pmid: "33540815"
title: "Melatonina: Da Farmacocinética ao Uso Clínico no Transtorno do Espectro Autista."
authors: "Lalanne S, Fougerou-Leurent C, Anderson GM, Schroder CM, Nir T, Chokron S, Delorme R, Claustrat B, Bellissant E, Kermarrec S, Franco P, Denis L, Tordjman S"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2021 Feb 02"
doi: "10.3390/ijms22031490"
source: "PMC Full Text"
Melatonina: Da Farmacocinética ao Uso Clínico no Transtorno do Espectro Autista.
Autores
Lalanne S, Fougerou-Leurent C, Anderson GM, Schroder CM, Nir T, Chokron S, Delorme R, Claustrat B, Bellissant E, Kermarrec S, Franco P, Denis L, Tordjman S
Periodico
International journal of molecular sciences (2021 Feb 02)
Conteudo
Melatonina: Da Farmacocinética ao Uso Clínico no Transtorno do Espectro Autista
O papel da melatonina tem sido extensivamente investigado em condições fisiopatológicas, incluindo o transtorno do espectro autista (TEA). A redução da secreção de melatonina foi relatada no TEA e levou a diversos ensaios clínicos utilizando formulações orais de melatonina de liberação imediata e prolongada. No entanto, os efeitos da melatonina no TEA e a escolha do tipo de formulação requerem estudos adicionais. Benefícios terapêuticos da melatonina nos distúrbios do sono no TEA foram observados, notavelmente na latência do sono e na qualidade do sono. Importante, a melatonina também pode ter um papel na melhora dos comprometimentos comportamentais autistas. O objetivo deste artigo é revisar os fatores que influenciam a resposta ao tratamento e os possíveis efeitos colaterais após a administração de melatonina. Parece que os efeitos da exposição à melatonina exógena dependem da idade, sexo, via e horário de administração, tipo de formulação, dose e associação com diversas substâncias (como tabaco ou pílulas anticoncepcionais). Além disso, nenhum efeito adverso importante relacionado à melatonina foi descrito no desenvolvimento típico e no TEA. Em conclusão, a melatonina representa atualmente um tratamento bem validado e tolerado para distúrbios do sono em crianças e adolescentes com TEA. Uma consideração mais aprofundada dos fatores que influenciam a farmacocinética da melatonina poderia esclarecer o melhor uso da melatonina nessa população. Estudos futuros são necessários no TEA para explorar mais as relações dose-efeito da melatonina nos problemas de sono e nos comprometimentos comportamentais autistas.
- Introdução
1.1. Melatonina: Origem e Produção
A melatonina ou 5-metoxi-N-acetil-triptamina é um neuro-hormônio que foi isolado e nomeado em 1958. Seu nome vem de seu efeito na pigmentação da pele de sapo (melanina) e sua similaridade estrutural com a serotonina. Sua secreção é inibida pela luz e regulada pelo relógio circadiano localizado nos núcleos supraquiasmáticos hipotalâmicos. A melatonina é sintetizada a partir de um aminoácido essencial, o triptofano. O triptofano passa por três etapas químicas antes de ser transformado em melatonina (ver Figura 1). Em humanos, esse neuro-hormônio é produzido principalmente na glândula pineal, trato gastrointestinal e retina, mas apenas a secreção de melatonina pela glândula pineal e retina segue um ritmo circadiano típico. No início da escuridão, a redução do input retinal leva à desinibição das enzimas responsáveis pela síntese de melatonina. Esse aumento da síntese noturna resulta em concentrações plasmáticas noturnas máximas de cerca de 80 a 120 pg/mL entre 2 e 4 da manhã, os níveis diminuem até o início da luz do dia, com concentrações baixas (10–20 pg/mL) sendo observadas durante o dia.
1.2. Melatonina: Mecanismos Fisiológicos e Propriedades
A melatonina atua por meio de duas vias principais: uma via mediada por receptores (receptores de membrana, citosólicos e nucleares) e uma via independente de receptores (ver Figura 2). A via mediada por receptores é caracterizada pela ativação de dois tipos de receptores específicos de membrana: os receptores ML1, incluindo os receptores MT1 (ou Mel1a) e MT2 (ou Mel1b), e os receptores ML2, também chamados de receptores MT3. Os receptores MT1 e MT2 são receptores de alta afinidade para a melatonina, com 60% de homologia, e sua ativação leva à inibição da adenilato ciclase nas células-alvo. Esses receptores acoplados à proteína G têm um papel principalmente na regulação dos estados de vigília, ritmos sono/vigília e na regulação da massa óssea. O receptor MT3 é um receptor citosólico de baixa afinidade pela melatonina e demonstrou ser uma quinona redutase cujo papel principal é a desintoxicação. A terceira via dependente de receptor diz respeito aos receptores nucleares – receptores órfãos retinoides (ROR) ou receptores Z de retinoides (RZR) – que podem atuar na modulação imunológica e na regulação de enzimas antioxidantes. Ao contrário de afirmações anteriores, a melatonina pode estar presente na superfície e em inúmeras células. Por outro lado, a ação independente de receptores da melatonina consiste na sua capacidade de desintoxicar diretamente espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (ERO, ERN). Dado seu envolvimento em muitos mecanismos fisiopatológicos, a suplementação com melatonina e/ou seus derivados tem sido objeto de inúmeros ensaios como medicamento ou suplemento dietético. Rivara e colaboradores resumiram as aplicações atualmente em estudo in vitro ou in vivo. A melatonina é especialmente reconhecida por seu potencial no tratamento de problemas do sono, seu efeito oncostático e redução dos efeitos colaterais do câncer, hipertensão, doença gástrica e diabetes (a melatonina pode reduzir os níveis de insulina). Sua ação antioxidante e os efeitos de melhora do sistema imunológico podem contribuir para alguns dos efeitos benéficos relatados.
1.3. Melatonina: Suplementação em Transtornos do Sistema Nervoso Central (SNC)
O impacto da melatonina nos transtornos do sistema nervoso central (SNC) tem sido o mais investigado desde sua descoberta. Os distúrbios do sono foram amplamente estudados. Entre outros efeitos promissores da melatonina, os benefícios da "melaterapia" são descritos em doenças neurodegenerativas por meio de mecanismos que contribuem in vitro para a indução de processos de autofagia; a autofagia pode prevenir o acúmulo de proteínas mal dobradas nas doenças de Alzheimer ou Parkinson. Os efeitos analgésicos da melatonina na dor crônica também foram relatados em humanos e modelos animais; os modelos animais são de particular interesse ao estudar transtornos do SNC e os fatores genéticos neurocomportamentais possivelmente envolvidos nesses transtornos. Além disso, a administração de melatonina mostrou-se eficaz em transtornos somatoformes, incluindo fibromialgia, síndrome do intestino irritável, síndrome dispéptica funcional, bem como distúrbios de dor temporomandibular.
Atualmente, quatro medicamentos ou derivados de melatonina são aprovados com as seguintes indicações para o SNC: (a) uma melatonina de liberação prolongada (LP) é aprovada pela EMA (Agência Europeia de Medicamentos) para a indicação de "alívio da insônia primária caracterizada por má qualidade do sono em pacientes com 55 anos ou mais"; (b) um agonista de alta afinidade do receptor MT2 (ramelteon) é aprovado nos Estados Unidos, Indonésia e Japão para o tratamento da insônia em adultos; (c) um agonista não seletivo do receptor de melatonina MT1/MT2 (tasimelteon) é aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration) para o tratamento do Transtorno do Ciclo Sono-Vigília Não-24 horas (Non-24 ou N24SWD, um distúrbio de dessincronização do relógio endógeno do corpo) e do transtorno do ciclo sono-vigília na síndrome de Smith–Magenis associado à secreção alterada de melatonina diurna; e (d) um agonista dos receptores MT1 e MT2 e antagonista do receptor de serotonina (agomelatina) é reconhecido para o tratamento do transtorno depressivo maior em adultos.
Desde 2015, a melatonina LP recebeu na França uma recomendação temporária de uso (RTU) com um protocolo de acompanhamento em crianças de 6 a 18 anos tratadas para distúrbios do ciclo sono-vigília associados a transtornos do desenvolvimento e/ou doenças neurogenéticas, como síndrome de Rett, síndrome de Smith–Magenis, síndrome de Angelman, esclerose tuberosa ou transtorno do espectro autista (TEA). Vale ressaltar que esta RTU é a única no mundo a autorizar a administração de melatonina em crianças com TEA. No entanto, uma recomendação positiva foi dada em setembro de 2018 pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) sob a Autorização de Comercialização para Uso Pediátrico (PUMA) para o uso de uma formulação de melatonina LP para o tratamento da insônia em crianças e adolescentes de 2 a 18 anos com TEA e/ou síndrome de Smith–Magenis.
