Os sintomas mais comuns incluem comprometimento geniturinário, diminuição dos movimentos intestinais, distúrbios respiratórios e cardiovasculares, transtornos neuropsiquiátricos e distúrbios relacionados ao sono. Os padrões patológicos que causam o processo de neurodegeneração na DP são representados por neuroinflamação, ativação microglial e infiltração linfocítica. Ao ajustar a atividade de enzimas antioxidantes como SOD, atividade do complexo I mitocondrial e glutationa (GSH), a melatonina reduziu o estresse oxidativo em um modelo de DP em ratos. Um estudo relatou que a administração de melatonina melhorou os distúrbios não motores em pacientes com DP.

Os mecanismos pelos quais a melatonina ajuda a evitar a neurodegeneração na doença de Parkinson estão intimamente relacionados à sua atividade anti-excitotóxica e às suas propriedades de eliminação de radicais livres. A melatonina foi eficaz em inibir a montagem da α-sinucleína e em atenuar a neurotoxicidade induzida pelo ácido caínico e a apoptose induzida por arsenito. Além disso, demonstrou-se que ela bloqueia a formação de fibrilas de α-sinucleína e desagrega fibrilas pré-sintetizadas ao dificultar a criação de protofibrilas e as transições da estrutura secundária da proteína, enquanto reduz a citotoxicidade da α-sinucleína.

5. Melatonina como Adjuvante no Desconforto Respiratório Causado pelo SARS-CoV-2
   À luz dos recentes eventos globais de saúde, a busca por moléculas anti-inflamatórias trouxe atenção para a melatonina por seus efeitos combinados anti-inflamatórios e antioxidantes no tratamento da infecção respiratória por SARS-CoV-2. Como protetora contra a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), a melatonina mostrou-se um bom adjuvante em doenças respiratórias, melhorando também a função cardíaca na hipertensão arterial pulmonar. Em um relatório recente sobre ramelteon, um agonista do receptor de melatonina, foi demonstrado que a melatonina evita a lesão pulmonar induzida por volume em um modelo de rato, diminuindo o edema pulmonar, a ativação do fator nuclear kappa de cadeia leve de células B ativadas (NF-κB), os níveis de iNOS, a apoptose e a produção de IL-10. Além disso, a melatonina previne a fibrose pulmonar por meio de múltiplos mecanismos. Ela interfere na resposta fibrogênica, na ativação de células efetoras, na elaboração da matriz extracelular e em sua deposição ativa. A melatonina também diminui a fibrose pulmonar induzida por bleomicina em camundongos ao inibir o fator de crescimento transformador β 1 (TGF-β1) e é protetora na lesão pulmonar induzida por radiação ao suprimir o inflamassoma da proteína 3 do receptor tipo NOD (NLRP3). Através de seus efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, a melatonina é benéfica na hipertensão pulmonar, potencializa o efeito vasodilatador da acetilcolina independente de NO, diminui a pressão sistólica do ventrículo direito e previne a hipertrofia ventricular direita. Ao diminuir a atividade do TGF-β1, a apoptose e o estresse do retículo endoplasmático via regulação positiva da Sirtuína-1 em estudos animais, a melatonina poderia ser protetora na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Ela também diminui a dispneia e o 8-isoprostano no ar exalado, em humanos.
   COVID 19 é uma doença induzida pela infecção do corpo humano pelo vírus SARS-CoV-2, que afeta especialmente os pulmões, mas também o sistema gastrointestinal e nervoso. A insuficiência respiratória neste tipo de infecção está associada a hipoxemia grave. Clinicamente, dois fenótipos foram descritos: tipo L e tipo H. O tipo L é caracterizado por baixa elastância (alta complacência), baixa relação ventilação-perfusão (V/Q), baixo peso pulmonar, baixa recrutabilidade, enquanto o tipo H é acompanhado por alta elastância, alto shunt direita-esquerda, alto peso pulmonar e alta recrutabilidade pulmonar. Outra característica importante desta doença é a presença de trombose venosa e microtrombose pulmonar.
   A ARDS presente na COVID-19 é induzida pela “tempestade de citocinas”. Células dendríticas e epiteliais infectadas pelo SARS-CoV-2 produzem várias citocinas inflamatórias (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α) e quimioatraentes (proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1)/CCL-2 (Ligante de Quimiocina com Motivo C-C 2), CCL-3, CCL-5, proteína 10 induzida por interferon γ (IFNγ)–induzem proteína 10 (IP-10)) que atraem outros neutrófilos e monócitos/macrófagos resultando em uma resposta inflamatória excessiva. Esses processos levam ao dano da membrana alvéolo-capilar nos pulmões. Outros mecanismos relatados nesse tipo de insuficiência respiratória são extravasamento vascular, apoptose de células epiteliais e endoteliais.

Uma razão intuitiva para o efeito terapêutico da melatonina na COVID-19 baseia-se em suas características pleiotrópicas (anti-inflamatória, antioxidante e imunomoduladora) e na observação de que crianças e pacientes jovens, conhecidos por terem níveis mais elevados de melatonina, apresentam formas mais leves da doença do que os idosos. Em uma revisão sobre os efeitos da melatonina na COVID-19, Zhang et al. descrevem seus múltiplos benefícios teóricos. Seus efeitos anti-inflamatórios são mediados pela regulação adequada da Sirtuína-1, supressão do NF-kB e redução de citocinas pró-inflamatórias. O efeito antioxidante é realizado pela regulação negativa do NOS e pela ação eliminadora direta. O efeito imunomodulador é mediado pela regulação de linfócitos, atividade dos macrófagos–células apresentadoras de antígeno (APC) e inibição do inflamassoma NLPR-3.

