pmid: "36235587"
title: "A Melatonina é a "Próxima Vitamina D"?: Uma Revisão da Ciência Emergente, Usos Clínicos, Segurança e Suplementos Alimentares."
authors: "Minich DM, Henning M, Darley C, Fahoum M, Schuler CB, Frame J"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2022 Sep 22"
doi: "10.3390/nu14193934"
source: "PMC Full Text"

A Melatonina é a "Próxima Vitamina D"?: Uma Revisão da Ciência Emergente, Usos Clínicos, Segurança e Suplementos Alimentares.

Autores

Minich DM, Henning M, Darley C, Fahoum M, Schuler CB, Frame J

Periodico

Nutrients (2022 Sep 22)

Conteudo

A Melatonina é a “Próxima Vitamina D”?: Uma Revisão da Ciência Emergente, Usos Clínicos, Segurança e Suplementos Alimentares
A melatonina tornou-se um suplemento alimentar popular, mais conhecido como cronobiótico e por estabelecer um sono saudável. Pesquisas na última década sobre câncer, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, fertilidade, SOP e muitas outras condições, combinadas com a pandemia de COVID-19, levaram a uma maior conscientização sobre a melatonina devido à sua capacidade de atuar como um potente antioxidante, agente imuno-ativo e regulador mitocondrial. Existem semelhanças distintas entre a melatonina e a vitamina D na profundidade e amplitude de seu impacto na saúde. Ambas atuam como hormônios, afetam múltiplos sistemas por meio de suas funções imunomoduladoras e anti-inflamatórias, são encontradas na pele e são responsivas à luz solar e à escuridão. Na verdade, pode haver semelhanças entre a preocupação generalizada com a deficiência de vitamina D como uma “deficiência de luz solar” e a redução da secreção de melatonina como resultado de uma “deficiência de escuridão” devido à exposição excessiva à luz azul artificial. A tendência ao maior uso de suplementos de melatonina resultou em preocupações sobre sua segurança, especialmente doses mais altas, uso a longo prazo e aplicação em certas populações (por exemplo, crianças). Esta revisão tem como objetivo avaliar os dados recentes sobre os mecanismos da melatonina, seus usos clínicos além do sono, preocupações de segurança e um resumo completo das considerações terapêuticas sobre a suplementação alimentar, incluindo os diferentes formatos disponíveis (animal, sintético e fitomelatonina), dosagem, horário, contraindicações e combinações de nutrientes.

Introdução
Devido ao interesse pela saúde imunológica provocado pela pandemia e seus efeitos duradouros na saúde mental e distúrbios do sono, a melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) tornou-se um tópico popular de discussão na mídia, bem como um interesse de pesquisa, com várias publicações aumentando constantemente a cada ano. Em conjunto com a profusão de descobertas científicas, houve uma maior conscientização por parte dos consumidores e profissionais de saúde sobre seu uso como auxiliar do sono e para a saúde imunológica, muito provavelmente resultando em mais que o dobro das vendas de suplementos alimentares de melatonina nos EUA, atingindo USD 821 milhões em 2020 em comparação com 2017.
Com seu aumento de popularidade, preocupação com níveis baixos e vendas correspondentemente altas de suplementos alimentares, tem sido geralmente sugerido que a melatonina é a "próxima vitamina D". Além das tendências, existem várias razões científicas para essa comparação. De uma perspectiva mecanicista básica, ambas têm efeitos generalizados em múltiplos sistemas e são encontradas extensivamente por todo o corpo. Embora sua multifuncionalidade possa parecer benéfica e amplamente aplicável a estados de doença, o risco possível é identificá-las como panaceias. Como com qualquer nutriente, pode haver um espectro de deficiência, excesso, toxicidade ou desequilíbrio. Assim como a vitamina D, a melatonina poderia plausivelmente ser tratada como um nutriente dietético necessário, com certos indivíduos necessitando de menos, mais ou ajuste fino às necessidades personalizadas para exigências de estilo de vida (por exemplo, exposição à luz azul artificial à noite, jet lag, trabalho por turnos) ou alterações na fisiologia, como variantes genéticas nos receptores de melatonina ou resposta metabólica.
Além de ser comparada com a vitamina D, a melatonina também tem sido referida como "o sinal biológico mais versátil da natureza", já que sua aplicação clínica ultrapassa o sono. A classificação da melatonina tem sido ampla, desde hormônio pineal até antioxidante anfifílico. É uma molécula onipresente, uma indolamina, produzida endogenamente em animais e plantas. Como resultado, os humanos continuamente a ingerem de fontes dietéticas exógenas ou a produzem endogenamente. Em humanos, é amplamente produzida a partir do aminoácido triptofano pela glândula pineal e pelas células enterocromafins residentes no intestino. Embora a glândula pineal receba muita atenção por sua produção de melatonina, há 400 vezes mais melatonina na mucosa intestinal.
Em média, a glândula pineal produz entre 0,1 e 0,9 mg de melatonina por dia. A produção de melatonina e os ritmos circadianos não se desenvolvem em bebês até cerca de três meses. Bebês amamentados têm o benefício da melatonina do leite materno. Os níveis desde a infância até a adolescência aumentam e se estabilizam em associação com os estágios de Tanner da puberdade e, em seguida, declinam lentamente com a idade a partir do final dos vinte anos. Crianças geralmente produzem mais melatonina do que adultos, o que pode inferir que sua necessidade de suplementação dietética pode exigir mais escrutínio e ser limitada a estados de doença específicos. A produção diminui gradualmente à medida que as pessoas envelhecem, do final dos vinte anos aos cinquenta, com o nível de produção se estabilizando em aproximadamente 30 pg/mL (ver Figura 1).
Além do envelhecimento, a produção de melatonina pode ser influenciada por doenças, dieta, fatores ambientais como luz brilhante à noite, uso de medicamentos e estilo de vida. De interesse, pesquisas indicaram que a amplitude absoluta da melatonina plasmática pode não estar tão relacionada à idade cronológica, mas sim ao grau de calcificação da glândula pineal e à secreção associada de melatonina. No entanto, essa perspectiva levanta a questão de por que a glândula pineal se calcifica e como ela pode ser descalcificada. Em nossa era moderna, talvez o maior contribuinte para o desequilíbrio de melatonina sejam aqueles sujeitos ao jet lag, trabalho por turnos, uso excessivo de luz artificial à noite (por exemplo, de celulares, computadores e luz fluorescente/LED), ou desafios ao seu ritmo circadiano devido a mudanças ambientais ou sazonais.
A melatonina é coloquialmente chamada de "hormônio da escuridão", pois é produzida em resposta à escuridão, conforme percebida pela retina do olho. Sua síntese é reduzida pela exposição à luz, sendo que a luz artificial reduz a produção de melatonina de uma pessoa e aumenta o risco de doenças. De uma perspectiva prática e até clínica, a vitamina D e a melatonina podem atuar como sensores bioquímicos para atender aos requisitos de luz e escuridão, respectivamente. Assim, pode-se inferir de forma aproximada que a deficiência de vitamina D indica uma "deficiência de luz solar" talvez da mesma forma que a secreção de melatonina pode ser afetada por uma "deficiência de escuridão", onde há exposição excessiva à luz artificial azul à noite, desabilitando o sinal para a glândula pineal produzi-la para iniciar o sono (Ver Figura 2). Pode até haver níveis de comunicação cruzada e sobreposição entre elas que ainda não foram totalmente elucidados, mas que podem ter relevância clínica. Por exemplo, foi demonstrado que a melatonina pode se ligar a várias proteínas-alvo, incluindo enzimas, receptores, poros e transportadores. O mais relevante para a discussão deste artigo é que ela pode se ligar ao receptor de vitamina D (VDR), resultando em um aumento dos efeitos de sinalização da vitamina D e das atividades celulares subsequentes.
Assim como a vitamina D, a melatonina é encontrada por todo o corpo. A melatonina foi encontrada em muitos tecidos além da glândula pineal e da mucosa intestinal, incluindo o cérebro, retina, cristalino, cóclea, traqueia, pele, fígado, rim, tireoide, pâncreas, timo, baço e tecidos reprodutivos. Está presente em quase todos os fluidos corporais: líquido cefalorraquidiano, saliva, bile, líquido sinovial, líquido amniótico, urina, fezes, sêmen e leite materno. Especificamente, a vitamina D e a melatonina podem trabalhar sinergicamente na pele. A radiação ultravioleta (UV)-B é necessária para converter o 7-desidrocolesterol na pele em vitamina D3. Ao mesmo tempo, a melatonina é um antioxidante na pele para afastar os efeitos prejudiciais da luz UV. No futuro, pode haver mais inovações em cuidados com a pele que envolvam tanto a vitamina D quanto a melatonina devido às atividades que compartilham na pele.
Como adjuvante ao seu conhecido papel no sono, a melatonina tem sido vista como uma proeminente guardiã celular contra o estresse oxidativo, especificamente ligada ao estado redox de células e tecidos. De fato, foi sugerida como um dos mais potentes antioxidantes devido à sua capacidade de neutralizar até 10 espécies reativas de oxigênio (ERO) e nitrogênio (ERN) com seus metabólitos, em comparação com a maioria dos antioxidantes, que podem apenas eliminar algumas ERO. Por fim, a melatonina está envolvida em múltiplas atividades que incluem homeostase mitocondrial, regulação genômica, modulação de citocinas inflamatórias e imunes, impactando diretamente tanto as propriedades anti-inflamatórias sistêmicas quanto agudas, além de indicações sobre seu papel potencial na separação de fases. Foi proposto que tanto a vitamina D quanto a melatonina orquestram muitas de suas funções, especialmente relacionadas ao estado redox, no nível das mitocôndrias. Concomitantemente com as depleções relacionadas à idade nos níveis de vitamina D e melatonina, há disfunção mitocondrial, o que tem implicações em uma variedade de condições clínicas que se apresentam de forma diferente ao longo das estações com a mudança na exposição à luz.
Neste artigo de revisão, serão avaliados os usos clínicos atuais da melatonina com base em sistemas e funções corporais. Considerações terapêuticas, fontes alimentares, tipos de suplementos dietéticos, e dosagem e momento da suplementação são aspectos-chave da discussão clínica. Dados in vitro mais recentes sobre fitomelatonina sugeririam efeitos antioxidantes, anti-radicalares e anti-inflamatórios superiores aos da melatonina sintética. Além disso, quaisquer preocupações de segurança, como aquelas associadas à síntese de melatonina ou formatos de suplementos, serão elaboradas neste documento. De várias maneiras, com base nos mecanismos de ação e aplicações clínicas da melatonina, existem algumas similaridades relativas e atividades complementares entre a vitamina D e a melatonina que vale a pena notar ao longo da discussão (ver Tabela 1).
Mecanismos Científicos
A melatonina é uma molécula versátil produzida em várias partes do corpo. Há muito tempo é conhecida como um potente antioxidante e agente anti-inflamatório, e vários artigos de revisão publicados já detalharam esses aspectos da melatonina. Portanto, nesta seção, serão discutidas pesquisas mais recentes sobre seu mecanismo de ação, fornecendo as informações fundamentais necessárias para entender sua aplicação (potencial) a condições clínicas.
2.1. Mecanismos Relacionados ao Envelhecimento e Doença: Defesa Antioxidante, Redução do Estresse Oxidativo e Propriedades Anti-inflamatórias
Numerosos estudos identificaram a melatonina como um poderoso eliminador de radicais livres com potenciais propriedades protetoras contra doenças neurodegenerativas, epilepsia e certos tipos de câncer. Estudos recentes in vitro e in vivo continuaram a fortalecer os aspectos fundamentais estabelecidos nas últimas décadas que atestariam os papéis da melatonina na defesa antioxidante, redução do estresse oxidativo e processos anti-inflamatórios. Notavelmente, conforme afirmado acima, é um antioxidante altamente eficiente, pois uma molécula de melatonina pode eliminar múltiplas (~10) espécies reativas de oxigênio e nitrogênio através de um mecanismo em cascata relacionado aos seus metabólitos secundários, terciários e até quaternários. Além disso, a melatonina tem a dupla capacidade de atingir processos independentes e dependentes de receptores. Esses estudos relatam ainda que a melatonina tem habilidades significativas para bloquear processos pró-inflamatórios agindo na ciclooxigenase (COX-2) e aumentar a morte celular programada (apoptose) em células aberrantes, o que teoricamente a tornaria um terapêutico desejável em doenças do envelhecimento ("inflammaging"), como o câncer. As ações duais da melatonina podem inibir enzimas pró-oxidativas (por exemplo, xantina oxidase) enquanto também atuam para potencializar as enzimas antioxidantes críticas, como superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase e catalase, auxiliando na primeira linha de defesa imunológica do corpo e na desintoxicação metabólica. No geral, as diminuições relacionadas à idade na produção endógena de melatonina estão correlacionadas com doenças e disfunções. Estudos in vitro e in vivo demonstram a capacidade protetora da melatonina contra lesões mediadas por mitocôndrias na hipertensão e obesidade, sugerindo que a suplementação dietética com melatonina exógena em anos posteriores pode ser uma intervenção terapêutica eficaz para tais condições relacionadas à idade.
Kukula-Koch et al. realizaram ensaios celulares para determinar se existem efeitos superiores nas atividades anti-radical, antioxidante e anti-inflamatória na fitomelatonina em comparação com a forma sintética. Com base nesses resultados in vitro usando linhagens celulares humanas, eles relataram benefícios significativos com a fitomelatonina em comparação com a melatonina sintética. A fitomelatonina apresentou inibição da COX-2 646% mais forte (ver Figura 3), capacidade de eliminação de radicais livres 267–470% mais potente (ver Figura 4) e eficácia 100% maior na redução de ROS celular em uma linhagem de células da pele humana (ver Figura 5) quando comparada à melatonina sintética, muito provavelmente devido aos outros constituintes encontrados na fitomelatonina, como clorofila, beta-caroteno, luteína e outros fitonutrientes antioxidantes e protetores [valores derivados dos dados originais apresentados em.
2.2. O Papel Central da Mitocôndria
Dados mais recentes indicam que as mitocôndrias são fundamentais para vários aspectos da melatonina: sua produção, metabolismo e atividade através de receptores. Em vez de responder aos sinais do ciclo claro/escuro ou da glândula pineal, as mitocôndrias podem induzir a produção de melatonina com base na necessidade intracelular. Sabe-se que os níveis de melatonina são mais elevados nas mitocôndrias em comparação com os níveis sanguíneos, muito provavelmente devido às maiores necessidades antioxidantes com as abundantes quantidades de radicais livres gerados através da cadeia de transporte de elétrons. A melatonina auxilia no equilíbrio redox mitocondrial através de sua capacidade de reduzir o ânion superóxido da cadeia de transporte de elétrons e de eliminar diretamente os radicais livres. Além dessas funções, a melatonina facilita a função mitocondrial ao incentivar níveis endógenos saudáveis de enzimas de defesa antioxidante, como a superóxido dismutase.

A disfunção mitocondrial é um dos mecanismos relacionados às doenças do envelhecimento. Pode ser que a diminuição dos níveis de melatonina com a idade e, portanto, menor proteção das mitocôndrias contra o estresse oxidativo sejam contribuintes para alterações pré-clínicas e, em última análise, sintomas clínicos. Pode haver a capacidade de compensar parte do declínio que acompanha o processo de envelhecimento através da regeneração fisiológica com melatonina suplementar, conforme documentado em estudos com animais e humanos.

2.3. Melatonina Sintetizada no Intestino e o Microbioma Intestinal

Dois tipos de células são responsáveis pela produção de melatonina: pinealócitos e células enterocromafins. Os pinealócitos estão localizados na glândula pineal, dentro do cérebro. As células enterocromafins estão localizadas na superfície de todo o trato gastrointestinal (TGI), com altas concentrações no revestimento mucoso do TGI. Os pinealócitos são afetados pela luz e escuridão; a exposição à luz suprime a produção e liberação de melatonina pelos pinealócitos, enquanto a escuridão (quando registrada pela retina) aumenta a produção e liberação de melatonina na corrente sanguínea, começando pelos vasos do cérebro. A partir dos vasos sanguíneos do cérebro, a melatonina é transportada para outros tecidos do corpo. Estima-se que as células enterocromafins do intestino contenham até 400 vezes mais melatonina do que a produzida pelos pinealócitos. Os níveis de melatonina intestinal podem ser de 10 a 100 vezes maiores do que os níveis de melatonina no soro sanguíneo.

Ao contrário dos pinealócitos, as células enterocromafins não são reguladas pela luz e escuridão, mas parecem ser afetadas pela ingestão de alimentos e digestão. Vale notar que permanece especulativo como a melatonina produzida pela pineal e a derivada do intestino se inter-relacionam, se há alguma comunicação cruzada do eixo intestino-pineal, e como diferentes padrões alimentares ou mesmo alimentos específicos, regimes de jejum, ou horários das refeições (crononutrição) podem alterar os níveis sistêmicos de melatonina ou a relevância fisiológica de quaisquer alterações. Esta área da dieta e da melatonina produzida no intestino é rica em perguntas a serem respondidas através da pesquisa.
A liberação de melatonina no intestino atua de maneira parácrina para aumentar a atividade e a circulação na mucosa gástrica e melhora a motilidade gastrointestinal. Com o aumento da produção de gastrina, a melatonina também foi atribuída ao aumento do tônus do esfíncter esofágico inferior. Além disso, a melatonina tem propriedades antiexcitatórias no intestino. Ela pode estimular a regeneração de células epiteliais e também foi demonstrado que tem efeitos antioxidantes protetores no revestimento do trato gastrointestinal.

Uma investigação sobre a microbiota intestinal identificou influências microbianas nos sistemas serotoninérgico e melatonérgico. Os sistemas serotoninérgico e melatonérgico estabelecidos podem ser vulneráveis antes do estabelecimento de uma biota global estável na infância. Indivíduos idosos também podem ser mais suscetíveis a erros nos sistemas serotoninérgico e melatonérgico devido às quantidades conhecidas mais baixas de diversidade da biota. Ambos os sistemas serotoninérgico e melatonérgico também são propensos a respostas imunes e inflamatórias, adicionando complexidades ao eixo intestino-cérebro.

Suspeita-se que o eixo intestino-cérebro seja uma rede de interações complexas entre os sistemas nervoso e gastrointestinal, com grandes contribuições da microbiota intestinal. Em última análise, a microbiota intestinal pode influenciar a função do SNC e, com o tempo, pode causar doenças neurológicas, incluindo doença de Alzheimer, transtornos de humor e ansiedade, esclerose múltipla (EM), doença de Parkinson e enxaquecas. Pesquisas preliminares em animais indicam uma relação entre disbiose intestinal, produção endógena de melatonina e alterações patológicas associadas à doença de Alzheimer. Nessa linha de pesquisa, a administração de melatonina em animais ajudou a reduzir a disbiose devido à restrição de sono. Em um dos estudos, as espécies Akkermansia muciniphila e Lactobacilli foram aumentadas nos animais tratados com melatonina.