Embora a melatonina tenha sido amplamente estudada e as concentrações sanguíneas endógenas sejam bem documentadas, existem dados limitados sobre a farmacocinética (PK) da melatonina e as relações farmacocinética-farmacodinâmica (PK-PD) em humanos, bem como os fatores que influenciam a PK. O principal objetivo deste artigo é investigar o impacto da variabilidade da PK na biodisponibilidade da melatonina e seus efeitos terapêuticos e possíveis efeitos colaterais em indivíduos com TEA. Nesse contexto, são revisados os fatores que influenciam a exposição à melatonina endógena e exógena em indivíduos saudáveis, bem como as propriedades PK da melatonina de acordo com a via de administração e o tipo de formulação. Em seguida, a farmacodinâmica da melatonina em indivíduos com TEA é discutida, especialmente no que diz respeito às relações dose-efeito e concentração-efeito para a suplementação de melatonina, incluindo a dose diária ideal e o tipo de formulação no TEA. Finalmente, os efeitos das estratégias de amostragem e métodos analíticos na medição das concentrações de melatonina em indivíduos saudáveis e com TEA são examinados. - Fatores de Variabilidade da Melatonina e Farmacocinética em Indivíduos Saudáveis
2.1. Melatonina Endógena
A melatonina é liberada pela glândula pineal, e seus níveis sanguíneos, assim como as taxas de excreção urinária de seu principal metabólito, a 6-sulfatoximelatonina, são representativos da atividade da glândula pineal. A variabilidade das concentrações plasmáticas de melatonina endógena é significativa na população em geral, tanto durante o período noturno (pico) quanto diurno (baixa). Estudos demonstraram variabilidade tanto inter quanto intraindividual, permitindo assim a identificação de fatores de variabilidade endógena.
Entre os principais fatores de variabilidade inter e intraindividual, a idade desempenha um papel significativo na secreção de melatonina. O ritmo de secreção de melatonina é tipicamente estabelecido por volta dos 3 meses de idade e sofre alterações ao longo da vida da seguinte forma: os níveis plasmáticos de melatonina em crianças são elevados em comparação com indivíduos mais velhos, e ocorre um declínio gradual relacionado à idade na produção de melatonina a partir de cerca de 20-30 anos de idade. Cavallo et al. confirmaram estudos anteriores que relataram uma diminuição significativa do pico noturno de melatonina com a puberdade, com base nos estágios de Tanner da puberdade, com um valor máximo de 175 pg/mL aos 5-7 anos de idade. Uma meia-vida de eliminação (T1/2) significativamente mais curta também é observada em crianças pré-púberes. Além disso, níveis de pico noturno mais baixos de melatonina salivar foram encontrados em idosos saudáveis, com uma diminuição nos ritmos circadianos da melatonina começando por volta dos 40 anos de idade.
O papel da variabilidade sexual também foi confirmado em um ensaio clínico prospectivo recente, com uma diferença significativa entre a Área Sob a Curva (AUC) plasmática de melatonina de homens e mulheres (N = 32, grupos pareados por idade, 642 ± 47 pg·h/mL para homens, vs. 937 ± 104 pg·h/mL para mulheres, p = 0,016), mas não no momento do início e término da melatonina. Os achados concordam com resultados anteriores, observando níveis mais elevados de melatonina endógena em mulheres do que em homens. Isso não se deve a uma diferença no Índice de Massa Corporal. Embora diferenças sexuais no metabolismo da melatonina endógena, nos perfis circadianos da melatonina e na regulação da secreção de melatonina (positiva para estradiol e negativa para testosterona) tenham sido descritas, a taxa de excreção do metabólito não foi significativamente diferente entre homens e mulheres.
Com relação aos fatores exógenos, o papel dos ritmos sazonais nos perfis de secreção de melatonina precisa ser melhor determinado. De fato, um ritmo circanual com um pico de secreção de melatonina durante os meses de inverno foi demonstrado em alguns estudos de pequena escala em regiões com forte contraste sazonal na luminosidade (como o estudo de Kauppila et al. conduzido em 11 mulheres), mas há pouca evidência para tal ritmo circanual em latitudes temperadas. Em relação a esses dois fatores bem identificados (idade e sexo), vale mencionar que, em populações pareadas por esses critérios, a melatonina endógena apresenta menor variabilidade interindividual.
Além disso, a melatonina não é distribuída e sintetizada de forma igual em diferentes compartimentos biológicos, com níveis locais de melatonina sendo mais altos do que os níveis sanguíneos na bile, líquido cefalorraquidiano ou compartimentos intracelulares. Temos poucas informações sobre o papel desses "reservatórios" de melatonina e a importância de transportadores membranares, como os transportadores de peptídeos PEPT 1/2 e o transportador de ânions orgânicos OAT3, que recentemente foram descobertos como envolvidos no transporte de melatonina.
2.2. Melatonina Exógena
Foi estabelecido que a administração de doses usuais (1–12 mg) de melatonina exógena atinge concentrações 10 a 100 vezes maiores do que os valores máximos endógenos. Além disso, o grande número de tipos de formulações utilizadas, o número limitado de estudos de farmacocinética (PK) e seus projetos e dados variáveis, bem como a falta de consideração de fatores que causam variação nos níveis endógenos de melatonina, justificam uma revisão do conhecimento atual para otimizar o uso da melatonina no futuro. A farmacocinética da melatonina foi pouco estudada em neonatos pré-termo ou crianças saudáveis; portanto, a seguinte revisão da literatura diz respeito principalmente a adultos saudáveis.
2.2.1. Propriedades Farmacocinéticas Gerais
A melatonina é mal absorvida em todas as formulações, com biodisponibilidade variando de 2,5% a 33% e com ligação proteica in vitro de 60%. Ela sofre metabolismo hepático substancial, particularmente para formulações orais com alto efeito de primeira passagem hepática, como evidenciado por uma razão aumentada de metabólito para melatonina em preparações orais em comparação com a via intravenosa. A combinação de má absorção e metabolismo hepático de primeira passagem substancial explica grande parte da baixa biodisponibilidade do composto. Estudos em animais mostram que o metabolismo hepático da melatonina ocorre principalmente através do CYP1A2 e CYP2C19 (hidroxilação para 6-hidroximelatonina). Em seguida, a 6-hidroxi-melatonina é conjugada com sulfato para formar 6-sulfatoximelatonina (6-SM), que representa 80% dos metabólitos da melatonina. Resultados semelhantes de estudos em humanos são relatados. O metabólito 6-SM sofre excreção urinária e é considerado inativo. No entanto, atualmente há falta de conhecimento sobre os metabólitos da melatonina em humanos, e estudos recentes destacaram a existência de metabólitos ativos.
Com base na revisão de Harpsøe et al. e em estudos subsequentes, identificamos 22 estudos sobre melatonina em voluntários saudáveis. Conforme indicado anteriormente, esses estudos mostraram dados altamente variáveis que precisam ser combinados de acordo com os fatores de variabilidade identificados para a melatonina endógena (veja acima), o tipo de população estudada e, especialmente, de acordo com a formulação e via de administração utilizadas. Entre esses 22 estudos, apenas 11 estudos que especificam o tipo de formulação permitem a comparação das principais propriedades farmacocinéticas. Esses 11 estudos estão resumidos na Tabela 1.
2.2.2. Propriedades Farmacocinéticas Específicas com Base na Via de Administração da Melatonina
Injeção Intravenosa
Para administração intravenosa (IV), sete estudos incluíram voluntários pareados por idade expostos de 0,005 a 100 mg de melatonina IV. Fourtillan et al. estudaram diferenças entre a Área sob a Curva (AUC) em 12 homens versus mulheres após administração IV de 25 µg de melatonina e encontraram uma diferença significativa (mulheres: 364 ± 64 pg·h/mL, homens: 255 ± 59 pg·h/mL), mas nenhuma diferença na depuração. Esses resultados são consistentes com as diferenças sexuais observadas para a melatonina endógena. A AUC apresentou linearidade interexperimental aceitável, com uma diminuição da variabilidade intraestudo quando a seleção foi baseada em idade e sexo. Por exemplo, Andersen et al. encontraram uma AUC 0-∞ entre 7 × 10⁶ e 18 × 10⁶ pg·h/mL em 12 voluntários homens saudáveis de 20 a 40 anos que receberam a mesma dose de 10 mg de melatonina IV, enquanto DeMuro et al. encontraram uma AUC entre 1,6 × 10⁶ e 2,1 × 10⁶ pg·min/mL para seis voluntários saudáveis homens e seis mulheres (dose de 2 mg) na mesma faixa etária. Di et al. relataram variações interindividuais substanciais nas concentrações máximas de melatonina após doses de 20 e 500 µg (de 480 × 10³ a 9,2 × 10⁶ pg/mL), mas estudaram uma amostra pequena (n = 4). Em conjunto, os dados de IV indicam que idade, sexo e absorção desempenham um papel significativo na exposição à melatonina. A administração IV tende a reduzir a variação interindividual, pois contorna o efeito de primeira passagem hepático.
