pmid: "36752886"
title: "Melatonina e Saúde: Insights da Ação da Melatonina, Funções Biológicas e Distúrbios Associados."
authors: "Ahmad SB, Ali A, Bilal M, Rashid SM, Wani AB, Bhat RR, Rehman MU"
journal: "Cellular and molecular neurobiology"
pubdate: "2023 Aug"
doi: "10.1007/s10571-023-01324-w"
source: "PMC Full Text"

Melatonina e Saúde: Insights da Ação da Melatonina, Funções Biológicas e Distúrbios Associados.

Autores

Ahmad SB, Ali A, Bilal M, Rashid SM, Wani AB, Bhat RR, Rehman MU

Periodico

Cellular and molecular neurobiology (2023 Aug)

Conteudo

Melatonina e Saúde: Insights sobre a Ação da Melatonina, Funções Biológicas e Distúrbios Associados
A melatonina é uma molécula onipresente com ampla distribuição na natureza e é produzida por muitos organismos vivos. Em seres humanos, a glândula pineal é o principal local de produção de melatonina e, em menor grau, pela retina, linfócitos, medula óssea, trato gastrointestinal e timo. A melatonina, como um neuro-hormônio, é liberada na circulação, onde penetra em todos os tecidos do corpo. A síntese e secreção de melatonina é suprimida pela luz e aumentada pela escuridão. A melatonina exerce seu efeito principalmente por meio de diferentes vias, sendo o receptor de melatonina 1 (MT1) e o receptor de melatonina 2 (MT2) os tipos predominantes de receptores, que são principalmente expressos por muitos órgãos de mamíferos. A melatonina ajuda a regular os padrões de sono e os ritmos circadianos. Além disso, a melatonina atua como antioxidante e elimina os radicais livres excessivos gerados no corpo por meio de propriedades anti-excitadoras e anti-inflamatórias. Uma variedade de outras funções é desempenhada pela melatonina, incluindo oncostática, hipnótica, regulação imunológica, reprodução, tempo de puberdade, transtornos de humor e transplante. Deficiências na produção ou síntese de melatonina foram associadas ao início de muitos distúrbios, como câncer de mama e distúrbios neurodegenerativos. A melatonina poderia ser usada como um potencial analgésico em doenças associadas à dor e tem um papel bastante promissor nesse contexto. No século passado, um interesse crescente foi desenvolvido em relação ao amplo uso da melatonina no tratamento de várias doenças, como inflamatórias, gastrointestinais, câncer, transtornos de humor e outras. Vários agonistas da melatonina foram sintetizados e são amplamente utilizados no tratamento de doenças. Nesta revisão, um esforço foi feito para descrever a bioquímica da melatonina, juntamente com seu potencial terapêutico em várias doenças humanas.
Resumo Gráfico
Introdução
Via de síntese da melatonina em humanos
A palavra ‘melatonina’ deriva de palavras gregas ‘melas, que significa escuro’ e ‘tonos, que significa hormônio da escuridão’, sendo um hormônio ubíquo encontrado em todos os organismos vivos do reino animal. A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), uma indolamina, é predominantemente secretada e sintetizada pela glândula pineal através da hidroxilação do aminoácido essencial triptofano no carbono 5, formando 5-hidroxitriptofano pela triptofano hidroxilase. A descarboxilação do 5-hidroxitriptofano produz um neurotransmissor chave, a 5-hidroxitriptamina (serotonina), que, por acetilação pela enzima arilalquilamina N-acetiltransferase, produz N-acetil serotonina, o precursor imediato da melatonina. Posteriormente, a enzima acetil-serotonina-metiltransferase (ASMT), através do processo de metilação, converte N-acetil serotonina em melatonina (Coon et al.) (Fig. 1). A glândula pineal é a principal sintetizadora e secretora de melatonina, além de muitos relatos indicarem a formação de melatonina em quantidades muito pequenas por outros órgãos, como retina, glândula harderiana (Cardinali e Rosner), trato gastrointestinal (Bubenik) e linfócitos. Traços de melatonina foram identificados significativamente em diferentes partes de plantas superiores, como frutas, sementes e folhas (Tan et al.; Reiter et al.). No entanto, os níveis nessas partes vegetais são muito baixos para suprimento aos seres humanos. A ampla distribuição de melatonina em bactérias primitivas indica uma origem antiga da molécula, que foi mantida ao longo da evolução dos seres vivos (Pshenichnyuk et al.). Em bactérias, a melatonina evoluiu pelo processo de endossimbiose. Anteriormente, acreditava-se que a melatonina estivesse envolvida na fotossíntese, nas vias metabólicas e nos processos de desintoxicação de radicais livres (Manchester et al.; Tan et al.). No entanto, durante o curso da evolução, a melatonina se diversificou e adquiriu uma natureza pleiotrópica, mostrando um papel predominante não apenas na resistência ao estresse oxidativo, mas também na influência sobre os ritmos biológicos e na redução de estados inflamatórios (Tan et al.; Tamtaji et al.). Diferentes espécies evoluíram rotas biossintéticas divergentes de melatonina e os genes que codificam as enzimas envolvidas nessas vias (Back et al.). O papel da melatonina é bastante evidente a partir de seu envolvimento em múltiplas vias metabólicas biossintéticas. Em organismos unicelulares e multicelulares, as enzimas envolvidas na biossíntese da melatonina, localizadas em compartimentos subcelulares, podem de alguma forma ter sido alteradas (Lee et al.).
Os sítios subcelulares separados de localização para a biossíntese da melatonina podem ser benéficos para seu controle eficiente (Back et al.; Byeon et al.). A secreção da melatonina é controlada pela enzima hidroxiindol-O-metiltransferase (HIOMT), também conhecida como acetil-serotonina-metiltransferase (ASMT), que indiretamente é comandada pelo sistema foneural (Jang et al.). Dentro das células parenquimatosas, a presença de muitos capilares permite atividade metabólica excessiva. Como a pineal carece de barreira hematoencefálica, ela mostra semelhança com outras glândulas periventriculares, como o órgão subfornical (SFO), a eminência mediana e o órgão subcomissural (SCO), os quais são todos produzidos a partir de células ependimárias no teto do terceiro ventrículo (Hissa et al.). Em espécies vivas, observa-se uma secreção de melatonina de forma circadiana, com níveis mais elevados à noite, com aumento de 30 a 70 vezes na atividade da enzima N-acetiltransferase (NAT). A produção e liberação de melatonina atingem o pico durante as horas escuras e caem durante o dia em todas as espécies estudadas (Binkley et al.; Bolliet et al.). A glândula pineal não armazena melatonina; no entanto, a capacidade de síntese da glândula é refletida por sua concentração plasmática. A glândula pineal responde diretamente à luz em vertebrados não mamíferos primitivos, enquanto em vertebrados superiores, ela não é mais sensível à luz. Devido à alta solubilidade lipídica e aquosa da melatonina, sua distribuição é facilitada através da maioria das membranas celulares, incluindo a barreira hematoencefálica (Pardridge e Mietus). Quando liberada na circulação, ela facilmente ganha entrada em diferentes fluidos corporais, compartimentos celulares e tecidos. A melatonina é sintetizada principalmente à noite, com sua concentração plasmática de pico encontrada por volta das 3:00 às 4:00 da manhã. Principalmente, a melatonina no sangue é amplamente ligada à albumina (70%) e, em menor extensão, à orosomucoide ou glicoproteína alfa-1-ácida. A melatonina na circulação pode viajar para todos os tecidos do corpo e facilmente modular a atividade cerebral ao atravessar a barreira hematoencefálica. Nenhuma ou muito pouca secreção de melatonina ocorre até os 3 meses de idade. Então, aos 3–4 anos de idade, a produção de melatonina atinge seu pico e, na fase adulta, cai progressivamente em 80%. Temporariamente, essa mudança foi associada à maturidade sexual e não ao crescimento do tamanho corporal; no entanto, a produção constante de melatonina durante a infância se deve ao aumento do tamanho corporal (Waldhauser et al.).
Fatores que Afetam a Síntese de Melatonina
Fatores que afetam a produção de melatonina
Fator Efeito na melatonina Observações Luz Suprimir Foi constatado que intensidade luminosa > 30 lx no comprimento de onda de 460–480 nm é mais potente Luz Mudança de fase Luz de comprimentos de onda mais curtos foi considerada eficaz Horário do sono Mudança de fase Secundariamente, exposição parcial à luz Exercício Aumento da mudança de fase Vigoroso 5-Hidroxitriptamina Aumenta a fluvoxamina Efeito metabólico β-Adrenoceptor-A Síntese diminuída Anti-hipertensivo Clorpromazina Aumenta Efeito metabólico Benzodiazepínicos As alterações são variáveis – Ibuprofeno, Aspirina Diminui – Álcool Diminui – Tabagismo Possivelmente altera – Cafeína Aumenta – Contraceptivos orais Aumenta – Testosterona Diminui – Estradiol Diminui, mas ainda não está claro – Ciclo menstrual As alterações são inconsistentes –
Em humanos, a síntese e geração de melatonina são influenciadas por muitos fatores, conforme representado na Tabela 1 (Simonneaux e Ribelayga; Zawilska et al.).
Fontes Alimentares de Melatonina
Quantidade de melatonina em plantas comestíveis e alimentos relacionados
Planta/Alimento Quantidade Parte/Órgão Referências Tomate 3–114 ng/g Fruto Iriti et al., Sturtz et al. Morango 1–11 ng/g Fruto Iriti et al. Arroz/Cevada 300–1000 pg/g Semente Hattori et al. Milho 14–53 ng/g Semente Mena et al. Nozes 3–4 ng/g Semente Reiter et al. Azeite de oliva 53–119 pg/ml Semente de la Puerta et al. Pimenta-do-reino 1093 ng/g Folha Padumanonda et al. Cúrcuma 120 ng/g Raiz Chen et al. Coentro 7 ng/g Semente Manchester et al. Mostarda preta 129 ng/g Semente Manchester et al. Amêndoa 39 ng/g Semente Manchester et al. Cereja 18 ng/g Fruto Burkhardt et al. Romã 5.5 ng/g Fruto Mena et al. Funcho 28 ng/g Semente Manchester et al. Rabanete branco 485 ng/g Bulbo Chen et al. Cerveja 52–170 pg/ml Fruto Maldonado et al. Vinho 50–230 pg/ml Fruto Iriti et al.
A melatonina foi notavelmente encontrada em uma variedade de alimentos, sejam plantas comestíveis ou produtos de base vegetal. As plantas e algumas entidades alimentícias não apenas possuem melatonina, mas também seu precursor. Nas plantas, a presença de melatonina é universal; no entanto, as concentrações podem variar de picogramas a microgramas no tecido vegetal (Tan et al.). A Tabela 2 mostra a quantidade de melatonina que foi detectada por técnicas cromatográficas e imunológicas em alimentos e plantas. A melatonina nas plantas desempenha um papel importante na redução do estresse oxidativo, promove o crescimento e a germinação das sementes, melhora a resistência ao estresse, estimula o sistema imunológico, modula os ritmos circadianos, controla o fechamento dos estômatos nas folhas e atua como agente antissresse contra seca, produtos químicos tóxicos, salinidade, estresse por metais pesados, radiação UV, temperaturas ambientes altas e baixas, estresse hídrico e estresse induzido pela luz. Além disso, a melatonina também mostra seu papel no combate ao estresse biótico em plantas, que inclui várias propriedades como efeitos antibacterianos, antivirais e antifúngicos.
Receptores e Mecanismo de Ação
A melatonina é um hormônio multifacetado que exerce seus efeitos por meio de modos endócrino, autócrino e parácrino (Reiter). Sua ação é facilitada pela ligação a receptores ou pela ação direta. Dentro das espécies, os receptores de melatonina apresentam considerável variabilidade em densidade e localização (Morgan et al.; Liu et al.). Em mamíferos, a melatonina mostra seu efeito ao se ligar a receptores de membrana plasmática, proteínas intracelulares como calmodulina ou receptores nucleares órfãos.
A melatonina também apresenta interação com moléculas proteicas intracelulares como calreticulina, calmodulina e tubulina (Bolliet et al.). A calmodulina é um segundo mensageiro intracelular. A melatonina compete diretamente com o cálcio pela ligação à calmodulina (Bolliet et al.; Ekmekcioglu), o que também pode ser responsável pelo efeito antiproliferativo observado em cânceres. Os efeitos imunomoduladores da melatonina devem-se à síntese de IL-2 e IL-6 por células mononucleares, mediante ligação da melatonina à família de receptores nucleares órfãos relacionados ao retinoide (RZR/ROR) (Ekmekcioglu).
Em células animais, a melatonina exerce seus efeitos principalmente por meio de receptores acoplados à proteína G (GPCR) ligados à membrana (Jockers et al.). Em mamíferos, três GPCR designados para melatonina são MT1, MT2, MT3, e também um receptor nuclear foi identificado (Reppert et al.; Nosjean et al.). Os receptores de melatonina são amplamente distribuídos e são encontrados no cérebro, sistema cardiovascular, aorta, parede ventricular cardíaca, artérias cerebrais e coronárias, vesícula biliar, fígado, retina, glândula parótida, apêndice, ceco, cólon, pele, pâncreas, plaquetas, células do sistema imunológico, rim, adipócitos marrons e brancos, células granulosas da mama e ovário, células epiteliais da próstata, rim fetal e miométrio placentário (Uz et al., Hardeland). Na mucosa jejunal e colônica do trato gastrointestinal, a maioria dos receptores de melatonina está tipicamente localizada (Bolliet et al.). Como a melatonina exerce sua ação por meio do envolvimento de várias vias moleculares, as vias mais descritas envolvem a ativação de receptores de membrana específicos, denominados ML1, ou seja, sítios de alta afinidade, e de baixa afinidade, ou seja, sítios ML2 (Dubocovich; Morgan et al.). ML1 atua diretamente nas células-alvo ou por meio de receptores acoplados à proteína G e contém dois subtipos, MT1 e MT2 (Li et al.), enquanto os receptores ML2 recentemente purificados, também referidos como proteína MT3, pertencem à família das quinona redutases (Cardinali et al.). Com base na localização cromossômica e na estrutura molecular, os receptores de melatonina (MT1 e MT2) são descritos como subtipos distintos (Reppert et al.; Dubocovich et al.).
Receptor MT1
MT1 também conhecido como receptor Mell a é composto por 351 aminoácidos e é codificado pelo cromossomo 4 em humanos (Li et al.). Mell a tem ampla distribuição na pars tuberalis e no núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo, local anatômico do relógio circadiano, córtex, tálamo, substância negra, cerebelo, núcleo accumbens e retina (Jockers et al.). A ligação da melatonina a esses receptores de alta afinidade da superfamília GPCR em células-alvo causa inibição da atividade da adenilato ciclase/AMPc e aumenta a ação da fosfolipase C/IP3 (Ebisawa et al.). Os receptores MT1 têm dois subgrupos, MT1a e MT2b (Morgan et al.). Nos vasos cardíacos e no NSQ, que expressam o receptor MT1, ajuda a modular os ritmos circadianos (Dubocovich et al.; Liu et al.) e a contrair os vasos cardíacos (Doolen et al.). Além dessas áreas, outras partes do cérebro e tecidos periféricos expressam MT1 (Clemens et al.; Ram et al.).
Receptor MT2
Tem 363 aminoácidos e é codificado no cromossomo 11 humano (Li et al.). Os receptores MT2, também conhecidos como receptores Mell b, têm baixa afinidade e estão envolvidos na hidrólise do fosfoinositol (Brzezinski), na fisiologia da retina (Klein), na modulação do ritmo circadiano (Dubocovich et al.), na dilatação dos vasos cardíacos (Doolen et al.) e nas respostas inflamatórias (Lotufo et al.; Li e Witt-Enderby; Masana e Dubocovich; Von Gall et al.). A localização dos receptores MT2 é restrita em comparação com MT1 e eles são encontrados principalmente na retina e, secundariamente, no hipocampo, córtex, núcleo paraventricular e cerebelo (Zawilska et al.; Li e Witt-Enderby; Masana e Dubocovich; Von Gall et al.).
Receptor MT3
Inicialmente, MT3 foi purificado a partir do rim de hamster sírio e mostrou perfil de ligação semelhante ao MT2 (Dubocovich; Molinari et al.; Nosjean et al.). Descobriu-se que a proteína MT3 é 95% idêntica à quinona redutase 2 humana, uma enzima desintoxicante (Nosjean et al.). A aderência de leucócitos induzida por leucotrieno B4 é inibida e a pressão intraocular é reduzida quando os receptores MT3 são ativados (Dubocovich et al.).
Além disso, algumas propriedades da melatonina não podem ser descritas por receptores de membrana. Outro grupo de receptores conhecido como superfamília dos receptores nucleares órfãos RZR/ROR parece ser o ligante natural da melatonina. As propriedades imunomoduladoras da melatonina são devidas a esses receptores ligados ao núcleo (Carrillo-Vico et al.).
Ações da Melatonina (Não mediadas por receptor)
A maioria das atividades da melatonina é mediada por receptores; no entanto, algumas ocorrem com o envolvimento de moléculas receptoras e, portanto, não são mediadas por receptores, sendo o exemplo proeminente a atividade de eliminação de radicais livres. A melatonina, por ser um forte antioxidante, é diretamente responsável pela eliminação de radicais livres, assim como seus metabólitos (Galano et al.). Ela também ativa muitas vias de eliminação e aumenta a atividade de enzimas antioxidantes (Barlow-Walden et al.; Rodriguez et al.). Além disso, liga-se a metais de transição, prevenindo assim a formação de radicais hidroxila (Galano et al.). Por estar altamente concentrada nas mitocôndrias, a melatonina protege proteínas, lipídios e DNA dos danos oxidativos causados por radicais livres (Venegas et al.; Garcia et al.). O papel antioxidante da melatonina é de suma importância para as atividades mitocondriais, onde a produção de radicais livres é um fenômeno natural devido à respiração celular (Reiter et al.). Além do papel antioxidante, a melatonina desempenha uma função primordial não apenas na regulação dos complexos I e IV da cadeia respiratória, mas também na prevenção de mutações e deleções do DNA mitocondrial (Jou et al.). Essa ação da melatonina resulta da interação direta entre melatonina e proteína. A melatonina exerce um papel antagonista na degradação proteica por meio de sua interação direta com a Ca2+-calmodulina, inibindo assim a atividade da proteína quinase II dependente de Ca2+/calmodulina e a autofosforilação (Benitrez-King et al.). Ela previne danos ao DNA por meio da regulação negativa da expressão da ATM (uma quinase relacionada à fosfoinositídeo 3-quinase) e do processo de fosforilação da histona H2AX envolvido na degradação do DNA (Majidinia et al.).
Melatonina e Cérebro
Melatonina tem um papel diverso e afeta principalmente o cérebro. Ela tem um papel na regulação do ritmo circadiano, adaptação sazonal e desenvolvimento da puberdade desenvolvimento puberal (Pandi et al.). A melatonina está associada à memória por regular a formação de memória ao afetar diretamente os neurônios hipocampais (Comai e Gobbi). Ela também controla a postura e o equilíbrio do corpo (Pandi et al.). A melatonina tem efeitos antinociceptivos, antidepressivos, ansiolíticos e reguladores locomotores (Uz et al.). A melatonina possui propriedades neuroprotetoras, de redução da pressão arterial, modulação da dor, vasculares, retinianas, de diferenciação de osteoblastos, reprodutivas sazonais, de fisiologia ovariana, antitumorais e antioxidantes (Li et al.). A partir de neurônios hipotalâmicos, a secreção do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) é regulada pela melatonina, que por sua vez afeta a síntese do hormônio folículo estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH) (Dubocovich et al.). Em células da granulosa, a produção de progesterona é promovida pela melatonina (Dubocovich et al.). A melatonina também inibe a expressão do receptor de estrogênio e a ativação do estrogênio (Carlberg). A melatonina tem se mostrado muito útil no tratamento de distúrbios neurológicos como parkinsonismo (Gunata et al.), doença de Alzheimer (Vecchierini et al.), edema cerebral e lesão cerebral traumática (Dehghan et al.), depressão (Grima et al.), isquemia cerebral (Tang et al.), hiper-homocisteinúria (Karolczak e Watala), glioma (Lai et al.) e fenilcetonúria (Yano et al.). A melatonina demonstrou inibir a amiloidose (Shukla et al.).