Saúde Intestinal, Polifenóis Dietéticos Melatonina
Embora ainda em fases exploratórias, pode haver eventual ação complementar entre a melatonina e os polifenóis. Embora não sejam absorvidos no trato gastrointestinal em grande extensão, os polifenóis têm se destacado por seus impactos na saúde intestinal, particularmente devido aos metabólitos secundários que se formam a partir de sua interação com a microbiota. Há indicações iniciais de que as ações antioxidantes e anti-inflamatórias da melatonina podem trabalhar em conjunto com polifenóis selecionados (por exemplo, resveratrol, epigalocatequina 3-galato) para indicações terapêuticas.
2.4. Via da Quinurenina, Regulação Energética Resposta ao Estresse
O panorama geral da saúde mental, especificamente a depressão, tem sido correlacionado com os níveis de melatonina. Embora níveis baixos de serotonina sejam conhecidos por serem consistentes com a depressão clínica, níveis baixos de melatonina também parecem ter uma conexão significativa. Níveis baixos de melatonina podem desencadear uma regulação positiva da via das quinureninas e da produção de quinurenina, bem como ativar o receptor de hidrocarboneto arílico (AhR) localizado na membrana externa das mitocôndrias. O AhR é responsável por modular o metabolismo mitocondrial, as vias melatonérgicas, a acetil-coenzima A e a prostaglandina COX-2. Quando o AhR é ativado, a produção endógena de melatonina pela glândula pineal é suprimida.
A melatonina é derivada da serotonina usando 5-hidroxitriptofano (5-HTP) e triptofano. O triptofano está envolvido principalmente na via melatonina-serotonina e na via das quinureninas. A via melatonina-serotonina é responsável por aproximadamente cinco por cento da degradação do triptofano alimentar, enquanto a via das quinureninas é responsável por aproximadamente 95 por cento da degradação do triptofano alimentar. A via das quinureninas é um processo essencial para converter o triptofano em nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) para energia celular. Embora as vias que se bifurcam do triptofano estejam envolvidas em processos separados, acredita-se que uma via impacte a outra. Descobriu-se que o exercício aumenta o fluxo na via serotonina-melatonina, eventualmente aumentando os níveis de serotonina e melatonina e impactando o humor e a cognição. Por outro lado, descobriu-se que a inflamação aguda ou crônica e o estresse aumentam o fluxo da via das quinureninas, levando a um aumento na conversão do triptofano em quinurenina. A quinurenina é um subproduto ou metabólito produzido quando o triptofano é convertido em niacina. Níveis elevados de concentração de quinurenina no cérebro estão presentes em casos de depressão. A quinurenina é então convertida em ácido quinolínico ou ácido quinurênico. O ácido quinolínico é uma neurotoxina, enquanto o ácido quinurênico possui propriedades neuroprotetoras.
Além da via das quinureninas, Fila et al. relataram que o trato gastrointestinal também é um local importante para o metabolismo do triptofano. Essas vias estão interconectadas e, quando há desregulação em uma, muito provavelmente há desregulação na outra. Muitos distúrbios neurológicos apresentam elementos da via das quinureninas do triptofano, especificamente a desregulação do metabolismo do triptofano e a subsequente produção de melatonina.
3. Usos Clínicos
Nesta seção, serão apresentadas as pesquisas clínicas mais recentes sobre vários aspectos da saúde e implicações de doenças crônicas (ver Tabela 2 para um resumo).
3.1. Sistema Nervoso Central
A melatonina endógena é produzida a partir do triptofano por meio do 5-HTP e da serotonina. Os processos neurais bidirecionais entre o intestino e o cérebro dependem de reações metabólicas específicas. Essas reações metabólicas dependem da conversão do triptofano em serotonina. De muitas maneiras, a serotonina fornece a base para a conexão entre o eixo intestino-cérebro, pois afeta e influencia diretamente a resposta neurológica e a transmissão do sistema nervoso central. O metabolismo do triptofano é diretamente influenciado por respostas inflamatórias e imunológicas, que desencadeiam o fluxo na mencionada via da quinurenina.
A melatonina é solúvel tanto em água quanto em lipídios ('anfifílica'); portanto, pode fluir livremente por todos os tecidos corporais, especialmente através da barreira hematoencefálica seletiva, tornando-se provavelmente um dos antioxidantes mais formidáveis dentro do sistema nervoso central. Pesquisas preliminares também indicam que ela pode ser um componente ativo no fluido glinfático, auxiliando na remoção de resíduos metabólicos, como o acúmulo de amiloide. Teoricamente, com base nessa descoberta, pode ser válido, do ponto de vista terapêutico, dosar a melatonina para que idosos com condições neurodegenerativas possam aumentar os níveis de líquido cefalorraquidiano e glinfático. No entanto, esse conceito ainda está em seus estágios iniciais.
As condições neurodegenerativas compartilham a disfunção mitocondrial em sua patogênese. As mitocôndrias, fonte de energia celular, também são alvo de dano oxidativo. A natureza sensível das membranas mitocondriais, que podem ser danificadas por muitos fatores, pode encontrar proteção com a administração oral de melatonina. As membranas mitocondriais absorvem seletivamente a melatonina, uma função não compartilhada por outros antioxidantes.
3.1.1. Modulação do Ritmo Circadiano
Os ritmos circadianos humanos são sincronizados ao dia ambiental principalmente pela exposição à luz, especialmente ao amanhecer e ao entardecer. A suplementação de melatonina também pode modular o ritmo circadiano, causando um avanço ou atraso, dependendo do horário de administração. Dessa forma, a melatonina atua como um cronobiótico. A curva de resposta de fase da melatonina especifica como a melatonina exógena alterará o relógio biológico do indivíduo quando administrada em diferentes momentos em relação ao ponto médio do sono. Por exemplo, 0,5 mg e 3,0 mg de melatonina tomadas onze horas antes do ponto médio do sono causarão um avanço de fase, de modo que o indivíduo sinta sono mais cedo e acorde mais cedo. Ambas as doses de melatonina tomadas pela manhã, aproximadamente 6 horas após o ponto médio do sono, causarão um atraso de fase. Vale ressaltar que, quando a melatonina é tomada 4 horas antes do ponto médio do sono, ou seja, na hora de dormir, a dose baixa de 0,5 mg não altera o ritmo circadiano, enquanto a dose de 3,0 mg causará um atraso de fase. Esse esquema posológico pode contribuir para as queixas ocasionais de um efeito paradoxal dos suplementos de melatonina sobre o sono.
Distúrbios do Sono-Vigília do Ritmo Circadiano
Os distúrbios do ritmo circadiano do sono-vigília são intrínsecos ou extrínsecos. Os distúrbios intrínsecos do ritmo circadiano aparecem quando o relógio biológico do indivíduo está desalinhado do normal, como no distúrbio de fase do sono-vigília atrasada ou avançada, ou irregular, como no distúrbio de ritmo do sono-vigília não-24. Fatores de estilo de vida podem resultar em distúrbios extrínsecos do ritmo circadiano, como o distúrbio do trabalho por turnos ou o distúrbio do jet lag. Suplementos de melatonina podem ser usados terapeuticamente para ambas as condições.
Estudos utilizando melatonina exploraram como o trabalho por turnos, especialmente o trabalho noturno com sua exposição à luz à noite, pode aumentar o risco de câncer, agravar tanto doenças gastrointestinais quanto cardiovasculares, complicar a gravidez e interferir na terapia medicamentosa. Múltiplos estudos, opiniões e diretrizes sugeriram a melatonina como terapia primária para melhorar a saúde e o sono dos trabalhadores em turnos. Assim, em um nível maior, mais macroscópico, como mencionado anteriormente, desequilíbrios na melatonina podem estar associados ao que pode ser chamado de “deficiência de escuridão”, ou uma falta de escuridão noturna adequada para iniciar a secreção de melatonina pela glândula pineal.
O distúrbio de fase do sono-vigília atrasada é uma mudança persistente nos horários de sono-vigília para mais tarde do que as normas sociais, causando sintomas semelhantes à insônia, dificuldade para acordar de manhã e sonolência diurna excessiva. Essa condição é melhor tratada com melatonina em horário preciso, considerando o horário desejado de dormir e acordar. Um estudo randomizado com pessoas com distúrbio de fase do sono-vigília atrasada descobriu que uma dose baixa de melatonina (0,5 mg) uma hora antes do horário desejado para dormir, juntamente com estratégias comportamentais por quatro semanas, resultou em início do sono mais precoce, melhora da eficiência do sono durante o primeiro terço da noite e redução de queixas subjetivas.
Jet Lag

Com o aumento das viagens e da conectividade global, mais indivíduos precisam se recuperar do jet lag de forma mais rápida e eficaz. Muitos estudos apoiam o uso de melatonina na redução dos efeitos negativos do jet lag e na aceleração da normalização dos ritmos circadianos. Em uma revisão Cochrane, nove de dez ensaios descobriram que a melatonina reduziu efetivamente os sintomas de jet lag em viajantes, especialmente se viajando para leste ou atravessando mais de cinco fusos horários. Protocolos específicos de mudança de fase apoiam a fase do sono durante a viagem através dos fusos horários. As terapêuticas incluem melatonina em horário preciso, luz e escuridão. Esses protocolos são mais conhecidos por especialistas em sono.
Disfunção do Sono
Embora a melatonina tenha, em alguns aspectos, se tornado sinônimo de sono, outras abordagens clínicas serviriam como intervenções de primeira linha antes do uso de melatonina. O sono disfuncional não possui um único mecanismo, como a redução de melatonina, mas potencialmente várias causas, algumas ou todas, podem estar impactando os níveis de melatonina. Com mais de oitenta distúrbios do sono, a avaliação e o diagnóstico completos são importantes para um tratamento eficaz. Doenças subjacentes relacionadas à inflamação podem precisar ser abordadas, como síndrome metabólica, apneia do sono e qualquer tipo de dor articular ou muscular. Até mesmo flutuações hormonais relacionadas ao estrogênio, cortisol e insulina são essenciais para avaliar desequilíbrios e corrigi-los adequadamente. Além disso, pode haver uma associação entre toxinas ambientais como metais pesados (por exemplo, arsênio) e distúrbios do sono. A higiene do sono, como temperatura ambiente, escuridão adequada, ruído e conforto da cama e travesseiros, seriam ações simples para garantir um ambiente saudável. Além do quarto, a adoção de práticas de estilo de vida saudáveis, como evitar estimulantes, comer ou usar dispositivos muito perto da hora de dormir, e relaxar do estresse do dia com práticas de relaxamento como um banho quente ou atividade física, precisam ser consideradas. Do ponto de vista nutricional, avaliar a ingestão dietética de macronutrientes, especialmente fontes de proteína contendo triptofano, juntamente com micronutrientes como magnésio, vitamina D e cálcio, seria essencial para garantir uma base bioquímica que promovesse um sono saudável. Assim, a melatonina seria utilizada preferencialmente quando as outras mudanças tivessem sido implementadas, se houvesse indicação.

A melatonina tem uma ação hipotérmica. Uma diminuição na temperatura corporal central é sonífera. Dessa forma, a melatonina exógena pode ter um efeito direto no sono. Uma meta-análise da melatonina para o tratamento de distúrbios primários do sono analisou dezenove estudos envolvendo 1683 indivíduos. A melatonina teve um efeito estatisticamente significativo na redução da latência do sono e no aumento do tempo total de sono. Os ensaios que utilizaram doses mais altas de melatonina e conduzidos por maior duração demonstraram efeitos ainda maiores nesses dois problemas de sono, e a qualidade geral do sono também foi significativamente melhorada nos usuários de melatonina.

Insônia: liberação imediata 1–3 mg, 30 min antes de dormir; liberação lenta pode ser usada para problemas de manutenção do sono
Regulação do sono em indivíduos cegos que frequentemente apresentam distúrbio do ritmo sono-vigília não-24h;
Replicação do padrão endógeno normal;
Fase de sono atrasada.

Uma revisão sistemática de 2017 identificou 5030 estudos sobre melatonina e sono, mas apenas doze foram incluídos para atender aos critérios de estudos randomizados, controlados e simples ou duplo-cegos. O resumo concluiu que a melatonina é indicada para o seguinte:
Em 2022, pesquisadores da Harvard Medical School e do Brigham and Women’s Hospital investigaram doses baixas (0,3 mg) e altas (5 mg) de melatonina em uma amostra relativamente pequena de adultos mais velhos saudáveis. Ambas as doses melhoraram a eficiência do sono, mas a dose mais alta impactou os padrões biológicos de sono diurno e noturno, a duração do sono não-REM e o horário de despertar.

A suplementação de melatonina mostrou-se promissora em um distúrbio raro do sono, o Transtorno Comportamental do Sono REM Idiopático (iRBD). Pacientes com iRBD mantêm o tônus muscular durante o sono REM e podem representar seus sonhos, representando um perigo para si e para os outros. Importante, o iRBD é um biomarcador prodrômico da doença de Parkinson. Em um estudo, seis meses de suplementação de melatonina em baixa dose de 2 mg tomada no mesmo horário (entre 22h e 23h, personalizado de acordo com o cronotipo do indivíduo) resultou em uma diminuição na gravidade dos sintomas de iRBD durante as primeiras quatro semanas de tratamento. Essa melhora foi mantida ao longo do período de acompanhamento de 4,2 ± 3,1 anos.

3.1.2. Saúde Ocular
Com a retina como tecido alvo que percebe a luz e sinaliza para a glândula pineal, é de interesse determinar o papel da melatonina no eixo retina-glândula pineal e nas disfunções relacionadas. De fato, indivíduos cegos tendem a apresentar mais anormalidades no ritmo circadiano em comparação com aqueles que enxergam. Quantidades relativamente menores de melatonina são produzidas na retina em comparação com a glândula pineal. Apesar da inter-relação lógica entre os fotorreceptores da retina e a sensibilidade à luz, ainda não houve uma exploração aprofundada do uso de melatonina para distúrbios oculares. No entanto, tem havido interesse em condições inflamatórias como neurite ocular e uveíte. Alguns pesquisadores sugerem que o glaucoma pode ser um alvo terapêutico para a melatonina. A degeneração macular relacionada à idade é outra condição oftalmológica grave que teoricamente poderia se beneficiar da administração de melatonina, embora atualmente faltem pesquisas clínicas significativas.

3.1.3. Condições Cognitivas (Demência)
No geral, os dados clínicos sugerem que a suplementação de melatonina melhora o sono e a neurotransmissão e reduz o sundowning em pessoas com doença de Alzheimer. Em nível mecanístico, pode diminuir a progressão da doença por meio da proteção das células neuronais contra a beta-amiloide, possivelmente devido à facilitação de sua degradação e transporte da matéria cerebral através do fluido glinfático. Em um pequeno estudo piloto com pacientes idosos com déficit cognitivo leve, a capacidade de lembrar itens previamente aprendidos melhorou e a depressão diminuiu com a melatonina. Um estudo mais amplo e de longo prazo descobriu que pacientes com comprometimento cognitivo leve obtiveram melhores pontuações no Mini-Exame do Estado Mental e no Índice de Distúrbios do Sono ao tomar melatonina. O estresse oxidativo é uma das principais causas de disfunção cerebral relacionada à idade, prejudicando a neurogênese. Assim, os pesquisadores estão explorando influências na síntese de monoaminas, um alvo comum para doenças do cérebro envelhecido, bem como o potencial da melatonina como terapêutica na demência.
3.1.4. Enxaquecas e Cefaleias
As enxaquecas têm uma correlação sólida com a microbiota intestinal alterada envolvendo aminas e indóis. A melatonina intestinal esgotada pode estar envolvida na ocorrência de enxaqueca devido ao aumento relativo na proporção de N-acetilserotonina para melatonina, resultando em transmissão excitatória glutamatérgica hiperativa nas enxaquecas. As enxaquecas também podem estar correlacionadas com muitos distúrbios autoimunes ligados à falha na regulação da melatonina. Essas condições incluem tireoidite de Hashimoto com hipotireoidismo associado, doenças reumáticas e síndrome antifosfolípide. Em última análise, a microbiota intestinal pode influenciar a função do SNC e, com o tempo, pode causar doenças neurológicas, incluindo doença de Alzheimer, transtornos de humor e ansiedade, esclerose múltipla (EM), doença de Parkinson e enxaquecas.
As cefaleias migranosas são comórbidas com várias condições de saúde, incluindo distúrbios neurológicos, psiquiátricos, cardiovasculares, cerebrovasculares, gastrointestinais, metaboloendócrinos e imunológicos. Suspeita-se que o eixo intestino-cérebro seja uma rede de interações complexas entre os sistemas nervoso e gastrointestinal com contribuições significativas da microbiota intestinal. Muitos distúrbios neurológicos apresentam elementos da via da quinurenina do triptofano, especificamente a desregulação do metabolismo do triptofano e a subsequente produção de melatonina.
Foi conduzido um estudo randomizado, multicêntrico, de grupos paralelos, no qual a melatonina foi comparada com amitriptilina e placebo por doze semanas. Uma dose de 3 mg de melatonina reduziu a frequência de enxaquecas, demonstrando a mesma eficácia que a amitriptilina no desfecho primário da frequência de cefaleias migranosas por mês. A melatonina foi superior à amitriptilina na porcentagem de pacientes com redução superior a 50% na frequência de enxaquecas, e a melatonina foi melhor tolerada do que a amitriptilina. Também foi relatada como um tratamento eficaz para distúrbios primários de cefaleia.
Um estudo de vigilância adicional observou sessenta e um pacientes diagnosticados com cefaleia tensional crônica. Os pacientes receberam 3 mg de melatonina por trinta dias após um período basal e foram acompanhados após sessenta dias. As pontuações de qualidade foram obtidas usando a intensidade da dor pela EVA, Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) e Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D) no início do estudo, após trinta dias de tratamento e após sessenta dias de tratamento. No geral, foram observadas reduções significativas na dor e nos sintomas associados à cefaleia tensional após o uso de melatonina. A qualidade do sono também melhorou significativamente durante e após o estudo.
3.1.5. Zumbido
A melatonina tem sido usada para tratar zumbido crônico em adultos. Um estudo observou uma diminuição significativamente maior nas pontuações de zumbido em um teste audiométrico e no zumbido autorrelatado após o tratamento com melatonina em comparação com placebo. Influências hormonais como puberdade, ciclo menstrual, gravidez, anticoncepcionais hormonais, terapia de reposição hormonal e menopausa são possíveis explicações para o fato de as mulheres poderem apresentar zumbido. Outras mudanças que podem influenciar e piorar o zumbido durante esses períodos podem ser falta de sono, fadiga e estresse.
3.1.6. Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH) e Autismo
Quando se trata de transtornos de atenção e do espectro autista, os efeitos profundos da melatonina podem ser abrangentes. Grupos de pesquisa avaliaram os genes que codificam o metabolismo da melatonina em pacientes com transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH) em comparação com controles. Os resultados genéticos sugerem uma deficiência na sinalização da melatonina no TDAH. Os distúrbios do sono são comórbidos naqueles com TDAH, afetando o desenvolvimento cognitivo, comportamental e físico. Na maioria dos indivíduos com TDAH, há uma fase circadiana atrasada (preferência noturna) e problemas subsequentes com a função diurna. Nestes indivíduos, a melatonina pineal endógena é significativamente atenuada durante as horas noturnas (desencadeada pela luz fraca).
As evidências sugerem respostas um tanto variáveis à melatonina suplementar no TDAH clínico. Essa variabilidade pode ser devida a etiologias diferentes ou sobrepostas do TDAH, seja uma manifestação de SNPs genéticos relacionados a distúrbios do sono e disfunção do ritmo circadiano ou atribuída à deficiência na sinalização da melatonina. Mais pesquisas são necessárias para determinar protocolos de dosagem apropriados específicos para a fisiopatologia do TDAH sob a supervisão de um profissional de saúde qualificado.
Distúrbios do sono no autismo levaram pesquisadores a investigar o papel da melatonina nesse espectro de transtornos. Foi constatado que pacientes autistas apresentam níveis baixos de melatonina causados por um déficit primário na atividade do gene ASMT. Em um estudo duplo-cego controlado por placebo, pesquisadores testaram crianças diagnosticadas com transtorno do espectro autista (TEA) (n = 103) e crianças saudáveis (n = 73) quanto aos níveis séricos de melatonina, oxidantes do óxido nítrico e malondialdeído. No geral, crianças diagnosticadas com TEA e histórico familiar positivo apresentaram níveis séricos mais elevados de melatonina e óxido nítrico, com razões malondialdeído/melatonina significativamente mais baixas, sugerindo um maior comprometimento do metabolismo e equilíbrio oxidante-antioxidante em crianças com TEA.
Um artigo de revisão constatou que pacientes com autismo apresentaram melhora nos parâmetros do sono, melhor comportamento diurno e efeitos colaterais mínimos com o uso de melatonina. Pesquisas sugerem que a melatonina é eficaz como indutor do sono; doses entre 1–5 mg podem ser usadas trinta minutos antes de dormir. Para a síndrome da fase do sono atrasada, doses entre 0,2–0,5 mg foram mais eficazes quando administradas seis a oito horas antes do sono desejado.
3.2. Saúde Cardiometabólica
Melhorias no colesterol LDL e na pressão arterial foram demonstradas em apenas dois meses de uso de melatonina (5 mg/dia, duas horas antes de dormir) em trinta pacientes com síndrome metabólica documentada que não responderam a uma intervenção de três meses de modificações terapêuticas no estilo de vida. Além disso, foi demonstrado que a melatonina diminui a hipertensão noturna, melhora a pressão arterial sistólica e diastólica, reduz o índice de pulsatilidade na artéria carótida interna, diminui a agregação plaquetária e reduz os níveis séricos de catecolaminas. Uma recente meta-análise e revisão sistemática realizada por pesquisadores da Universidade Chinesa de Hong Kong concluiu que um suplemento oral de melatonina de liberação controlada reduziu a pressão arterial sistólica durante o sono em 3,57 mm Hg.
Cai et al. correlacionaram níveis baixos de melatonina endógena à diminuição da sobrevida em longo prazo em pacientes com hipertensão pulmonar. Conforme ilustrado, múltiplos mecanismos estão envolvidos nas habilidades pleiotrópicas da melatonina, que não apenas demonstraram ter efeitos antioxidantes, inibição do estresse oxidativo e anti-inflamatórios, mas também na indução de vasodilatação, proteção cardíaca, proteção contra o câncer e benefícios em doenças respiratórias. Os níveis de melatonina foram atribuídos à hiperativação do sistema simpático e/ou do sistema renina-angiotensina em pacientes com hipertensão pulmonar.
Outros estudos mostraram que a melatonina melhora os desfechos em pacientes com insuficiência cardíaca e é considerada uma medida preventiva e adjuvante curativa nesses pacientes. Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com dois braços paralelos, utilizando placebo ou suplementação oral de 10 mg de melatonina por dia durante vinte e quatro semanas em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida, observou melhorias na função endotelial naqueles que também não tinham diabetes.