Formulações de Liberação Imediata Oral
A PK da melatonina foi examinada para suplementação oral de melatonina em um total de sete estudos de formulações de liberação imediata (IR) em voluntários saudáveis. As preparações IR incluem cápsulas, comprimidos e soluções orais. No geral, os parâmetros de PK, como AUC, Cmax e Tmax, apresentaram maior variabilidade do que para a melatonina IV. Parece muito difícil comparar os dados dos diferentes estudos porque alguns parâmetros não foram consistentes entre os estudos, como idade, proporção sexual, voluntários saudáveis recrutados, tipo de formulação, horário de administração da melatonina e período de medição.
Para comprimidos, dois estudos exploraram dados de PK em populações comparáveis por idade de voluntários saudáveis. Um desses ensaios estabeleceu 15% de biodisponibilidade em um estudo de biodisponibilidade cruzado randomizado. A AUC e a Cmax foram altamente variáveis, com um coeficiente de variação (CV) médio da AUC de 57% para administração oral vs. 26% para administração IV e uma AUC não linear diferente entre os estudos (de 237 × 10³ pg·h/mL para 2 mg a 1,2 × 10⁶ pg·h/mL para comprimidos de 6 mg). No entanto, um Tmax de 49 min foi bastante semelhante para dosagens variando de 2 a 6 mg, e o T1/2 médio foi semelhante na administração oral em comparação com a administração IV, mostrando pouca variabilidade na excreção.
Em três estudos usando cápsulas IR (0,3 a 240 mg) com voluntários de idade comparável, foram encontrados valores semelhantes para Tmax, T1/2, Cmax e AUC. Andersen et al. relataram uma biodisponibilidade média de 2,5% com uma faixa de 1,7 a 4,7% em um estudo cruzado com adultos jovens do sexo masculino.
Finalmente, em outro estudo, uma solução oral de 0,25 mg foi administrada a 12 adultos jovens saudáveis (seis homens e seis mulheres). Este ensaio apresentou resultados consistentes com as propriedades farmacocinéticas da melatonina endógena. Eles encontraram níveis mais elevados em mulheres do que em homens (701 ± 645 pg·h/mL e 236 ± 107 pg·h/mL, respectivamente) e também encontraram variabilidade interindividual substancial, particularmente no grupo feminino. Infelizmente, este estudo não forneceu níveis de melatonina endógena. Os valores médios de Tmax pareceram semelhantes entre os indivíduos e foram reduzidos em comparação com outras formulações (23 min). Este estudo cruzado mostrou biodisponibilidade maior (12%), porém variável (1 a 37%).
Liberação Prolongada Oral
Como a melatonina é secretada durante toda a noite e as formulações de liberação imediata (LI) apresentam apenas meia-vida curta (cerca de 1 hora), formulações de liberação prolongada (LP) foram desenvolvidas. No entanto, muito poucos dados farmacocinéticos estão disponíveis para a formulação LP, embora esta formulação seja amplamente utilizada. Apenas um estudo com voluntários saudáveis é fornecido pela EMA: um estudo com oito voluntários adultos do sexo masculino, onde os parâmetros farmacocinéticos basais da melatonina (AUC 24 h, Cmax, Tmax e “tempo de platô”) foram comparados com aqueles observados após a administração de comprimido de melatonina LP de 2 mg administrado na mesma hora. Os níveis basais de melatonina mostraram, como esperado, níveis variáveis de 150 a 1017 pg·h/mL e a AUC após suplementação variou de 823 a 4478 pg·h/mL. Esses dados sugerem que as formulações LP apresentam a mesma faixa de variabilidade de exposição que outras formulações. No entanto, o Tmax médio pareceu mais longo do que para outras formulações (96 min). Curiosamente, o tempo de platô (meia-vida aparente) foi de 5,1 ± 2h e foi próximo ao tempo de platô medido no estado basal (6,9 ± 1,7 h), mostrando uma capacidade potencial de mimetizar a secreção de melatonina. Conforme destacado por Williams et al., as estimativas de biodisponibilidade para formulações LP (10–20%) são baseadas apenas nas de LI. As dificuldades na deglutição de comprimidos de melatonina LP levaram a um estudo prático examinando o impacto da divisão do comprimido. Divididos ao meio, os comprimidos pareceram preservar suas propriedades de LP, enquanto o corte em quartos e a trituração resultaram em um perfil mais próximo de LI.
2.2.3. Propriedades Farmacocinéticas e Fatores de Variabilidade Extrínseca
Interações com Outras Substâncias
Um grande número de substâncias pode afetar as propriedades farmacocinéticas (PK) da melatonina. Entre os principais fatores de variabilidade externa da PK que devem ser considerados, o consumo de tabaco foi avaliado. Enquanto os níveis endógenos de melatonina não foram afetados pelo tabagismo, os níveis de melatonina após administração oral foram significativamente menores (p ≤ 0,02) durante o tabagismo do que após abstinência, sugerindo que a indução da CYP1A2 pelo tabaco, combinada com um nível suprafisiológico durante a suplementação, pode levar a níveis mais baixos de melatonina. A ingestão de pílulas anticoncepcionais orais (OCP) também pode modificar as propriedades PK da melatonina por meio de seu efeito inibitório sobre a CYP1A2, contribuindo possivelmente para os níveis médios mais elevados de melatonina observados em mulheres (apesar da ausência de diferença nas taxas de eliminação entre homens e mulheres). Muitas outras interações medicamentosas foram relatadas como modificadoras do metabolismo da melatonina. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), como a fluvoxamina, e alguns antibióticos, como as quinolonas, que são fortes inibidores da CYP1A2, estão entre os fármacos que podem levar ao aumento ou à superexposição à melatonina.
Efeitos da Idade, Sexo e Via de Administração na PK da Melatonina
Idade e sexo são dois parâmetros importantes que causam variações na exposição endógena à melatonina, conforme descrito anteriormente neste artigo, mas também podem afetar a exposição exógena à melatonina. Além disso, e como mencionado anteriormente, a exposição à melatonina exógena depende da via de administração, levando particularmente a valores variáveis de AUC e Cmax para a via oral. Os parâmetros Tmax e T1/2 são mais homogêneos, com valores médios de 55 e 49 minutos, respectivamente, independentemente da via de administração. Vale ressaltar que apenas a formulação de liberação prolongada (PR) parece ter um perfil de exposição semelhante ao da melatonina endógena. Os dados de biodisponibilidade são limitados e variáveis devido ao intenso efeito de primeira passagem hepática; a solução oral parece ter melhor biodisponibilidade do que as formulações sólidas. No entanto, mesmo em populações homogêneas selecionadas para minimizar o efeito desses fatores de variabilidade, os dados permanecem variáveis, sugerindo a existência de fatores de variabilidade adicionais. Mais investigações são necessárias para esclarecer essa questão. Ao utilizar coortes relativamente homogêneas em relação à idade e ao sexo, deve ser possível reduzir a variabilidade interindividual e determinar com mais precisão as características PK da melatonina endógena e suplementada, bem como quaisquer diferenças entre elas.
Efeito do Horário de Administração da Melatonina
O momento da administração de melatonina exógena é uma variável crucial a ser examinada. Sabe-se que a suplementação de melatonina modifica a secreção endógena de acordo com a curva de resposta de fase e, portanto, não pode ser considerada tão simples quanto adicionar ou desencadear um ciclo de feedback negativo. Os perfis plasmáticos endógenos de melatonina apresentam um perfil adiantado após a administração noturna ou à noite e um perfil atrasado após a administração de melatonina pela manhã ou ao meio-dia, com um ponto de virada durante a tarde (ver Figura 3).
Efeito de Variantes Genéticas na Suplementação de Melatonina
A genotipagem de polimorfismos, particularmente do CYP1A2, que participa do efeito de primeira passagem hepática, poderia possibilitar a seleção de metabolizadores orais de melatonina rápidos ou lentos. No geral, um melhor conhecimento desses fatores permitiria o uso de abordagens de modelagem farmacocinética baseada em fisiologia para antecipar variações na exposição à melatonina.
Estudos de farmacocinética (PK) da melatonina são de particular interesse no transtorno do espectro autista (TEA) para melhor determinar os mecanismos fisiológicos subjacentes envolvidos nas anormalidades da melatonina relatadas no TEA e investigar até que ponto a suplementação de melatonina poderia melhorar sinais clínicos, incluindo distúrbios do sono observados em indivíduos com TEA. Estudos clínicos de suplementação de melatonina são revisados e discutidos abaixo.