A melatonina tem um efeito vasodilatador na circulação pulmonar e diminui a pressão arterial pulmonar. No entanto, esse efeito não parece melhorar a incompatibilidade V/Q com administração sistêmica na infecção tipo L, porque teoricamente poderia aumentar a hipoxemia. A administração intratraqueal pode ser a melhor escolha, para induzir um efeito semelhante ao NO e consequentemente melhorar a perfusão nos alvéolos ventilados. Esse tipo de administração de melatonina é seguro e demonstrou diminuição da inflamação através da inibição do inflamassoma NLPR-3. No entanto, há um debate se a administração de NO é realmente benéfica devido à suposta vasoplegia pulmonar presente na ARDS tipo L. Além disso, a falta de resposta dos vasos pulmonares ao NO torna a administração de melatonina provavelmente ineficaz.

A melatonina diminui os níveis de dímeros D na coagulopatia induzida por estresse e tem um efeito supressor na coagulopatia induzida por queimaduras. No entanto, a melatonina não foi capaz de prevenir a coagulação intravascular disseminada induzida por sepse, e presumivelmente sua administração pode não contribuir para a prevenção da trombose relacionada à COVID-19.

A melatonina, através de seus efeitos anti-inflamatório, antioxidante e imunomodulador, é um candidato perfeito como adjuvante no tratamento da COVID-19, mas sua eficácia ainda precisa ser demonstrada em ensaios clínicos. Um efeito certo é que ela reduz o delirium na UTI e isso poderia ser uma forte recomendação para pacientes com COVID-19 sob sedação prolongada e que necessitam de ventilação mecânica.
6. Alvos Clínicos Promissores e Questões Pendentes

A melatonina tem sido administrada a humanos por vias intranasal, transdérmica, oral, transmucosa e intravenosa; no entanto, não se sabe se essas vias são adequadas para a gestação e se a farmacocinética da melatonina é diferente em mulheres grávidas. Essas são questões que precisariam ser abordadas se pensássemos na melatonina como uma potencial intervenção para prevenir complicações na gravidez. É importante destacar a necessidade de dados sólidos não apenas sobre o perfil de segurança e farmacocinético da melatonina administrada exogenamente durante a gravidez, mas também idealmente sobre o acompanhamento de longo prazo dos bebês expostos in utero.

A dieta mediterrânea foi confirmada como protetora para indivíduos com alto risco de eventos cardiovasculares. Parte desse efeito benéfico pode ser atribuída ao conteúdo de melatonina de alguns componentes desse tipo de dieta, como vinho tinto, pistaches, azeitonas, peixe e frutas sazonais. Em relação à administração exógena de melatonina, uma questão relevante é se a melatonina dietética é suficiente ou se uma dose mais alta seria necessária para uma cardioproteção eficiente. Além disso, as questões relativas à via de administração ideal e ao momento ainda não estão resolvidas.

Existe um nível endógeno específico abaixo do qual a melatonina se torna ineficiente como mecanismo protetor e uma suplementação exógena poderia ser benéfica? Se sim, qual é esse nível, quais são as doses eficientes e quando elas devem ser implementadas? Todas essas questões ainda estão em aberto.

Além disso, análogos da melatonina (ramelteon, agomelatina, tasimelteon, piromelatina), com efeito duradouro, estão atualmente sendo explorados em ensaios clínicos. Curiosamente, as doses utilizadas para esses análogos são significativamente mais altas do que as da melatonina. Assim, talvez seja justificado testar também doses mais altas de melatonina (50–100 mg/dia) para avaliar seu papel na prevenção cardiovascular.

Embora muito promissora em ensaios pré-clínicos, a melatonina parece não obter sucesso clinicamente. A melatonina falhou no ensaio translacional em doença cardiovascular estabelecida, mas, no entanto, atua sobre vários fatores de risco para doenças cardiovasculares (diabetes, obesidade, hipertensão, dislipidemia). Isso deveria ser um indício de que ela deveria ser incluída nas diretrizes de prevenção para pacientes com risco de desenvolver doenças cardiovasculares?