Houve alguma discussão sobre se a melatonina pode ser útil em condições que envolvem o controle glicêmico, como no diabetes tipo 2 não insulino-dependente. Um estudo recente, relativamente pequeno, controlado por placebo, em homens diabéticos, mostrou uma redução de 12% na sensibilidade à insulina após 10 mg de melatonina por três meses. A diferença nos efeitos da melatonina na tolerância oral à glicose na população diabética pode envolver polimorfismos no alelo G associado ao diabetes tipo 2 no gene do receptor de melatonina 1B (MTNR1B). Em um ensaio clínico com diabéticos tipo 2 espanhóis, foi investigada a relação entre melatonina endógena, carboidrato dietético e os efeitos da alimentação noturna tardia. Constatou-se que a tolerância à glicose foi prejudicada na condição de alimentação tardia em comparação com a precoce, especialmente em portadores do alelo de risco G do MTNR1B, conhecidos por apresentarem defeitos na secreção de insulina. Embora esse tipo de genótipo não seja facilmente avaliado por meio da atual avaliação laboratorial clínica, é melhor monitorar a suplementação de melatonina e quaisquer alterações na resposta da glicemia em pacientes com problemas de controle glicêmico.

3.3. Saúde Reprodutiva

O eixo hipotálamo-hipófise-gonadal é controlado por hormônios. Embora os dados necessitem de maior delineamento, existe uma relação bidirecional entre melatonina e esteroides sexuais, especialmente estrogênio, que é determinada por muitos fatores. Por exemplo, o papel da melatonina torna-se cada vez mais importante na transição menopáusica, com distúrbios do sono e alterações no metabolismo. Portanto, seus efeitos em aspectos da saúde feminina, como gravidez, fertilidade e disfunções ovarianas e uterinas, merecem destaque nas seções a seguir, destacando pesquisas relevantes nessas áreas.

3.3.1. Gravidez e Fertilidade
Uma revisão da literatura disponível por pesquisadores obstétricos descobriu que, como a gravidez aumenta as demandas de oxigênio no corpo e, portanto, causa mais danos por radicais livres, a suplementação de melatonina pode ser uma consideração crítica tanto para gestações complicadas quanto para as normais, contrariando a postura tradicional de evitá-la durante a gravidez. De acordo com algumas pesquisas, o uso de suplementação de melatonina durante a gestação, que se mostrou seguro tanto para a mãe quanto para o feto segundo alguns estudos, pode ajudar a limitar complicações durante períodos críticos antes e logo após o parto. Um estudo sugeriu que a pré-eclâmpsia não apresenta variação sazonal, embora tenha sido observado que níveis reduzidos de melatonina estavam associados ao desenvolvimento de pré-eclâmpsia. Portanto, sugere-se que a melatonina pode ajudar a apoiar uma gravidez bem-sucedida.
A gravidez é um período crítico para a programação fetal da hipertensão. Como terapia antioxidante, a melatonina pode ajudar a prevenir a hipertensão na prole de pacientes com histórico familiar de hipertensão. Foi levantada a hipótese de que o estresse oxidativo impacta negativamente a fertilidade. Como a melatonina é um forte eliminador de fatores oxidativos, ela pode melhorar tanto a fertilidade masculina quanto a feminina e a qualidade dos espermatozoides e oócitos, resultando em maior fertilização. A melatonina mostra potencial para infertilidade por idade avançada e na melhora dos resultados da FIV.
O parto por cesariana também pode estar associado a níveis mais elevados de citocinas pró-inflamatórias em comparação ao parto vaginal, desviando assim a produção da síntese de melatonina pela glândula pineal e regulando positivamente a conversão do triptofano na via quinurênica, compensando a via serotonina-melatonina. Mulheres que tiveram parto vaginal em comparação com cesariana apresentaram níveis mais altos de melatonina no colostro. Finalmente, a administração de 10 mg de melatonina, em comparação com 5 mg ou placebo, em mulheres antes da cesariana com anestesia raquidiana mostrou reduzir a gravidade da dor, a duração do uso de analgésicos no pós-operatório e facilitou sua capacidade de serem mais fisicamente ativas em menos tempo após a cirurgia.
3.3.2. Endometriose
Os resultados da suplementação de melatonina em mulheres com endometriose são mistos. Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, Schwertner et al. descobriram que a melatonina na dose de 10 mg à noite reduziu a dor da endometriose em cerca de 40% e reduziu o uso de medicamentos analgésicos em 80% ao longo de dois meses. No entanto, mais recentemente, um pequeno ensaio clínico com mulheres tomando placebo ou 10 mg de melatonina durante a semana menstrual não encontrou diferença na redução da dor entre os dois grupos. Com base na diferença nos achados entre os dois estudos, uma duração de suplementação mais longa pode valer a pena ser explorada em mulheres com endometriose.
Este nutriente sozinho não é suficiente para controlar a dor da endometriose, mas quando se trata de alívio da dor, pode ser um ponto de partida clínico mais seguro do que analgésicos farmacêuticos, que podem ter efeitos colaterais significativos.
3.3.3. Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP)
A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é um distúrbio endócrino ginecológico que afeta 5–10% das mulheres. É uma doença multifatorial com aumento de andrógenos, hirsutismo, acne, resistência à insulina, obesidade central, amenorreia ou oligomenorreia, sono ruim, anovulação e diminuição da fertilidade. A melatonina é relevante para a SOP, pois não apenas existem receptores de melatonina nas células como em outros tecidos, mas a melatonina é sintetizada nos oócitos, células foliculares ovarianas e citotrofoblastos da placenta. Conforme discutido acima, a melatonina e seus metabólitos são antioxidantes poderosos que podem preservar a qualidade dos oócitos.
Tanto o padrão circadiano quanto os níveis de melatonina estão alterados na SOP. Em adolescentes com SOP em comparação com participantes de controle, o offset da melatonina é mais tardio tanto em termos de horário de relógio quanto de horário de despertar, enquanto a duração da melatonina é maior. Em adolescentes com e sem SOP, o offset tardio da melatonina está associado a níveis aumentados de testosterona livre sérica e pior sensibilidade à insulina. Essa descoberta sugere que o desalinhamento circadiano matinal pode fazer parte da fisiopatologia da SOP. Outros estudos descobriram que os padrões de melatonina estão alterados na SOP, com níveis séricos mais altos, mas níveis diminuídos no fluido folicular, tipicamente mais altos do que os níveis séricos. Uma meta-análise incluindo 2553 mulheres com SOP e 3152 mulheres de controle encontrou que dois polimorfismos de nucleotídeo único nos genes dos receptores de melatonina 1A e 1B estão significativamente associados à SOP.
Seis meses de tratamento com melatonina em quarenta mulheres com peso normal e SOP causa alterações hormonais significativas. Andrógenos, testosterona livre, hidroxiprogesterona, hormônio antimülleriano e lipoproteína de baixa densidade diminuíram significativamente, enquanto não houve alteração em outros parâmetros lipídicos ou medidas glicoinsulinêmicas. As irregularidades menstruais diminuíram em 95% das mulheres. Esse resultado se deve a um efeito direto da melatonina nos ovários, independente da insulina. Em um estudo de oito semanas, oitenta e quatro participantes com SOP receberam melatonina, magnésio, melatonina mais magnésio ou placebo. A melatonina isolada melhorou significativamente o sono subjetivo medido pelo Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (IQSP) e o colesterol da lipoproteína de alta densidade sérica. Quando melatonina e magnésio foram tomados juntos, resultou em uma diminuição significativa nos níveis de insulina, colesterol, colesterol da lipoproteína de baixa densidade e testosterona. Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com cinquenta e oito mulheres (18–40 anos), elas tomaram 10 mg de melatonina ou placebo uma hora antes de dormir por doze semanas. Os resultados ao final da intervenção encontraram melhorias no grupo melatonina em comparação ao placebo para saúde mental nos Inventários de Depressão e Ansiedade de Beck. A qualidade do sono subjetiva melhorou no IQSP. A análise laboratorial mostrou melhorias para o grupo melatonina, incluindo diminuição do modelo de homeostase para avaliação da resistência à insulina (HOMA-IR), insulina sérica, colesterol total e LDL-colesterol, e aumento do índice quantitativo de sensibilidade à insulina. Além disso, aquelas que tomaram melatonina tiveram regulação positiva dos genes para o receptor de lipoproteína de baixa densidade e receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama.

3.4. Saúde Gastrointestinal
Os benefícios terapêuticos amplos incluem o papel da melatonina no cuidado bucal e na função digestiva, inflamação periodontal, cirurgia odontológica pós-operatória e proteção antioxidante contra materiais dentários. Estudos investigaram seu uso em infecções por Helicobacter pylori (H. pylori), úlceras gástricas e duodenais, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) e doença inflamatória intestinal. A melatonina e seu precursor triptofano têm efeitos protetores no tecido mucoso. Um estudo no qual indivíduos infectados por H. pylori receberam melatonina, placebo ou triptofano com omeprazol é de interesse. Cada um dos três grupos tinha sete indivíduos com úlceras gástricas e sete com úlceras duodenais. No marco de vinte e um dias, aqueles tratados com triptofano (250 mg duas vezes ao dia) ou melatonina (5 mg duas vezes ao dia) não apresentaram úlceras, enquanto o grupo placebo apresentou três úlceras gástricas e três úlceras duodenais. Além disso, vale notar que em um estudo sobre DRGE, melatonina administrada na dose de 3 mg diariamente por oito semanas mostrou melhora semelhante nos sintomas ao omeprazol.
Um estudo indicou que as bactérias intestinais possuem um relógio circadiano e respondem à melatonina, permitindo que as bactérias se sincronizem com o ritmo circadiano humano. A melatonina produzida no trato gastrointestinal pode, por sua vez, auxiliar na motilidade intestinal e na integridade da mucosa por meio de sua atividade antioxidante e suporte ao microbioma. Finalmente, estudos de menor porte mostram que a melatonina pode melhorar os sintomas de dor, distensão abdominal e constipação em indivíduos com apresentações de Síndrome do Intestino Irritável com Constipação (IBS-C) e Síndrome do Intestino Irritável com Diarreia (IBS-D). A dosagem de melatonina de 0,3 mg ao dia para IBS-C e 3,0 mg para IBS-D pode beneficiar pacientes com SII.
3.5. (Auto)Imunidade
Pesquisas promissoras e emergentes indicam que a suplementação de melatonina pode ter benefícios terapêuticos para condições autoimunes, como esclerose múltipla (EM) e, talvez, tireoidite de Hashimoto, muito provavelmente devido ao seu envolvimento em mecanismos anti-inflamatórios, redução do estresse oxidativo e modulação da microbiota intestinal. A melatonina está ligada à taxa de recaída sazonal em pacientes com EM. Dados clínicos que investigam a suplementação de melatonina em indivíduos com EM relataram melhor qualidade de vida com doses mais baixas e redução do estresse oxidativo e marcadores inflamatórios nessa população de pacientes. Anderson, Rodriguez e Reiter realizaram uma revisão sistemática da correlação entre o microbioma intestinal, a permeabilidade intestinal e a possível fisiopatologia da EM. Uma disbiose intestinal geral em pacientes com EM foi identificada como resultado do aumento da produção de ceramida. A supressão da melatonina é suspeita de causar essa mudança metabólica direta ou indiretamente, complicando ainda mais a desregulação circadiana que é evidente em pacientes com EM.
Embora não seja extensivamente estudado em ensaios clínicos, a vitamina D e a melatonina foram sugeridos como parte de um protocolo nutricional para indivíduos com tireoidite de Hashimoto devido às suas ações moleculares.
Atualmente, há uma discussão científica em andamento sobre o uso de melatonina para a COVID-19. Com sua capacidade de impactar mecanismos que modificam a regulação imunológica, a melatonina foi incluída como uma das principais recomendações como opção preventiva e terapêutica para a COVID-19, juntamente com zinco, selênio, vitamina C e vitamina D. Embora as evidências científicas não sejam definitivas, existem algumas indicações iniciais de que a melatonina pode ser benéfica e também é considerada segura.
3.5.1. Estresse Oxidativo e Estados Inflamatórios
Em uma revisão sistemática e meta-análise de treze ensaios clínicos, a suplementação de melatonina mostrou reduzir compostos inflamatórios (TNF-alfa, IL-6, proteína C-reativa), embora com um efeito redutor mais significativo sobre TNF-alfa e IL-6, especialmente em estudos com ≥ doze semanas e em dosagem ≥ 10 mg/dia. Atletas podem ser uma população que experimenta episódios de inflamação para os quais a melatonina poderia ajudar a reduzir mediadores pró-inflamatórios. Em um estudo de marcadores de estresse oxidativo naqueles que correram uma distância de 50 km (31 milhas), aqueles que tomaram melatonina apresentaram níveis reduzidos de marcadores de estresse, destacando não apenas o mecanismo de proteção antioxidante, mas também um uso prático em atletas expostos ao estresse oxidativo e à inflamação que podem aumentar o risco de incidentes vasculares.
Outra aplicação clínica da melatonina pode ser a toxicidade ambiental. A melatonina pode ser um dos muitos antioxidantes a ajudar a mitigar o estresse oxidativo decorrente da exposição humana a tóxicos como o bisfenol A. No entanto, muito mais pesquisas são necessárias para entender como a melatonina proporciona benefícios em relação a outros antioxidantes.
3.5.2. Prevenção e Tratamento do Câncer
A linhagem de pesquisa científica sobre o uso da suplementação de melatonina em pessoas com câncer remonta a pelo menos três décadas. Mais notável é a pesquisa inicial realizada em pacientes com tumores sólidos metastáticos, na qual foi demonstrado que altas doses de melatonina foram eficazes em interromper o crescimento tumoral e melhorar os marcadores de qualidade de vida. O grupo de Lissoni, pioneiros bem reconhecidos no campo da psico-imuno-neuroendocrinologia, forneceu vários relatórios sobre essa dose ao longo da década de 1990, com estudos subsequentes confirmando suas descobertas. Em particular, um dos estudos de Lissoni indicou que a suplementação de melatonina (20 mg diários, começando sete dias antes da quimioterapia) foi útil na taxa de resposta à quimioterapia em cinquenta pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células metastático. Curiosamente, houve uma interação entre a eficácia da melatonina e a espiritualidade do paciente, com maiores efeitos observados naqueles com fé espiritual. Essa descoberta intrigante relaciona-se à natureza dinâmica de como várias terapias, como a suplementação de melatonina, podem ser potencializadas através da mentalidade ou de um sistema de crenças, o que é um tópico relevante para o funcionamento do sistema imunológico; daí o campo da psico-imuno-neuroendocrinologia.
Melatonina pode ajudar a restabelecer o ritmo circadiano alterado no câncer. Pacientes com câncer de mama e colorretal foram observados com ritmos circadianos alterados associados a níveis achatados de cortisol ao longo do dia. A mortalidade foi positivamente associada a ritmo circadiano errático e sono ruim. Normalmente, os níveis de cortisol são mais baixos durante a noite e começam a aumentar pela manhã. Cortisol e melatonina funcionam de forma inversa, então, conforme o cortisol aumenta, a melatonina diminui e vice-versa. Esses dois mensageiros endócrinos fornecem algumas informações clínicas, embora de forma indireta, sobre a função tanto do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal quanto da glândula pineal, que é fundamental para desfechos de doenças como o câncer, onde há envolvimento neuroimune. Lissoni et al. também sugeriram que a glândula pineal produz outros hormônios indólicos que podem ser terapêuticos no câncer.
Sob estados de estresse e cortisol elevado, a conversão do triptofano em serotonina e melatonina é desviada para quinurenina. Frequentemente, pacientes com câncer experimentam fadiga crônica, anemia, depressão e qualidade de vida geral reduzida. Pesquisadores reconheceram que indivíduos com tumores sólidos têm uma resposta imune inicial envolvendo citocinas pró-inflamatórias, à medida que o corpo reconhece o próprio do não próprio. Durante esse processo, a via da quinurenina é acelerada, causando catabolismo do triptofano mediado por inflamação, fadiga, anemia e depressão. Nesses casos, a suplementação com melatonina pode ser uma forma eficaz de complementar o padrão de atendimento e mitigar a cascata inflamatória que, em última análise, leva à redução da qualidade de vida.
Em trabalhadores noturnos, a disrupção circadiana é prevalente devido à exposição à luz durante a noite. Após revisão de ensaios clínicos humanos específicos para risco de câncer de mama em trabalhadores noturnos, pesquisadores relataram a capacidade da melatonina de suprimir o metabolismo aeróbico de tumores (conhecido como efeito Warburg), enquanto suprime a proliferação das células tumorais, a sobrevivência das células tumorais, metástase e potencial resistência a medicamentos. Em modelos humanos, a disrupção do ritmo circadiano devido à exposição à luz artificial durante a noite aumentou significativamente o risco de câncer de mama. Uma meta-análise examinou o papel da melatonina em quarenta e seis diferentes microRNAs encontrados em cânceres de mama, oral, gástrico, colorretal, próstata e glioblastoma. Os microRNAs associados aos cânceres de mama, gástrico e oral foram os mais responsivos aos tratamentos com melatonina. Pesquisadores identificaram as ações da melatonina em regular positivamente genes correlacionados a respostas imunes e apoptóticas, onde a melatonina regulou negativamente a sobrevivência das células tumorais envolvida em metástase e angiogênese.
3.6. Saúde Óssea
Com base em dados celulares e pré-clínicos, foi sugerido que a melatonina atua tanto nos aspectos anabólicos quanto catabólicos do metabolismo ósseo. Ao longo dos anos, ensaios clínicos publicados limitados, utilizando um número relativamente pequeno de indivíduos, demonstraram o papel da melatonina no reequilíbrio da remodelação óssea em mulheres na perimenopausa e no aumento da densidade óssea em mulheres na pós-menopausa com osteopenia. Nestes estudos, foram utilizados até 3 mg de melatonina suplementar. De acordo com os resultados do ensaio clínico de um ano denominado Estudo de Tratamento da Osteopenia com Melatonina e Micronutrientes (MOTS), uma combinação de melatonina (5 mg), estrôncio (citrato) (450 mg), vitamina D3 (2000 UI/50 mcg) e vitamina K2 (MK7) (60 mcg) pode ser capaz de impactar favoravelmente marcadores ósseos, como a densidade mineral óssea, em mulheres na pós-menopausa com osteopenia, em comparação com o placebo. Além de modificar beneficamente os marcadores ósseos, a intervenção melhorou medidas de qualidade de vida, como humor e qualidade do sono. É claro que não se pode inferir que a melatonina foi responsável por esses efeitos, uma vez que foi administrada como um suplemento combinado.