- Melatonina e Transtorno do Espectro Autista (TEA)
3.1. Relações entre Comprometimentos Comportamentais Autistas e Melatonina
O autismo é definido no DSM-5 e na CID-10 como comprometimento da comunicação social e comportamentos ou interesses repetitivos/restritivos, com início desde o período inicial do desenvolvimento. Muitos estudos relataram secreção anormal de melatonina no autismo, especialmente diminuição da secreção noturna de melatonina e excreção de metabólitos, bem como ritmos circadianos alterados da melatonina. Vale ressaltar que ritmos circadianos alterados do cortisol também foram encontrados no autismo. Além disso, polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes centrais do relógio circadiano foram associados ao TEA, sugerindo uma contribuição genética para esses ritmos circadianos alterados. Adicionalmente, níveis diurnos reduzidos de melatonina também foram descritos. Em linha com essas anormalidades da melatonina, distúrbios do ritmo sono-vigília são observados em 40 a 86% das crianças com autismo. Mais precisamente, um aumento da latência do sono (ou seja, tempo para adormecer), uma diminuição da duração total do sono, bem como despertares noturnos e no início da manhã foram relatados nessa população.
Além disso, verificou-se que a excreção de 6-sulfatoximelatonina (6-SM) estava negativamente correlacionada com a gravidade dos prejuízos na comunicação social em indivíduos com autismo. Apesar do papel importante da melatonina no neurodesenvolvimento, a relação causal entre melatonina e TEA ainda precisa ser estabelecida. Estudos relataram níveis mais baixos de melatonina em pais de crianças com TEA. Um estudo mais recente encontrou taxas de excreção de 6-SM significativamente mais baixas em mães de crianças com TEA em comparação com controles, e os autores sugerem que níveis mais baixos de melatonina durante a gravidez podem ser um dos fatores de risco para o TEA. Em consonância com esses autores, Tordjman et al., tentando entender melhor como tantos distúrbios genéticos envolvendo diferentes cromossomos e genes podem levar a um fenótipo comum de autismo com características cognitivo-comportamentais semelhantes, propõem, entre várias hipóteses, que anormalidades precoces da melatonina podem ser possíveis fatores de risco para o desenvolvimento do autismo. A intersecção serotonina-melatonina-estresse oxidativo-placenta pode ser uma área particularmente promissora de investigação biológica. Mais estudos são necessários para explorar e testar essas hipóteses.
Vale ressaltar que níveis noturnos mais baixos de melatonina também foram relatados como as anormalidades mais comuns da melatonina encontradas em pacientes com esquizofrenia em comparação com controles saudáveis. Além disso, níveis mais baixos de melatonina no início da manhã (7:00–8:00 h) foram observados na esquizofrenia. Relações estreitas foram descritas por vários autores entre TEA e esquizofrenia de início precoce (EOS definida por um início antes dos 18 anos). Dado que são relatadas relações entre TEA e EOS com sintomas negativos da esquizofrenia (como retraimento social ou catatonia), e entre EOS e sintomas negativos (incluindo entre esquizofrenia de início na infância e catatonia), poderia-se esperar que níveis mais baixos de melatonina fossem particularmente observados em pacientes com EOS com sintomas negativos como uma dimensão biológica compartilhada pela esquizofrenia e pelo TEA. No entanto, não foram encontradas correlações entre os níveis de melatonina e sintomas negativos ou positivos da esquizofrenia avaliados pela SANS (Escala para Avaliação de Sintomas Negativos), SAPS (Escala para Avaliação de Sintomas Positivos) ou PANSS (Escala de Síndrome Positiva e Negativa). Mais pesquisas são necessárias para estudar mais detalhadamente os níveis de melatonina na EOS com sintomas negativos, especialmente com o retraimento social também observado no TEA.
3.2. Benefícios Terapêuticos da Administração de Melatonina no TEA
O suplemento de melatonina tem sido estudado em pacientes com TEA desde 1993 e faz parte das diretrizes recentes de consenso sobre o tratamento. Vários estudos relataram benefícios terapêuticos após a administração noturna de melatonina para diminuir a latência do sono, bem como melhorar a duração do sono e os despertares noturnos (Nível de evidência Ia) em indivíduos com autismo, apesar do pequeno número de sujeitos (para uma revisão, ver Tordjman et al.). Além disso, a suplementação de melatonina pode ter efeitos positivos sobre os comprometimentos comportamentais autistas, conforme sugerido por uma meta-análise e alguns estudos controlados por placebo (melhora do retraimento social, rigidez, comunicação, comportamentos estereotipados ou ansiedade). No entanto, esses benefícios terapêuticos atualmente não estão sujeitos a diretrizes, e é difícil testar a especificidade dos resultados em relação ao autismo, dado o viés da deficiência intelectual.
3.3. Revisão dos Estudos Clínicos sobre Suplementação de Melatonina no TEA
3.3.1. Benefícios Terapêuticos Baseados na Dose e Formulação de Melatonina
A suplementação de melatonina em crianças com TEA foi estudada em 26 ensaios clínicos de 1996 a 2017 (0,75 a 12 mg de melatonina oral), (ver Tordjman et al. para uma revisão extensa da literatura). Apenas oito ensaios randomizados controlados por placebo (que representam um total de 621 indivíduos) incluíram pelo menos 11 indivíduos. A maioria dos ensaios utilizou 3–12 mg de melatonina de liberação imediata (IR); dois ensaios utilizaram formulações de melatonina de liberação controlada de 3–5 mg (RP combinada com IR), e um ensaio utilizou minicomprimidos pediátricos de melatonina RP de 2–10 mg (PedPRM). Vale ressaltar que, embora alguns desses ensaios tenham sido estudos de escalonamento ou estudos de titulação, nenhum deles foi um estudo de relação dose-efeito comparando grupos separados de indivíduos com TEA para cada dose diferente de melatonina. O Tempo Total de Sono (TTS), a Latência do Sono (LS) e o número de Despertares Noturnos (DN) foram avaliados em todos esses ensaios. Exceto por Garstang et al. (n = 11), os efeitos da melatonina foram significativamente diferentes do placebo, com uma redução significativa da LS e aumento do TTS. Curiosamente, tanto as formulações IR quanto RP melhoraram a LS com uma mudança clinicamente e estatisticamente significativa. O TTS foi melhorado significativamente pela melatonina RP, mas em menor grau pela melatonina IR (os participantes que usaram a formulação IR dormiram em média 22 minutos a mais, mas acordaram mais cedo, e o intervalo de confiança excluiu o valor de 60 minutos determinado como o mínimo clinicamente relevante). O número de despertares diminuiu significativamente apenas com o uso de PedPRM, e o episódio de sono mais longo também aumentou significativamente quando a administração de PedPRM foi comparada à administração de placebo (os participantes que usaram a formulação PedPRM dormiram em média 57,5 minutos a mais em comparação com 9,14 minutos com o placebo, sem horário de despertar mais precoce). O uso de PedPRM — especificamente adaptado para uma melhor adesão em uma população pediátrica com TEA devido ao seu tamanho pequeno e fórmula sem odor e sabor — melhorou significativamente o TTS (até uma média de 57 min, p = 0,03) e a LS (redução média de 40 min, p = 0,01). Além disso, os autores compararam outros parâmetros do sono com estudos anteriores que usaram a formulação IR. Eles descobriram que o horário de despertar foi atrasado em 5,4 min com o uso de PedPRM em comparação com o placebo, enquanto o horário de despertar foi adiantado em 16 min com a formulação IR (explicado pelo avanço de fase do ritmo circadiano da melatonina em resposta à formulação IR). Os autores explicaram essa diferença pelas características da RP. Mais ensaios clínicos são necessários para comparar diretamente as formulações RP e IR. Parâmetros padrão do sono (TTS, LS e DN), bem como outros parâmetros-chave menos avaliados (como horário de despertar e duração do sono mais longo), devem ser avaliados no futuro para comparar as formulações IR e RP.
Apenas um desses estudos relatou melhora significativa na escala de impressão clínica global (CGI) após a administração de melatonina de liberação controlada (combinando formulações de liberação imediata e prolongada). Além disso, além da melhora dos comprometimentos comportamentais autistas descritos anteriormente na Seção 3.2, observou-se melhora dos comportamentos externalizantes da criança após a administração de PedPRM. Mais precisamente, melhora dos problemas relacionados à insônia em crianças com TEA, particularmente comportamentos externalizantes, como hiperatividade ou agressão, e, subsequentemente, a qualidade de vida familiar — incluindo a qualidade de vida e o sono dos pais, bem como a satisfação parental em relação aos hábitos de sono da criança — foram relatados em estudos utilizando PedPRM ou formulação de liberação imediata. Os resultados sugerem que a melatonina tem benefícios terapêuticos em diversas variáveis comportamentais.