Papel Antioxidante, Anti-inflamatório e Neuroprotetor da Melatonina
Nos seres humanos, há um alto consumo de oxigênio no cérebro, ou seja, 20%, e esse consumo aumentado causa estresse oxidativo e gera moléculas tóxicas de radicais livres no corpo. Essas moléculas altamente reativas danificam o DNA, as proteínas e a membrana celular (Gupta et al.). A presença de quantidade considerável de gordura na membrana e nas bainhas de mielina potencializa o dano causado pelos radicais livres, criando assim um desequilíbrio entre oxidantes e antioxidantes (Skaper et al.). O dano causado pelas espécies reativas de oxigênio (ERO) resulta em comprometimento da barreira hematoencefálica e aumento da expressão do neurotransmissor excitatório glutamato no espaço extracelular, desencadeando assim a despolarização (Gilman et al.). As ERO também resultam na alteração da expressão gênica, iniciam a cascata apoptótica e diminuem a viabilidade neuronal (Gilgun-Sherki et al.). A melatonina elimina os radicais livres de forma endógena por meio de seu papel como antioxidante (Tordjman et al.). A ingestão de suplementação de melatonina aumenta a atividade da superóxido dismutase (SOD) e da glutationa peroxidase (GPx) (Mayo et al.). Assim, a melatonina exerce seu potencial neuroprotetor por meio de seu poder antioxidante. O início do AVC resulta na destruição maciça de células com produção aumentada de ERO e inflamação. A sobrevivência neuronal depende do metabolismo energético ativo; portanto, qualquer obstrução no fluxo cerebral de sangue, com fornecimento restrito de glicose e oxigênio, resulta em AVC isquêmico que pode ter implicações catastróficas nos neurônios (Flynn et al.). Em caso de escassez de glicose e oxigênio, a sobrevivência celular é comprometida por muitas vias. Em particular, a função da ATPase Na+/K+-dependente é comprometida, resultando no acúmulo intracelular de Na+, levando à despolarização anóxica e ativação de canais de cálcio dependentes de voltagem e redução na troca Na2+/Ca2+, resultando na perturbação que leva ao acúmulo intracelular de Ca2+, o que inicia a lesão celular (Stys). A melatonina, um potencial antioxidante, protege contra lesão isquêmica (Watson et al.; Wu et al.).
A administração de melatonina em modelos animais com acidente vascular cerebral induzido resulta na redução do infarto cerebral (Sinha et al.; Pei et al.). A melatonina confere capacidade protetora na substância cinzenta e branca, diminui a cascata inflamatória e a permeabilidade da barreira hematoencefálica (Chen et al.; Lee et al.). A injeção de melatonina atenua a lesão oxidativa cerebral em modelos de ratos (Ersahin et al.; Wu et al.). A melatonina também auxilia na homeostase de Ca2+ e na redução dos níveis extracelulares de glutamato ao evitar sua liberação no modelo de isquemia em ratos privados de oxigênio e glicose (Patiño et al.). Em modelos de ratos com lesão cerebral induzida, a melatonina apresentou propriedades anti-inflamatórias, pois reduz o movimento de macrófagos/monócitos e neutrófilos em circulação para a área danificada (Lee et al.). Paredes et al. relataram que a ingestão de melatonina resultou na diminuição significativa de interleucina-1β (IL-1β), fator de necrose tumoral-α (TNF-α), BAD e BAX na área isquêmica tanto do hipocampo quanto do córtex em comparação com o grupo sem administração.