Os pesquisadores revisaram a melatonina como um composto fundamental nos distúrbios musculares esqueléticos relacionados à idade, devido ao seu envolvimento na função mitocondrial por meio de seu potencial antioxidante. Quaisquer descobertas de pesquisa nessa direção podem ser úteis para aqueles com caquexia ou sarcopenia. Além disso, esses autores sugeriram que seria interessante explorar o efeito da melatonina no microbioma intestinal em relação ao músculo esquelético (o 'eixo intestino-músculo').

4. Considerações Terapêuticas

Esta seção abordará as fontes dietéticas e suplementares de melatonina, incluindo a variedade de formatos disponíveis, dosagem, horário de administração, contraindicações e até mesmo combinações nutricionais.

4.1. Fontes Alimentares de Melatonina
A melatonina é relativamente ubíqua na natureza e pode ser encontrada amplamente em diversos alimentos de origem animal e vegetal. Independentemente de sua origem e das vias biossintéticas utilizadas para produzi-la, a estrutura química da melatonina em plantas e animais é semelhante e bioidêntica àquela encontrada em humanos. Em alguns casos, as plantas podem ser fontes mais concentradas de melatonina, talvez por serem capazes de sintetizar seu próprio triptofano. Portanto, os níveis de triptofano na dieta devem ser considerados ao avaliar a ingestão de melatonina a partir de fontes alimentares, devido à sua conversão biológica em melatonina. O ponto clínico importante é que, embora os níveis de triptofano na dieta possam ser substancialmente mais altos do que os de melatonina, a conversão de triptofano em serotonina e, finalmente, em melatonina pode não ser eficiente em todos os indivíduos devido às enzimas envolvidas. A enzima que catalisa a conversão de N-acetil-serotonina em melatonina é a N-acetilserotonina metiltransferase (ASMT). Como as metiltransferases dependem da integridade bioquímica das reações de metilação no corpo para transferir uma unidade de carbono único, a completeza dessa conversão será determinada pelas variantes genéticas do indivíduo relacionadas a essa enzima. Ineficiências de metilação devido a polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em enzimas relacionadas à metilação, como a 5,10-metilenotetra-hidrofolato redutase (C677T), são clinicamente relevantes em vários estados patológicos. Infelizmente, SNPs especificamente relacionados à enzima ASMT não foram extensivamente explorados em humanos, mas seriam uma excelente área para pesquisa translacional que poderia abranger a identificação clínica de SNPs juntamente com modificações nutricionais para intervenção terapêutica.

Embora as quantidades de melatonina em uma porção específica de alimento possam parecer relativamente baixas (na ordem de uma média de nanogramas por grama) em comparação com os níveis fisiológicos, há uma indicação de que o consumo de alimentos ricos em melatonina pode aumentar o estado antioxidante sistêmico geral. Em um estudo com doze homens saudáveis, beber suco extraído de um quilograma de laranja ou abacaxi, ou de duas bananas inteiras, resultou em elevações significativas na melatonina sérica e aumentos no estado antioxidante (medido pelas análises FRAP e ORAC). Vale notar que essas alterações no estado antioxidante podem ser devidas ao teor de melatonina e às outras vitaminas e fitonutrientes presentes nas frutas. Embora possa não ser prático consumir essa quantidade de suco ou fruta por vários motivos ou devido à carga glicêmica excessiva, isso sugere que a dieta pode modificar os níveis de melatonina e, além disso, o estado antioxidante.
As investigações sobre melatonina dietética e condições de saúde associadas têm sido escassas, talvez devido às limitações impostas pela variabilidade no conteúdo de melatonina nos alimentos e/ou pelo aspecto de confusão do triptofano dietético. Um estudo de coorte populacional em homens japoneses (n = 13.355) e mulheres (n = 15.724) investigou a associação entre melatonina dietética, avaliada por um questionário de frequência alimentar, e a mortalidade durante dezesseis anos de acompanhamento entre 1992–2008. Quartis mais elevados de melatonina dietética, em comparação com o mais baixo, sugeriram um efeito modesto nas taxas de mortalidade.
4.1.1. Fontes Vegetais
Desde sua identificação inicial em plantas em meados da década de 1990, houve referências subsequentes aos níveis de melatonina ("fitomelatonina") em vários alimentos comestíveis e ervas medicinais. No entanto, sua concentração é ampla e inconsistente, dependendo de muitos fatores, como cultivares, condições de cultivo, germinação, colheita e processamento (por exemplo, torrefação, secagem). Também pode haver questões metodológicas que resultam em variabilidade nos resultados.
A melatonina foi documentada em principais alimentos e bebidas de origem vegetal, incluindo vegetais, frutas, nozes, sementes, grãos, vinho e cervejas (ver Tabela 3). Embora possa ser encontrada na maioria das partes das plantas, a melatonina é tipicamente mais alta nos órgãos reprodutivos da planta, especialmente nas sementes, provavelmente para ajudar a garantir a sobrevivência da planta e proteção contra estressores ambientais. Notavelmente, um dos muitos papéis da melatonina nas plantas é estimular a produção de fitonutrientes promotores de saúde, como glucosinolatos e polifenóis. Nessa mesma linha, pesquisadores italianos sugeriram que a fitomelatonina dietética, rica em grãos, tomates, uvas e vinho, pode ser um dos fitoquímicos relevantes que atuam em sinergia com outros componentes de origem vegetal na dieta mediterrânea, que atualmente é o padrão alimentar saudável mais bem pesquisado.
Cerejas azedas têm sido divulgadas por seu teor de melatonina. Em um estudo, descobriu-se que cerejas Montmorency contêm 13,46 ± 1,1 ng de melatonina por grama de cerejas. Assim, visar uma dose fisiológica de 0,3 mg de melatonina implicaria que aproximadamente 50 libras de cerejas precisariam ser consumidas diariamente, o que é um objetivo dietético improvável. Embora a quantidade de melatonina possa ser nominal, as cerejas azedas têm sido sugeridas para promover o sono saudável na insônia, talvez devido ao conteúdo mínimo de melatonina, níveis antioxidantes ou até mesmo à capacidade de modificar a disponibilidade de triptofano. Claro, os alimentos são misturas complexas de nutrientes, então é difícil confirmar que um efeito fisiológico é o resultado exclusivo de um composto. Um estudo recente em adultos saudáveis descobriu que cerejas azedas Montmorency como suco (2 × 240 mL por dia) ou como suplemento (duas cápsulas contendo 500 mg de pó de cereja azeda liofilizada) por trinta dias não afetaram a melatonina sérica (embora tenha sido medida pela manhã, quando os níveis tendem a ser baixos), ou o tempo ou qualidade do sono em comparação com placebo. Esse resultado pode ter sido diferente em pessoas com insônia.
Vale notar que há algum debate sobre o nível de melatonina dos pistaches. Um artigo de pesquisa de cientistas da Universidade de Kerman, no Irã, relatou níveis de melatonina nos grãos de quatro variedades diferentes de pistache. Nele, afirma-se que uma das variedades de pistache apresentou níveis excepcionalmente altos de melatonina. Cinco anos após esta publicação, houve uma errata publicada no mesmo periódico afirmando que os editores foram informados pelo Instituto Federal Alemão para Proteção do Consumidor e Segurança Alimentar de que não conseguiram replicar esses resultados nos mesmos pistaches. Da mesma forma, a American Pistachio Growers, em conjunto com pesquisadores da Escola de Nutrição e Ciências dos Alimentos da Universidade Estadual da Louisiana, relatou uma quantidade menor de melatonina em pistaches ao usar o método espectrofluorométrico utilizado na publicação de Oladi et al. Embora possa haver alguma discrepância na melatonina em alimentos vegetais devido às condições de cultivo e colheita, ainda há algum debate sobre se os pistaches fornecem essa quantidade de melatonina. Apesar dessas inconsistências, os pistaches ainda aparecem com destaque na lista de alimentos que contêm melatonina e podem ter potencial cronobiótico.
4.1.2. Fontes Animais
Embora existam várias variáveis a considerar, em geral, a melatonina é encontrada relativamente menos em alimentos de origem animal do que em alimentos vegetais. Com base na literatura publicada, leite e laticínios, ovos, peixes e carnes (bovino, cordeiro, suíno) contêm algum nível de melatonina. Por outro lado, os alimentos de origem animal tendem a ser melhores fontes de triptofano dietético do que os alimentos vegetais, portanto, a conversão final desses alimentos em quantidades significativas de melatonina pode precisar ser considerada.
4.2. Suplementos Alimentares
A melatonina é conhecida há muito tempo por ajudar no sono devido ao seu papel como cronobiótico; no entanto, como discutido anteriormente nesta revisão, há uma infinidade de outros benefícios que a suplementação pode ajudar a apoiar, incluindo condições com alto grau de inflamação e estresse oxidativo, como na hipertensão ou síndrome metabólica. Em 2020, a melatonina se tornou um dos suplementos alimentares mais procurados para a COVID-19 devido ao seu papel na imunomodulação e na redução dos efeitos da tempestade de citocinas, em conjunto com seu uso para promoção do sono. Não apenas mais pessoas estão tomando melatonina como suplemento, mas estão tomando em doses mais altas, como acima de 5 mg, que não possuem um histórico longo documentado de uso seguro na população em geral.

Com o recente aumento nas vendas e ampla disponibilidade no mercado varejista, preocupações foram expressas com base em um relatório anual (2020) dos centros de intoxicação do país, indicando que um grande número de casos de exposição à melatonina ocorreu em crianças ≤ cinco anos de idade. Lelak et al. investigaram mais a fundo o uso não intencional de melatonina por crianças e as consequências potenciais, como hospitalização. Neste relatório, muitas questões foram levantadas, incluindo as razões para o aumento da exposição (por exemplo, mais crianças em casa durante a pandemia, maior acessibilidade de suplementos de melatonina em formatos mastigáveis ou outros formatos atraentes para crianças), e até mesmo causas propostas de toxicidade, relacionadas a overdose, variabilidade na quantidade de melatonina em relação ao rótulo, ou a variedade de protocolos de dosagem. De fato, embalagens à prova de crianças, melhor escrutínio da dose, e se as crianças devem tomar suplementos de melatonina precisam ser abordados. Além disso, há uma preocupação mais urgente sobre o excesso significativo e as quantidades relatadas em suplementos de melatonina. O conteúdo de melatonina de 31 produtos de melatonina vendidos sem receita foi encontrado como −83% a +478% do listado no rótulo., com um processo recente citando 165–274% do valor declarado no rótulo em um produto específico do varejo.

A dose terapêutica e fisiológica de melatonina para vários usos foi explorada, assim como a forma utilizada nos suplementos. Como suplemento alimentar no canal de varejo, a melatonina vem em várias dosagens, desde 0,3 mg até 200 mg. Conforme observado anteriormente, a estrutura da molécula de melatonina (ver Figura 6) é a mesma, independentemente de a fonte ser animal, vegetal ou produzida sinteticamente.