No entanto, alguns ensaios com melatonina sugeriram perda de resposta ao tratamento em indivíduos com altas concentrações salivares de melatonina. Os autores levantaram a hipótese de que a metabolização lenta da melatonina relacionada a uma variante de SNP do CYP1A2 poderia levar a níveis elevados de melatonina com perda dos benefícios terapêuticos da suplementação de melatonina. Estudos futuros devem abordar esta questão de possível perda de eficácia em um subgrupo de indivíduos com TEA.
3.3.2. Conhecimento Atual sobre Dose e Tolerabilidade da Melatonina no Desenvolvimento Típico e no TEA
Dose Diária Ideal de Melatonina no TEA
Não há um consenso real sobre a dose diária ideal de melatonina para distúrbios do sono em crianças com TEA. A TRU francesa recomenda titulação até uma dose diária de 6 mg de melatonina e, embora não licenciada no Reino Unido para uso em crianças, o Formulário Nacional Britânico para Crianças recomenda uma dose diária máxima de 10 mg em crianças "de 1 mês a 17 anos". Esta falta de recomendação oficial destaca a relevância clínica potencial de resumir dados de segurança e dosagem de ensaios clínicos e relatórios de autorização de pós-comercialização.
A dose máxima de melatonina administrada em ensaios com voluntários adultos saudáveis foi de 100 mg em dose única intravenosa e 240 mg de dose diária oral de liberação imediata. Nenhum efeito adverso, incluindo ausência de sedação, foi descrito. Em relação à tolerabilidade de curto prazo, a metanálise de Rossignol et al. sobre o tratamento com melatonina em indivíduos com TEA relatou boa tolerabilidade (0,5 a 15 mg) sem eventos adversos graves (sonolência, despertar e excitação foram observados principalmente). Esta metanálise não relatou aumentos em crises epilépticas. Mesmo em um ensaio posterior utilizando 12 mg de melatonina de liberação imediata em 19 crianças durante 8 semanas, apenas um efeito adverso (não especificado pelos autores) no grupo de tratamento com melatonina foi atribuído ao procedimento experimental.
Para uso a longo prazo, Gringras et al. relataram mais sonolência no grupo de tratamento com melatonina (evento adverso esperado) e cefaleia em comparação ao grupo placebo após 13 semanas de tratamento em crianças com TEA a partir de 2 anos de idade. No acompanhamento de um ano do mesmo grupo de crianças, Maras et al. relataram eventos adversos após suplementação de melatonina em 95 crianças com TEA, das quais 72 completaram todas as avaliações de eficácia após um ano de tratamento. Entre elas, 29% das crianças receberam 2 mg/dia de PedPRM, 47% receberam 5 mg/dia de PedPRM e 24% receberam 10 mg/dia de PedPRM. O estudo continuou acompanhando esses pacientes por até 2 anos, e 74 pacientes completaram 104 semanas de tratamento. Até onde sabemos, este é o estudo no qual a melatonina foi administrada por maior duração e na dose mais alta em crianças com TEA a partir de 2 anos de idade. Este ensaio não encontrou eventos adversos graves relacionados ao tratamento e descreveu apenas efeitos adversos relacionados à melatonina em 18% dos pacientes (principalmente fadiga, variações de humor, irritabilidade, agressividade, ressaca e sonolência). No entanto, os efeitos adversos não foram categorizados por grupo de dosagem. Em relação à questão da idade, a melatonina foi administrada a 100 crianças de 3 meses a 21 anos de idade sem efeitos colaterais encontrados e foi utilizada em vários ensaios clínicos a partir de 2 anos de idade, inclusive em relatórios oficiais. As autoridades francesas permitem o uso de melatonina a partir dos 6 anos de idade (esse limite de idade se deve principalmente ao risco de engasgo em menores de 6 anos com a fórmula anterior de melatonina PR), mas as autoridades australianas não recomendam a administração a longo prazo para crianças e o Instituto Nacional de Saúde dos EUA (NIH) especifica que a melatonina "parece segura para uso a curto prazo, mas não sabemos sobre seus efeitos a longo prazo". Embora a ausência de dados científicos justifique o limite de idade francês, um estudo recente ressalta que a suplementação de melatonina expõe as crianças a níveis mais elevados de melatonina do que os adultos. Na verdade, as atividades da CYP1A2 são muito menores em crianças do que em adultos (75% menos CYP1A2 dos 3 aos 12 meses de idade e 55% menor de 1 a 9 anos de idade). Além disso, Kennaway et al. afirmam que, com base em dados animais, essa suplementação poderia ter efeitos sobre outros hormônios, exigindo dados endócrinos de longo prazo na população infantil e adolescente. Mais pesquisas são necessárias para estudar os potenciais efeitos da suplementação de melatonina na secreção hormonal, puberdade e reprodução.
Status da Suplementação de Melatonina: Medicamento ou Suplemento Nutricional?
A melatonina é um composto natural presente em animais e em níveis baixos (tipicamente ng/g-µg/g) em uma variedade de vegetais. Esta última característica reforça seu status como suplemento nutricional. Além disso, por ser encontrada naturalmente, a melatonina não pode ser patenteada por empresas farmacêuticas. No entanto, formulações farmacêuticas (galênicas) específicas e/ou indicações terapêuticas podem ser patenteadas. Nos Estados Unidos, o FDA classificou a melatonina apenas como um suplemento nutricional. Na Europa, a melatonina geralmente possui tanto o status de suplemento nutricional quanto de medicamento, dependendo da dose. Contudo, em alguns países europeus, a melatonina permanece estritamente disponível mediante prescrição médica, por exemplo, na Suíça e no Reino Unido. Vale ressaltar que os suplementos nutricionais não atendem aos mesmos padrões de qualidade das preparações farmacêuticas. Uma pesquisa recente nos Estados Unidos mostrou que os suplementos nutricionais contendo melatonina apresentavam uma quantidade real de 17% a 478% do conteúdo rotulado e que 26% também continham serotonina adicional (1 a 75 µg). Resultados semelhantes, examinando os níveis reais de melatonina em preparações de suplementos nutricionais, foram obtidos em um estudo britânico. Os resultados indicam que a supervisão da fabricação de suplementos de melatonina é justificada e sugerem fortemente evitar o consumo de produtos comprados na Internet. Uma recomendação recente relacionada a dados de segurança foi relatada pela Agência Nacional de Segurança Sanitária de Alimentos, Meio Ambiente e Trabalho da França (ANSES) para a melatonina como suplemento alimentar sem prescrição médica. A ANSES destaca efeitos adversos esperados (sintomas gerais, como dores de cabeça ou problemas cardiovasculares, como taquicardia) e sintomas gastroenterológicos. Entre os efeitos adversos inesperados relatados pela ANSES e pela literatura, a citólise hepática induzida pela melatonina é questionada em dois relatos, e outros três efeitos adversos são controversos: papel no desencadeamento de crises epilépticas, desencadeamento de crises de asma e efeitos endócrinos. No entanto, a ANSES confirma que é difícil examinar e avaliar o papel específico da melatonina, dado que outros ingredientes e impurezas estão presentes nos suplementos alimentares. Embora esses efeitos colaterais devam ser conhecidos e considerados como preocupações sérias pelos médicos, até onde sabemos, nenhum efeito colateral grave foi descrito até agora. No entanto, eles sugerem que a administração de melatonina deve ser controlada por prescrição médica, em vez de consumo sem receita, conforme recomendado pela ANSES.
3.4. Relações entre Farmacocinética e Efeitos Clínicos
Estes estudos anteriores, apesar de seu rigor metodológico, não investigam a variação da melatonina endógena em indivíduos com TEA e não correlacionam os efeitos clínicos e as concentrações plasmáticas após a suplementação.