A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio relacionado à idade que resulta da deposição de proteínas tóxicas β-amiloide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares (ENFs) em áreas relacionadas à memória, resultando em declínio progressivo do comportamento cognitivo (Ittner e Gotz; He et al.). A perda neuronal e o estresse oxidativo são desencadeados pela deposição de moléculas proteicas prejudiciais (Sultana e Butterfield; Jeong). O estresse oxidativo resultante do acúmulo de radicais livres gerados por Aβ, disfunção da membrana e inflamação, desempenha um papel crítico no início da DA (Prasad; Nesi et al.). Um estudo recente relatou ação antiamiloidogênica da melatonina na DA (Shukla et al.). A melatonina também interrompe a síntese da proteína precursora amiloide (APP), o que, por sua vez, interrompe a formação de Aβ (Lahiri). Sabe-se que a administração de longo prazo de melatonina previne o acúmulo de Aβ no hipocampo e no córtex em camundongos transgênicos (Olcese et al.). Na DA, a melatonina atua como um forte antioxidante, pois diminui o estresse oxidativo facilitado por Aβ e a peroxidação lipídica (Daniels et al.; Shukla et al.). Foi relatado que a melatonina mantém o nível de certos antioxidantes como catalase, GPx e SOD no córtex de camundongos transgênicos com DA (Olcese et al.).
Fatores responsáveis pelo transtorno de Parkinson
Milhões de pessoas sofrem da doença de Parkinson (DP) em todo o mundo (Elbaz and Moisan; Wirdefeldt et al.). A DP é uma doença neurodegenerativa com múltiplos fatores etiológicos associados ao surgimento da DP, como genética, idade, tabagismo, consumo de laticínios e exposição a manganês e chumbo (Elbaz and Moisan; Hughes et al.; Ma et al.). Na substância negra pars compacta (SNC), há perda neuronal dopaminérgica na DP, resultando em depleção de dopamina no estriado, o que acarreta distúrbios da musculatura lisa coordenada, resultando em rigidez, tremor, bradicinesia e problemas posturais (Tansey et al.; Maguire-Zeiss and Federoff). Vários relatos demonstraram que a DP relacionada à idade é acompanhada por estresse oxidativo (Padurariu et al.). No início da DP, os radicais livres são os fatores iniciadores. As características integrais dessa doença são insônia e depressão na DP, e distúrbios do sono estão relacionados a sinais psiquiátricos e declínio na função cognitiva. Os vários fatores que causam a DP são mostrados na Fig. 2.

No estriado e no hipocampo, a administração de melatonina previne a peroxidação lipídica, impedindo assim a morte neuronal em um modelo de DP induzido por MPTP (Antolin et al.). Em modelos animais induzidos com DP, a melatonina regula a atividade das enzimas antioxidantes SOD e catalase na via nigroestriatal em 6-OHDA. Portanto, pode-se observar que a melatonina exibe suas propriedades neuroprotetoras por meio de suas ações antioxidantes e anti-inflamatórias.
Melatonina e Hipertensão
Hipertensão é mais frequentemente observada em indivíduos obesos em comparação com casos magros, e o papel da melatonina na modulação e regulação da pressão arterial parece um assunto interessante para pesquisadores há muitos anos (Poirier et al.; Qin et al.; Cook et al.). Em mamíferos, a melatonina regula a frequência cardíaca e a pressão arterial (PA) (Simko e Pechanova; Reiter et al.), pois os receptores de melatonina são identificados no coração e em diferentes leitos arteriais (Capsoni et al.; Krause et al.; Pang et al.). Indivíduos com hipertensão apresentam ritmos dia-noite perturbados com alterações no tônus cardíaco simpático e parassimpático (Nakano et al.). Indivíduos que sofrem de doença coronariana, um resultado da hipertensão, apresentam níveis reduzidos de melatonina durante as horas noturnas (Brugger et al.). Da mesma forma, a pinealectomia em ratos foi relatada como resultando em hipertensão, e a administração de melatonina endógena inibiu o aumento da PA em ratos pinealectomizados (Simko e Paulis). Há fortes evidências de que pessoas com hipertensão durante o dia têm ritmos circadianos desordenados (Simko e Paulis). A secreção de melatonina pela glândula pineal é controlada pelo NCS (Buijs et al.), e a melatonina, por meio de seus receptores de alta afinidade, envia feedback ao NCS, controlando assim sua própria produção e outros ritmos circadianos (Amaral e Cipolla-Neto). A secreção de melatonina durante a noite impulsiona diretamente os ritmos circadianos por meio do marcapasso principal e tem um papel crítico na melhora dos ritmos dia-noite (Cipolla-Neto e Amaral) e da PA (Scheer et al.). Grossman et al. relataram que a administração de melatonina (2 mg por 4 semanas) na hora de dormir reduziu a PA sistólica e diastólica noturna. Existem várias maneiras pelas quais a melatonina exerce sua influência sobre a PA. As espécies reativas de oxigênio (ERO) e as espécies reativas de nitrogênio (ERN) têm um papel significativo na ocorrência de hipertensão (Anwar et al.; Pechanova et al.), enquanto antioxidantes diminuem os efeitos hipertensivos das ERO e do NO. A melatonina é relatada como reduzindo a PA ao diminuir o conteúdo intracelular de ânion superóxido, malondialdeído, expressão de NF-κB e aumentando a atividade da GPx (Girouard et al.; Nava et al.; Paulis). Em mulheres jovens com hipertensão, níveis mais baixos de melatonina noturna foram considerados um fator de risco no desenvolvimento de hipertensão (Forman et al.). Em pacientes hipertensos, a deficiência na secreção de melatonina resultou em diminuição dos níveis noturnos de melatonina (Zeman et al.). Como resultado dessas descobertas, a melatonina é uma molécula terapêutica potente em pacientes não-dippers ou casos com doença cardíaca hipertensiva ou hipertensão noturna (Reiter et al.). A ingestão de melatonina em indivíduos com hipertensão noturna reduziu a pressão arterial sistólica e diastólica (Grossman et al.).
Melatonina e Diabetes
Diabetes mellitus (DM) é um distúrbio do metabolismo de carboidratos associado a níveis elevados de glicose no sangue e defeitos na secreção e ação da insulina (Ali et al.; Bhat et al.). A melatonina ganhou importância devido ao seu papel na regulação do sono e do ritmo circadiano. No entanto, no passado recente, ela ganhou importância por seu papel na tolerância à glicose e no risco ou tratamento do diabetes tipo 2 (DM2). Isso se deve à descoberta parcial de variantes de risco para DM2 no MTNR1B e ao impacto parcialmente negativo dos ritmos circadianos perturbados no metabolismo da glicose (Mason et al.). A perturbação do ritmo circadiano tem sido relatada como resultando em síndrome metabólica, incluindo obesidade e diabetes (Pulimeno et al.). Existem muitos relatos sobre o papel da melatonina na secreção de insulina e na homeostase da glicose. Um nível diminuído de melatonina foi relatado em pacientes com DM2 (Prokopenko et al.). Um estudo conduzido sobre o papel da melatonina na homeostase da glicose em ratos Zucker diabéticos gordurosos (ZDF) jovens, um modelo experimental de síndrome metabólica e DM2, revelou que a administração oral de melatonina resulta em efeito anti-hiperglicêmico em ratos ZDF jovens através da melhora da função das células β (Agil et al.). Estudos revelaram que a deficiência do receptor de melatonina tem uma influência direta nos níveis de hormônios das ilhotas pancreáticas e transportadores de glicose (Glut 1 e Glut 2) (Bazwinsky-Wutschke et al.). A relação entre melatonina e DM2 baseia-se na descoberta de que a secreção de insulina é inversamente proporcional à concentração de melatonina no plasma (Peschke et al.). Suprimir a secreção de melatonina como resultado da exposição à luz noturna pode ser um parâmetro vital no início do DM2 (Fonken e Nelson). Uma vasta literatura sugere uma correlação entre distúrbios do sono e diminuição da tolerância à glicose e DM2 (Donga et al.; Yaggi et al.). Um estudo relatado por Hajam et al. demonstrou a eficácia terapêutica da coadministração de insulina e melatonina em modelos de ratos com lesão renal induzida por diabetes. O resultado do estudo relatado revelou que a combinação de insulina e melatonina pode ser bastante eficaz para tratar alterações renais causadas pelo diabetes, conforme confirmado por parâmetros bioquímicos séricos, moléculas anti-inflamatórias no soro e alterações na histoarquitetura do rim (Hajam et al.). A administração de melatonina modula a síntese de insulina nas células β pancreáticas, além de potencializar o efeito otimista da insulina (Hajam e Rai).
Melatonina e Câncer
Durante o último século, diferentes relatórios avaliaram as propriedades oncostáticas da melatonina contra diversas malignidades, como colorretal, câncer de mama, câncer de próstata, leucemia, câncer de pâncreas e melanoma (Foon). Esses estudos forneceram um resultado promissor nas células de câncer de mama que expressam receptores de estrogênio. O câncer é responsável pelo maior número de mortes globalmente depois das doenças cardiovasculares (Ferlay et al.; Fitzmaurice et al.). Estatisticamente, o câncer de pulmão resulta no maior número de mortes em ambos os sexos, enquanto o câncer de próstata está no topo das mortes masculinas e o câncer de mama entre as mortes femininas (Ferlay et al.; Fan et al.; Torre et al.; James et al.). A disponibilidade de dados sobre doenças neoplásicas até agora sugere claramente que a progressão dos cânceres humanos não depende apenas das características biológicas da doença, como mutação, superexpressão de genes, gradação, histologia, mas também da resposta imunobiológica do paciente, que inclui o estado do sistema imunológico e endócrino (Foon). Da mesma forma, o mau funcionamento do sistema imunológico não depende apenas da atividade das células imunológicas, mas também da modulação da fisiologia neuroendócrina, que é influenciada principalmente pelo sistema pineal. A glândula pineal exerce funções antitumorais e antiproliferativas através da secreção de hormônios peptídicos e várias moléculas indólicas anticancerígenas, e principalmente do hormônio melatonina (Brzezinski). Antes da caracterização dos hormônios da glândula pineal, sabia-se que o início do tumor e a disseminação eram devidos à pinealectomia (Buswell). As associações entre melatonina e câncer têm sido estudadas por muitas décadas e um grande número de estudos epidemiológicos favorece o potencial protetor da melatonina contra o câncer (Nooshinfar et al.; Li et al.). Diferentes estudos de pesquisa relataram que, além da melatonina, muitos hormônios anticancerígenos podem ser produzidos pela glândula pineal (Anisomov et al.). Vários estudos demonstraram o papel preventivo da melatonina em diferentes tipos de câncer (Cos e Sanchez-Barcelo; Wang et al.; Kanishi et al.; Subramanian et al.). Uma propriedade importante da melatonina que a torna útil no combate ao tumor é sua capacidade de diminuir a amplificação neoplásica com ações citostáticas e citotóxicas (Martin et al.; Liu et al.). Vários outros estudos relataram o papel protetor da melatonina contra o câncer mamário (Kosar et al.; Gatti et al.).
Foi relatado que uma diminuição na melatonina circulante está associada ao aumento da prevalência de tumores mamários através do carcinógeno 7,12-dimetilbenz(a)-antraceno (DMBA), e o tratamento com melatonina minimiza a incidência (Chu et al.). A melatonina em combinação com ácido retinoico em células de câncer de mama hormônio-dependentes MCF-7 bloqueou completamente o crescimento celular e reduziu o número de células por ativação da apoptose (Margheri et al.). Outros pesquisadores relataram que a melatonina suprime o progresso do tumor por meio de sua capacidade de inibir a diferenciação do ciclo celular (Sánchez-Sánchez et al.; Cabrera et al.; Martin et al.).
Melatonina e Obesidade