Originalmente, toda a melatonina era derivada da glândula pineal de vacas, ovelhas ou porcos. No entanto, há trinta anos, com o desenvolvimento da melatonina quimicamente sintetizada (“melatonina sintética”), houve uma mudança drástica para a melatonina sintética devido à sua relação custo-benefício e às preocupações de segurança com a melatonina de origem animal, principalmente por causa das proteínas ou príons que poderiam passar de vacas e gado para os humanos.
Conforme discutido anteriormente, embora as plantas contenham melatonina naturalmente, ela está em níveis extremamente baixos, dificultando a obtenção de melatonina suficiente para doses terapêuticas. Embora os termos “à base de plantas” e “natural” sejam predominantes no marketing de suplementos de melatonina, é importante destacar que quase toda a melatonina envolve processamento industrial, empregando substratos potencialmente tóxicos. A diferença distinta entre a melatonina sintética e a fitomelatonina pura no verdadeiro sentido seria que o suplemento de fitomelatonina envolveria exclusivamente o material vegetal. A melatonina originada unicamente das células das plantas, sem as outras desvantagens industriais, é altamente incomum. Na verdade, até 2019, havia apenas um suplemento de fitomelatonina comercialmente disponível nos EUA com níveis terapêuticos de melatonina, com 1 mg de melatonina por 100 mg de biomassa vegetal.
No geral, há seis aspectos a considerar ao selecionar um suplemento dietético de melatonina (ver Tabela 4).
4.2.1. Melatonina Sintetizada Quimicamente
5-metoxi-3-indolilacetonitrila
5-metoxi-3-(2-nitroetil)-indol
5-metoxitriptamina
Ftalimida (1,3-di-hidro-1,3-dioxoisoindol)
A melatonina sintética, a forma mais comum e econômica usada em suplementos dietéticos, é produzida por pelo menos quatro vias químicas usando compostos de partida como os seguintes:
Com base no método utilizado, a melatonina sintética pode produzir rendimentos de 80–98%; no entanto, existe a possibilidade teórica de que solventes e substratos indesejados possam estar presentes dependendo da matéria-prima adquirida e das especificações, embora o produto final seja frequentemente a substância pura com os outros agentes eliminados por reações ou calor. O processo industrial descrito por várias patentes normalmente indica o uso de solventes tóxicos ou substratos derivados de petroquímicos. Também há preocupações quanto à geração de poluição e ao impacto ambiental negativo geral desses processos. Como vários fabricantes estão cientes dessas limitações, diferentes grupos de pesquisa estão seriamente tentando simplificar as etapas envolvidas. Por exemplo, um método desenvolvido por uma equipe na China usou irradiação de micro-ondas para reduzir solvente, tempo, custo e poluição.
Ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-beta-carbolina-3-carboxílico;
3-(fenilamino)-alanina;
1,1′-etilideno bis-(triptofano) ('pico E', um dos contaminantes relacionados ao EMS);
2-(3-indolilmetil)-triptofano;
Formaldeído-melatonina;
Produtos de condensação de formaldeído-melatonina;
Isômeros de hidroximelatonina;
Derivados de 5-hidroxi-triptamina;
Derivados de 5-metoxi-triptamina;
Derivados de N-acetil e diacetil-indol;
1,3-diftalimidopropano;
Hidroxi-bromo-propilftalimida;
Cloropropilftalimida.
Assim, a pureza de um suplemento dietético de melatonina disponível para a maioria dos consumidores na prateleira do varejo pode ser discutível ou simplesmente desconhecida sem maior diligência para investigar a fonte, o que geralmente é complicado e demorado. Além disso, com a estrutura indólica da melatonina muito semelhante à do triptofano, pode haver preocupações teóricas de segurança relacionadas ao surto de Síndrome da Eosinofilia-Mialgia (EMS) em 1989, decorrente da ingestão de pelo menos seis contaminantes em um suplemento dietético de L-triptofano, embora a dose de melatonina tenda a ser cerca de 1000 vezes menor que a do triptofano. Os contaminantes comuns da melatonina produzida sinteticamente, que podem ou não estar presentes no produto final, incluem os seguintes compostos:
4.2.2. Fitomelatonina
Com a necessidade crescente de melatonina e formatos seguros e ecologicamente corretos, vários fabricantes investigaram alternativas. Embora sejam necessárias mais pesquisas comparando fontes sintéticas e vegetais de melatonina, há algumas indicações iniciais de que a fitomelatonina pode ter vantagens relacionadas à melhora da biodisponibilidade e eficácia. Uma das características únicas da fitomelatonina é que ela ocorre em um complexo com outros constituintes vegetais adjuvantes. Uma forma proprietária específica de fitomelatonina feita de alfafa (Medicago sativa), pó de chlorella (Chlorella vulgaris) e pó de arroz (Oryza sativa) demonstrou conter outros fitonutrientes além da fitomelatonina, como clorofila, beta-caroteno, isoflavonas, fitatos e saponinas, todos naturalmente presentes no concentrado da matriz vegetal (ver Figura 7).
Um dos benefícios interessantes da fitomelatonina em relação a um composto químico isolado e sintetizado de melatonina é a composição complexa e diversificada de fitoquímicos no concentrado da matriz vegetal. Por exemplo, contém pequenas quantidades dos carotenoides xantofilas, luteína e zeaxantina, conhecidos por se concentrarem na parte posterior do olho, especificamente na mácula e fóvea. Pesquisas sugerem que esses compostos vegetais podem ajudar a proteger os olhos absorvendo a luz azul prejudicial. Portanto, a fitomelatonina não apenas fornece a melatonina bioidêntica para ajudar no desequilíbrio do ritmo circadiano durante a noite, mas também adiciona compostos fotoprotetores para o olho, protegendo contra a luz azul, formando uma abordagem multifuncional completa.
De fato, esses constituintes adicionais podem explicar total ou parcialmente por que essa fitomelatonina superou a melatonina sintética em ensaios celulares de inflamação (usando inibição da COX-2) e eliminação de radicais livres (ver Tabela 5).
Comparação entre fitomelatonina e melatonina sintética. * A fitomelatonina usada para comparação é o formato proprietário utilizado em.
Característica Fitomelatonina * Melatonina Sintética Origem Plantas Produtos Químicos Processamento Técnica de cultivo personalizada, com seleção do local, solo, clima e método/período ideais para colheita, baseada nos ciclos da planta, para otimizar os níveis de melatonina Síntese química Constituintes Melatonina bioidêntica mais outros ativos vegetais; sem excipientes, cargas ou aglutinantes Melatonina bioidêntica e possíveis contaminantes da síntese química; dependendo do suplemento alimentar, pode conter excipientes, cargas ou aglutinantes Seguro para o meio ambiente? Sim Não, utiliza solventes tóxicos e gera poluição Outros compostos nutricionalmente ativos incluídos ácidos graxos (essenciais), aminoácidos, vitaminas (vitamina K, riboflavina (vitamina B2), colina, vitamina E, tiamina (vitamina B1), piridoxina (vitamina B6), biotina), minerais (vestígios de cálcio, magnésio, zinco, ferro, manganês, selênio, cobre, potássio, sódio, fósforo, cloreto, iodo), fitonutrientes (betacaroteno, xantofila, zeaxantina, luteína, clorofila, violaxantina); a concentração desses compostos adjuvantes depende do cultivo e das variações sazonais. Nenhum Atividade anti-inflamatória Sim, mais eficaz na inibição da COX-2 em ensaio celular em comparação com a melatonina sintética Sim, embora não mais eficaz que a fitomelatonina * Atividade antirradicalar Sim, possui capacidade de sequestro de radicais livres significativamente maior em comparação com a melatonina sintética, usando ensaio celular para avaliar a porcentagem de sequestro de radicais livres (DPPH%). Sim, possui atividade antirradicalar, embora menor que a fitomelatonina *. Capacidade de Absorção de Radicais de Oxigênio (ORAC)(ver Figura 8) 17.200–18.500 1932, 4492 4830
4.3. Dosagem
Uma diretriz geralmente aceita é usar a menor dose eficaz de melatonina como a conduta mais adequada. Doses maiores nem sempre conferem maiores benefícios à saúde. Os limites superiores de uma dose letal de melatonina não foram estabelecidos clinicamente. Uma recente revisão sistemática e meta-análise de estudos de segurança sobre melatonina em altas doses (≥10 mg/dia) em adultos concluiu que existem estudos limitados para se tirar qualquer conclusão sólida sobre seu perfil de segurança.
Em aplicações clínicas, o excesso de melatonina ou várias formulações de liberação prolongada têm sido documentados para produzir efeitos colaterais como amnésia ou uma “ressaca de melatonina” no dia seguinte, dificuldade em adormecer, ou dormir bem por três a quatro horas e depois acordar e não conseguir voltar a dormir. Aqueles com certos genótipos, como polimorfismos no gene do receptor de melatonina 1B (MTNR1B), podem necessitar de monitoramento da hemoglobina A1C se tomarem melatonina suplementar.
Na medicina clínica, também tem sido discutido de forma mais anedótica se doses elevadas a longo prazo podem impactar negativamente a produção de melatonina do corpo, com indivíduos potencialmente se tornando dependentes ao longo do tempo. Embora seja uma preocupação teórica, faltam evidências científicas significativas de que essa dependência possa se desenvolver e, caso ocorra, em quais condições e quais indivíduos podem ser mais suscetíveis. Também há relatos de sonhos vívidos ou pesadelos durante o uso de suplementos de melatonina. Como o adulto humano médio produz entre 0,1 mg e 0,9 mg de melatonina diariamente, essa faixa é conhecida como doses fisiológicas. Quantidades acima dessa faixa são conhecidas como doses farmacológicas. Muito já foi escrito sobre o valor terapêutico da melatonina, mas as doses utilizadas nos estudos tendiam a ser suprafisiológicas ou baseadas em estudos anteriores que não tinham uma justificativa explícita para a escolha da quantidade. Portanto, alguns dogmas sobre a dosagem de melatonina se desenvolveram na pesquisa científica e na medicina clínica.
Em um estudo fundamental de Zhdanova et al., múltiplas doses foram comparadas: uma dose fisiológica (0,3 mg), uma dose farmacológica (3 mg) e uma dose fisiológica baixa de 0,1 mg. Eles encontraram os melhores dados objetivos com 0,3 mg de melatonina. Os dados do sono foram obtidos por polissonografia. A dose fisiológica (0,3 mg) restaurou a eficiência do sono e elevou os níveis plasmáticos de melatonina aos níveis normais do início da idade adulta. A dose farmacológica (3 mg), assim como a dose mais baixa (0,1 mg), também melhorou o sono; no entanto, induziu hipotermia e fez com que a melatonina plasmática permanecesse elevada durante as horas diurnas. Curiosamente, o grupo controle (não insones) também apresentou níveis baixos de melatonina, mas a melatonina não melhorou o sono. A dose baixa no estudo não elevou os níveis de melatonina para a faixa normal. É um ponto intrigante que precisamos diminuir nossa temperatura corporal para dormir bem, mas fazer isso excessivamente pode atrapalhar o sono. A ação da melatonina em diminuir a temperatura corporal é importante de ser monitorada e pode fornecer pistas significativas sobre a dosagem adequada. Sintomas como precisar de mais cobertores ou movimentação excessiva podem sugerir indiretamente um desequilíbrio de melatonina.
A dose de melatonina foi patenteada em até 1 mg com base nessa pesquisa anterior, excluindo fabricantes de suplementos alimentares de vender essa dose e, portanto, utilizando doses mais altas. Pode-se postular, em parte, que o uso histórico anterior de níveis mais elevados de melatonina pode ter sido associado à incapacidade de operar livremente com doses conhecidas e eficazes de melatonina em formato de suplemento.
A pesquisa sobre câncer de Lissoni et al., de mais de vinte anos atrás, demonstrou que 20 mg administrados por via intramuscular, seguidos de doses orais diárias de 10 mg, foram eficazes em interromper o crescimento tumoral e melhorar os marcadores de qualidade de vida. Doses orais mais altas (50 mg diários) foram administradas em um estudo subsequente com imunoterapia a 14 pacientes com carcinoma hepatocelular avançado. Outros estudos desde essas publicações fundamentais usaram essa dose como referência. Poucas pesquisas foram conduzidas com doses mais baixas para determinar se são igualmente eficazes em pacientes com câncer ou se a dose fisiológica de 0,3 mg pode ser usada para prevenção. Espera-se que estudos futuros explorem essas questões.
Em 2002, Lewy et al. descobriram que doses fisiológicas (0,5 mg) podem oferecer benefícios que doses farmacológicas (20 mg) não oferecem. Eles observaram os efeitos da dosagem de melatonina em humanos cegos, que frequentemente têm ritmos circadianos perturbados devido à glândula pineal não receber estimulação adequada da retina. Concluíram que muita melatonina pode afetar negativamente a curva de resposta de fase da melatonina. A curva de resposta de fase descreve como uma intervenção administrada em vários momentos em relação ao período de sono do indivíduo influenciará seu ritmo circadiano, ou seja, se a intervenção causará um atraso de fase, um avanço ou nenhuma mudança de fase. Esse ponto apoia o conceito de que muita melatonina pode não beneficiar uma pessoa. Também levanta a pergunta: "Quanto é demais?" Será difícil responder a essa pergunta para as massas, pois a produção hormonal, a genética e o momento da secreção são variáveis complexas de avaliar para o indivíduo. Além disso, a biodisponibilidade da forma ou produto utilizado pode desempenhar um papel.
Anecdoticamente, o uso clínico de melatonina suplementar tem variado comumente entre 1–3 mg como dose diária; no entanto, alguns descobrem que a dose é determinada pelo tipo de produto, com doses mais baixas sendo igualmente eficazes em alguns casos. A melatonina é rapidamente degradada pelo corpo e deve ser dosada no nível apropriado e personalizado para cada paciente. Formulações de liberação controlada têm sido desencorajadas em idosos devido à possibilidade de níveis prolongados de melatonina e implicações desconhecidas disso. Por ser rapidamente metabolizada, a melatonina pode ser usada mais regularmente diariamente por aqueles que precisam, em vez de a cada dois ou três dias. Em outras palavras, se uma pessoa tem alívio dos sintomas com 1 mg de melatonina, pode não experimentar o mesmo benefício com 3 mg de melatonina a cada três dias. Produtos contendo uma dose de 3–5 mg são frequentemente escolhidos porque são percebidos como um bom custo-benefício, mas suplementar com mais melatonina do que o fisiologicamente necessário nem sempre é melhor se a dose estiver incorreta. Por esse motivo, começar com a dose fisiológica de 0,3 mg e aumentar se necessário é frequentemente recomendado, exceto para condições específicas onde doses mais altas são prescritas terapeuticamente, como jet lag, trabalho por turnos ou câncer.
Para o jet lag, faltam estudos recentes que detalhem a dose mais eficaz. A maioria das pesquisas sobre o uso de melatonina para jet lag é de 10 a 20 anos atrás ou mais. A melatonina pode não ser eficaz para todos, mas pode ser adequada para aqueles indivíduos com histórico de jet lag e/ou para aqueles que voam através de ≥ cinco fusos horários para o leste. Ao chegar em um novo fuso horário, é aconselhável seguir o ciclo de sono do novo fuso horário, tomando o suplemento oral de melatonina de trinta a sessenta minutos antes do sono desejado na primeira noite e continuando pelas três a quatro noites seguintes, reduzindo gradualmente a dose. Em um estudo, a fórmula de liberação rápida foi mais eficaz do que a preparação de liberação lenta. Alguns estudos usaram um protocolo no qual a suplementação de melatonina foi iniciada três dias antes do início da viagem. A melatonina suplementar é destinada ao uso de curto prazo: 3 a 6 dias após a chegada ao destino.
Da mesma forma, os resultados dos estudos são inconsistentes para o trabalho por turnos. Estudos clínicos mais antigos com menor número de indivíduos não encontraram diferença ou encontraram diferenças modestas nos resultados do sono em comparação com o placebo. Uma meta-análise não encontrou essencialmente nenhum benefício da melatonina.
O uso de melatonina em crianças é agora amplamente aceito para vários distúrbios, mas como os estudos variam amplamente na dosagem, uma análise crítica é necessária para cada criança. Dissônia, TDAH e TEA foram estudados e revisados, todos confirmando a eficácia e segurança da melatonina. Deve-se notar que os estudos tiveram durações variadas, com alguns tão curtos quanto duas semanas, e o estudo mais longo durou seis meses. Apenas um estudo baseado em questionário investigou o uso de melatonina a longo prazo em crianças com TDAH e insônia crônica e, por seu desenho, baseou-se em relatos subjetivos de sintomas. Em uma média de 3,7 anos de acompanhamento após a participação em ensaios clínicos anteriores com doses farmacológicas de melatonina, 65% das crianças ainda estavam usando melatonina conforme prescrito no estudo, mas apenas 9% conseguiram interromper o uso. Nem os pais nem as crianças monitoraram o uso de melatonina, mas confiaram na proposta inicial do estudo, portanto, a dosagem variou amplamente. A adesão quase quatro anos depois foi de 65%, presumivelmente devido à satisfação com o uso.
Os parâmetros de dosagem podem variar de acordo com fatores como os problemas médicos da criança, a gravidade, o tipo de problemas de sono ou a patologia neurológica associada. A dosagem indiscriminada e de longo prazo pode levar à dependência desnecessária e até mesmo a perturbações no início da puberdade, quando os níveis noturnos de melatonina tendem a diminuir. Mais pesquisas discriminatórias são necessárias para compreender as implicações da melatonina exógena em crianças, pré-adolescentes e adolescentes. Com base no que se sabe atualmente e nos formatos de fácil administração disponíveis no mercado (por exemplo, gomas, mastigáveis), parece prudente ter cautela. Os autores gostariam de enfatizar que o aumento dramático no uso de melatonina suplementar em crianças é injustificado, pois elas produzem endogenamente mais melatonina do que os adultos. Além disso, parece que a pesquisa foi erroneamente interpretada e aplicada a crianças saudáveis, em vez de crianças com necessidades especiais, como autismo ou TDAH.

Finalmente, para enfatizar a discussão sobre dosagem tanto em pediatria quanto em adultos, é importante entender que a melatonina é metabolizada no fígado principalmente pela enzima CYP1A2. O metabolismo lento dessa enzima tem aplicações clínicas. Um teste de depuração da melatonina é razoável, mas difícil de implementar na prática. Portanto, a perda de resposta após várias semanas pode sugerir tolerância do paciente à melatonina e a necessidade de redução da dose. Em um relato, os médicos observaram que a resposta inicial à melatonina havia desaparecido semanas após o início do tratamento, e que a resposta favorável retornou com a redução da dose.

Em conclusão, qual é a dosagem ideal de melatonina com o entendimento atual? Com base na revisão da literatura atual, parece que a administração de melatonina, assim como com outros hormônios exógenos, como o estrogênio, seria na dose mais baixa pelo menor período de tempo. Além disso, especificamente com a melatonina, a cinética fisiológica e o ritmo circadiano precisam ser considerados, idealmente tomando uma dose fisiológica (0,3–0,5 mg) de melatonina com propriedades de liberação prolongada e entrando em escuridão pelo menos 30 minutos antes do sono desejado, imitando assim a cinética fisiológica baseada nos padrões de luz e escuridão, bem como a trajetória endógena típica de liberação imediata e depois sustentada por quatro a cinco horas (ver Figura 9). A ressalva a essa recomendação de dosagem está relacionada ao uso de melatonina para tratamento agudo de câncer ou outras condições de saúde que possam exigir dosagens mais altas ou outras formas de administração (por exemplo, intramuscular, intravenosa, etc.).

4.4. Momento de administração
Existem algumas opiniões gerais sobre a dosagem de melatonina do ponto de vista temporal. Historicamente, grande parte das pesquisas relacionadas ao sono indicou a suplementação de melatonina trinta a sessenta minutos antes de dormir; no entanto, alguns estudos mostraram que ela pode ser tomada até quatro horas antes e ser eficaz. Lewy sugere que a dosagem para o sono requer um mínimo de doze horas de vigília. Recomenda-se tomar melatonina em conjunto com a escuridão, em vez da estimulação luminosa de televisão e computadores. Nesses casos, geralmente é mais prático seguir o intervalo de trinta a sessenta minutos antes de deitar.
4.5. Biodisponibilidade
Teoricamente, assim como outros nutrientes, vários fatores podem afetar a biodisponibilidade de um suplemento de melatonina, incluindo capacidade reduzida de digestão e absorção, composição do microbioma intestinal, variabilidade genética nas enzimas que metabolizam a melatonina e/ou o perfil de excipientes do suplemento dietético, para citar alguns. É amplamente aceito que a melatonina na forma de comprimido ou cápsula geralmente não é muito biodisponível (1 a 74%) e pode ser influenciada por múltiplas variáveis. Uma revisão sistemática de pesquisadores da Universidade de Copenhague citou uma média de 15% de biodisponibilidade da melatonina oral, com alta variabilidade (faixa: 9–33%) e afetada por idade, doenças, cafeína, tabagismo e medicamentos.
Do ponto de vista farmacocinético, Vasey, McBride e Penta indicaram que a melatonina administrada em comprimidos ou cápsulas segue cinética de primeira ordem ou dependente da concentração. Isso implica que a absorção cinética da melatonina, de fato, não é saturável, ou seja, doses maiores produziriam concentrações plasmáticas mais altas. A melatonina oral foi estudada para atingir a concentração plasmática máxima após quarenta e um minutos de administração, embora tenha sido relatado que a farmacocinética da melatonina variava muito entre os indivíduos.
Devido à sua baixa biodisponibilidade bem reconhecida, inovações científicas estão em andamento para desenvolver formulações que contornem o trato gastrointestinal, tenham meia-vida mais longa e/ou utilizem nanotecnologia. No geral, mais pesquisas são necessárias para entender melhor a biodisponibilidade de vários formatos e fontes de melatonina, bem como desenvolvimentos inovadores para otimizar seus efeitos fisiológicos. Outra área de pesquisa a ser investigada é como as diferentes fontes de melatonina suplementar podem variar na absorção. Por exemplo, se uma forma de fitomelatonina em seu complexo vegetal natural é mais prontamente absorvida do que uma quimicamente sintetizada. Neste ponto, essas perguntas permanecem sem resposta.
4.6. Contraindicações e Combinações
4.6.1. Contraindicações
A melatonina oral é geralmente considerada segura com base em relatos publicados, mesmo em doses mais altas; no entanto, pode haver casos específicos que exijam maior diligência e supervisão clínica. Pesquisas anteriores identificaram que a maior parte da melatonina é metabolizada pelo citocromo (CYP) 1A2, com menor atividade metabólica através do CYP1A1, CYP1B1 e CYP2C19. Portanto, medicamentos que afetam essas vias enzimáticas influenciarão o metabolismo da melatonina. Deve-se ter cautela quando a melatonina é tomada com um ou mais medicamentos; caso contrário, podem ocorrer efeitos colaterais adversos (como sedação extrema). Por exemplo, uma das interações mais conhecidas é a da melatonina com o medicamento antidepressivo fluvoxamina. Este fármaco é um inibidor conhecido do CYP1A2 e pode resultar na potencialização dos níveis de melatonina devido à redução de sua degradação. Da mesma forma, a cafeína também é metabolizada pelo CYP1A2 e pode aumentar os níveis de melatonina.