Muito poucos estudos investigaram os perfis de PK de melatonina endógena e exógena em uma população com TEA. Em um estudo de tratamento PK aberto, controlado por placebo, Goldman et al. coletaram dados de melatonina endógena durante a administração do tratamento com placebo e duas semanas após a administração de uma formulação líquida de melatonina IR em nove crianças com TEA. Eles não observaram diferença nos níveis endógenos de melatonina em comparação com voluntários saudáveis na maioria das crianças, ao contrário de dados anteriores. Uma das hipóteses avançadas é a diferença no método analítico para dosar a melatonina. Quanto aos voluntários saudáveis, notaram uma grande variabilidade interindividual basal na melatonina endógena (conc. máxima de 42 a 310 pg/mL). Apesar da alta variabilidade interindividual, a suplementação de melatonina resultou em valores de Tmax e T1/2 (44 e 78 minutos) com baixa variação interindividual. Foi observado um valor atrasado para Tmax em comparação com os dados disponíveis de voluntários saudáveis. Embora os valores de T1/2 observados tenham sido maiores do que os vistos em voluntários saudáveis, eles estavam próximos aos parâmetros do comprimido. A AUC para o grupo que usou 1 mg de melatonina oral foi de 4513 ± 3119 pg·h/mL e a Cmax foi de 2.505 ± 2.362 pg/mL. Esses desvios padrão são explicados pelos autores como sendo devidos a efeitos variáveis de primeira passagem hepática. Todos os pacientes apresentaram melhora na latência do sono medida por actigrafia (p = 0,01) e nos despertares noturnos avaliados por relatos dos pais após a suplementação de melatonina. No entanto, nenhuma melhora significativa foi observada para a duração do sono (curta duração do efeito) e outros parâmetros do sono medidos por actigrafia e polissonografia. Essa falta de melhora na duração do sono pode ser devida, neste estudo, à administração de uma formulação de melatonina IR que desencadeia um subsequente avanço de fase do ritmo sono-vigília. Curiosamente, entre as cinco crianças para as quais foi relatada alguma melhora no número de despertares, os valores de AUC variaram quase por um fator de 8 (de 1.377 a 10.137 pg·h/mL). Na verdade, nesta coorte, a melhora na latência do sono e nos despertares noturnos não foi correlacionada com os valores de Cmax e AUC. Para explicar essa ausência de relação entre o nível de melatonina e a resposta, os autores hipotetizaram que a melatonina suplementar poderia agir por outros mecanismos que não "simplesmente substituir a melatonina".
Um segundo ensaio avaliou os perfis PK de melatonina PR e a tolerabilidade, bem como os níveis de melatonina em 16 crianças com TEA (12 meninos e 4 meninas, de 2 a 18 anos de idade). Todas completaram o estudo. Tratou-se de um estudo aberto, de dose única ascendente, de comprimidos de melatonina PR de 2 e 10 mg. Vale ressaltar que a melatonina foi administrada pela manhã. A suplementação de melatonina em crianças com TEA apresentou valores de Tmax semelhantes aos de voluntários saudáveis em estudos com formulações PR (1,5h), com uma aparente meia-vida de eliminação de 5 horas e PK linear global, apesar da ampla variabilidade interindividual. Com base na escala de alerta/sedação, a sedação (nível "sonolento/fala normal") foi observada próximo ao tempo de Tmax para todos os pacientes, independentemente de a dose ser de 2 ou 10 mg. No entanto, os perfis basais de melatonina foram difíceis de interpretar devido a pontos de amostragem ausentes.
Conforme indicado anteriormente, muito poucos ensaios clínicos com melatonina examinaram tanto os efeitos PK quanto os efeitos do tratamento. Portanto, a evidência da relação concentração-efeito precisa ser investigada para compreender o papel da variabilidade PK nas respostas clínicas e explorar se alguns parâmetros PK estão correlacionados com melhores variáveis clínicas para distúrbios do sono, bem como para comprometimentos comportamentais autistas. O impacto clínico tanto da variabilidade inter quanto intraindividual deve ser investigado para entender se essas diferenças são clinicamente relevantes. Também pode ser frutífero buscar formulações que evitem ou minimizem a maior parte do efeito hepático de primeira passagem. Por exemplo, a via intranasal tem mostrado resultados promissores de biodisponibilidade.
- Medida das Concentrações de Melatonina Dependente do Tipo de Amostra e Métodos Analíticos em Indivíduos Saudáveis e com TEA
4.1. Tipo de Amostra
A concentração de melatonina é avaliada para caracterizar os ritmos circadianos endógenos, as variações do nível com a suplementação e os parâmetros PK. O tipo de amostra deve ser levado em consideração, pois os estudos nem sempre utilizam as mesmas amostras ou métodos, o que pode aumentar a variabilidade dos dados. Assim, o tipo de amostra, o tempo e a duração da coleta, e o método analítico devem ser considerados. Três matrizes diferentes são comumente utilizadas para estimar os níveis de melatonina: sangue, urina e saliva (ver Alves de Almeida et al. para uma revisão detalhada). Os principais métodos analíticos utilizados para a medição dos níveis de melatonina em indivíduos com desenvolvimento típico estão resumidos na Tabela 2. A lista dos estudos apresentados nesta tabela não é exaustiva.
4.1.1. Amostragem de Sangue
A coleta de sangue é geralmente o método mais informativo e sensível. As diretrizes recomendam um intervalo de amostragem de 20 a 30 minutos para avaliar a fase circadiana da secreção de melatonina em condições de luz fraca (Início da Melatonina em Luz Fraca ou DLMO), término da síntese de melatonina (SYNOFF), concentração plasmática de pico e outros parâmetros farmacocinéticos, bem como o perfil total de melatonina por 24 horas. A coleta de sangue foi utilizada por Goldman et al. e foi bem tolerada em nove crianças pré-púberes sem medicação com TEA (um cateter intravenoso foi colocado no início da noite, e todas as crianças estavam dormindo durante a coleta de sangue). No entanto, embora a amostragem de sangue (plasma) seja o método preferido, particularmente para indivíduos com baixos níveis de melatonina, esse método invasivo não é realmente recomendado para uso rotineiro. Ao contrário das amostras de saliva e urina, não pode ser usado na casa dos pacientes.
4.1.2. Amostragem de Saliva
A amostragem de saliva é um método geralmente confiável que requer pelo menos 0,4 mL de saliva por tubo, coletado a cada 30 a 60 minutos em condições de luz fraca. A saliva é particularmente usada para estudar o perfil de melatonina de 24 h ou para determinar o DLMO. Este método de amostragem evita o procedimento invasivo da coleta de sangue. No entanto, os níveis de melatonina na saliva são relatados como tipicamente três vezes menores na saliva em comparação ao sangue. De fato, há uma grande quantidade de evidências mostrando uma razão confiável e consistente de 1:3 entre os níveis de melatonina na saliva e no plasma quando amostrados simultaneamente, independentemente de a fonte de melatonina ser de produção endógena (baixos níveis) ou ingestão exógena (altos níveis). Essa razão foi explicada por Kennaway et al., que estabeleceram que os níveis de melatonina na saliva estavam altamente correlacionados (r = 0,84) com os níveis de melatonina livre no plasma (fração ativa), mas não com os níveis totais de melatonina no plasma. Vale notar que os níveis de melatonina na saliva foram encontrados em um estudo mais recente como sendo mais altos do que os níveis plasmáticos de melatonina livre (em média 36% mais altos), o que possivelmente se deve à produção de melatonina na glândula salivar. Em outras palavras, comparar estudos de amostragem de saliva e estudos de amostragem de sangue (plasma) pode ser complicado. Cavallo et al. compararam a amostragem de sangue e saliva em 33 voluntários com uma faixa etária e destacaram que a importância da ligação a proteínas não é clara para a melatonina, mas que variações nas proteínas de ligação podem modificar a medição dos níveis de melatonina. No entanto, Miles et al. mediram os níveis endógenos de melatonina salivar e total no plasma durante a noite, em intervalos horários das 19h às 5h, em homens e mulheres adultos, e descobriram que em cada ponto de tempo, a razão melatonina saliva:plasma era de 0,3 com um coeficiente de correlação próximo de 1,0 (p < 0,001 para todos os indivíduos); os perfis de 24 h de melatonina plasmática e salivar em voluntários saudáveis eram muito semelhantes. Além disso, Touitou et al. relataram uma forte correlação positiva (r = 0,97) entre os níveis de melatonina salivar e a excreção urinária de 6-SM em crianças.
Uma limitação prática é que a coleta de saliva não é um procedimento fácil de realizar em crianças com deficiência intelectual e TEA. Acordar indivíduos com TEA para a coleta de saliva pode ser difícil e oneroso para ambas as partes. Além disso, a coleta de saliva deve ser realizada sob condições controladas, pois escovar os dentes pode provocar sangramento gengival e a ingestão de alimentos 20 minutos antes da coleta, bem como certos tipos de alimentos (por exemplo, alimentos ácidos que aumentam o fluxo salivar), podem interferir nas concentrações de melatonina.
No entanto, esses estudos em conjunto sugerem que a coleta de saliva pode ser um método útil para ser implementado com indivíduos de alto funcionamento com TEA (crianças e adultos). A melatonina salivar é um marcador confiável do ritmo circadiano da melatonina e tem sido amplamente utilizada para o diagnóstico e tratamento de distúrbios cronobiológicos.