Como tanto os distúrbios neurodegenerativos quanto as doenças cardiovasculares representam um alvo potencial para os efeitos profiláticos benéficos da melatonina, talvez uma diretriz conjunta para pacientes em risco seja de utilidade clínica.
Felizmente, os ensaios clínicos envolvendo a administração de melatonina não param de surgir. Mesmo em doses mais altas, a melatonina demonstrou ter um perfil de segurança satisfatório e não apresentou efeitos tóxicos. Assim, suas aplicações como protetora neuronal foram exploradas tanto em doenças agudas, especialmente isquemia cerebral, quanto em condições degenerativas, como as doenças de Alzheimer, Parkinson ou Huntington. A melatonina reduz o acúmulo patológico de proteínas intracelulares que posteriormente formam placas senis na DA. Além disso, sua dupla dimensão, como reguladora cronobiológica e antioxidante, foi fundamental para melhorar a deterioração cognitiva e reduzir o efeito "sundown" na DA. Sua capacidade de ajustar enzimas antioxidantes resultou na redução do estresse oxidativo neuronal na DP em modelos animais, ao mesmo tempo que produziu resultados favoráveis em ensaios clínicos com humanos em relação aos sintomas não motores da DP.
Aqui e agora, uma questão importante é se a melatonina se mostrará útil no manejo da tempestade de citocinas associada à COVID-19. Uma melhor compreensão mecanicista da doença apoiará o início de pesquisas sobre o assunto ou o desencorajará completamente. No momento, a única recomendação clara para o uso de melatonina é a associação de 6–12 mg à noite, de acordo com o protocolo MATH+ recentemente divulgado (Metilprednisolona, Ácido ascórbico, Tiamina, Heparina + melatonina, zinco, vitamina D, famotidina, magnésio).
À medida que mais e mais dados se acumulam sobre o tema da melatonina e seu uso clínico, torna-se abundantemente claro que, mesmo que algumas propriedades úteis sejam "perdidas na tradução", ainda há muitas perguntas que, quando respondidas, talvez representem um avanço.
Contribuições dos Autores
Conceitualização, A.-M.Z., D.M.C., M.R.P.; metodologia, todos os autores; redação—preparação do rascunho original, todos os autores; redação—revisão e edição, todos os autores; visualização, A.-M.Z., L.Z., M.R.P.; supervisão, A.-M.Z., L.Z. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
Melatonina Extrapineal: Fontes, Regulação e Funções Potenciais
Benefícios Cardiovasculares da Melatonina Dietética: Um Mito ou uma Realidade?
Melatonina Extrapineal: Análise de sua Distribuição Subcelular e Flutuações Diárias
Níveis Fisiológicos de Melatonina em Idosos Saudáveis: Uma Revisão Sistemática
Novas Terapias Baseadas em Melatonina: Avanços Potenciais no Tratamento da Depressão Maior
Melatonina como Antioxidante: Promessas Subestimadas, mas Resultados Superados
Melatonina, Danos Oxidativos Mediados por Radical Hidroxila e Envelhecimento: Uma Hipótese
Melatonina: Um Protetor Versátil contra Danos Oxidativos ao DNA
N-Acetilserotonina e 6-Hidroximelatonina contra o Estresse Oxidativo: Implicações para a Proteção Geral Exercida pela Melatonina
As Mudanças nos Papéis Biológicos da Melatonina Durante a Evolução: De um Antioxidante a Sinais de Escuridão, Seleção Sexual e Aptidão
Melatonina: Uma Molécula de Direcionamento Mitocondrial Envolvendo Proteção e Dinâmica Mitocondrial
Transportadores Humanos, PEPT1/2, Facilitam o Transporte de Melatonina para as Mitocôndrias de Células Cancerígenas: Uma Implicação do Potencial Terapêutico
Transporte de Melatonina para as Mitocôndrias
Efeitos Anti-Inflamatórios da Melatonina: Uma Revisão Mecanística
Estudos sobre os Efeitos Anti-Inflamatórios e Anti-Nociceptivos da Melatonina em Ratos
Efeitos Anti-Inflamatórios da Melatonina em um Modelo de Pancreatite Aguda Induzida por Ceruleína em Ratos
A Melatonina Alivia a Piroptose Induzida por Inflamassoma através da Inibição do Sinal NF-κB/GSDMD no Tecido Adiposo de Camundongos
A Melatonina Suprime a Expressão da Ciclooxigenase-2 e da Óxido Nítrico Sintase Induzível em Macrófagos ao Inibir a Acetilação e a Ligação da P52
Uma Revisão da Melatonina como um Antioxidante Adequado contra a Lesão de Isquemia-Reperfusão Miocárdica e Doenças Cardíacas Clínicas
A Melatonina Tem Efeitos em Múltiplos Órgãos
A Melatonina Promove o Desenvolvimento de Folículos Pilosos Secundários de Cabra Cashmere no Início do Período Pós-Natal e Melhora a Quantidade e a Qualidade da Cashmere ao Aumentar a Capacidade Antioxidante e Suprimir a Apoptose
A Inibição da Expressão de VEGF através do Bloqueio da Sinalização de Hif1α e STAT3 Medeia o Efeito Anti-Angiogênico da Melatonina em Células de Câncer de Fígado HepG2
Estratégias Terapêuticas da Melatonina em Pacientes com Câncer: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise
Medindo a Luz Noturna e os Níveis de Melatonina em Trabalhadores por Turnos: Uma Revisão da Literatura
Efeitos Terapêuticos dos Agonistas dos Receptores de Melatonina no Sono e em Transtornos Comórbidos
Receptores de Melatonina MT1 e MT2: Uma Perspectiva Terapêutica
Medicamentos para Insônia Além dos Benzodiazepínicos: Farmacologia, Aplicações Clínicas e Descoberta
A Segurança da Melatonina em Humanos
A Glândula Pineal e Sua Função na Gravidez e Lactação
Mudanças no Nível de Melatonina Sérica e Sua Relação com a Unidade Feto-Placentária Durante a Gravidez
Regulação Fetal/Placentária da Melatonina Materna em Ratos