Em resumo, embora não seja uma lista abrangente, a melatonina pode interagir ou ser influenciada por fármacos, nutrientes ou ervas com atividades anticoagulantes, redutoras de açúcar no sangue, redutoras de pressão arterial, anticonvulsivantes, sedativas, antidepressivas e/ou imunossupressoras. É importante ressaltar que o metabolismo e a atividade da melatonina podem ser potencialmente impactados por muitos agentes dietéticos, suplementares e farmacêuticos, o que se soma ao fato de haver variabilidade na resposta individualizada de uma pessoa a este composto com base em seu contexto dietético e médico. Historicamente, devido à falta de dados de segurança, a suplementação de melatonina não era recomendada para mulheres grávidas ou lactantes. No entanto, há algumas indicações de que a melatonina pode ser benéfica durante ambas as fases. Portanto, é fundamental que essas mulheres consultem um profissional de saúde que entenda as necessidades personalizadas da paciente. Da mesma forma, pessoas diagnosticadas com qualquer doença devem consultar seus profissionais de saúde e tomá-la sob supervisão médica.

Embora existam muitas razões para se preocupar com interações, também pode haver um papel para a melatonina neutralizar a toxicidade de certos medicamentos através de sua atividade antioxidante. Assim, mais pesquisas e supervisão clínica sobre o uso de melatonina exógena são justificadas. Informações contínuas sobre melatonina e tópicos relacionados podem ser encontradas na Tabela 6.

4.6.2. Combinações

Conforme mencionado acima, combinar a suplementação de melatonina com ativos que influenciam a farmacocinética da melatonina pode causar efeitos colaterais. Por outro lado, em certos casos, os nutrientes podem ser mais eficazes quando incluídos com melatonina ou vice-versa. Nesta seção, serão detalhadas as combinações de melatonina com (1) vitamina C, (2) vitamina B12 e até mesmo (3) mio-inositol, ácido fólico e vitamina D3. Atualmente, faltam dados significativos para fazer sugestões terapêuticas sobre combinações.

Vitamina C
Como a melatonina possui capacidade antioxidante, suas ações podem ser complementares a outros tipos de antioxidantes. Em um ensaio celular, a vitamina C e a fitomelatonina demonstraram aumentos significativos na atividade de eliminação de radicais livres em comparação com cada uma delas isoladamente; no entanto, esses resultados precisam ser testados em um ensaio clínico para que se possa extrapolar essas descobertas para humanos.
Vitamina B12
Alguns estudos clínicos em humanos publicados há mais de duas décadas sugerem que a suplementação de vitamina B12 aumentou o efeito de avanço de fase da luz matinal e reduziu os níveis noturnos de melatonina e, no caso específico da metilcobalamina, pode até resultar em menor necessidade de sono e proporcionar melhor qualidade do sono; no entanto, as implicações mais amplas desse efeito permanecem em grande parte inexploradas.
Mio-Inositol, Ácido Fólico Vitamina D
Dados clínicos promissores indicam que a melatonina pode ajudar a melhorar a qualidade dos oócitos. Um estudo descobriu que a adição de melatonina a um protocolo suplementar de mio-inositol e ácido fólico pode ajudar a aumentar a viabilidade do oócito em mulheres submetidas à fertilização in vitro. A combinação de mio-inositol e ácido fólico com melatonina adicionada aumentou a qualidade dos oócitos em mulheres com SOP em comparação com o uso apenas de mio-inositol e ácido fólico ou ácido fólico isoladamente. Finalmente, quando adicionados a um regime com vitamina D3, a melatonina e o mio-inositol foram benéficos na qualidade do oócito, na fertilização e nos resultados de gravidez em mulheres submetidas a uma injeção intracitoplasmática de espermatozoides.
Glutationa
A glutationa é um dos principais sistemas antioxidantes do corpo e é suscetível a mudanças no estado redox e no suprimento de nutrientes. Vários estudos de pesquisa confirmaram que existem associações individuais entre melatonina e glutationa, e glutationa e vitamina D. Assim, embora ainda não extensivamente pesquisada, pode haver uma inter-relação entre as atividades antioxidantes coletivas da glutationa, vitamina D e melatonina. Parsanathan e Jain demonstraram os efeitos da deficiência de glutationa em camundongos alimentados com dieta rica em gordura, com alterações epigenéticas observadas em genes responsáveis pelo metabolismo da vitamina D. Os diabéticos tipo 2 podem ser particularmente vulneráveis a diminuições nos antioxidantes e aumentos nos marcadores inflamatórios. Um ensaio clínico recente em diabéticos tipo 2 descobriu que a suplementação moderada de vitamina D ajudou a aumentar os níveis de vitamina D e glutationa, ao mesmo tempo em que diminuiu o estresse oxidativo e a inflamação. Mais pesquisas são necessárias para entender como os níveis de glutationa estão implicados com a melatonina e a vitamina D.
4.7. Aspectos do Estilo de Vida
Óculos Bloqueadores de Luz Azul
A liberação circadiana de melatonina é fortemente suprimida pela luz, especialmente pela luz azul. Mesmo uma luz de cinco a dez lux durante o sono com os olhos fechados impactará o sistema circadiano. Óculos bloqueadores de luz azul podem proteger contra os efeitos supressores da melatonina causados pela luz. Quando usados durante um pulso de luz de 60 minutos à 01h00, os óculos bloqueadores de luz azul resultaram em um leve aumento nos níveis de melatonina em comparação com a linha de base, enquanto os níveis de melatonina diminuíram significativamente em 46% na condição de controle. Após sete noites usando bloqueadores azuis por duas horas antes de dormir, pessoas com insônia apresentaram melhora significativa no tempo total de sono subjetivo e objetivo, na qualidade do sono e na profundidade do sono. Para pessoas com Transtorno de Fase Atrasada do Sono-Vigília, usar óculos bloqueadores de luz azul das 21h00 até a hora de dormir por duas semanas resultou no início da melatonina em luz ambiente fraca ocorrendo 78 minutos mais cedo, enquanto o início do sono foi significativamente adiantado em 132 minutos. Em adultos saudáveis sem distúrbios do sono ou circadianos, usar óculos bloqueadores de luz azul das 18h00 até a hora de dormir por uma semana resultou em relatos subjetivos de início do sono mais precoce, embora as medidas objetivas não tenham melhorado.
4.8. Uma Abordagem Clínica Abrangente para a Melatonina
Para aqueles com orientação clínica alopática, funcional, holística, integrativa, naturopática e/ou nutricional na avaliação e tratamento de pacientes, existem muitas abordagens para lidar com desequilíbrios ou disfunções endócrinas ou, mais especificamente, relacionadas à melatonina. Valeria a pena investigar os aspectos constitucionais, como componentes genéticos que resultariam em respostas modificadas na receptividade ou produção de melatonina, ou mesmo gatilhos agudos ou crônicos que poderiam exigir alterações nas necessidades de melatonina, como aumento da inflamação, exposições tóxicas, eventos estressantes e outros. Em relação aos sistemas corporais, todos podem ser impactados mecanicamente e, em última análise, dar origem a condições clínicas correspondentes. Finalmente, talvez o mais importante seja uma avaliação dos fatores de estilo de vida, como hábitos e padrões de sono, influências da atividade física no estresse oxidativo ou inflamação, o papel da melatonina na dieta e por meio de suplementação, impactos do estresse no sistema psiconeuroendócrino e a modificação da resposta de alguém por meio de modalidades como meditação, técnicas de respiração e artes criativas, e uma consideração dos relacionamentos e do cultivo de uma comunidade saudável para a saúde e o bem-estar. Um resumo desses elementos pode ser encontrado na Tabela 7.
Testes Laboratoriais
Do ponto de vista clínico, avaliar os níveis de melatonina sistêmica de um indivíduo é difícil. Amostras de melatonina salivar são coletadas à noite para determinar o momento do início da melatonina, chamado de “início da melatonina sob luz fraca” (DLMO). O metabólito urinário da melatonina, 6-sulfatoximelatonina, pode ser medido na urina matinal para avaliar a melatonina acumulada durante a noite. Amostras de sangue também podem ser coletadas, mostrando os níveis de melatonina em tempo real, e é uma medida mais sensível, sendo preferida em casos de baixa melatonina.

Laboratórios de rotina não costumam oferecer esse tipo de teste, e, dos laboratórios especializados que oferecem essas avaliações, há alguns fatores de confusão a serem considerados:
(1) Exposição à luz: Os resultados serão variáveis e potencialmente influenciados pelas condições de luminosidade. Como a melatonina é fortemente suprimida pela luz, o teste não fornecerá muitos dados úteis na iluminação doméstica normal das pessoas. Ele simplesmente refletirá os níveis suprimidos esperados sob iluminação elétrica. Para o teste, recomenda-se que os níveis de luz sejam de 30 lux por quatro a sete horas antes de dormir e exposição à luz vermelha, se possível. A importância de estar em luz fraca muitas vezes não é comunicada nas instruções ao paciente ou é amplamente conhecida pelos profissionais de saúde;
(2) Cronograma: Para obter informações sobre o horário de início da melatonina do paciente, eles precisam coletar amostras a cada trinta ou sessenta minutos por quatro a sete horas enquanto estiverem em luz fraca;
(3) Dieta: Ainda há dados insuficientes sobre como as fontes dietéticas (exógenas) e intestinais/pineais (endógenas) de melatonina interagem e como as medições poderiam ser afetadas por uma possível comunicação cruzada entre as entradas de melatonina. Para reduzir o risco de imprecisões, o paciente precisaria pelo menos se abster de fontes dietéticas de melatonina; no entanto, isso nem sempre é prático, e muitos alimentos contêm melatonina. Além disso, o horário das refeições e o horário de sono podem influenciar os níveis de melatonina, assim como o jejum intermitente. Ainda não está claro como a ingestão de alimentos (tipos de alimentos, distribuição de macronutrientes, horário) durante o dia pode alterar a secreção de melatonina pela glândula pineal durante a noite;
(4) Outros fatores: Estação do ano, atividade física, idade, sexo, fatores genéticos relacionados ao volume da glândula pineal ativa e, possivelmente, a postura no momento da coleta da amostra podem influenciar os níveis de melatonina.

Em resumo, há muitas variáveis a serem consideradas em uma avaliação laboratorial que podem levar a imprecisões. Além disso, como as pessoas não tendem a adotar o estilo de vida de estar em uma luz noturna tão baixa, a utilidade de tal teste parece limitada, a menos que o profissional queira verificar se a glândula pineal do paciente pode produzir melatonina quando ele está em condições de luz fraca.
5. Conclusões
No geral, a melatonina é um composto intrigante, não muito diferente da vitamina D, que é pleiotrópica em sua atividade e responsiva aos ciclos claro-escuro. De uma perspectiva científica, a melatonina atua como um poderoso antioxidante que pode atravessar a barreira hematoencefálica, inibir a inflamação e interagir com o microbioma intestinal. De um ponto de vista clínico, o desequilíbrio da melatonina pode indicar "deficiência de escuridão" da mesma forma que a vitamina D pode inferir se alguém tem ou não uma "deficiência de luz".
Até certo ponto, a melatonina tem sido mal compreendida como um auxílio para o sono. Foi demonstrado que ela tem efeitos sistêmicos através de seus mecanismos de ação, tendo, em última análise, o potencial de causar um impacto significativo nas etiologias de múltiplas doenças crônicas. Mais pesquisas clínicas são necessárias para entender melhor os efeitos da melatonina proveniente da ingestão alimentar e como ela é influenciada por variantes genéticas e receptores, bem como seu metabolismo, metabólitos e avaliação laboratorial. Quando se trata de fontes suplementares, a fitomelatonina pode ter maior eficácia e apresentar uma opção mais sustentável e de baixa toxicidade em comparação com os formatos sintéticos de melatonina. Finalmente, hábitos de estilo de vida, como a exposição adequada à luz e à escuridão e menos luz azul à noite, também são úteis para estabelecer níveis saudáveis de melatonina. Com base em todos esses fatores, os clínicos podem elaborar recomendações de nutrição e estilo de vida para otimizar a melatonina para seus pacientes (ver Figura 10).
No futuro, de uma perspectiva clínica, será cada vez mais importante identificar como a melatonina atende às necessidades fisiológicas de um indivíduo, levando em consideração dieta, medicamentos, suplementos alimentares e estilo de vida.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Conceitualização, D.M.M., M.H. e J.F.; preparação do rascunho original, M.H., D.M.M., C.B.S., M.F. e C.D.; revisão e edição da escrita, D.M.M., M.H., C.D., M.F., C.B.S. e J.F. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Revisão Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Não aplicável.
Conflitos de Interesse
Todos os autores são contratados independentes ou têm interesse comercial na Symphony Natural Health, uma entidade comercial que vende melatonina nos canais de varejo e profissionais de saúde.
Referências
Vendas de Melatonina 2020
Impacto das Mudanças nas Concentrações Livres e na Ligação Droga-Proteína nos Regimes de Dosagem de Medicamentos em Populações Especiais e Estados de Doença
Variante de risco comum para diabetes tipo 2 no MTNR1B agrava o efeito deletério da melatonina na tolerância à glicose em humanos
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Melatonina em Humanos
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Impacto da Melatonina na Reprogramação Antioxidante e Anti-Inflamatória na Homeostase e Doença
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A melatonina previne a disbiose da microbiota intestinal em camundongos com restrição de sono, melhorando o estresse oxidativo e inibindo a inflamação
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Uma revisão abrangente sobre a modulação das vias de sinalização SIRT1 no sistema imunológico de pacientes com COVID-19 pela melatonina e epigalocatequina-3-galato fitoterápicas
A Melatonina é a Cornucópia do Século XXI?
5-Hidroxitriptofano (5-HTP): Ocorrência Natural, Análise, Biossíntese, Biotecnologia, Fisiologia e Toxicologia
Neurotoxinas: Mecanismos de radicais livres e proteção pela melatonina
O Receptor de Hidrocarboneto Arílico (AhR) no Processo de Envelhecimento: Outro Papel Intrigante para Este Fator de Transcrição Altamente Conservado
Via da Quinurenina do Metabolismo do Triptofano na Enxaqueca e nos Distúrbios Gastrointestinais Funcionais
O papel das mitocôndrias no envelhecimento cerebral e os efeitos da melatonina
Melatonina no líquido cefalorraquidiano ventricular e subaracnóideo: Sua função na rede glinfática neural e significado biológico para a saúde neurocognitiva
Proteção contra déficits cognitivos e marcadores de neurodegeneração pela administração oral de longo prazo de melatonina em um modelo transgênico da doença de Alzheimer
Melatonina na disfunção mitocondrial e distúrbios relacionados
Sincronização Fótica do Sistema Circadiano
Curvas de resposta de fase humana a três dias de melatonina diária: 0,5 mg versus 3,0 mg
Distúrbios
Diretriz de Prática Clínica para o Tratamento dos Transtornos Intrínsecos do Sono-Vigília do Ritmo Circadiano: Transtorno de Fase Avançada do Sono-Vigília (ASWPD), Transtorno de Fase Atrasada do Sono-Vigília (DSWPD), Transtorno do Ritmo Sono-Vigília Não-24 Horas (N24SWD) e Transtorno do Ritmo Sono-Vigília Irregular (ISWRD). Uma Atualização para 2015: Diretriz de Prática Clínica da Academia Americana de Medicina do Sono

Redução dependente da idade nas concentrações séricas de melatonina em seres humanos saudáveis

Distúrbios de saúde em trabalhadores por turnos

Tratamento do transtorno do trabalho por turnos e do jet lag

Parâmetros de prática para a avaliação clínica e tratamento dos transtornos do sono do ritmo circadiano. Um relatório da Academia Americana de Medicina do Sono

Eficácia da melatonina com agendamento comportamental do sono-vigília para o transtorno de fase atrasada do sono-vigília: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego

Jet lag: Uso terapêutico da melatonina e possível aplicação de análogos da melatonina

Melatonina para a prevenção e tratamento do jet lag

Gerenciando Fadiga de Viagem e Jet Lag em Atletas: Uma Revisão e Declaração de Consenso

Distúrbios do Sono: Em Profundidade. 2015

Deficiência de sono e dor crônica: Mecanismos subjacentes potenciais e implicações clínicas

Saúde do Sono: Regulação Recíproca do Sono e da Imunidade Inata

Os efeitos da atividade física no cortisol e no sono: Uma revisão sistemática e meta-análise

Má Qualidade do Sono está Associada à Resistência à Insulina em Mulheres na Pós-Menopausa com e sem Síndrome Metabólica

Efeitos da manipulação do sono nos marcadores de sensibilidade à insulina: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados

Associação de arsênio urinário e distúrbio do sono na população dos EUA: NHANES 2015-2016

Arsênio urinário, pesticidas, metais pesados, ftalatos, hidrocarbonetos poliaromáticos e compostos polifluoroalquílicos estão associados a problemas de sono em adultos: NHANES EUA, 2005-2006

Parâmetros de prática para o tratamento psicológico e comportamental da insônia: Uma atualização. Um relatório da Academia Americana de Medicina do Sono

Recomendações para exposição à luz interna durante o dia, à noite e durante a noite para melhor apoiar a fisiologia, o sono e a vigília em adultos saudáveis

A Relação Molecular entre Estresse e Insônia

Qualidade do Sono: Uma Revisão Narrativa sobre Nutrição, Estimulantes e Atividade Física como Fatores Importantes

Associação da ingestão de magnésio com duração e qualidade do sono: Descobertas do estudo CARDIA

Inadequação de Micronutrientes no Sono Curto: Análise do NHANES 2005-2016

Administração de melatonina durante o dia: Efeitos na temperatura central e na latência do início do sono

Meta-Análise: Melatonina para o Tratamento de Distúrbios Primários do Sono

Evidências para a eficácia da melatonina no tratamento de distúrbios primários do sono em adultos

Dose elevada de melatonina aumenta a duração do sono durante episódios de sono noturno e diurno em idosos

Tratamento do transtorno comportamental do sono REM isolado usando melatonina como cronobiótico