Há evidências substanciais conectando o relógio circadiano prejudicado e o desenvolvimento da obesidade. Apesar de a associação causal entre obesidade e cronodesregulação ser bidirecional (Bray e Young), a administração de melatonina e seus agonistas tem se mostrado eficaz no reajuste do ritmo circadiano (Zawilska et al.) e na correção de distúrbios associados à obesidade (Cardinali et al.; She et al. 2009; Oxenkrug e Summergrad). Além disso, a obesidade está ligada a uma variedade de comorbidades, como distúrbios do sono, e a melatonina ou outros medicamentos têm se mostrado eficazes (Cardinali et al.). A melatonina é hipotetizada como tendo um papel no metabolismo energético e no controle do peso corporal. No corpo de animais sazonais, o envolvimento da melatonina na modulação do metabolismo e da massa gorda foi primeiro estudado e estabelecido (Bartness e Wade), e foi conectado à sua atividade como regulador sazonal e do ritmo circadiano (Arendt). Dependendo da espécie animal, qualquer aumento nos níveis circulantes de melatonina devido a variações fotoperiódicas ou injeção exógena de melatonina foi eventualmente relacionado a uma perda ou ganho de massa gorda corporal nesses animais sazonais (Bartness e Wade). A exposição a condições de fotoperíodo longo em ratos Zucker obesos resultou em aumento do peso corporal em comparação com animais expostos a fotoperíodo curto (Larkin et al.). De acordo, a eliminação da glândula pineal diminuiu os níveis de melatonina na circulação e, em ratos obesos, elevou o peso corporal em comparação com ratos saudáveis após 3 semanas (Prunet-Marcassus et al.). Em ratos normais, quando a duração pós-operatória foi aumentada para 2 meses, eles ganharam peso tanto no corpo quanto no coração (Kurcer et al.). A melatonina (30 mg/kg/dia, i.p. 1 h antes do apagar das luzes) pôde prevenir essas alterações induzidas pela pinealectomia por 3 semanas (Prunet-Marcassus et al.). Os mesmos pesquisadores descobriram que a melatonina administrada da mesma forma poderia minimizar o ganho de peso corporal causado por uma refeição rica em gordura, sem ter efeito sobre a ingestão alimentar total (Prunet-Marcassus et al.). Foi demonstrado que os sintomas de dislipidemia induzida por obesidade são melhorados pela melatonina. Isso foi notado pela primeira vez em ratos não obesos com hipercolesterolemia (Hussain), e posteriormente validado em diferentes modelos de ratos com obesidade induzida (Agil et al.). A melatonina realiza suas diversas funções por meio de vias mediadas por receptores ou não mediadas por receptores, conforme indicado anteriormente (Venegas et al.). A potência terapêutica da melatonina no tratamento e prevenção da obesidade foi bem resumida com resultados de alta eficácia em modelos animais (Barrenetxe et al.; Shieh et al.).

Melatonina e Autoimunidade
Múltiplos estudos associaram o início de doenças imunocomprometidas, como artrite reumatoide (AR), esclerose múltipla (EM), lúpus eritematoso sistêmico (LES) à produção exógena e endógena de melatonina, apesar da escassez de dados sobre a relação da melatonina com outras doenças autoimunes. Nesse contexto, pacientes psoriáticos demonstraram ter distúrbios na secreção circadiana de melatonina (Mozzanica et al.). Em indivíduos com perda auditiva autoimune, a melatonina inibe a proliferação de linfócitos induzida por colágeno tipo II (Lopez-Gonzalez et al.) e protege contra nefropatia membranosa idiopática em um modelo experimental (Wu et al.). Globalmente, 1% da população é afetada pela artrite reumatoide (AR) e os efeitos da melatonina nesse distúrbio autoimune parecem ser discutíveis (McInnes e Schett). A AR é uma doença inflamatória progressiva que afeta gravemente as articulações, levando a incapacidade severa (Ali et al.). Vários estudos usando modelos experimentais de artrite sugerem que a melatonina (endógena e exógena) tem um efeito negativo. Como resultado, animais mantidos em escuridão constante desenvolvem uma forma grave de artrite induzida por colágeno com títulos aumentados de anticorpos séricos anti-colágeno em comparação com animais que vivem em luz constante. A pinealectomia foi usada para neutralizar o efeito da escuridão constante (Hansson et al.). Além disso, um tipo grave de artrite foi desenvolvido em camundongos colocados sob luz constante e imunizados com colágeno tipo II, enquanto a administração de melatonina no início da doença (dias 30–39) não teve efeito sobre os sinais clínicos da doença (Hansson et al.). Em um modelo de artrite induzida por adjuvante, uma terapia preventiva e/ou terapêutica com a indolamina reduz o inchaço da pata traseira de forma comparável à indometacina (Chen e Wei), em comparação com estudos que mostraram o efeito prejudicial da melatonina. O aumento da incidência e gravidade da AR foi associado a latitudes mais altas, sugerindo que o aumento da produção de melatonina durante longas noites de inverno pode estar ligado à AR. O desenvolvimento da AR está inversamente relacionado à exposição aos raios UV-B, pois esses raios tendem a diminuir a síntese de melatonina pela glândula pineal (Arkema et al.). Em indivíduos com AR, os níveis de melatonina noturna foram mais altos em pacientes da Europa em comparação com pessoas da Itália (Cutolo et al.). No início da manhã, os sintomas da AR pioram (Cutolo e Masi). Diferentes estudos relataram que indivíduos com AR apresentaram níveis elevados de melatonina sérica no início da manhã em comparação com indivíduos saudáveis (Cutolo et al.; Sulli et al.). Em indivíduos com AR, os níveis de melatonina foram significativamente reduzidos no plasma (West e Oosthuizen). Em macrófagos sinoviais cultivados de AR, os sítios de ligação da molécula de melatonina tiveram maior afinidade e a ingestão de melatonina aumentou os níveis de NO e IL-12, respectivamente (Maestroni et al.; Cutolo et al.). Os níveis de melatonina foram mais altos no líquido sinovial de indivíduos com AR (Maestroni et al.).
Em adultos jovens, a esclerose múltipla (EM) é o distúrbio neurológico mais prevalente, com incidência global de 1,1–2,5 milhões de casos e uma incidência mundial aumentada em mulheres de meia-idade. É uma doença neurodegenerativa causada por uma resposta imunológica à mielina (Lassmann e Horssen). Embora a etiologia da EM ainda seja desconhecida, um dos elementos ambientais que parece estar envolvido é a latitude, já que a incidência da doença aumenta em países do norte (Kurtzke). Como a incidência diminui em áreas montanhosas em comparação com áreas mais baixas próximas (Kurtzke), isso foi associado a uma redução na exposição à luz solar (van der Mei et al.). Recentemente, o trabalho por turnos em idade precoce foi associado a um risco elevado de EM, com uma associação positiva entre o risco de EM e a duração do trabalho por turnos (Hedstrom et al.). A melatonina e os ritmos circadianos da MT6 estão ambos desregulados em pacientes com EM. A melatonina apresentou um ritmo circadiano invertido em uma grande porcentagem de pacientes com EM agravada (Sandyk e Awerbuch).
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma condição autoimune complexa com uma incidência estimada de 20–150 casos por 100.000 indivíduos e 1–10 novos casos por 100.000 indivíduos anualmente. No sangue e nos tecidos, a formação de complexos imunes causa danos tissulares substanciais, que é uma característica proeminente do LES (Tsokos). No caso da melatonina e do lúpus, um desacoplamento do ritmo circadiano foi observado em camundongos propensos ao lúpus (Lechner et al.).
Em modelos murinos de LES, a terapia com melatonina tem efeitos inconsistentes, dependendo de vários critérios, como o momento da administração e o sexo do animal. A administração matinal de melatonina melhorou a sobrevida em camundongos propensos ao lúpus, mas o benefício não foi replicado com o tratamento noturno (Lenz et al.). No rim de camundongos fêmeas, a suplementação com melatonina reduziu efetivamente as lesões vasculares e a infiltração inflamatória, diminuindo os títulos de autoanticorpos anticolágeno II e anti-dsDNA, reduzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias e aumentando a geração de citocinas anti-inflamatórias tanto em animais propensos ao lúpus (Jimenez-Caliani et al.) quanto no lúpus induzido por pristano (Zhou et al.). A melatonina teve pouco impacto ou agravou a condição em camundongos machos propensos ao lúpus (Jimenez-Caliani et al.).
Melatonina e Sepse
Melatonina e seus efeitos benéficos na sepse
Primariamente, a sepse é uma infecção microbiana que causa inflamação sistêmica no organismo hospedeiro. Geralmente, patógenos microbianos como bactérias, vírus, fungos e outros parasitas (Annane et al.; Calandra e Cohen) a causam. Foi descoberto que bactérias gram-negativas possuem lipopolissacarídeo (LPS) em sua parede celular, que, em última análise, é responsável pelo início da sepse (Sriskandan e Cohen). O LPS induz significativamente a expressão gênica e de moléculas inflamatórias, como citocinas, quimiocinas, iNOS e proteínas de choque térmico, ativando vias de sinalização intracelular, como o fator nuclear κB (Victor et al.; Tsiotou et al.). O equilíbrio natural entre mediadores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios é rompido durante a sepse, resultando na liberação de vários mediadores inflamatórios (Pinsky). Na fase inicial da sepse, moléculas inflamatórias solúveis, como IL-1 e TNF-α, são liberadas. A IL-1 causa geração de ERO e estimulação de proteases, enquanto a ativação celular é causada pelo TNF-α. No início da sepse, mediadores como interferons e interleucinas estão envolvidos. Tanto em humanos quanto em modelos animais, a suplementação com melatonina tem sido eficaz no tratamento do choque séptico. As características benéficas da melatonina na sepse e nas infecções bacterianas são mostradas na Fig. 3.
Melatonina e Malária
Visão geral gráfica representando o efeito da melatonina no ciclo de vida do Plasmodium
A malária é uma das doenças protozoárias graves que afeta cerca de 200 milhões de pessoas em todo o mundo e mata mais de um milhão de pessoas a cada ano (Sato). Além do Plasmodium falciparum, que comumente causa malária em humanos, um parasita virulento mais conhecido é o Plasmodium knowlesi, que se espalha rapidamente não apenas na Malásia, mas também em todo o mundo (White; Yusof et al.; Singh e Daneshvar). No passado, uma iniciativa global de erradicação da malária envolvendo pulverização de inseticidas produziu resultados positivos. As infecções por malária foram erradicadas com sucesso graças a medicamentos antimaláricos potentes, mas com o aumento da resistência aos medicamentos, há um ressurgimento da malária associada à resistência. A melatonina atua como um gatilho para o crescimento e desenvolvimento do Plasmodium falciparum, de acordo com descobertas recentes em investigações genéticas do parasita da malária (Mallaupoma et al.). O mesmo pode ser verdade para o Plasmodium knowlesi. Como resultado, estratégias terapêuticas que inibam com sucesso a ação da melatonina sobre as espécies de Plasmodium durante a noite envolvem terapia com luz brilhante ou bloqueio dos receptores de melatonina, podendo ser consideradas opções viáveis para erradicar a malária em humanos. A implicação terapêutica da melatonina no ciclo celular do Plasmodium falciparum é representada na Fig. 4.
Melatonina na Vacinação
As vacinas representam um esforço significativo para desenvolver imunidade a uma doença específica e uma atenção crescente para aumentar a eficiência de vacinas pré-existentes. A eficácia imunopotencializadora da vacinação é definida pela parte antigênica e por adjuvantes apropriados que são eficientes em gerar e apoiar uma resposta imune eficaz contra patógenos patogênicos. Algumas pesquisas in vivo investigaram o uso de melatonina como agente vacinal, com base em suas qualidades imunorreguladoras. Em ovinos, a claudicação (Katz et al.) é causada por Dichelobacter nodosus (Regodón et al.) e a administração de melatonina melhorou a resposta humoral em ovinos vacinados. A melatonina administrada por injeções ou implantes também aumentou a resposta das plaquetas à estimulação com trombina, melhorando assim a taxa de agregação, percentual e tempo de latência (Regodón et al.). Em ovinos vacinados com Clostridium perfringens tipo D, a administração de melatonina evocou uma resposta imune benéfica (Regodón et al.). Curiosamente, também foi descoberto que o momento da imunização desempenha um papel vital na transmissão dos efeitos benéficos da melatonina, pois a maior concentração de anticorpos séricos foi encontrada após a vacinação no período pré-parto. No desenvolvimento de vacinas contra o câncer de próstata, o uso potencial da melatonina foi descrito; no entanto, nenhum dado foi publicado até agora (Connor). A melatonina melhorou significativamente a eficácia vacinal dos antígenos cercariais e de vermes solúveis, e também elevou os níveis de GSH (Soliman et al.). No desenvolvimento de vacinas contra a doença de Alzheimer, o uso de melatonina como adjuvante mostrou-se bastante eficaz.