Estabilidade e Flexibilidade da Regulação Gênica Epigenética no Desenvolvimento de Mamíferos
Reprogramação Dinâmica da Metilação do DNA no Embrião Inicial de Camundongo
O Panorama da Metilação do DNA em Embriões Humanos Iniciais
As Proteínas TET Protegem os Promotores Bivalentes da Metilação de Novo em Células-Tronco Embrionárias Humanas
Knockdown de Aanat e Suplementação de Melatonina no Desenvolvimento Embrionário: Envolvimento da Função Mitocondrial e da Metilação do DNA
A Melatonina Regula as Proteínas de Tamponamento de Cálcio, Parvalbumina e Hipocalcina, na Lesão Cerebral Isquêmica
Efeitos Protetores da Melatonina na Lesão Cerebral Isquêmica
O Efeito Protetor da Melatonina na Isquemia e Reperfusão Cerebral em Ratos e Humanos: Avaliação In Vivo e um Ensaio Clínico Randomizado e Controlado
Alfa-Sinucleína, Epigenética, Mitocôndrias, Metabolismo, Tráfego de Cálcio e Disfunção Circadiana na Doença de Parkinson. Uma Estratégia Integrada para o Manejo
Estresse Oxidativo: As Vias de Apoptose Dependentes e Independentes de Mitocôndrias
Desencadeamento e Modulação da Apoptose pelo Estresse Oxidativo
Melatonina: Um Antioxidante Bem Documentado com Ações Pró-Oxidantes Condicionais
A Melatonina Previne a Morte Celular e a Disfunção Mitocondrial por meio de um Mecanismo Dependente de SIRT1 durante o Acidente Vascular Cerebral Isquêmico em Camundongos
Neuroproteção pela Melatonina da Excitotoxicidade Induzida por Cainato em Ratos
Estresse Oxidativo e Seu Papel na Patogênese do Acidente Vascular Cerebral Isquêmico
A Melatonina Protege Culturas Primárias de Neurônios Corticais de Ratos da Excitotoxicidade por NMDA e Hipóxia/Reoxigenação
A Melatonina, mas não as Vitaminas C e E, Mantém a Homeostase da Glutationa no Estresse Oxidativo Mitocondrial Induzido por T-butil Hidroperóxido
Propriedades de Eliminação da Melatonina contra o Estresse Oxidativo e Nitrosativo: Impacto no Manuseio de Gametas e na Produção de Embriões In Vitro em Humanos e Outros Mamíferos
Efeitos Protetores da Melatonina na Redução do Estresse Oxidativo e na Preservação da Fluidez das Membranas Biológicas: Uma Revisão
A Melatonina e os Ritmos Circadianos Estáveis Otimizam a Fisiologia Materna, Placentária e Fetal
A Melatonina Reduz a Inflamação e a Morte Celular na Substância Branca em Ovinos Fetais de Meia-Gestação após Oclusão do Cordão Umbilical
Inibidores da Liberação do Citocromo c com Potencial Terapêutico para a Doença de Huntington
Evidências que Apoiam o Uso de Melatonina em Lactentes de Curta Gestação
Níveis de 6-Sulfatoximelatonina Urinária e Suas Correlações com Fatores de Estilo de Vida e Níveis de Hormônios Esteroides
ABC do Parto Prematuro: Epidemiologia do Parto Prematuro
Farmacocinética de Rotas Alternativas de Administração de Melatonina: Uma Revisão Sistemática
A Melatonina Aumenta a Neuroproteção Hipotérmica em um Modelo de Asfixia Perinatal
A Melatonina Protege contra a Lesão de Isquemia-Reperfusão Cardíaca ao Inibir a Abertura do Por de Transição de Permeabilidade Mitocondrial
Papel Protetor da Melatonina na Disfunção Mitocondrial e Distúrbios Relacionados
A Melatonina Inibe a Peroxidação da Cardiolipina nas Mitocôndrias e Previne a Transição de Permeabilidade Mitocondrial e a Liberação do Citocromo c
A Ativação de JAK2/STAT3 pela Melatonina Atenua o Dano Oxidativo Mitocondrial Induzido pela Lesão de Isquemia/Reperfusão Miocárdica
A Melatonina Melhora a Homeostase do Cálcio na Lesão de Isquemia-Reperfusão Miocárdica em Ratos Cronicamente Hipóxicos
A Melatonina Melhora a Função Cardíaca em um Modelo Murino de Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada
O Efeito da Melatonina Pré-Operatória na Ativação do Fator Nuclear Eritroide 2 Relacionado ao Fator 2 em Pacientes Submetidos à Cirurgia de Revascularização do Miocárdio
Os Efeitos Benéficos da Melatonina contra o Comprometimento Mitocondrial Cardíaco durante a Sepse: Inibição da iNOS e Preservação da nNOS
A Melatonina Reduz a Lesão Inflamatória Cardíaca Induzida pelo Exercício Agudo
Ações Protetoras da Melatonina contra Danos Cardíacos durante a Doença de Chagas Crônica
A Administração de Longo Prazo de Melatonina Atenua a Neuroinflamação no Cérebro de Camundongos Idosos
Melatonina Alivia Lesão Pulmonar Induzida por Radiação via Regulação do Eixo MiR-30e/NLRP3
Agonista do Receptor de Melatonina Protege contra Lesão Pulmonar Aguda Induzida por Ventilador através da Regulação Positiva da Produção de IL-10
Papel da Melatonina como Potencializadora de SIRT1 na Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica Induzida por Fumaça de Cigarro
Distúrbios da Glândula Pineal e Alterações do Ritmo Circadiano na Gravidez e Lactação
Trabalho em Turnos, Duração da Gravidez e Peso ao Nascer: Coorte Nacional de Nascimentos na Dinamarca
Níveis Elevados de Melatonina Sérica durante o Final da Gravidez Humana e o Trabalho de Parto
Melatonina e o Sistema Circadiano: Contribuições para a Reprodução Feminina Bem-Sucedida
Efeito do Estrogênio na Síntese de Melatonina em Ratas Peripúberes em Relação à Atividade da Adenilato Ciclase
Programação do Núcleo Supraquiasmático Fetal e Ritmicidade Adulta Subsequente
Identificação de Receptores de Melatonina Mel1a na Linhagem Celular de Rim Embrionário Humano HEK293: Evidência de Receptores de Melatonina Acoplados à Proteína G que Não Medeiam a Inibição dos Níveis Estimulados de AMP Cíclico
Papéis Protetores da Melatonina em Doenças do Sistema Nervoso Central através da Regulação de Células-Tronco Neurais