Perfis de melatonina e cortisol na ausência de percepção de luz
Melatonina ocular e sistêmica e a influência da exposição à luz
Melatonina como recurso terapêutico para doenças inflamatórias visuais
Influência do ritmo circadiano no olho: Significado da melatonina no glaucoma
Melatonina, ritmos circadianos e glaucoma: Perspectiva atual
Potencial da melatonina para tratar ou prevenir a degeneração macular relacionada à idade através da estimulação da atividade da telomerase
Disfunção mitocondrial na degeneração macular relacionada à idade: Melatonina como tratamento potencial
Melatonina na doença de Alzheimer
Regulação da melatonina e neurotransmissão na doença de Alzheimer
A melatonina regula o equilíbrio produção/eliminação de Aβ e a neurotoxicidade do Aβ: Uma molécula terapêutica potencial para a doença de Alzheimer
Efeitos da melatonina no sono, humor e cognição em idosos com comprometimento cognitivo leve
Possível valor terapêutico da melatonina no comprometimento cognitivo leve: Um estudo retrospectivo
O Inventário de Distúrbios do Sono: Um instrumento para estudos de perturbação do sono em pessoas com doença de Alzheimer
Tratamento crônico com melatonina e seu precursor L-triptofano melhoram a neurotransmissão monoaminérgica e o comportamento relacionado no cérebro de ratos idosos
Ensaio clínico randomizado comparando melatonina 3 mg, amitriptilina 25 mg e placebo para prevenção de enxaqueca
O Papel da Melatonina no Tratamento de Cefaleias Primárias
Segurança e Eficácia da Melatonina na Cefaleia Tensional Crônica: Um Programa de Vigilância Pós-Comercialização em Mundo Real
Melatonina: Ela pode parar o zumbido?
Evidências Atuais sobre o Papel do Microbioma Intestinal na Fisiopatologia do TDAH e Implicações Terapêuticas
Eficácia e segurança da melatonina suplementar para o distúrbio de fase de sono-vigília atrasada em crianças: Uma visão geral
Níveis Elevados de Melatonina em Crianças com Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade: Relação com Estresse Oxidativo e Nitrosativo
Síntese anormal de melatonina nos transtornos do espectro autista
A Avaliação e Tratamento de Anormalidades do Sono em Crianças e Adolescentes com Transtorno do Espectro Autista: Uma Revisão
Melatonina nos transtornos do espectro autista: Uma revisão sistemática e meta-análise
O tratamento com melatonina melhora a pressão arterial, o perfil lipídico e os parâmetros de estresse oxidativo em pacientes com síndrome metabólica
Suplementação oral de melatonina de liberação controlada para hipertensão e hipertensão noturna: Uma revisão sistemática e meta-análise
Frequência cardíaca elevada e frequência cardíaca não descendente como potenciais alvos para melatonina: Uma revisão
Melatonina e Doença Cardiovascular Humana
Melatonina na Insuficiência Cardíaca: Uma Estratégia Terapêutica Promissora?
Níveis Plasmáticos Mais Baixos de Melatonina Predizem Pior Sobrevida a Longo Prazo na Hipertensão Arterial Pulmonar
Efeito da suplementação de melatonina na função endotelial em insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego
Três meses de tratamento com melatonina reduzem a sensibilidade à insulina em pacientes com diabetes tipo 2 – Um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, cruzado
Efeitos metabólicos agudos da melatonina – Um estudo cruzado randomizado em homens jovens saudáveis
Jantar tardio prejudica a tolerância à glicose em portadores do alelo de risco MTNR1B: Um estudo randomizado cruzado
Interação entre o horário do jantar e a variante de risco MTNR1B para diabetes tipo 2 na tolerância à glicose e secreção de insulina: Um ensaio clínico randomizado cruzado
A interação entre melatonina e hormônios esteroides sexuais
Melatonina para mulheres na gestação para neuroproteção do feto
Potencial utilidade da melatonina como antioxidante durante a gestação e no período perinatal
A redução nos níveis circulantes de melatonina pode estar associada ao desenvolvimento de pré-eclâmpsia
Deficiência materna de melatonina leva a patologias endócrinas em crianças no início da ontogênese
Avaliação dos níveis de melatonina e marcadores de estresse oxidativo no soro de mulheres férteis e inférteis
Níveis séricos de melatonina e marcadores de estresse oxidativo e correlação entre eles em homens inférteis
Níveis diminuídos de melatonina e níveis aumentados de produtos proteicos de oxidação avançada no plasma seminal estão relacionados à infertilidade masculina
Melatonina, produtos proteicos de oxidação avançada e capacidade antioxidante total como parâmetros seminais do equilíbrio pró-oxidante-antioxidante e sua conexão com a expressão de metaloproteinases no contexto da fertilidade masculina
Melatonina e Reprodução Feminina: Um Universo em Expansão
A expressão dos receptores de melatonina 1A e 1B diminui na placenta de mulheres com restrição de crescimento fetal
Melatonina: Esclarecendo a infertilidade? – Uma revisão da literatura recente
A melatonina melhora a qualidade de embriões humanos de repetição-pobres e congelados-descongelados: Um ensaio clínico prospectivo
Efeito da melatonina no desfecho clínico de pacientes com ciclos repetidos após ciclos malsucedidos de fertilização in vitro e injeção intracitoplasmática de espermatozoides
O papel da via de parto nos níveis de melatonina no colostro e de IL-6 sérica: Um estudo controlado prospectivo
Os aspectos neuroendocrinológicos da gestação e da depressão pós-parto
Comparação dos níveis de melatonina no colostro entre parto vaginal e cesariana
Efeitos da melatonina pré-operatória na dor pós-operatória após cesariana: Um ensaio clínico randomizado
Eficácia da melatonina no tratamento da endometriose: Um ensaio clínico de fase II, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Uso adjuvante de melatonina para o manejo da dor na dismenorreia – Um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo
A melatonina promove a saúde uterina e placentária: Mecanismos moleculares potenciais
Patogênese e fisiopatologia da endometriose: Papéis da vitamina A, estrogênio, imunidade, adipócitos, microbioma intestinal e via melatonérgica na regulação mitocondrial
Base genética da síndrome dos ovários policísticos (SOP): Perspectivas atuais
Relevância clínica da melatonina na fisiologia ovariana e placentária: Uma revisão
Desalinhamento circadiano matinal está associado à resistência à insulina em meninas com obesidade e síndrome dos ovários policísticos
Mulheres com síndrome do ovário policístico (SOP) apresentam concentrações reduzidas de melatonina em seus folículos e têm distúrbios leves do sono
Associação entre polimorfismos do gene do receptor de melatonina e síndrome do ovário policístico: Uma revisão sistemática e meta-análise
O Tratamento com Melatonina Pode Ser Capaz de Restaurar a Ciclicidade Menstrual em Mulheres com SOP: Um Estudo Piloto
Efeitos metabólicos e hormonais da suplementação de melatonina e/ou magnésio em mulheres com síndrome do ovário policístico: Um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Potencial terapêutico da melatonina em doenças da cavidade oral
Melatonina e cavidade oral
Efeitos da melatonina e do triptofano na cicatrização de úlceras gástricas e duodenais com infecção por Helicobacter pylori em humanos
Melatonina, um suplemento promissor na doença inflamatória intestinal: Uma revisão abrangente das evidências
O potencial efeito terapêutico da melatonina na Doença do Refluxo Gastroesofágico
Melatonina para o tratamento da síndrome do intestino irritável
Melatonina e esclerose múltipla: Mecanismo de ação antioxidante, anti-inflamatório e imunomodulador
A Melatonina Contribui para a Sazonalidade das Recaídas da Esclerose Múltipla
Influência da suplementação de melatonina nas propriedades antioxidantes séricas e impacto na qualidade de vida em pacientes com esclerose múltipla
Eficácia da Melatonina nas Citocinas Pró-inflamatórias Séricas e Marcadores de Estresse Oxidativo na Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente
Um Estudo de Ensaio Clínico Randomizado para Determinar o Efeito da Melatonina nos Níveis Séricos de IL-1β e TNF-α em Pacientes com Esclerose Múltipla
Esclerose Múltipla: Melatonina, Orexina e Ceramida Interagem com Fatores de Coagulação de Ativação Plaquetária e Butirato Derivado do Microbioma Intestinal na Desregulação Circadiana das Mitocôndrias em Células da Glia e Imunes
Manejo Nutricional da Tireoidite de Hashimoto
Micronutrientes para uso terapêutico potencial contra a COVID-19; uma revisão
Efeito Protetor da Administração de Melatonina contra a Infecção por SARS-CoV-2: Uma Revisão Sistemática
Existem Evidências para Atenuar a Resposta Inflamatória por Suplementação Nutracêutica durante a Pandemia de COVID-19? Uma Visão Geral de Revisões Sistemáticas de Vitamina D, Vitamina C, Melatonina e Zinco
Suplementação de melatonina e mediadores pró-inflamatórios: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos
A suplementação de melatonina melhora o estresse oxidativo e a sinalização inflamatória induzidos por exercício extenuante em homens adultos
Os Antioxidantes Podem Reduzir a Toxicidade do Bisfenol?
Resultados clínicos com o hormônio pineal melatonina em câncer avançado resistente às terapias antitumorais padrão
A psiconeuroendócrio-imunoterapia do câncer: Evolução histórica e resultados clínicos
Como Monitorar a Resposta Biológica Neuroimune em Pacientes Acometidos por Doenças Sistêmicas Relacionadas à Alteração Imune
Eficácia da Melatonina na prevenção da mucosite oral induzida por radiação: Um ensaio clínico randomizado
Estudo de fase I para determinação de dose de melatonina em pacientes pediátricos oncológicos com tumores sólidos recidivados
Efeitos da melatonina na fadiga física e outros sintomas em pacientes com câncer avançado recebendo cuidados paliativos: Um ensaio cruzado duplo-cego controlado por placebo
Melatonina em pacientes com câncer recebendo quimioterapia: Um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Aumento da eficácia da quimioterapia antineoplásica pelo hormônio pineal melatonina e sua relação com o estado psicoespiritual de pacientes com câncer
Conexões moleculares entre os sistemas endócrino, nervoso e imunológico durante o estresse crônico
Aspectos neuroendócrinos da depressão endógena primária. XI. Medidas de melatonina sérica em pacientes e indivíduos controle pareados
O câncer como principal fator de envelhecimento para humanos: O papel fundamental da 5-metoxi-triptamina na reversão dos processos de envelhecimento induzidos pelo câncer nas reações metabólicas e imunológicas por hormônios pineais não melatonínicos
Nova terapia hormonal com melatonina, estrogênio e progesterona demonstra ações anticâncer em células de câncer de mama MCF-7 e MDA-MB-231
A degradação do triptofano induzida por inflamação está relacionada com anemia, fadiga e depressão no câncer
Esclarecendo a associação entre trabalho noturno e câncer de mama
Melatonina: Um inibidor do câncer de mama
Luz artificial à noite: Melatonina como mediadora entre o ambiente e o epigenoma
Uma meta-análise de redes de microRNA reguladas pela melatonina no câncer: Retrato de potenciais candidatos para o tratamento do câncer de mama
Avaliação do potencial terapêutico da melatonina para o tratamento da osteoporose por meio de uma revisão narrativa de sua sinalização e estudos pré-clínicos e clínicos
Estudo de prevenção de osteoporose com melatonina (MOPS): Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo examinando os efeitos da melatonina na saúde óssea e qualidade de vida em mulheres no período perimenopausa
Melatonina melhora a densidade mineral óssea no colo do fêmur em mulheres pós-menopáusicas com osteopenia: Um ensaio clínico randomizado controlado
Impacto da melatonina no músculo esquelético e no exercício
Melatonina: Um antioxidante em plantas comestíveis
Melatonina em plantas medicinais e alimentícias: Ocorrência, biodisponibilidade e potencial para a saúde humana
Vias de biossíntese da melatonina na natureza e sua produção em microrganismos geneticamente modificados
Associação dos polimorfismos do gene da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) (C677T e A1298C) com disfunção tireoidiana: Uma meta-análise e análise sequencial de ensaios
Polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase (rs1801133) e o risco de hipertensão em populações africanas: Uma síntese narrativa da literatura
Metilenotetrahidrofolato (MTHFR), o ciclo de um carbono e os riscos cardiovasculares
Associação entre polimorfismos do MTHFR e o risco de hipertensão essencial: Uma meta-análise atualizada
Avaliação da secreção de melatonina e expoentes do metabolismo em pacientes com colite ulcerativa e linfocítica
Níveis séricos de melatonina e capacidades antioxidantes após consumo de abacaxi, laranja ou banana por voluntários saudáveis do sexo masculino
Associações entre ingestão dietética de melatonina e mortalidade total e por causas específicas entre adultos japoneses no Estudo Takayama
Estimativa da capacidade de eliminação de radicais livres da melatonina e outros antioxidantes: Contribuição e avaliação em sementes germinadas
O Potencial da Fitomelatonina como Nutracêutico
Melatonina identificada em carnes e outros alimentos: Impacto nutricional potencial
Fitomelatonina: Uma molécula inesperada com desempenhos surpreendentes em plantas
Melatonina na dieta mediterrânea, uma nova perspectiva
Detecção e quantificação da melatonina antioxidante em cerejas ácidas Montmorency e Balaton (Prunus cerasus)
Eficácia, aceitabilidade e tolerabilidade de todos os tratamentos disponíveis para insônia em idosos: Uma revisão sistemática e meta-análise em rede
Estudo Piloto do Suco de Cereja Ácida para o Tratamento da Insônia e Investigação de Mecanismos
Efeito do suco de cereja ácida (Prunus cerasus) nos níveis de melatonina e na melhora da qualidade do sono
Efeitos de uma bebida de suco de cereja ácida no sono de idosos com insônia: Um estudo piloto
A suplementação de cereja ácida Montmorency não impacta o sono, a composição corporal, a saúde celular ou a pressão arterial em adultos saudáveis
Melatonina em plantas comestíveis identificada por radioimunoensaio e por cromatografia líquida de alta eficiência-espectrometria de massas
Identificação de melatonina em plantas e seus efeitos nos níveis plasmáticos de melatonina e na ligação aos receptores de melatonina em vertebrados
Melatonina, serotonina e triptamina em algumas plantas alimentícias e medicinais egípcias
Beldroega: Uma fonte vegetal de ácidos graxos ômega-3 e melatonina
Sono e Dieta: Evidências Crescentes de uma Relação Cíclica
Fitomelatonina: Descoberta, Conteúdo e Papel nas Plantas
Determinação de melatonina e seu isômero em alimentos por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem
Conteúdo de melatonina em frutos de pimenta e tomate: Efeitos da cultivar e da radiação solar
Desenvolvimento e Validação de Novo Método de Cromatografia Líquida de Ultra-Alta Eficiência-Espectrometria de Massas Híbrida Quadrupolo-Orbitrap para Determinação de Melatonina em Frutas
Acúmulo de Melatonina em Cereja Doce e Sua Influência na Qualidade dos Frutos e Propriedades Antioxidantes
Melatonina e suas potenciais funções biológicas nos frutos da cereja doce
Conteúdo de melatonina e outros antioxidantes em produtos alimentícios à base de uva: Medição usando um método MEPS-HPLC-F
Determinação espectrofluorimétrica de melatonina em sementes de quatro variedades diferentes de Pistacia após extração sólido-líquido assistida por ultrassom
Melatonina em nozes: Influência nos níveis de melatonina e na capacidade antioxidante total do sangue
Digestão gastrointestinal in vitro e fermentação colônica simulada de pistaches determinam a bioacessibilidade e a biossíntese de cronobióticos
Altos níveis de melatonina nas sementes de plantas comestíveis: Possível função na proteção do tecido germinativo
Biodisponibilidade da Melatonina de Brotos de Lentilha e Seu Papel no Status Antioxidante Plasmático em Ratos
Impacto do Enriquecimento com Melatonina durante a Germinação de Leguminosas nos Compostos Bioativos e na Atividade Antioxidante
Fontes dietéticas de melatonina e benefícios da produção de leite pasteurizado com alto teor de melatonina
Determinação do teor de melatonina em remédios fitoterápicos tradicionais tailandeses usados como auxiliares do sono
Melatonina em tanaceto (feverfew) e outras plantas medicinais
Determinação de melatonina em vinho e extratos vegetais por eletrocromatografia capilar com nanotubos de carbono de paredes múltiplas carboxílicos imobilizados como fase estacionária
Melatonina em ervas medicinais chinesas
Determinação dos teores de coenzima Q10, coenzima Q9 e melatonina em óleos de argão virgens: Comparação com outros óleos vegetais comestíveis
Perfis de melatonina e serotonina em grãos de espécies de Coffea
A fermentação alcoólica induz a síntese de melatonina no suco de laranja
Melatonina, isômeros de melatonina e estilbenos em produtos tradicionais italianos de uva e sua capacidade antiradicalar
“Expressão de Preocupação sobre a Determinação Espectrofluorimétrica de Melatonina em Sementes de Quatro Variedades Diferentes de Pistacia após Extração Sólido-Líquido Assistida por Ultrassom” [Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy 132 (2014) 326–329]
Análise, Nutrição e Benefícios para a Saúde do Triptofano
Melatonina e regulação metabólica: Uma revisão
Inflamaging, Síndrome Metabólica e Melatonina: Um Chamado para Estudos de Tratamento
Suplementos Dietéticos para COVID-19
Melatonina: Destacando seu uso como potencial tratamento para infecção por SARS-CoV-2
Tendências no Uso de Suplementos de Melatonina entre Adultos nos EUA, 1999-2018
Relatório Anual de 2020 do Sistema Nacional de Dados sobre Envenenamento da Associação Americana de Centros de Controle de Intoxicações (NPDS): 38º Relatório Anual
Ingestões Pediátricas de Melatonina—Estados Unidos, 2012–2021
Produtos Naturais de Saúde e Suplementos de Melatonina: Presença de Serotonina e Variabilidade Significativa do Teor de Melatonina
Ações Judiciais Ajuizadas Contra Olly, PG, Alegando Publicidade Enganosa de Suplementos de Melatonina. 2022
Encefalopatia espongiforme bovina: “Doença da vaca louca”
Farmacocinética e Segurança da Melatonina Intravenosa, Intravesical, Retal, Transdérmica e Vaginal em Voluntárias Saudáveis: Um Estudo Cruzado
Farmacocinética de Vias Alternativas de Administração de Melatonina: Uma Revisão Sistemática
Influência do pH, temperatura e luz na estabilidade da melatonina em soluções aquosas e sucos de frutas
Síntese de Melatonina Assistida por Micro-ondas
Contaminantes em preparações comerciais de melatonina
Caracterização estrutural de contaminantes encontrados em preparações comerciais de melatonina: Semelhanças com compostos relacionados a casos de L-triptofano associados à síndrome de eosinofilia-mialgia