Melatonina e Reprodução
Melatonina e seus efeitos sobre o status reprodutivo
A melatonina é uma molécula potencial com uma ampla variedade de propriedades fisiológicas e é conhecida por afetar o status reprodutivo em diferentes espécies (Thiéblot e Le Bars). Antes da descoberta da melatonina, um estudo de Huebner em 1898 relatou que o tumor da glândula pineal em humanos afetava o desenvolvimento puberal e sugeriu que alguma molécula de linhagem pineal influencia a função reprodutiva. Muitos pesquisadores investigaram a relação entre a pineal e o estado reprodutivo em várias espécies como resultado dessa descoberta, mas poucos conseguiram provar uma relação funcional (Thiéblot e Le Bars). Um estudo relatou que em ratas fêmeas que receberam melatonina exógena, houve redução do peso ovariano (Wurtman et al.). Desde então, houve uma infinidade de evidências sugerindo que a função reprodutiva em inúmeras espécies é influenciada pela glândula pineal, por meio da melatonina (Reiter). Há evidências substanciais de que a frequência de secreção de melatonina mediada pelo fotoperíodo tem um impacto direto na capacidade reprodutiva. O principal propósito fisiológico da melatonina é descrever o ciclo diário claro/escuro (CE). O impacto potencial da melatonina nas funções reprodutivas é mostrado na Fig. 5.

Melatonina em Transtornos de Humor
O papel da melatonina foi identificado no desenvolvimento de vários transtornos de humor, como transtorno bipolar (TB), transtorno depressivo maior (TDM) e transtorno afetivo sazonal (TAS). As principais anormalidades associadas a pacientes com TB são os distúrbios do sono, especialmente a redução do sono durante a noite e ritmos circadianos anormais (Harvey; Mansour et al.). Em indivíduos afetados por TB, observa-se uma diminuição acentuada na secreção de melatonina durante a fase depressiva, e com a remissão dos sintomas, ela retorna ao normal. Em indivíduos com TDM, distúrbios como vigília nas primeiras horas da manhã, alterações de humor, alerta e fadiga durante o dia são mais comumente conhecidos. Os indivíduos com TDM apresentam níveis elevados de melatonina no corpo, e uma mudança de fase desse hormônio é considerada a característica clínica mais importante desse transtorno. No TAS, os pacientes experimentam episódios de depressão durante o inverno e eutimia no verão. As variações sazonais da melatonina são encontradas em indivíduos com TAS. Na patogênese dos transtornos de humor, a maioria dos pacientes sofre de distúrbios nos ritmos circadianos e no sono. Em indivíduos com vários transtornos de humor, níveis alterados de melatonina causam anormalidades no funcionamento do relógio biológico localizado nos núcleos supraquiasmáticos do hipotálamo anterior. Portanto, os procedimentos de tratamento devem ser desenvolvidos com o uso de medicamentos antidepressivos que possam restaurar o funcionamento do relógio circadiano e, nesse contexto, a Agomelatina mostrou-se bastante eficaz como fármaco antidepressivo. A Agomelatina é um composto naftalênico quimicamente sintetizado que atua principalmente nos receptores MT1 e MT2. A meia-vida deste fármaco é maior que a da melatonina e é metabolizado principalmente no fígado via isoenzimas CYP (CYPA1, CYPA2 e CYP2C9). A Agomelatina não apresenta afinidade significativa contra receptores adrenérgicos, dopaminérgicos, muscarínicos e histaminérgicos. No tratamento de transtornos de humor, a Agomelatina é bastante útil, pois ressincroniza ritmos circadianos anormais e padrões de sono perturbados (Kennedy et al.). Além da propriedade antidepressiva da Agomelatina, não foram encontrados efeitos adversos como distúrbios nos padrões de sono, descontinuação de medicamentos e disfunção sexual. A Agomelatina também se mostrou bastante eficaz no tratamento de transtornos obsessivo-compulsivos (Fornaro). Recentemente, vários estudos de pesquisa relataram que a Agomelatina apresenta boa eficácia clínica, segurança e tolerabilidade (Rouillon; Kennedy e Rizvi).
Melatonina em Transplante
O papel da melatonina também foi encontrado na sobrevida prolongada do enxerto como benéfico em modelos animais. Em um modelo de rato com transplante cardíaco, a melatonina (200 mg/kg) demonstrou inibir a resposta imune do aloenxerto, reduzindo a proliferação de linfócitos, interrompendo assim a rejeição e aumentando a sobrevida do enxerto (Jung et al.). Simultaneamente, após isquemia prolongada em pulmões com lesão de reperfusão, efeitos semelhantes foram observados (Inci et al.). Em camundongos diabéticos não obesos, a administração elevada de melatonina melhorou predominantemente a sobrevida do enxerto de ilhotas, inibindo a proliferação de células T e aumentando a população de células IL-10 (Lin et al.). Em um modelo de rato com transplante de ovário, a administração de melatonina demonstrou propriedade imunossupressora (Sapmaz et al.). Um estudo de pesquisa comparável de enxertos ovarianos em humanos tratados com melatonina mostrou apoptose reduzida (Friedman et al.). Em modelos animais com lesão de isquemia-reperfusão, efeitos protetores da administração de melatonina foram relatados (Fildes et al.). A ingestão de melatonina causou redução de células apoptóticas, moléculas oxidativas, recrutamento de neutrófilos e também aumentou a GSH (Baykara et al.).