Via de Sinalização da Luz e do Ritmo Circadiano na Gravidez: Programação da Saúde e Doença na Idade Adulta
Trabalho em Turnos, Jet Lag e Reprodução Feminina
Melatonina, o Sistema Circadiano Multi-oscilador e a Saúde: A Necessidade de Análises Detalhadas da Sinalização Periférica da Melatonina
Ritmo Circadiano e sua Associação com Resultados de Parto e Lactentes: Protocolo de Pesquisa de um Estudo de Coorte Prospectivo
Concentrações de Melatonina e Capacidade Antioxidante do Leite Materno Humano de Acordo com a Idade Gestacional e o Horário do Dia
Variações nos Níveis de Melatonina no Leite Materno Humano Pré-termo e a Termo durante o Primeiro Mês após o Parto
O Impacto do Trabalho em Turnos Ocupacional e das Horas de Trabalho durante a Gravidez nos Resultados de Saúde: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise
Epidemiologia da Melatonina Urinária em Mulheres e sua Relação com Outros Hormônios e Trabalho Noturno
Administração de Melatonina para Prevenção de Parto Pré-termo e Lesão Cerebral Fetal Associada ao Nascimento Prematuro em um Modelo de Camundongo
Avaliação da Toxicidade Materna e do Desenvolvimento da Melatonina Administrada Oralmente a Ratas Sprague-Dawley Grávidas
Uso de Suplementos por Mulheres durante a Gravidez: Dados do Registro Nacional de Gravidez do Massachusetts General Hospital para Antipsicóticos Atípicos
Pré-eclâmpsia e Distúrbios Hipertensivos Relacionados à Gravidez
A Redução nos Níveis Circulantes de Melatonina Pode Estar Associada ao Desenvolvimento de Pré-eclâmpsia
Melatonina Melhora a Função Endotelial in Vitro e Prolonga a Gravidez em Mulheres com Pré-eclâmpsia de Início Precoce
Melatonina Aumenta Moléculas Antioxidantes na Placenta, Reduz a Secreção de Tirosina Quinase 1 Semelhante a Fms Solúvel (SFLT) de Trofoblasto Primário, mas Não Resgata a Disfunção Endotelial: Uma Avaliação de Seu Potencial para Tratar a Pré-eclâmpsia
Estudo Clínico Piloto de Fase I da Administração Materna Antenatal de Melatonina para Reduzir o Nível de Estresse Oxidativo em Gestantes Acometidas por Pré-Eclâmpsia (PAMPR): Protocolo de Estudo
Terapias Não Dopaminérgicas
Restrição do Crescimento Intrauterino: Implicações para o Metabolismo e Transporte Placentário. Uma Revisão
A Melatonina Proporciona Neuroproteção no Cérebro Fetal Ovino no Final da Gestação em Resposta à Oclusão do Cordão Umbilical
As Mitocôndrias Vegetais Sintetizam Melatonina e Aumentam a Tolerância das Plantas ao Estresse Hídrico
Papel da Melatonina no Desenvolvimento Embrionário Fetal
A Melatonina Aumenta a Taxa de Clivagem de Embriões Pré-Implantação Suínos in vitro
O Sítio de Ligação da Melatonina MT3, os Receptores de Melatonina MT1 e MT2 Estão Presentes no Oócito, mas Apenas o MT1 Está Presente no Blastocisto Bovino Produzido in vitro
A Melatonina Promove o Desenvolvimento in vitro de Embriões Pronucleares e Aumenta a Eficiência da Implantação de Blastocistos em Murinos
A Luz à Noite e a Melatonina Têm Efeitos Opostos em Tumores de Câncer de Mama em Camundongos Avaliados pelas Taxas de Crescimento e Metilação Global do DNA
Metilação do DNA: Papéis no Desenvolvimento de Mamíferos
A Melatonina Reduz os Danos do Estresse Oxidativo Induzidos pelo Peróxido de Hidrogênio em Saccharomyces Cerevisiae
Atualização sobre o Uso da Melatonina em Pediatria
Estresse Oxidativo do Recém-Nascido no Período Pré e Pós-Natal e a Utilidade Clínica da Melatonina
Receptores de Melatonina no Cérebro Fetal Humano: Ligação da 2-[125I]Iodomelatonina e Expressão do Gene MT1
Efeitos das Células do Sangue do Cordão Umbilical, e Subtipos, na Redução da Neuroinflamação Após Lesão Cerebral Hipóxico-Isquêmica Perinatal
Envolvimento de Radicais Livres de Oxigênio na Lesão Cerebral por Isquemia e Reperfusão
A Melatonina Atenua a Apoptose Induzida pelo Beta-Amilóide 25-35 em Células BV2 de Micróglia de Camundongo
Peroxinitrito na Patogênese da Doença de Parkinson e o Papel Neuroprotetor das Metalotioneínas
Uso de Melatonina para Neuroproteção na Asfixia Perinatal: Um Estudo Piloto Randomizado Controlado
Sinergismo entre Melatonina e Atorvastatina contra Danos em Células Endoteliais Induzidos por Lipopolissacarídeo
Efeitos Protetores Induzidos pela Melatonina em Cardiomiócitos contra Lesão de Reperfusão, Parcialmente através da Modulação de IP3R e SERCA2a via Ativação de ERK1
Melatonina nas Alterações Mitocondriais Adaptativas Induzidas por Isquemia/Reperfusão Cardíaca
A Melatonina Melhora a Biogênese Mitocondrial através da Via AMPK / PGC1α para Atenuar Danos Miocárdicos Induzidos por Isquemia/Reperfusão
O Agonista do Receptor de Melatonina Ramelteon Induz Cardioproteção que Requer Ativação do Receptor MT2 e Liberação de Espécies Reativas de Oxigênio
Papel Protetor da Melatonina na Lesão de Isquemia-Reperfusão Cardíaca: Da Patogênese à Terapia Direcionada
Papel da melatonina na regulação da pressão arterial: Um agente anti-hipertensivo adjuvante
Efeitos Periféricos e Centrais da Melatonina na Regulação da Pressão Arterial
Inflamação do Envelhecimento, Síndrome Metabólica e Melatonina: Um Chamado para Estudos de Tratamento
Efeito da Melatonina Intravenosa e Intracoronária como Adjuvante à Intervenção Coronária Percutânea Primária no Infarto Agudo do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento ST: Resultados do Ensaio Melatonina Adjuvante no Infarto Agudo do Miocárdio Tratado com Angioplastia