4.1.3. Coleta de Urina
Conforme indicado anteriormente, a 6-sulfatoximelatonina (6-SM) é o principal metabólito excretado na urina. As taxas de excreção urinária de 6-SM estão bem correlacionadas com os níveis plasmáticos de melatonina (r > 0,7) e a coleta de urina representa outro método não invasivo. A 6-SM urinária é usada para estimar a produção total de melatonina com uma coleta de amostras sob luz fraca de toda a urina produzida em períodos de 2 a 12 horas, tipicamente ao longo de um período de 24 horas. Este método parece ser o mais viável para a avaliação dos níveis de melatonina no TEA, mas requer algum grau de adesão. A excreção urinária pode ser expressa como quantidade por mg de creatinina ou como quantidade excretada por unidade de tempo. Qualquer que seja o tipo de coleta, as amostras devem ser isoladas da luz para evitar a degradação da melatonina.
4.2. Fontes de Variabilidade Analítica
Existem vários métodos analíticos para a medição da melatonina. Na verdade, embora baixos níveis de melatonina possam ser detectados, existem apenas alguns estudos recentes investigando a variabilidade analítica. Entre os métodos mais amplamente utilizados, os métodos imunológicos podem apresentar boa sensibilidade (limite de detecção: 0,5 pg/mL), mas existe risco de reatividade cruzada. Métodos radioimunológicos estão disponíveis através de diferentes kits comerciais com coeficientes de variação (CVs) tipicamente relatados de 3,5 a 6,9%. Os radioimunoensaios (RIA) são validados para medição em matrizes de plasma, saliva e urina. Por exemplo, o kit de RIA utilizado por Andersen et al. apresentou CV intra e interensaio < 15% com um limite de detecção de 2,3 pg/mL. Existem também numerosos kits comerciais de ensaio imunoenzimático (ELISA) utilizados para a análise de melatonina na urina, sangue e saliva. Um kit comercial de ELISA foi comparado ao método de RIA: uma etapa de purificação (não especificada pelo fabricante) foi necessária para obter boas correlações com o RIA para monitorar a melatonina no sangue humano. Neste estudo, o método ELISA apresentou um CV médio interensaio de 15,4%, mas é mais conveniente que o RIA (sem resíduos radioativos).
Resultados promissores com o método de cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem (LC-MS/MS) para melatonina no plasma e na saliva estão agora disponíveis (limite inferior de detecção abaixo de 1 pg/mL) com curto tempo de análise e boa precisão inter e intra-ensaio. Os métodos de LC-MS/MS permitem evitar o risco de reatividade cruzada encontrado nos métodos de RIA ou ELISA. No entanto, desconhecemos quaisquer comparações diretas entre os métodos de LC-MS/MS e ensaios imunométricos. Tais estudos ajudariam na interpretação da variabilidade observada em estudos anteriores que utilizaram métodos imunométricos (RIA e ELISA).
5. Conclusões e Perspectivas
A melatonina representa um tratamento bem validado para distúrbios do sono em crianças com TEA. No entanto, até o momento, não há dados suficientes para determinar até que ponto a variabilidade da resposta tem dependido da variabilidade da exposição interindividual (efeitos de PK e biodisponibilidade). Novas perspectivas terapêuticas sobre a melatonina estão abrindo caminhos promissores para melhorar os comprometimentos comportamentais autistas. Futuros ensaios clínicos são necessários para examinar os benefícios terapêuticos da administração de melatonina para comprometimentos comportamentais autistas com base em estudos de relação dose-efeito. Finalmente, estudos de relação dose-efeito devem levar em consideração fatores de variabilidade inter e intraindividual da exposição à melatonina para melhorar os efeitos terapêuticos da administração de melatonina.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
S.L. e S.T. redigiram a primeira versão do manuscrito. Todos os autores participaram da revisão do manuscrito. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
Melatonina: Superando expectativas
Melatonina, a "luz da noite" na biologia humana e na escoliose idiopática do adolescente
Melatonina em humanos
Melatonina: Farmacologia, funções e benefícios terapêuticos
Receptores de membrana da melatonina em tecidos periféricos: Distribuição e funções
Usos terapêuticos da melatonina e derivados da melatonina: Uma revisão de patentes (2012–2014)
Autofagia induzida por melatonina protege contra a neurotoxicidade mediada pela proteína priônica humana
Diferenças neuronais e comportamentais entre Mus musculus domesticus (C57BL/6JBy) e Mus musculus castaneus (CAST/Ei)
Efeitos analgésicos da melatonina: Uma revisão das evidências atuais de estudos experimentais e clínicos
A analgesia da melatonina está associada à melhora do sistema modulatório descendente da dor endógena na fibromialgia: Um ensaio clínico de fase II, randomizado, duplo-cego e controlado
Uso adjuvante de melatonina para tratamento de fibromialgia
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A melatonina melhora a dor abdominal em pacientes com síndrome do intestino irritável que apresentam distúrbios do sono: um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo
Influência da melatonina nos sintomas da síndrome do intestino irritável em mulheres na pós-menopausa
Um estudo preliminar da melatonina na síndrome do intestino irritável
Efeitos analgésicos e sedativos da melatonina em disfunções temporomandibulares: um estudo duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos e controlado por placebo
Efeito terapêutico da melatonina em pacientes com dispepsia funcional
Decisão da Agência Europeia de Medicamentos em 30 de outubro de 2015
Ramelteona-MICROMEDEX
Tasimelteona-MICROMEDEX
Relatório de Avaliação do CHMP para Valdoxan
Duas novas autorizações de introdução no mercado pediátrico recomendadas pelo CHMP
Decisão da Agência Europeia de Medicamentos
Medição de melatonina e 6-sulfatoximelatonina
Rythmes de L’enfant: De L’horloge Biologique aux Rythmes Scolaires. 2001, Les éditions Inserm, Paris
A produção de melatonina em humanos diminui com a idade
Excreção urinária de 6-sulfatoximelatonina e envelhecimento: novos resultados e uma revisão crítica da literatura
Ritmo plasmático de melatonina na puberdade normal: interações entre idade e estágios puberais
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Farmacocinética da melatonina intravenosa em altas doses em humanos
Relatório de Avaliação para Circadin® 2007
Farmacocinética da Melatonina: O Elo Perdido na Eficácia Clínica?
Biodisponibilidade variável da melatonina oral
Fluvoxamina, mas não citalopram, aumenta a melatonina sérica em indivíduos saudáveis — uma indicação de que o citocromo P450 CYP1A2 e CYP2C19 hidroxilam a melatonina
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Biodisponibilidade da melatonina em humanos após administração diurna de D(7) melatonina
Farmacocinética da melatonina oral e intravenosa em voluntários saudáveis
Farmacocinética da melatonina em humanos após infusão intravenosa e injeção em bolus
Estudos farmacocinéticos por PET e plasma após administração intravenosa em bolus de [11C] melatonina em humanos
Farmacocinética da melatonina em voluntárias saudáveis na pré-menopausa e pós-menopausa
Biodisponibilidade da melatonina oral em humanos
Níveis endógenos de melatonina e o destino da melatonina exógena: Efeitos da idade
Revisão comparativa dos agonistas de melatonina aprovados para o tratamento de distúrbios do ritmo circadiano do ciclo sono-vigília
Dissolução de comprimidos de Circadin intactos, divididos e triturados: Liberação prolongada versus imediata de melatonina
Melatonina: Características, preocupações e perspectivas
Influência do tabagismo nos níveis de melatonina em humanos
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Comparação dos efeitos da administração aguda de fluvoxamina e desipramina na produção de melatonina e cortisol em humanos
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Circadin Resumo das Características do Medicamento
A melatonina é capaz de influenciar sua própria secreção em humanos: Descrição de uma curva de resposta de fase
Um modelo de farmacocinética baseado em fisiologia para melatonina – efeitos da luz e vias de administração
Antagonistas B1-adrenérgicos e melatonina reiniciam o relógio e restauram o sono em um distúrbio circadiano, a síndrome de Smith-Magenis
Agência Europeia de Medicamentos
Excreção noturna de 6-sulfatoximelatonina em crianças e adolescentes com transtorno autista
Avanços na pesquisa da melatonina nos transtornos do espectro autista: Revisão da literatura e novas perspectivas
Padrões circadianos alterados de cortisol salivar em crianças e adolescentes de baixo funcionamento com autismo
Genes do relógio e ritmos sono-vigília alterados: Seu papel no desenvolvimento de transtornos psiquiátricos
Síntese anormal de melatonina nos transtornos do espectro autista
Excreção diurna e noturna de 6-sulfatoximelatonina em adolescentes e adultos jovens com transtorno autista
Melatonina nos transtornos do espectro autista: Uma revisão sistemática e meta-análise
Autismo e distúrbios do sono
Ritmos circadianos e sono em crianças com autismo
O ritmo sono/vigília em crianças com autismo
Ensaio clínico randomizado controlado de melatonina para crianças com transtornos do espectro autista e problemas de sono
Melatonina versus placebo em crianças com condições do espectro autista e problemas graves de sono não responsivos a estratégias de manejo comportamental: Um ensaio clínico randomizado cruzado controlado
Um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, de tratamento com melatonina de liberação controlada para síndrome da fase de sono atrasada e manutenção do sono prejudicada em crianças com deficiências do neurodesenvolvimento
Um estudo aberto de melatonina de liberação controlada no tratamento de distúrbios do sono em crianças com autismo
Melatonina para o sono em crianças com autismo: Um ensaio controlado examinando dose, tolerabilidade e desfechos
A melatonina como uma molécula central conectando o desenvolvimento neural e a sinalização de cálcio
Nível baixo de melatonina materna aumenta o risco de transtorno do espectro autista em crianças
Reenquadrando o autismo como uma síndrome comportamental e não um transtorno mental específico: Implicações da heterogeneidade genética e fenotípica
Biomarcadores do autismo: Desafios, armadilhas e possibilidades
Níveis plasmáticos noturnos de melatonina em pacientes esquizofrênicos
Secreção noturna diminuída de melatonina em esquizofrênicos sem medicação: Nenhuma mudança após tratamento subcrônico com antipsicóticos
Papel da Melatonina na Esquizofrenia
Aminoácidos séricos, monoaminas centrais e hormônios em pacientes esquizofrênicos virgens de medicação, sem medicação e tratados com neurolépticos e em indivíduos saudáveis
Reunificando autismo e esquizofrenia de início precoce em termos de distúrbios de comunicação social
A catatonia influencia a fenomenologia da esquizofrenia de início na infância além dos sintomas motores?