Melatonina e Outras Infecções
Durante o século passado, a melatonina foi considerada uma entidade antibiótica, antiparasitária e antiviral significativa (Bagnaresi et al.). O papel protetor da melatonina foi encontrado contra o vírus da encefalomielite equina venezuelana (VEEV), que causa infecções virais (Montiel et al.). De 1920 a 1970, surtos dessa infecção viral ocorreram no norte da América do Sul, onde milhares de pessoas, burros e cavalos foram afetados (Bowen e Calisher). Essa infecção também ressurgiu em 1995 e causou mortalidade na área afetada (Weaver et al.). Essa infecção causou excitação e hipermotilidade, seguidas por hipomotilidade, coma, paralisia e morte. Em camundongos, uma série de estudos experimentais com o vírus infectado foi realizada e, após a administração de melatonina, o início da doença foi retardado com redução da taxa de mortalidade, à medida que a carga viral diminuiu no cérebro e no sangue (Bonilla et al.). Em camundongos imunocompetentes, os níveis de VEEV no cérebro foram reduzidos pelo tratamento com melatonina em comparação com camundongos imunossuprimidos, sugerindo que, para exibir atividade antiviral, a melatonina requer integridade do sistema imunológico (Bonilla et al.). Na encefalite, uma doença causada pelo vírus patogênico da encefalomiocardite (EMCV), a suplementação de melatonina em camundongos preveniu paralisia e morte em roedores infectados com doses subletais de EMCV (Wongchitrat et al.). Um estudo relatou que camundongos infectados com o vírus da floresta Semliki (SFV) apresentaram defeitos no sistema nervoso central e morreram; a administração de melatonina diminuiu a viremia, retardou o início da doença e reduziu a mortalidade (Carrillo-Vico et al.). Em vários modelos desenvolvidos de infecções bacterianas, a melatonina parece ter um papel potente na eliminação de radicais livres tóxicos e também propriedades antioxidantes (Manchester et al.). Na M. tuberculosis, poucos estudos relataram sazonalidade nos casos de infecção, que atinge pico no início do verão e no final do inverno (Liao et al.). Todas as alterações sazonais foram relatadas, e alguns pesquisadores propuseram que variações anuais nas concentrações de melatonina causam variações sazonais no sistema imunológico (Ozkank et al.). A suplementação de melatonina mostrou-se bastante eficiente no tratamento de infecções parasitárias.
Melatonina e Dor
O dano potencial a um tecido causa dor, que é uma sensação sensorial desagradável. O mecanismo de percepção da dor é um evento multifatorial que consiste em parâmetros bioquímicos, neurofisiológicos, humorais e psicológicos (Shavali et al.). Durante o dano tecidual, uma série de moléculas inflamatórias, como citocinas, prostaglandinas, TNF-α, bradicinina e leucotrienos, são liberadas na circulação sanguínea. Essas substâncias inflamatórias atuam diretamente ou liberam agentes que agem em receptores que promovem a excitabilidade dos neurônios envolvidos nas vias de transmissão da dor (Meyer). Para controlar e manejar, a dor é um tema de grande preocupação e interesse, e diversos fármacos são possivelmente utilizados para esse fim. A maioria dos medicamentos utilizados, sejam anti-inflamatórios não esteroidais ou aspirina, exercem seu efeito inibindo as ciclooxigenases (Fokunang et al.). Em humanos e roedores, foram descritas percepções de dor com variações circadianas (Tappe‐Theodor e Kuner). Verificou-se que, durante a fase escura, os indivíduos sentiam menos dor, enquanto em casos humanos saudáveis, foi relatado um atraso prolongado nos níveis de dor (Tappe‐Theodor e Kuner). Esse fenômeno foi possivelmente atribuído a níveis elevados de melatonina à noite, e com essa observação, vários desenhos experimentais e modelos foram desenvolvidos. A propriedade antinociceptiva da melatonina, conforme relatado por estudos iniciais, demonstra o envolvimento das vias benzodiazepinérgica (BZD) e opioide. Além disso, a melatonina exerce seus efeitos por meio de sistemas de neurotransmissores e sítios receptores associados, como o sistema sigma, BZD, adrenérgico, serotoninérgico, glutamatérgico, dopaminérgico e diretamente pelos receptores MT1/MT2 (Mantovani et al.). A propriedade antinociceptiva também é exercida pela molécula de óxido nítrico, interagindo por meio dos receptores de ciclooxigenase (COX) e NMDA (Cury et al.).
Melatonina e Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP)
Síndrome do ovário policístico (SOP) é um distúrbio endócrino complexo que afeta 20% das mulheres em idade reprodutiva (Shaikh et al.). A SOP ocorre devido à interação de diversos fatores ambientais e genéticos. As características clínicas associadas à SOP são hiperandrogenismo, infertilidade anovulatória, irregularidade menstrual e obesidade, e devido a essas queixas, as mulheres frequentemente buscam tratamento. Apesar dos avanços recentes na compreensão e nos procedimentos de tratamento ao longo dos anos, muitas perguntas ainda permanecem sem resposta; no entanto, a mudança de estilo de vida, incluindo perda de peso e aconselhamento nutricional, está incluída no plano de tratamento. Os oócitos, células foliculares e citotrofoblastos são alguns dos locais de produção de melatonina no sistema reprodutor feminino. Os receptores de melatonina no ovário e no líquido intra-folicular mantêm a secreção de esteroides sexuais em várias fases da maturação folicular. Durante a maturação folicular, a melatonina protege os folículos ovarianos, pois é um forte antioxidante e elimina eficazmente os radicais livres. Na fisiologia reprodutiva feminina, os efeitos da melatonina são mediados pelos receptores localizados nos locais ováricos, hipotalâmicos e hipofisários (Reiter et al.). Sabe-se que a melatonina protege os oócitos e o feto em desenvolvimento do estresse oxidativo (Tan et al.). Em mulheres afetadas pela SOP, os níveis de melatonina foram medidos por vários estudos para conhecer seu papel na patogênese (Luboshitzky et al.). Alguns estudos de pesquisa sugeriram que a administração de melatonina exógena melhora a homeostase da glicose e a função vascular endotelial em modelos animais experimentais (Pai e Majumdar). Em indivíduos com SOP, a ingestão de melatonina confere características protetoras contra anormalidades reprodutivas e metabólicas.
Agonistas da Melatonina
Como o hormônio melatonina possui várias propriedades benéficas, muitos agonistas dela foram sintetizados. Em inúmeras patologias, a combinação de melatonina com outros medicamentos se mostrou bastante útil. O potencial terapêutico da molécula de melatonina é limitado devido à sua meia-vida curta na circulação. Alguns dos agonistas da melatonina estão descritos abaixo.
Agomelatina
É um agonista sintético e efetivamente potencial dos receptores MT1/MT2. A agomelatina apresenta uma seletividade > 100 vezes maior para os receptores MT1/MT2. A meia-vida da agomelatina é maior (2 h) em comparação com a melatonina. Em mais de 40 países do mundo, este medicamento está disponível no mercado e é usado principalmente para o tratamento da depressão em adultos (Fornaro; Carney and Shelton). Em pacientes com transtornos depressivos, este medicamento alivia os sintomas e restaura os ritmos circadianos. Embora o objetivo clínico deste medicamento fosse tratar a depressão moderada a grave, este agonista da melatonina tem se mostrado bastante eficaz no tratamento do TAG, do TAS e do TB (da Rocha and Correa). Os efeitos cronobióticos e indutores do sono da agomelatina devem-se aos seus receptores melatonérgicos localizados no NQS. Em todos os estudos de pesquisa realizados até agora, a agomelatina demonstrou boa segurança e tolerabilidade.
Tasimelteona
Um agonista não seletivo da família de receptores MT1/MT2 é o medicamento Tasimelteona. Este medicamento passou com sucesso pelos ensaios de Fase III, onde se mostrou bastante eficaz em melhorar a manutenção e o início do sono com efeitos colaterais mínimos (Arendt and Rajaratnam).
Ramelteona
Em 2005, a FDA aprovou este medicamento para o tratamento de distúrbios do sono, insônia e outras alterações no sono (Cajochen). Este medicamento é um agonista bastante seletivo com alta afinidade (3 a 16 vezes maior que a melatonina) pelos receptores MT1/MT2 (Kato et al.). Em pacientes com insônia de diferentes faixas etárias (18 a 83 anos), este medicamento demonstrou aumentar a duração total do sono nos indivíduos afetados (Greenblatt et al.). Além disso, este medicamento não mostrou afinidade pelos receptores MT3, dopamina, benzodiazepina, opioides e serotonina (Zammit et al.). Na circulação, a meia-vida da Ramelteona é muito mais longa (1 a 2 h) do que a da melatonina. No trato gastrointestinal, cerca de 84% da Ramelteona é rapidamente absorvida.
Piromelatina
Este medicamento é agonista dos receptores 5HT1A, 5HT1D e 5HT2B e ainda está em desenvolvimento com estudos em modelos animais roedores. Este medicamento concluiu o estudo de Fase II e seu alvo inclui o tratamento da insônia, efeitos ansiolíticos e antidepressivos.
Conclusão
A melatonina é uma molécula ubíqua com ampla distribuição na natureza, sendo sintetizada por animais, humanos, plantas, fungos e organismos unicelulares. Biologicamente, a melatonina atua principalmente por meio de receptores acoplados à proteína G localizados na membrana plasmática, sendo o MT1 e o MT2 os dois receptores funcionais. Todos os mamíferos, incluindo os humanos, expressam esses receptores em diferentes órgãos do corpo. A melatonina exibe uma ampla gama de funções, como regulação imunológica, antioxidante, reprodução, cronologia da puberdade, efeito hipnótico, oncostático, humor, comportamento, dor e cronobiótico. Deficiências na produção de melatonina ou na expressão prejudicada de receptores têm sido associadas a diversas anomalias, como obesidade, câncer de mama, distúrbios neurológicos, diabetes, hipertensão, câncer de próstata, doenças autoimunes, transtornos de humor e transplantes. A participação da molécula de melatonina na insônia crônica e nos distúrbios do sono foi constatada. Na redução do dano oxidativo, a função da melatonina parece ser bastante vital. Para prevenir e tratar diversos distúrbios, a administração de melatonina exógena tem sido utilizada em muitos ensaios clínicos. Muitos agonistas da melatonina foram sintetizados e desenvolvidos com o objetivo de tratar vários distúrbios. Uma nova área clínica foi formada com o desenvolvimento de novos agonistas da melatonina, pois eles possuem melhor farmacocinética. Assim, a melatonina é uma molécula hormonal bastante importante no mundo biológico vivo.
Abreviaturas
ASMT
Acetil-serotonina-metiltransferase
NAT
N-Acetiltransferase
RZR/ROR
Família de receptores nucleares órfãos relacionados ao retinóide
GPCR
Receptor acoplado à proteína G
GnRH
Hormônio liberador de gonadotrofina
ROS
Espécies reativas de oxigênio
SOD
Superóxido dismutase
DA
Doença de Alzheimer
Aβ
β-Amiloide
APP
Proteína precursora amiloide
DP
Doença de Parkinson
SNC
Substância negra pars compacta
DT2
Diabetes tipo 2
ZDF
Rato Zucker diabético obeso
Glut 1 e Glut 2
Transportadores de glicose
AR
Artrite reumatoide
EM
Esclerose múltipla
LES
Lúpus eritematoso sistêmico
TB
Transtorno bipolar
TDM
Transtorno depressivo maior
TAS
Transtorno afetivo sazonal
BZD
Benzodiazepínico
TNF-α
Fator de necrose tumoral-α
IL-1β
Interleucina-1β
MT1
Receptor de melatonina 1
MT2
Receptor de melatonina 2
Nota do Editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
AA, SBA, MB, MUR, ABW, SMR e RRB contribuíram na redação, edição, preparação de tabelas/figuras e elaboração do manuscrito. Todos os autores confirmaram a versão final para submissão.
Financiamento
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Disponibilidade de Dados
Todos os dados gerados foram apresentados neste artigo.
Declarações
Interesses Concorrentes
Todos os autores declaram não haver interesses concorrentes.
Aprovação Ética
Não aplicável.
Referências
A melatonina melhora a homeostase da glicose em ratos Zucker diabéticos obesos jovens
Abordagens diagnósticas para diabetes mellitus e o papel das vitaminas
Um papel fundamental da insulina no diabetes mellitus
Uma breve revisão sobre a melatonina, um hormônio pineal
Efeitos da preparação peptídica pineal epitalamina sobre processos de radicais livres em humanos e animais
Choque séptico
Efeito protetor da melatonina em um modelo experimental crônico da doença de Parkinson
Efeitos inibitórios da melatonina na reatividade vascular, possível papel dos mediadores vasoativos
Melatonina e ritmos humanos
Melatonina e seus agonistas, uma atualização
Exposição à radiação ultravioleta-B e risco de desenvolver artrite reumatoide entre mulheres no Nurses’ Health Study
Biossíntese de melatonina em plantas, múltiplas vias catalisam o triptofano em melatonina no citoplasma ou cloroplastos