Efeitos da Melatonina Intracoronária na Lesão de Isquemia-Reperfusão no Infarto do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento ST

Influências Circadianas no Infarto do Miocárdio

Papéis da Melatonina e Seus Receptores na Lesão de Isquemia-Reperfusão Cardíaca

Melatonina para Cardioproteção no Infarto do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento ST: Estamos Prontos para o Desafio?

Nível Reduzido de Melatonina no Soro Prediz Remodelamento Ventricular Esquerdo após Infarto Agudo do Miocárdio

Utilidade do Tratamento Precoce com Melatonina para Reduzir o Tamanho do Infarto em Pacientes com Infarto do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento ST Submetidos a Intervenção Coronária Percutânea (Do Ensaio Melatonina Adjuvante no Infarto Agudo do Miocárdio Tratado com Angioplastia)

Melatonina está Associada ao Remodelamento Reverso após Terapia de Ressincronização Cardíaca em Pacientes com Insuficiência Cardíaca e Dissincronia Ventricular

Níveis Plasmáticos de Melatonina na Cardiomiopatia Dilatada

Melatonina Alivia a Fibrose Cardíaca ao Inibir o Inflamassoma NLRP3 Medido por LncRNA MALAT1/MiR-141 e a Sinalização TGF-Β1/Smads na Cardiomiopatia Diabética

O Biomarcador Prognóstico ST2 Solúvel Apresenta Variação Diurna em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Crônica

Efeitos da Melatonina na Lesão de Isquemia-Reperfusão Miocárdica: Impacto no Resultado em Pacientes Submetidos a Cirurgia de Revascularização do Miocárdio

Estratégias Futuras para Cardioproteção Aguda: "Melatonina como Terapia Promissora."

Começando Cedo na Compreensão do Impacto da Asfixia Perinatal no Sistema Cardiovascular

A Administração Materna de Melatonina Mitiga a Rigidez Coronariana e a Disfunção Endotelial, e Melhora a Resiliência Cardíaca à Agressão em Cordeiros com Restrição de Crescimento

Programação do Desenvolvimento de Doenças Adultas: Reprogramação pela Melatonina?

A Terapia com Melatonina Previne a Hipertensão Programada e a Deficiência de Óxido Nítrico na Prole Exposta à Restrição Calórica Materna

A Terapia Materna com Melatonina Atenua a Hipertensão Programada Induzida por Dieta Rica em Metil na Prole de Ratos Machos Adultos

A Cronodesregulação Gestacional Prejudica a Fisiologia Circadiana na Prole de Ratos Machos, Aumentando o Risco de Doença Crônica

A Melatonina Suprime Marcadores de Inflamação e Dano Oxidativo em um Modelo Humano de Endotoxemia Diurna

Padrões Claro/Escuro da Interleucina-6 em Relação ao Hormônio Pineal Melatonina em Pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio

Relação dos Níveis Noturnos de Melatonina com a Concentração de Proteína C-Reativa em Pacientes com Infarto do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento ST

Inflamação na Aterosclerose

Inflamação e sua Resolução na Aterosclerose: Mediadores e Oportunidades Terapêuticas