Perfis hormonais noturnos em pacientes com esquizofrenia tratados com olanzapina
Transtorno do Espectro Autista: Diretrizes de consenso sobre avaliação, tratamento e pesquisa da Associação Britânica de Psicofarmacologia
Eficácia e segurança da melatonina pediátrica de liberação prolongada para insônia em crianças com transtorno do espectro autista
Uso e eficácia percebida da medicina complementar e alternativa para tratar e gerenciar os sintomas do autismo em crianças: Uma pesquisa com pais em uma população comunitária
Melatonina em crianças com transtornos do espectro autista: Perfis endógenos e farmacocinéticos em relação ao sono
Relatório de Avaliação do CHMP sobre Circadin®
Melatonina para problemas de sono em crianças com transtornos do neurodesenvolvimento: Ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo
Melatonina de liberação controlada, isoladamente e combinada com terapia cognitivo-comportamental, para insônia persistente em crianças com transtornos do espectro autista: Um ensaio clínico randomizado controlado por placebo
A eficácia da melatonina para problemas de sono em crianças com autismo, síndrome do X frágil, ou autismo e síndrome do X frágil
Eficácia e segurança a longo prazo da melatonina pediátrica de liberação prolongada para insônia em crianças com transtorno do espectro autista
Melatonina pediátrica de liberação prolongada para sono em crianças com transtorno do espectro autista: Impacto no comportamento infantil e na qualidade de vida do cuidador
Polimorfismos do CYP1A2 em metabolizadores lentos de melatonina: Uma possível relação com o transtorno do espectro autista?
RTU Circadin®
Melatonina para distúrbios do sono em crianças
Uso de melatonina no tratamento de distúrbios do sono pediátricos
Decisões Interinas do Delegado de Agendamento e Convite para Comentários Adicionais: ACCS/ACMS (Comitê Consultivo de Agendamento de Medicamentos)
10 Coisas para Saber sobre Suplementos Alimentares para Crianças e Adolescentes
Possíveis questões de segurança no uso do hormônio melatonina em pediatria
Produtos Naturais de Saúde e Suplementos de Melatonina: Presença de Serotonina e Variabilidade Significativa do Conteúdo de Melatonina
Relatório da ANSES sobre Melatonina
Boletim do Centro Regional de Farmacovigilância da Bretanha, junho de 2018
Farmacocinética das vias alternativas de administração de melatonina: Uma revisão sistemática
Medição de melatonina em fluidos corporais: Padrões, protocolos e procedimentos
Medindo melatonina em humanos
Implicações diagnósticas e clínicas da dosagem de melatonina no plasma e na saliva
Estimativa da melatonina salivar na avaliação da função da glândula pineal
Perfis diários de melatonina e esteroides salivares e urinários em meninos pré-púberes saudáveis
Ritmo circadiano da melatonina livre no plasma humano
Relação entre melatonina e cortisol plasmáticos e salivares investigada por LC-MS/MS
Amostra de saliva: Uma nova ferramenta laboratorial para diagnóstico e investigação básica
Medição da melatonina urinária: Uma ferramenta útil para monitorar a melatonina sérica após sua administração oral
Medindo a melatonina sérica em estudos epidemiológicos
Ensaio imunoenzimático direto e um radioimunoensaio para melatonina comparados
Via de síntese da melatonina. O triptofano é convertido em 5-OH triptofano pela triptofano 5-hidroxilase (TPH) e em serotonina pela descarboxilase de aminoácidos aromáticos (AAD). Em seguida, a serotonina é convertida em melatonina pela ação da arilalquilamina N-acetiltransferase (AANAT) e da hidroxiindol O-metiltransferase (HIMT) (baseado em Tordjman et al.).
As duas principais vias fisiológicas da melatonina em humanos. As vias dependentes e independentes de receptores são mostradas com suas respectivas famílias de receptores e seus efeitos fisiológicos pleiotrópicos associados (baseado em Reiter et al.).
Propriedades cronobiológicas da melatonina: a administração exógena de melatonina modifica a secreção de melatonina ao modular a atividade neuronal do núcleo supraquiasmático (NSQ). Um avanço de fase (linha cinza sólida) é observado quando a melatonina é administrada no início da noite e um atraso de fase (linha tracejada) é visto quando a melatonina é administrada pela manhã (baseado em Grivas et al.).
Principais características farmacocinéticas da administração de melatonina em indivíduos com desenvolvimento típico com base na via de administração e forma farmacêutica da melatonina.
Estudos Tipo de Formulação Número Agregado de Sujeitos Dose Diária (mg) Biodisponibilidade Média (Desvio Padrão: DP) Tmax Médio em min (DP) T1/2 Médio em min (DP) Andersen et al., 2016 DeMuro et al., 2000 Fourtillan et al., 2000 Andersen et al., 2016 Mallo et al., 1990 Le Bars et al., 1991 Intravenoso 60 0,005–100 - Imediato (bolus) 42 (9) Fourtillan et al., 2000 Suspensão oral 12 0,25 12% (0,11) 23 (8) 40 (6) De Muro et al., 2000 Markantonis et al., 2008 Comprimido de liberação imediata 22 2–6 15% (0,7) 49 (16) 56 (3) Andersen et al., 2016 Waldhauser et al., 1984 Zhdanova et al., 1998 Cápsula de liberação imediata 30 0,3–240 3% (Não disponível) 46 (3) 49 (4) Agência Europeia de Medicamentos, 2007 Comprimido de liberação prolongada 8 2 Não disponível 96 (48) 306 (120)
Resumo dos principais métodos analíticos utilizados para a medição dos níveis de melatonina em indivíduos com desenvolvimento típico.
Estudos Número de Indivíduos Método Analítico Amostra Duração da Medição (Horas) Horário de Administração/Coleta Waldhauser et al., 1984 Mallo et al., 1990 Le Bars et al., 1991 Cavallo et al., 1996 Zhdanova et al., 1998 De Muro et al., 2000 Härtter et al., 2000 Ursing et al., 2005 Tordjman et al., 2005 EMA, 2007 Tordjman et al., 2012 Andersen et al., 2016 Andersen et al., 2016 8 10 1 33 36 12 5 8 88 8 26 12 1 RIA Sangue/Urina Sangue Sangue Sangue/Saliva/Urina Sangue/Saliva Sangue Sangue Sangue Urina Sangue Urina Sangue/Urina Sangue 36 2 NA 6/6/12 24 8 28 6 12 24 24 7 7 11h, 12h, 13h 10h NA 10h 9h 7–9h 10h Das 8h às 20h Das 20h às 8h 10h 20h dia1—20h dia2 8h 8h Fourtillan et al., 2000 12 GC-MS Sangue 13 10h Markantonis et al., 2008 18 HPLC-Fluorescência Sangue 5 8h Goldman et al., 2014 (nanoflow LC–MS/MS para melatonina endógena) 9 LC-MS Sangue 8 30 min antes de dormir
Nota: RIA: Radioimunoensaio; GC-MS: Cromatografia Gasosa acoplada à Espectrometria de Massas; HPLC: Cromatografia Líquida de Alta Eficiência; LC-MS: Cromatografia Líquida acoplada à Espectrometria de Massas; LC-MS/MS: Cromatografia Líquida acoplada à Espectrometria de Massas em Tandem; EMA: Agência Europeia de Medicamentos; NA: Não Disponível.