O papel da melatonina na biologia de parasitas
A melatonina estimula a atividade da glutationa peroxidase cerebral
Funções fisiológicas e metabólicas da melatonina
Peso corporal, ingestão alimentar e regulação energética em hamsters siberianos exercitados e tratados com melatonina
Os efeitos protetores da carnosina e da melatonina na lesão de isquemia-reperfusão no fígado de ratos
Influência da sinalização do receptor de melatonina sobre parâmetros envolvidos na regulação da glicose sanguínea
Inibição in vitro da atividade da quinase II dependente de Ca2+/calmodulina pela melatonina
Perfil bioquímico e polimorfismo genético de MTHFRC677T no risco de diabetes mellitus tipo 2
Os melanóforos de girinos de Xenopus são controlados por escuro e luz e melatonina sem influência da hora do dia
Secreção rítmica de melatonina em diferentes espécies de teleósteos, um estudo in vitro
A melatonina protege camundongos infectados com o vírus da encefalomielite equina venezuelana
A melatonina prolonga a sobrevivência de camundongos imunossuprimidos infectados com o vírus da encefalomielite equina venezuelana
Estudos virológicos e sorológicos da encefalomielite equina venezuelana em humanos
Efeitos cronobiológicos na obesidade
Secreção prejudicada de melatonina na doença coronariana
Melatonina em humanos
Melatonina gastrointestinal, localização, função e relevância clínica
O núcleo supraquiasmático equilibra a saída simpática e parassimpática para órgãos periféricos através de neurônios pré-autonômicos separados
Detecção e quantificação da melatonina antioxidante em cerejas ácidas Montmorency e Balaton (Prunus cerasus)
A pineal e a neoplasia
Regulação coordenada dos genes de síntese e degradação da melatonina em folhas de arroz em resposta ao tratamento com cádmio
A melatonina diminui a proliferação celular e induz a melanogênese em células de melanoma humano SK-MEL-1
TAK-375 Takeda
A conferência de consenso do fórum internacional de sepse sobre definições de infecção na unidade de terapia intensiva
Caracterização dos receptores de melatonina e sistema de transdução de sinal em artérias de ratos que formam o Círculo de Willis
Metabolismo da serotonina pela retina de rato in vitro
Local e mecanismo de ação da melatonina, único ou múltiplo?
Cronobiologia do sono e citoproteção perturbadas na obesidade, possível valor terapêutico da melatonina
Regulação gênica pela melatonina
Agomelatina para o tratamento do transtorno depressivo maior
Expressão do mRNA e da proteína do receptor de melatonina de membrana e nuclear no sistema imunológico de camundongos
Melatonina: modulando o sistema imunológico
Efeitos e mecanismos da melatonina nas respostas inflamatórias e imunes da artrite induzida por adjuvante em ratos
Melatonina em ervas medicinais chinesas
A melatonina atenua o aumento pós-isquêmico da permeabilidade da barreira hematoencefálica e reduz a transformação hemorrágica da terapia com ativador do plasminogênio tecidual após acidente vascular cerebral isquêmico em camundongos
Medição da melatonina sérica em mulheres na pós-menopausa, implicações para estudos epidemiológicos e estudos de câncer de mama
Melatonina como hormônio: novos insights fisiológicos e clínicos
Regulação negativa dos receptores de melatonina MT1 no ovário de ratos após exposição ao estrogênio
Revelando o papel dos receptores de melatonina MT2 no sono, ansiedade e outras doenças neuropsiquiátricas, um novo alvo em psicofarmacologia
Melatonina como adjuvante para vacinas terapêuticas contra o câncer de próstata
A melatonina afeta diferencialmente o fluxo sanguíneo vascular em humanos
Regulação do cAMP da arilalquilamina N-acetiltransferase (AANAT, EC 2.3.1.87), uma nova linhagem celular (1e7) fornece evidência de ativação intracelular da AANAT
Melatonina e crescimento patológico da mama
Dor e analgesia, o efeito duplo do óxido nítrico no sistema nociceptivo
Ritmos circadianos e artrite
A melatonina influencia a produção de interleucina-12 e óxido nítrico por culturas primárias de macrófagos sinoviais reumatoides e células THP-1
Níveis circadianos de melatonina e cortisol em pacientes com artrite reumatoide no inverno, uma comparação entre norte e sul da Europa
A desregulação do ritmo circadiano é importante no transtorno obsessivo-compulsivo (TOC)? Um caso de aumento bem-sucedido com agomelatina para o tratamento do TOC
A melatonina previne a peroxidação lipídica induzida por beta-amiloide
A melatonina é um fitoquímico no azeite de oliva
Efeito da melatonina na pressão intracraniana e no edema cerebral após lesão cerebral traumática, papel dos estresses oxidativos
Uma única noite de privação parcial do sono induz resistência à insulina em múltiplas vias metabólicas em indivíduos saudáveis
A melatonina medeia duas respostas distintas no músculo liso vascular
Receptores de melatonina, existem múltiplos subtipos?
Antagonistas seletivos do receptor MT2 de melatonina bloqueiam os avanços de fase dos ritmos circadianos mediados pela melatonina
Farmacologia molecular, regulação e função dos receptores de melatonina em mamíferos
Clonagem por expressão de um receptor de melatonina de alta afinidade de melanóforos dérmicos de Xenopus
Receptores de melatonina em humanos, papel biológico e relevância clínica
Atualização na epidemiologia da doença de Parkinson
A melatonina reduz o dano cerebral oxidativo e os sintomas neurológicos induzidos por hemorragia subaracnóidea experimental
A inibição da HDAC1 pela melatonina leva à supressão de células de adenocarcinoma pulmonar via indução de estresse oxidativo e ativação de vias apoptóticas
Padrões de incidência e mortalidade por câncer na Europa, estimativas para 40 países em 2012
Melatonina—uma molécula pleiotrópica envolvida em processos fisiopatológicos após transplante de órgãos
A carga global do câncer em 2013
O custo da isquemia cerebral
Visão geral dos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) em países de recursos limitados
Os efeitos da luz à noite nos relógios circadianos e no metabolismo
Modificadores de resposta biológica, a nova imunoterapia
Melatonina urinária e risco de hipertensão incidente em mulheres jovens
Troca de inibidores de recaptação de serotonina para agomelatina em pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo refratário, uma série de casos com acompanhamento de 3 meses
Possíveis melhorias no enxerto ovariano humano por meio de vários tratamentos do hospedeiro e do enxerto
Sobre as atividades de eliminação de radicais livres dos metabólitos da melatonina, AFMK e AMK
Melatonina e seus metabólitos como agentes quelantes de cobre e seu papel na inibição do estresse oxidativo, uma análise físico-química
Efeitos protetores da melatonina na redução do estresse oxidativo e na preservação da fluidez das membranas biológicas, uma revisão
Atividade antiproliferativa e pró-apoptótica de análogos da melatonina em células de melanoma e câncer de mama
Terapia antioxidante na lesão aguda do sistema nervoso central, estado atual
Efeito do estresse oxidativo na liberação de aminoácidos excitatórios por sinaptossomas do córtex cerebral
Tratamento com N-acetilcisteína e melatonina aumenta o barorreflexo cardíaco e melhora a reserva antioxidante
Efeitos da idade e do gênero na farmacocinética e farmacodinâmica da ramelteona, um agente hipnótico que atua por meio dos receptores de melatonina MT1 e MT2
Eficácia da melatonina para distúrbios do sono após lesão cerebral traumática: um ensaio clínico randomizado controlado
Melatonina reduz a pressão arterial noturna em pacientes com hipertensão noturna
Efeito da melatonina na pressão arterial noturna, metanálise de ensaios clínicos randomizados controlados
Melatonina: uma revisão de suas funções potenciais e efeitos nas doenças neurológicas
Papel neuroprotetor da melatonina no cérebro vulnerável ao estresse oxidativo
Melatonina e insulina modulam a bioquímica celular, a histoarquitetura e a expressão de receptores durante lesão hepática em ratos diabéticos
A coadministração de melatonina e insulina melhora o comprometimento da função renal induzido pelo diabetes em ratos
O hormônio pineal melatonina exacerba o desenvolvimento de artrite induzida por colágeno em camundongos
Pinealectomia melhora a artrite induzida por colágeno II em camundongos
Melatonina no envelhecimento e na doença — múltiplas consequências da secreção reduzida, opções e limites do tratamento
Sono e ritmos circadianos no transtorno bipolar, em busca de sincronia, harmonia e regulação
Identificação de melatonina em plantas e seus efeitos nos níveis plasmáticos de melatonina e na ligação aos receptores de melatonina em vertebrados
Papel anti-amiloidogênico e antiapoptótico da melatonina na doença de Alzheimer
Trabalho noturno em idade jovem está associado a um risco aumentado de esclerose múltipla
Melatonina e glândula pineal
Consumo de laticínios e risco de doença de Parkinson
Efeito da melatonina na absorção de colesterol em ratos
A melatonina atenua a lesão de isquemia-reperfusão pulmonar pós-transplante
Melatonina em dietas tradicionais do Mediterrâneo
Amiloide-beta e tau—um pas de deux tóxico na doença de Alzheimer
Perspectivas masculinas sobre o rastreamento do câncer de próstata, uma revisão sistemática de estudos qualitativos
N-Acetilserotonina ativa o receptor Trkb em um ritmo circadiano
Base molecular e celular da neurodegeneração na doença de Alzheimer
Efeito dependente do sexo da melatonina no lúpus eritematoso sistêmico desenvolvido em camundongos Mrl/Mpj-Faslpr, ela melhora o curso da doença em fêmeas, enquanto o exacerba em machos
Receptores de melatonina, heterodimerização, transdução de sinal e sítios de ligação: o que há de novo?
Atualização sobre os receptores de melatonina, revisão IUPHAR 20
Papel crítico da formação de espécies reativas de oxigênio mitocondriais na apoptose induzida por irradiação laser visível em astrócitos de cérebro de rato (RBA-1)
A melatonina in vivo prolonga a sobrevida do aloenxerto cardíaco em ratos
Efeito inibitório diferencial do crescimento da melatonina em duas linhagens celulares de câncer endometrial
Melatonina como redutora do estresse oxidativo neuro e vasculotóxico induzido pela homocisteína
Propriedades neuroquímicas do ramelteon (TAK-375), um agonista seletivo dos receptores MT1/MT2
Identificação de três regiões gênicas associadas à virulência em Dichelobacter nodosus, o agente causador da podridão dos cascos em ovinos
Agomelatina no tratamento do transtorno depressivo maior, potencial para eficácia clínica
Estratégias para alcançar eficácia clínica, refinando terapias existentes e buscando alvos emergentes
Regulação fotoneural da glândula pineal de mamíferos
Efeitos sinérgicos da doxorrubicina e melatonina na apoptose e estresse oxidativo mitocondrial em células de câncer de mama MCF-7, envolvimento dos canais TRPV1
Receptores de melatonina medeiam a potencialização das respostas contráteis à estimulação do nervo adrenérgico na artéria caudal de rato
Reatividade vascular a vários agentes vasoconstritores e relaxamentos dependentes do endotélio da aorta torácica de rato no período de longo prazo da pinealectomia
Sobre a estrutura fina da distribuição da esclerose múltipla
Geografia na esclerose múltipla
A melatonina afeta o metabolismo da proteína precursora beta-amiloide em diferentes tipos celulares
A melatonina modula o microambiente do glioblastoma multiforme ao direcionar a sirtuína 1
Efeito do fotoperíodo no peso corporal e na ingestão alimentar de ratos Zucker obesos e magros
A base molecular da neurodegeneração na esclerose múltipla
Ritmos circadianos alterados do hormônio do estresse e da resposta da melatonina em camundongos MRL/MP-fas(Ipr) propensos ao lúpus
A administração intravenosa de melatonina reduz a resposta inflamatória celular intracerebral após isquemia cerebral focal transitória em ratos
A síntese de melatonina induzida por cádmio em arroz requer luz, peróxido de hidrogênio e óxido nítrico, papéis reguladores-chave da triptofano descarboxilase e da O-metiltransferase do ácido cafeico
O cloreto de lítio melhora a sobrevida de camundongos lúpicos NZB/W, influência da melatonina e do momento do tratamento
Receptores de melatonina como alvos potenciais para descoberta de fármacos
Genes do receptor de melatonina em vertebrados
Melatonina para prevenção e tratamento do câncer
Sazonalidade e previsão de tendência da incidência de tuberculose em Chongqing, China
Melatonina prolonga a sobrevivência de enxertos de ilhotas em camundongos NOD diabéticos
Dissecção molecular de duas ações distintas da melatonina no relógio circadiano supraquiasmático
Receptores de melatonina MT1 e MT2, uma perspectiva terapêutica
Melatonina induz hiporreatividade causada por colágeno tipo II em linfócitos do sangue periférico de pacientes com perdas auditivas autoimunes