Ramelteona Atenua a Hipertensão Associada à Idade e o Ganho de Peso em Ratos Espontaneamente Hipertensos
Piromelatina, um Novo Agonista do Receptor de Melatonina, Estabiliza Perfis Metabólicos e Melhora a Resistência à Insulina em Ratos com Privação Crônica de Sono
Maior Secreção de Melatonina Está Associada a Menores Contagens de Leucócitos e Plaquetas na População Idosa Geral: A Coorte Kyo-Heijo
Ações Protetoras da Melatonina e do Hormônio do Crescimento no Sistema Cardiovascular Envelhecido
Melatonina: Proteção contra a Patologia Cardíaca Relacionada à Idade
Relação entre a Secreção de Melatonina e a Pressão Arterial Noturna em Idosos com e sem Tratamento Anti-Hipertensivo: Um Estudo Transversal da Coorte HEIJO-KYO
O Ritmo Circadiano da Melatonina e sua Modulação: Possível Impacto na Hipertensão
Insônia com Hiperalerta Fisiológico Está Associada à Hipertensão
Os Efeitos da Suplementação de Melatonina nos Marcadores Inflamatórios entre Pacientes com Síndrome Metabólica ou Distúrbios Relacionados: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise de Ensaios Clínicos Randomizados
Diabetes Mellitus Tipo 2: Papel da Melatonina e do Estresse Oxidativo
Glicose: Uma Toxina Vital e a Utilidade Potencial da Melatonina na Proteção contra o Estado Diabético
Disfunção das Células Endoteliais e do Músculo Liso Vascular Mediada pela Ciclofilina A e os Efeitos Ateroprotetores da Melatonina
Um Ensaio Clínico Duplo-Cego, Controlado por Placebo, Relacionado aos Efeitos da Melatonina nos Parâmetros de Estresse Oxidativo e Inflamatórios de Mulheres Obesas
Papel da Sirtuína1 nos Efeitos Protetores da Melatonina contra a Lesão Cardíaca Relacionada à Obesidade
Um Estudo de Caso-Controle Aninhado sobre a Associação entre a Secreção de Melatonina e o Infarto do Miocárdio Incidente
Enxaqueca Associada a Distúrbios Gastrointestinais: Uma Explicação Fisiopatológica
A Reprogramação da Microbiota Intestinal pela Melatonina Melhora o Dislipidismo Metabólico em Camundongos Alimentados com Dieta Rica em Gorduras
A Melatonina Melhora a Disfunção Endotelial Vascular, a Inflamação e a Aterosclerose ao Suprimir o Sistema TLR4/NF-ΚB em Coelhos Alimentados com Dieta Rica em Gorduras
A Melatonina Atenua a Deposição de Cálcio nas Células Musculares Lisas Vasculares ao Ativar a Fusão Mitocondrial e a Mitofagia através de uma Via de Sinalização AMPK/OPA1
A Melatonina Alivia a Calcificação Vascular e o Envelhecimento através do Cluster Exossômico MiR-204/MiR-211 de Maneira Parácrina
O Efeito do Infarto do Miocárdio na Síntese, Concentração e Expressão de Receptores da Melatonina Endógena
Síntese Noturna Prejudicada de Melatonina em Pacientes com Síndrome X Cardíaca
Níveis Noturnos Reduzidos de Melatonina durante o Infarto Agudo do Miocárdio
Efeito Duplo da Interação entre Catecolaminas e Corticosterona na Síntese de Melatonina pela Glândula Pineal
A Infusão de Melatonina no Núcleo Paraventricular Melhora a Lesão de Isquemia-Reperfusão Miocárdica ao Regular o Estresse Oxidativo e as Citocinas Inflamatórias
O Consumo Crônico de Melatonina Previne Anormalidades Metabólicas Relacionadas à Obesidade e Protege o Coração contra a Isquemia Miocárdica e a Lesão de Reperfusão em um Modelo Pré-Diabético de Obesidade Induzida por Dieta
Melatonina Atenua a Cardiotoxicidade Induzida por Doxorrubicina por meio da Preservação da Expressão de YAP
Comparação dos Efeitos Betabloqueadores de Bisoprolol, Carvedilol e Nebivolol
Influência dos Betabloqueadores na Liberação de Melatonina
O Aumento da Deposição de Colágeno Induzido por Melatonina em Culturas de Fibroblastos e Miofibroblastos é Bloqueado por Luzindol—Um Inibidor dos Receptores de Membrana da Melatonina
Influência Regulatória da Melatonina no Acúmulo de Colágeno na Cicatriz do Coração Infartado
Aumento de Glicosaminoglicanos Induzido por Melatonina no Miocárdio Distante do Infarto
Carga Global, Regional e Nacional de Transtornos Neurológicos, 1990–2016: Uma Análise Sistemática para o Estudo de Carga Global de Doenças 2016
Ruptura da Barreira Hematoencefálica Induzida por Privação Crônica de Sono: Inflamação de Baixo Grau Pode Ser o Elo
Dose Aguda de Melatonina Previne Dependentemente da Nrf2 a Neurotoxicidade Aguda Induzida por Etanol no Cérebro em Desenvolvimento de Roedores
Efeito da Melatonina na Neuroinflamação e na Atividade da Acetilcolinesterase Induzidas por LPS no Cérebro de Ratos
Neuroinflamação como uma Característica Comum dos Transtornos Neurodegenerativos
Vias Emergentes para a Neurodegeneração: Dissecando os Mecanismos Moleculares Críticos na Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson
Efeitos Benéficos da Melatonina em um Modelo de Rato de Doença de Alzheimer Esporádica
Melatonina: Perspectivas Clínicas na Neurodegeneração
O Papel Neuroprotetor da Melatonina nos Transtornos Neurológicos
Química e Bioquímica do Estresse Oxidativo na Doença Neurodegenerativa
Doença de Alzheimer: Papéis do Dano Mitocondrial, do Radical Hidroxila e da Deficiência de Melatonina no Líquido Cefalorraquidiano
Melatonina Atenua a Neurotoxicidade Induzida por Metanfetamina
Níveis Plasmáticos de 8-IsoPGF2α e Séricos de Melatonina em Pacientes com Comprometimento Cognitivo Leve e Doença de Alzheimer
Síndrome do Crepúsculo em Pacientes com Demência da Doença de Alzheimer
Melatonina Protege contra Déficits Comportamentais, Perda de Dopamina e Estresse Oxidativo no Modelo de Homocisteína da Doença de Parkinson
Melatonina para Distúrbios do Sono na Doença de Parkinson
Melatonina Atenua a Neurotoxicidade Induzida por Ácido Caínico no Hipocampo de Camundongos por meio da Inibição da Autofagia e da Agregação de α-Sinucleína
Melatonina Atenua a Apoptose Induzida por Arsenito no Cérebro de Ratos: Envolvimento das Vias Mitocondrial e do Retículo Endoplasmático e Agregação de α-Sinucleína