Síndrome de eosinofilia-mialgia pós-epidêmica associada ao L-triptofano
Desenvolvimento de um Extrato Rico em Fitomelatonina a partir de Plantas Cultivadas com Excelentes Propriedades Bioquímicas e Funcionais como Alternativa à Melatonina Sintética
O Efeito da Ingestão de Luteína/Zeaxantina na Densidade Óptica do Pigmento Macular Humano: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise
Luteína e Zeaxantina e Seus Papéis na Degeneração Macular Relacionada à Idade - Doença Neurodegenerativa
Capacidade antioxidante do neuro-hormônio melatonina
Avaliação comparativa da atividade antioxidante da melatonina e indóis relacionados
Dosagens ideais para terapia de suplementação de melatonina em idosos: Uma revisão sistemática da literatura atual
Segurança de doses mais altas de melatonina em adultos: Uma revisão sistemática e meta-análise
Potenciais Efeitos Colaterais da Melatonina: Pode Estar nos Seus Genes
Uma variante próxima ao MTNR1B está associada a níveis aumentados de glicose plasmática em jejum e risco de diabetes tipo 2
Níveis fisiológicos de melatonina em idosos saudáveis: Uma revisão sistemática
Tratamento com melatonina para insônia relacionada à idade
National Center for Biotechnology Information. Métodos de Indução do Sono Usando Melatonina
Imunoterapia subcutânea com interleucina-2 em baixa dose em associação com o hormônio pineal melatonina como terapia de primeira linha em carcinoma hepatocelular localmente avançado ou metastático
Doses baixas, mas não altas, de melatonina sincronizaram uma pessoa cega com ritmo livre e período circadiano longo
Sincronização de ritmos circadianos de ritmo livre por melatonina em pessoas cegas
Estudo comparativo para determinar a forma farmacêutica ótima de melatonina para o alívio do jet lag
Efeito da melatonina no jet lag após voos de longa distância
Um ensaio duplo-cego de melatonina como tratamento para jet lag em tripulantes de cabine internacionais
Ensaio clínico randomizado de melatonina após trabalho noturno: Eficácia e efeitos neuropsicológicos
A melatonina pode melhorar a adaptação ao turno noturno?
A melatonina exógena melhora o sono diurno ou o estado de alerta noturno em médicos emergencistas que trabalham em turnos noturnos?
Eficácia e segurança da melatonina exógena para distúrbios secundários do sono e distúrbios do sono acompanhando restrição de sono: Meta-análise
Acompanhamento de longo prazo do tratamento com melatonina em crianças com TDAH e insônia crônica de início do sono
A administração prolongada de melatonina a crianças pré-púberes poderia afetar o momento da puberdade? A perspectiva de um clínico
Metabolismo da melatonina por citocromos p450 humanos
Perda de resposta ao tratamento com melatonina está associada ao metabolismo lento da melatonina
Declaração de posição de 2022 sobre terapia hormonal da The North American Menopause Society
Melatonina
Farmacocinética clínica da melatonina: Uma revisão sistemática
Desregulação e Restauração do Ritmo Circadiano: O Papel da Melatonina
Avaliação in vitro e in vivo de nanoformulações injetáveis de melatonina livres de solvente orgânico
Diferentes vias e formulações de melatonina em pacientes críticos. Um estudo randomizado farmacocinético
Eventos adversos associados à administração oral de melatonina: Uma revisão sistemática crítica de evidências clínicas
Isoformas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo da melatonina em microssomos hepáticos humanos
O efeito do substrato do CYP2C19 no metabolismo da melatonina em idosos: Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Interação com melatonina resultando em sedação grave
Efeitos diferenciais da fluvoxamina e outros antidepressivos na biotransformação da melatonina
A cafeína eleva o nível sérico de melatonina em indivíduos saudáveis: Uma indicação do metabolismo da melatonina pelo citocromo P450(CYP)1A2
Melatonina
A melatonina melhora a nefrotoxicidade induzida por fármacos: Insights moleculares
A melatonina pode atenuar a nefrotoxicidade induzida por ciprofloxacino: Envolvimento do óxido nítrico e TNF-α
Efeitos da vitamina B12 no ritmo plasmático de melatonina em humanos: O aumento da sensibilidade à luz adianta a fase do relógio circadiano?
A vitamina B12 potencializa a resposta de fase do ritmo circadiano da melatonina a uma única exposição à luz brilhante em humanos
Efeitos da vitamina B12 no desempenho e no ritmo circadiano em indivíduos normais
Efeito do tratamento com mio-inositol mais ácido fólico mais melatonina em comparação com um tratamento com mio-inositol mais ácido fólico na qualidade oocitária e no resultado da gravidez em ciclos de FIV. Um ensaio clínico prospectivo
Efeito do mio-inositol e melatonina versus mio-inositol, em um ensaio clínico randomizado controlado, para melhorar a fertilização in vitro de pacientes com síndrome dos ovários policísticos
O efeito do mio-inositol, vitamina D3 e melatonina na qualidade oocitária e na gravidez em fertilização in vitro: Um ensaio clínico prospectivo randomizado controlado
Uma Revisão de (Fito)Nutrientes Dietéticos para o Suporte da Glutationa
A deficiência de glutationa induz alterações epigenéticas nos genes do metabolismo da vitamina D no fígado de camundongos obesos alimentados com dieta rica em gordura
Efeito da vitamina D no estresse oxidativo e nos fatores inflamatórios séricos em pacientes com diabetes tipo 2
Revisão sistemática do impacto da exposição à luz no ritmo circadiano humano
Uso noturno de óculos bloqueadores de luz azul para distúrbios do sono e do humor: Uma revisão sistemática
Uso de óculos modificados e lâmpadas para bloquear a luz azul à noite pode prevenir a depressão pós-parto
Bloqueio da luz azul noturna para insônia: Um ensaio clínico randomizado controlado
Usar óculos bloqueadores de luz azul à noite adianta os ritmos circadianos em pacientes com transtorno de fase de sono atrasada: Um ensaio clínico aberto
Métodos de Medição da Melatonina e os Fatores que Modificam os Resultados. Uma Revisão Sistemática da Literatura
Diminuição da melatonina relacionada à idade em humanos. Modificado de.
Vitamina D e melatonina como sensores de luz e escuridão com funções compartilhadas. Gráfico criado usando acessado em 27 de julho de 2022.
Inibição da inflamação pela fitomelatonina (barra azul) e melatonina sintética (barra cinza). Os dados são expressos como uma porcentagem da inibição da COX-2 recombinante humana. As quantidades utilizadas para cada uma foram de 0,030 mL (5 mg/mL). Os valores são derivados dos dados originais apresentados em.
Porcentagem de Sequestro de Radicais Livres (DPPH%) por fitomelatonina (barra azul) e três melatoninas sintéticas (barras cinzas). Os dados são expressos em mcg/mL. Os valores são derivados dos dados originais apresentados em.
Fluorescência de ROS em linhagem de células de pele humana por fitomelatonina (barras azuis) e melatonina sintética (barras cinzas). Os dados são expressos como fluorescência de ROS usando 50 mcg/mL tanto para fitomelatonina quanto para melatonina sintética. Os valores são derivados dos dados originais apresentados em.
Estrutura Química da Melatonina (CAS: 73-31-4; Wikipédia, domínio público).
Características nutricionais da fitomelatonina. A fitomelatonina detalhada abaixo se refere ao formato proprietário utilizado em. Gráfico criado usando Canva.com com imagens de pavelnaumov (chlorella, alfafa), Victoria Sergeeva (arroz) e Walrus_d’s (melatonina). acessado em 27 de julho de 2022.
Capacidade de absorção de radicais de oxigênio (ORAC) de duas amostras de fitomelatonina (barras azuis) e três tipos de melatonina sintética (barras cinzas).
Produção de melatonina ao longo do dia. Modificado de.
Uma abordagem abrangente de nutrição e estilo de vida para otimizar a melatonina. Existem vários aspectos para garantir níveis saudáveis de melatonina, incluindo modificações no estilo de vida envolvendo exposição à luz, seleção de padrões alimentares e alimentos específicos e, quando necessário, fontes suplementares direcionadas. Gráfico criado usando , acessado em 27 de julho de 2022.
Comparação entre vitamina D e melatonina.
Característica Vitamina D Melatonina Funções básicas Considerada atuar como hormônio; Antioxidante; Composto anti-inflamatório; Regulador mitocondrial Hormônio; Antioxidante; Composto anti-inflamatório; Regulador mitocondrial Sistemas corporais Todos Todos Relação com a luz Luz (UV) é necessária para a síntese. Escuridão é necessária para a síntese. Síntese Sintetizada na pele, ativada pelo fígado e rim Sintetizada na pele e em muitos outros tecidos; Produzida pela glândula pineal e intestino (células enterocromafins) Variação sazonal Sim Sim Natureza química Lipossolúvel Anfifílica Transporte Atravessa a barreira hematoencefálica Atravessa a barreira hematoencefálica Estado nutricional Maior risco de insuficiência e/ou deficiência com o aumento da idade Maior risco de insuficiência e/ou deficiência com o aumento da idade Obtido de fontes alimentares Sim Sim Necessidade biológica pode mudar dependendo do estilo de vida Sim Sim
Resumo de Possíveis Usos Clínicos Personalizados (Selecionados) da Melatonina. Observe que esta lista não é exaustiva; e que existem níveis variados de evidência para cada condição.
Sistema do Corpo Possíveis Usos Clínicos Sistema Nervoso Central Modulação do ritmo circadianoDistúrbios do sono-vigíliaPerturbação do sonoCondições cognitivas como demênciaEnxaquecas e cefaleiaZumbidoTranstorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH)AutismoDistúrbios oculares (ex.: glaucoma) Sistema Cardiovascular HipercolesterolemiaHipertensão/pressão arterial sistólica elevadaSíndrome metabólicaDisfunção endotelialEquilíbrio glicêmico (efeitos variáveis devido à resposta diferente em portadores do alelo de risco G do MTNR1B) Sistema Reprodutivo Pré-eclâmpsiaFertilidadeComo adjuvante no tratamento da endometrioseSíndrome dos Ovários Policísticos (SOP) Sistema Gastrointestinal Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE)ÚlcerasSíndrome do Intestino Irritável (SII) Sistema Imunológico Condições autoimunes (Esclerose múltipla, Tireoidite de Hashimoto)Doença do Coronavírus (COVID-19)Estresse oxidativo causado pelo estresse do desempenho atléticoEstresse oxidativo causado pela carga excessiva de toxinas ambientaisCâncer; quimiopreventivo e como adjuvante no tratamento, dependendo do tipo de câncer e do indivíduo Sistema Musculoesquelético Osteopenia
Seleção de fontes vegetais de melatonina.
Categoria Tipos Selecionados(Listados em Ordem Alfabética) Referências Vegetais Vários tipos: Aspargo, beterraba, couve, cenoura, milho, gengibre, beldroega, espinafre, taro Frutas Vários tipos: Maçã, banana, cerejas (doce, azeda), pepino, uvas, kiwi, pimentões, abacaxi, romã, morangos, tomates Nozes Amêndoas, pistaches, nozes Sementes Anis, aipo, coentro, funcho, feno-grego, linhaça, cardamomo verde, mostarda (preta, branca), papoula, girassol; Sementes cruas e germinadas de alfafa, brócolis, lentilha, feijão-mungo, cebola, repolho roxo e rabanete Grãos Cevada, aveia, arroz, trigo Feijões Leguminosas Feijão vermelho (brotos), soja Ervas Especiarias Pimenta-do-reino, tanaceto, sálvia, erva-de-são-joão, ervas medicinais chinesas selecionadas Óleos Óleo de argão, azeite de oliva extravirgem, óleo de semente de uva, óleo de linhaça, óleo de prímula, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de girassol, óleo de noz, óleo de gérmen de trigo Bebidas Cerveja, café, suco de uva, suco de laranja, vinho
Considerações na seleção de um suplemento de melatonina.
Fator Detalhes Comentários Gerais Fonte Animal (glândula pineal)Síntese químicaFitomelatoninaProdutos de fermentação microbiana (bioengenharia) A melatonina sintética é a forma mais comum de melatonina no mercado, mas pode resultar no uso de solventes e substratos potencialmente indesejáveis, além de ser ambientalmente indesejável. A melatonina de origem vegetal apresenta desafios na concentração até uma dose viável de melatonina. A melatonina de origem animal pode envolver o risco de infecções virais. Os produtos de fermentação microbiana estão em desenvolvimento. Via de administração Ingestão oralOral, liberação imediataOral, liberação sustentada, liberação prolongadaSublingualIntravenosaIntramuscularIntranasalTransdérmicaAnal/SupositórioAdministração vaginal Existe uma variedade de formatos disponíveis, e cada um precisa ser individualizado para as necessidades da pessoa. Vários formatos mais novos estão sendo desenvolvidos para otimizar a administração, embora apenas a administração oral seja considerada um suplemento alimentar nos EUA. Forma de administração CápsulaComprimidoGomas mastigáveis Um formato em tendência é o de gomas, que é uma administração do tipo gelatinosa adoçada para maior palatabilidade. Embora possa ser a forma de administração desejada pelos consumidores, há preocupações sobre a estabilidade da melatonina em uma matriz tão higroscópica, o teor de açúcar resultante, a adição de corantes ou aromatizantes e o potencial de overdose de melatonina, especialmente no caso de crianças. Ativos Como composto isoladoEm combinação com outros ativosEm uma matriz vegetal com outros fitonutrientes Frequentemente, os suplementos alimentares de melatonina incluem outros ativos nutricionais ou fitoterápicos com a intenção de sinergia ou eficácia melhorada, embora, no geral, esses tipos de preparações não tenham sido efetivamente estudados quanto a interações. Qualidade Boas Práticas de Fabricação Certificadas (cGMP)Testes de terceiros para metais pesados e contaminantesIntegridade da embalagem para garantir vida útil e estabilidade. Nem todos os suplementos alimentares têm a mesma qualidade. As cGMP e os testes de terceiros podem ser marcadores de medidas de qualidade objetivas. A melatonina pode degradar-se na presença de ar e luz, portanto, minimizar a exposição em blister com barreira de oxigênio seria preferível ao formato de frasco aberto. Dose Dose fisiológica (0,3–1,0 mg) Dose suprafisiológica para uso ocasional (≥3 mg)Dose terapêutica prescrita por um profissional de saúde qualificado Há muito debate sobre os níveis adequados de dose. Considere a segurança além da eficácia para a condição clínica para a qual está sendo usado em um paciente, bem como a duração do uso, seja dose baixa, curto prazo ou dose alta, longo prazo.
Selecione Recursos Clínicos e Sites de Referência para Informações sobre Melatonina (Acessado em 27 de julho de 2022).
Categoria Site Recomendação de dosagem clínica e contraindicações Banco de Dados Abrangente de Medicamentos Naturais: acessado em 27 de julho de 2022 Locais de pesquisa Banco de dados de melatonina, incluindo estudos sobre fitomelatonina: acessado em 27 de julho de 2022Pesquisa sobre Melatonina: acessado em 27 de julho de 2022Centro Nacional de Saúde Complementar e Integrativa: acessado em 27 de julho de 2022 Organizações Profissionais Associação Americana de Médicos Naturopatas: acessado em 27 de julho de 2022 Associação Americana de Nutrição: acessado em 27 de julho de 2022Instituto de Medicina Funcional: acessado em 27 de julho de 2022
Uma Estrutura Clínica Geral para Avaliar a Melatonina.
Aspecto Clínico Considerações Constituição Genes, Epigenética Inicial Variantes genéticas relacionadas à atividade de receptores, exposição precoce à melatonina através do leite materno Influências Condicionais Fatores Desencadeantes Agudos e/ou Crônicos Eventos estressantes, episódios de sono de má qualidade, viagens entre fusos horários, jet lag, citocinas inflamatórias de lesões ou doenças, estresse oxidativo de exposições tóxicas, trabalho por turnos, apetite desregulado, disbiose, luz artificial e azul à noite, escuridão insuficiente à noite, luz matinal insuficiente, dieta altamente processada e inflamatória Sistemas do Corpo Saúde Óssea A melatonina pode ajudar no equilíbrio entre osteoblastos e osteoclastos para melhor densidade mineral óssea e estrutura geral. Humoral e Cerebral A melatonina pode influenciar a cognição e o humor. Níveis elevados de quinurenina estão presentes no cérebro na depressão. Transporte Cardiovascular A melatonina pode ser produzida em várias partes do corpo, circular pelos tecidos e atravessar a barreira hematoencefálica. Desintoxicação Pesquisas preliminares sugerem que a melatonina pode ser útil na eliminação de toxinas no cérebro (ex.: amiloide) através do líquido glinfático. Sistema Endócrino A melatonina é um hormônio produzido pela glândula pineal (e trato gastrointestinal), comunicando-se com outros hormônios. É bioquimicamente inter-relacionada com seu precursor, a serotonina, e desempenha um papel fundamental no ritmo circadiano e nos ciclos do sono em conjunto com outros hormônios (ex.: cortisol, insulina) e neurotransmissores (ex.: serotonina). Quantidades maiores são encontradas em crianças, com níveis noturnos mais baixos na puberdade. Trato Gastrointestinal A melatonina é encontrada na mucosa intestinal em níveis que excedem os da glândula pineal. É produzida por células enterocromafins, com respostas alteradas pós-prandiais. Além disso, estudos iniciais sugerem que pode influenciar o microbioma intestinal. Imunidade Com base em dados históricos, a melatonina é mais conhecida como um potente antioxidante e agente anti-inflamatório. Pesquisas sugerem que possui atividade quimiopreventiva e supressora de tumores. Metabolismo A melatonina pode proteger as mitocôndrias do estresse oxidativo devido à sua capacidade de atravessar a membrana mitocondrial. Fatores de Estilo de Vida Sono e Relaxamento Alinhar os ritmos dia-noite ajudará a garantir níveis saudáveis de melatonina. Garantir a prática de higiene do sono, especialmente mantendo um quarto escuro e fresco para dormir.
Usar óculos bloqueadores de luz azul antes de dormir pode ajudar a estabelecer um melhor ritmo, melhorar o sono e reduzir a diminuição da melatonina noturna. Atividade Física O exercício pode ajudar a aumentar a serotonina e a melatonina, resultando em menor desvio pela via da quinurenina. Nutrição A melatonina é encontrada tanto em fontes alimentares animais quanto vegetais. Alimentos que contêm triptofano podem modular os níveis de melatonina devido à conversão de triptofano em melatonina. A suplementação alimentar também pode ser implementada de forma aguda, como no jet lag, ou mais cronicamente em doses mais baixas para quem trabalha em turnos. Regulação do Estresse e Resiliência O cortisol é inversamente relacionado à melatonina. A ativação da via da quinurenina pode ser observada em eventos estressantes. O uso de meditação, atividades calmantes, terapias corporais e artes criativas pode ajudar a cultivar uma melhor resposta ao estresse e, em última análise, a resiliência.

A Melatonina é a "Próxima Vitamina D"?: Uma Revisão da Ciência Emergente, Usos Clínicos, Segurança e Suplementos Alimentares.

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