Melatonina e N-acetilserotonina inibem o rolamento e adesão de leucócitos à microcirculação de ratos
Excreção urinária de 6-sulfatoximelatonina em mulheres hiperandrogênicas com síndrome dos ovários policísticos: o efeito do tratamento com acetato de etinil estradiol-ciproterona
Excreção urinária de 6-sulfatoximelatonina em mulheres hiperandrogênicas: o efeito do tratamento com acetato de ciproterona-etinil estradiol
Nicotina do tabagismo e dieta e doença de Parkinson: uma revisão
Melatonina na artrite reumatoide: macrófagos sinoviais apresentam receptores de melatonina
Direções futuras para modulação imunológica em distúrbios neurodegenerativos: foco na doença de Parkinson
Melatonina: uma molécula pleiotrópica que modula as vias de resposta e reparo de danos ao DNA
Melatonina presente na cerveja contribui para aumentar os níveis de melatonina e a capacidade antioxidante do soro humano
Decodificando o papel da estrutura da melatonina na sincronização dos parasitas da malária humana Plasmodium falciparum usando derivados de 2-sulfenilindóis
Altos níveis de melatonina nas sementes de plantas comestíveis: possível função na proteção do tecido germinativo
Melatonina: uma molécula antiga que torna o oxigênio metabolicamente tolerável
Variação da fase circadiana no transtorno bipolar I
Mecanismos envolvidos na antinocicepção causada pela melatonina em camundongos
Efeitos combinados da melatonina, ácido all-trans retinóico e somatostatina na proliferação e morte de células de câncer de mama: base molecular para o efeito anticancerígeno dessas moléculas
Envolvimento da proteína quinase C no efeito oncostático da melatonina em células de glioma C6
Sinalização do receptor de melatonina: encontrando o caminho através da escuridão
Impacto da desregulação circadiana no metabolismo da glicose: implicações para o diabetes tipo 2
Regulação da melatonina na expressão gênica de enzimas antioxidantes
A patogênese da artrite reumatoide
Avaliação da produção de melatonina em vinhos de romã
Meyer RA (2006) Mecanismos periféricos da nocicepção cutânea. Tratado de dor de Wall e Melzack
2-[125I] iodo-5-metoxicarbonilamino-N-acetiltriptamina: um radioligante seletivo para a caracterização dos sítios de ligação ML2 da melatonina
Melatonina diminui a apoptose cerebral, o estresse oxidativo e a expressão de CD200 e aumenta a taxa de sobrevivência em camundongos infectados pelo vírus da encefalite equina venezuelana
Receptores de melatonina: localização, farmacologia molecular e significado fisiológico
Níveis plasmáticos de melatonina na psoríase
Fenômeno não-dipper na hipertensão essencial está relacionado à diminuição do aumento e da queda noturna da atividade nervosa simpato-vagal e à progressão da retinopatia
A melatonina reduz a inflamação intersticial renal e melhora a hipertensão em ratos espontaneamente hipertensos
Estresse oxidativo, anormalidades mitocondriais e deposição de proteínas: abordagens multi-alvo na doença de Alzheimer
Melatonina, um agente inibidor no câncer de mama
Identificação do sítio de ligação da melatonina MT3 como a quinona redutase 2
Proteção contra déficits cognitivos e marcadores de neurodegeneração pela administração oral de longo prazo de melatonina em um modelo transgênico da doença de Alzheimer
Ramelteona atenua a hipertensão associada à idade e o ganho de peso em ratos espontaneamente hipertensos
Níveis plasmáticos de melatonina e urinários de 6-hidroximelatonina em pacientes com tuberculose pulmonar
Determinação do teor de melatonina em remédios fitoterápicos tailandeses tradicionais usados como auxiliares do sono
A hipótese do estresse oxidativo na doença de Alzheimer
Efeitos protetores da melatonina contra distúrbios metabólicos e reprodutivos na síndrome dos ovários policísticos em ratos
Efeitos fisiológicos da melatonina: papel dos receptores de melatonina e vias de transdução de sinal
Receptores de melatonina em tecidos periféricos: uma nova área de pesquisa em melatonina
Sítios de ligação de 2-[125I] iodomelatonina no coração de codorna: características, distribuição e modulação por nucleotídeos guanina e cátions
Transporte de melatonina ligada à albumina através da barreira hematoencefálica
A melatonina neutraliza, em nível transcricional, a resposta inflamatória e apoptótica secundária à lesão cerebral isquêmica induzida pela oclusão da artéria cerebral média em ratos envelhecidos
A melatonina protege contra a privação de oxigênio e glicose, diminuindo o glutamato extracelular e as ROS derivadas de Nox em fatias hipocampais de rato
A ação anti-hipertensiva da melatonina em ratos espontaneamente hipertensos: comparação com a espironolactona
Efeito da espironolactona e do captopril na formação de óxido nítrico e S-nitrosotióis no rim de ratos tratados com L-NAME
A administração de melatonina após o início da isquemia reduz o volume do infarto cerebral em um modelo de oclusão da artéria cerebral média em ratos
Melatonina e ilhotas pancreáticas: inter-relações entre melatonina, insulina e glucagon
Sepse: uma síndrome de desequilíbrio pró e anti-inflamatório
Comitê de Obesidade do Conselho de Nutrição, Atividade Física e Metabolismo. Uma atualização da Declaração Científica de 1997 da American Heart Association sobre Obesidade e Doença Cardíaca do Comitê de Obesidade do Conselho de Nutrição, Atividade Física e Metabolismo
O estresse oxidativo e as citocinas pró-inflamatórias podem atuar como um dos sinais para a regulação da expressão de microRNAs na doença de Alzheimer
Variantes no MTNR1B influenciam os níveis de glicemia de jejum
A melatonina reduz o ganho de peso corporal em ratos Sprague Dawley com obesidade induzida por dieta
Interação de elétrons de baixa energia com melatonina e compostos relacionados
Osciladores circadianos autônomos e autossustentados exibidos em células das ilhotas humanas
Prevalência de obesidade, obesidade abdominal e fatores associados em adultos hipertensos com idade entre 45 e 75 anos
Envolvimento do receptor de melatonina MT1 no câncer de mama humano
O uso da melatonina como agente vacinal
Vacinação pré-parto potencializa os efeitos benéficos da melatonina na resposta imune e reduz a responsividade plaquetária em ovinos
O ritmo da melatonina: tanto um relógio quanto um calendário
Melatonina: relevância clínica
Melatonina em nozes: influência nos níveis de melatonina e capacidade antioxidante total do sangue
Melatonina e reprodução revisitados
Efeitos benéficos da melatonina na doença cardiovascular
Melatonina: superando expectativas
Melatonina como antioxidante direcionado às mitocôndrias: uma das melhores ideias da evolução
Caracterização molecular de um segundo receptor de melatonina expresso na retina e cérebro humanos: o receptor de melatonina Mel1b
Regulação de enzimas antioxidantes: um papel significativo para a melatonina
Perfil de eficácia e tolerância da agomelatina e uso prático em pacientes deprimidos
Estado redox intracelular como determinante para efeitos antiproliferativos vs citotóxicos da melatonina em células cancerosas
Níveis plasmáticos noturnos de melatonina e hormônio estimulante de alfa-melanócitos durante exacerbação da esclerose múltipla
Efeitos da melatonina e oxitetraciclina no transplante autólogo intraperitoneal de ovário em ratos
Plasmodium—uma breve introdução aos parasitas causadores da malária humana e sua biologia básica
Melatonina noturna diária reduz a pressão arterial em pacientes homens com hipertensão essencial
Marcadores genéticos da síndrome do ovário policístico: ênfase na resistência à insulina
A melatonina exerce suas ações analgésicas não pela ligação a subtipos de receptores opioides, mas aumentando a liberação de β-endorfina, um opioide endógeno
A melatonina melhora o diabetes induzido por dieta rica em gordura e estimula a síntese de glicogênio via via PKCζ-Akt-GSK3β em células hepáticas
Mecanismos da melatonina no alívio da doença de Alzheimer
Melatonina como um potencial tratamento anti-hipertensivo
Papéis potenciais da melatonina e cronoterapia entre as novas tendências no tratamento da hipertensão
Geração da mensagem endócrina da melatonina em mamíferos: uma revisão da regulação complexa da síntese de melatonina por norepinefrina, peptídeos e outros transmissores pineais
Infecções humanas e detecção de Plasmodium knowlesi
Efeito da melatonina na lesão de isquemia-reperfusão induzida por oclusão da artéria cerebral média em ratos
Excitotoxicidade, estresse oxidativo e o potencial neuroprotetor da melatonina
Schistosoma mansoni: a melatonina aumenta a eficácia dos antígenos cercariais e solúveis do verme na indução de imunidade protetora contra infecção no hamster
A patogênese do choque séptico
Determinação do conteúdo de melatonina em diferentes variedades de tomates (Lycopersicon esculentum) e morangos (Fragaria ananassa)
Lesão anóxica e isquêmica de axônios mielinizados na substância branca do SNC: de conceitos mecanísticos a terapias
Prevenção pela melatonina da hepatocarcinogênese em ratos injetados com N-nitrosodietilamina
Níveis séricos de melatonina na artrite reumatoide
Papel do estresse oxidativo na progressão da doença de Alzheimer
Melatonina, um inibidor do receptor toll-like: status atual e perspectivas futuras
Melatonina: um hormônio, um fator tecidual, um autocóide, um paracóide e uma vitamina antioxidante
Os papéis biológicos em mudança da melatonina durante a evolução, de um antioxidante a sinais de escuridão, seleção sexual e aptidão
Papéis funcionais da melatonina em plantas e perspectivas na ciência nutricional e agrícola
Melatonina como um antioxidante endógeno potente e induzível, síntese e metabolismo
Sobre o significado de uma via alternativa de síntese de melatonina via 5-metoxitriptamina, comparações entre espécies
O pré-tratamento com melatonina melhora a sobrevivência e função de células-tronco mesenquimais transplantadas após isquemia cerebral focal
Mecanismos neuroinflamatórios na doença de Parkinson: potenciais desencadeantes ambientais, vias e alvos para intervenção terapêutica precoce
Estudando a dor em curso e espontânea em roedores — desafios e oportunidades
Melatonina: farmacologia, funções e benefícios terapêuticos
Estatísticas do câncer de pulmão
Choque séptico; conceitos patogenéticos atuais de uma perspectiva clínica
Lúpus eritematoso sistêmico
O perfil de expressão regional e celular do receptor de melatonina MT1 no sistema dopaminérgico central
Exposição passada ao sol, fenótipo da pele e risco de esclerose múltipla: estudo caso-controle
Melatonina (MEL) e seu uso em doenças neurológicas e insônia: recomendações da Sociedade Francesa de Pesquisa do Sono Médica (SFRMS)
Melatonina extrapineal: análise de sua distribuição subcelular e flutuações diárias
Células imunes: radicais livres e antioxidantes na sepse
Receptores de melatonina em mamíferos: biologia molecular e transdução de sinal
Aspectos clínicos da ação da melatonina: impacto do desenvolvimento, envelhecimento e puberdade, envolvimento da melatonina em doenças psiquiátricas e importância das interações neuroimunoendócrinas
Modulação simultânea da sinalização de COX-2, p300, Akt e Apaf-1 pela melatonina para inibir a proliferação e induzir apoptose em células de câncer de mama
Melatonina como antioxidante para neuroproteção no acidente vascular cerebral
Reemergência da encefalomielite equina venezuelana epidêmica na América do Sul
Os níveis de melatonina são diminuídos na artrite reumatoide
Plasmodium knowlesi: o quinto parasita da malária humana
Epidemiologia e etiologia da doença de Parkinson: uma revisão das evidências
Papel da melatonina na neuropatogênese induzida por vírus — uma estratégia terapêutica concomitante para entender a infecção por SARS-CoV-2
Melatonina potencializa a heme oxigenase-1 endógena e reprime as respostas imunes para melhorar a nefropatia membranosa murina experimental
Mecanismos neuroprotetores da melatonina no acidente vascular cerebral hemorrágico
Melatonina, uma substância pineal: efeito no ovário de ratos
Duração do sono como fator de risco para o desenvolvimento de diabetes tipo 2
Avaliação da terapia com tetraidrobiopterina com suplementação de aminoácidos neutros de cadeia longa na fenilcetonúria: efeitos em potenciais biomarcadores periféricos, melatonina e dopamina, para neurotransmissores monoaminérgicos cerebrais
Alta proporção de malária por knowlesi em casos recentes de malária na Malásia
Os efeitos da ramelteona em um modelo de primeira noite de insônia transitória
Fisiologia e farmacologia da melatonina em relação aos ritmos biológicos
Concentrações plasmáticas de melatonina em pacientes hipertensos com perfil pressórico dipping e non-dipping
Efeito regulador da melatonina nas alterações de citocinas em camundongos com lúpus induzido por pristano