Melatonina Previne a Perda de Células Dopaminérgicas Induzida por Vetores Lentivirais que Expressam α-Sinucleína Mutante A30P
Melatonina: O Amanhecer de um Tratamento para Fibrose?
Melatonina Protege contra Fibrose Pulmonar ao Regular a Via Hippo/YAP
Efeito Preventivo da Melatonina na Fibrose Pulmonar Induzida por Bleomicina em Ratos
Identificação do Envolvimento de H19-MiR-675-3p-IGF1R e H19-MiR-200a-PDCD4 no Tratamento da Hipertensão Pulmonar com Melatonina
Melatonina Antenatal Modula uma Razão Antioxidante/Pró-Oxidante Aumentada em Ovinos Neonatos com Hipertensão Pulmonar
Melatonina Atenua a Hipertensão Pulmonar em Ratos Cronicamente Hipóxicos
Melatonina como Terapia Preventiva e Curativa contra Hipertensão Pulmonar
Melatonina Protege contra DPOC ao Atenuar a Apoptose e o Estresse do Retículo Endoplasmático via Regulação Positiva da Expressão de SIRT1 em Ratos
Melatonina Reduz o Estresse Oxidativo Pulmonar em Pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica: Um Estudo Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
Pneumonia por COVID-19: Diferentes Tratamentos Respiratórios para Diferentes Fenótipos?
Achados de Autópsia e Tromboembolismo Venoso em Pacientes com COVID-19
A Patogênese e o Tratamento da 'Tempestade de Citocinas' na COVID-19
A Melatonina Pode Reduzir a Gravidade da Pandemia de COVID-19?
COVID-19: Melatonina como um Potencial Tratamento Adjuvante
Melatonina Alivia a Lesão Pulmonar Aguda ao Inibir o Inflamassoma NLRP3
Efeito da Melatonina Oral na Resposta Pró-Coagulante ao Estresse Psicossocial Agudo em Homens Saudáveis: Um Estudo Randomizado Controlado por Placebo
Os Efeitos da Melatonina nas Respostas Inflamatórias Induzidas por Queimaduras e Distúrbios de Coagulação em Ratos
Eficácia da Melatonina
Mecanismo Efeito Tipo de Estudo Saúde Materna e Fetal Melhora a função mitocondrial, reduz o estresse oxidativo mitocondrial Promove o desenvolvimento embrionário In vivo Função dos genes TET Regulação dos níveis de metilação do DNA genômico In vitro Neutraliza os efeitos do knockdown de Aanat Protege a fertilização e a diferenciação tecidual In vitro Eliminador direto de grupos hidroxila e espécies reativas de nitrogênio Desintoxicação de ânions superóxido In vitro Complexos mitocondriais I e IV Protege a síntese de ATP In vitro Previne a abertura patológica do mPTP Protege o DNA mitocondrial In vitro Inibe moléculas anti-inflamatórias, como 8-isoprostanos Reduz a inflamação hipóxico-isquêmica In vivo Inibe a liberação do Citocromo C Antiapoptótico In vitro Aumenta a produção de moléculas pró-apoptóticas Bax e Bad AntiapoptóticoPrevenção da ruptura do DNA In vitro Aumenta os níveis de glutationa peroxidase Antioxidante In vitro Não conhecido Aumenta a sobrevivência da prole em um modelo de inflamação induzida por lipopolissacarídeo In vivo Não conhecido Previne a restrição de crescimento intrauterino associada à exposição contínua à luz durante a gravidez In vivo Aumenta os níveis plasmáticos de NO e SOD Benéfico na encefalopatia hipóxico-isquêmica do recém-nascido In vivo Cardiovascular Imediato Intermediário Final Inibe a abertura do MPTP Diminuição da apoptose Diminuição da morte celular Prevenir/reduzir a IRI miocárdica In vitro Inibir a liberação de Cyt C Diminuição da apoptose Diminuição da morte celular In vitro Ativa JAK/STAT3 Diminuição de Bax, Aumento de Bcl Diminuição da apoptose In vitro Melhora a TAC Atividade removedora Aumento da capacidade antioxidante endógena Parar a peroxidação da cardiolipina Diminuição do dano oxidativo In vitro Melhora o manuseio de cálcio Modulação de Ca2+-calmodulina Diminuição da morte celular, redução da apoptose In vivo Nrf2 Transativar HO-1 Diminuição da inflamação e oxidação In vivo Inibição de iNOS Redução dos níveis de NO Diminuição do estresse oxidativo In vivoIn vitro Inibe a liberação de citocinas inflamatórias Diminuição de TNF-α, IL-1β, IL-6 Diminuição da inflamação In vitro Estimula citocinas anti-inflamatórias Aumento de IL-10 Diminuição da inflamação In vivo Neuroinflamação Mantém os níveis de parvalbumina e hipocalcina Previne a morte neuronal na isquemia cerebral In vivoIn vitro Diminui a formação de NO, peroxinitrito Reduz a hiperatividade ligada à neurodegeneração induzida por isquemia e reperfusão cerebral;Reduz PARS e edema cerebral In vivoIn vitro Ativação de
Sinalização SIRT1 Volume de infarto reduzido, edema cerebral diminuído, escores neurológicos aumentados na IRI In vivoIn vitro Previne o acúmulo de radicais livres Contrabalança os efeitos destrutivos de NMDA ou hipóxia/reperfusão In vitro Diminui as citocinas pró-inflamatórias IL-1β, IL-6 e TNF-α no PFC Atenua a neuroinflamação no cérebro de camundongos idosos In vivoIn vitro Respiratório Suprime o inflamassoma NLRP3 Protege contra lesão pulmonar induzida por radiação In vivoIn vitro Diminui o edema pulmonar e reduz a ativação de NF-κB, aumenta a secreção de IL-10 Evita lesão pulmonar induzida por volume In vivoIn vitro Regulação positiva de Sirtuína-1 Diminui a atividade de TGF-β1, apoptose e estresse do retículo endoplasmático In vivoIn vitro
AANAT: aralquilamina N-acetiltransferase; Cyt C: citocromo C; DNA: ácido desoxirribonucleico; IRI: lesão de isquemia-reperfusão; JAK/STAT3: Janus quinase 2/transdutores de sinal e ativadores da transcrição 3; iNOS: óxido nítrico sintase induzível; HO-1: heme oxigenase-1; IRI: lesão de isquemia-reperfusão; mPTP: poro de transição de permeabilidade mitocondrial; NO: óxido nítrico; NF-κB: fator nuclear kappa B (enhancer da cadeia leve kappa de células B ativadas); NLRP3: proteína 3 do domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos (NOD); Nrf2: fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2; PARS: poli (ADP-ribose) sintetase (PARS); SIRT1: regulador de informação silenciosa 1; SOD: superóxido dismutase; TAC: capacidade antioxidante total; TET = translocação dez-onze; PFC: córtex pré-frontal.