pmid: "38361952"
title: "Melatonina: o antioxidante e anti-inflamatório placentário."
authors: "Joseph TT, Schuch V, Hossack DJ, Chakraborty R, Johnson EL"
journal: "Frontiers in immunology"
pubdate: "2024"
doi: "10.3389/fimmu.2024.1339304"
source: "PMC Full Text"

Melatonina: o antioxidante e anti-inflamatório placentário.

Autores

Joseph TT, Schuch V, Hossack DJ, Chakraborty R, Johnson EL

Periodico

Frontiers in immunology (2024)

Conteudo

Melatonina: o antioxidante e anti-inflamatório placentário
A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é um hormônio indolamina com muitos papéis fisiológicos e biológicos. A melatonina é um antioxidante, anti-inflamatório, eliminador de radicais livres, regulador do ritmo circadiano e hormônio do sono. No entanto, seu papel mais conhecido é a capacidade de regular o sono através do ritmo circadiano. Curiosamente, estudos recentes mostraram que a melatonina é um hormônio importante e essencial durante a gravidez, especificamente na placenta. Isso se deve principalmente à capacidade da placenta de sintetizar sua própria melatonina, em vez de depender da glândula pineal. Durante a gravidez, a melatonina atua como antioxidante e anti-inflamatório, o que é necessário para garantir um ambiente estável tanto para a mãe quanto para o feto. É um antioxidante essencial na placenta porque reduz o estresse oxidativo ao eliminar constantemente os radicais livres, ou seja, mantém a integridade da placenta. Em uma gravidez saudável, o sistema imunológico materno é constantemente alterado para acomodar as necessidades do feto em crescimento, e a melatonina atua como um importante anti-inflamatório ao regular a homeostase imunológica durante o início e o final da gestação. Esta revisão da literatura tem como objetivo identificar e resumir o papel da melatonina como um poderoso antioxidante e anti-inflamatório que reduz o estresse oxidativo e a inflamação para manter um ambiente homeostático favorável na placenta durante toda a gestação.
Introdução
Durante toda a gestação, a melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é um hormônio poderoso com muitos papéis fisiológicos e biológicos que garantem um ambiente estável tanto para a mãe quanto para o feto. A melatonina é um antioxidante, anti-inflamatório, eliminador de radicais livres, regulador do ritmo circadiano e hormônio do sono. Um equilíbrio homeostático entre espécies reativas de oxigênio (ERO) e antioxidantes é necessário durante a gravidez para manter uma placenta estável e saudável. Sem esse equilíbrio, o estresse oxidativo pode ocorrer na placenta, permitindo que condições adversas como pré-eclâmpsia, parto prematuro e restrição de crescimento intrauterino (RCIU) ocorram. A melatonina é um antioxidante essencial na placenta que reduz o estresse oxidativo durante a gestação. A melatonina é uma indolamina lipofílica e hidrofílica que pode atravessar rapidamente a placenta e difundir-se nas células. Além disso, esse hormônio é produzido endogenamente tanto nos ovários quanto na placenta, o que resulta em níveis aumentados de melatonina sistêmica em mulheres grávidas em comparação com mulheres não grávidas. No entanto, o papel mecanístico da melatonina e suas vias de sinalização durante a gravidez são amplamente desconhecidos. Nesta revisão, forneceremos uma visão aprofundada do papel da melatonina na placenta como anti-inflamatório e antioxidante durante inflamação, estresse oxidativo e infecção viral.
A placenta
Visão geral
A placenta é um órgão temporário multifacetado, com inúmeras funções biológicas amplamente consideradas endocrinológicas e imunológicas. Os papéis críticos da placenta incluem facilitar a implantação do embrião na parede uterina, promover o crescimento fetal e manter a tolerância materno-fetal. Além disso, este órgão remove produtos residuais nocivos e dióxido de carbono da circulação fetal, fornece nutrientes e oxigênio e envolve o feto em uma membrana imunológica protetora durante toda a gestação. O cordão umbilical transfere sangue através da placenta para fornecer ao feto oxigênio e nutrientes adequados para a sobrevivência durante toda a gravidez. Essa troca ocorre sem que o sangue fetal e o sangue materno se misturem. Os hormônios produzidos pela placenta incluem estrogênio e progesterona, que promovem a expansão do útero para acomodar o feto e a placenta em crescimento. Outros papéis imunoprotetores importantes incluem facilitar a transferência passiva de IgG da circulação materna para a fetal e proporcionar proteção contra patógenos invasores na vida intrauterina e pós-natal.
Desenvolvimento
A formação da placenta começa após a implantação do óvulo fertilizado no útero, o que ocorre aproximadamente 8 a 10 dias após a concepção. A placenta crescerá gradualmente durante os primeiros 3 meses de gravidez e, em seguida, aumentará de tamanho correspondendo ao útero após 4 meses. Existem várias camadas e subcamadas de tecido que constituem a placenta multifuncional. Esta revisão se concentrará principalmente em uma subcamada da camada córion, a saber, o trofoblasto, e na camada decidual da placenta.
A placenta compreende dois lados distintos, o lado materno e o lado fetal (Figura 1). O córion é uma camada embrionária externa altamente vascularizada que envolve o feto. O córion possui duas subcamadas: o trofoblasto (citotrofoblasto e sinciciotrofoblasto) e o mesoderma extraembrionário (Figura 1). A camada de trofoblasto está posicionada no lado fetal da placenta. As células trofoblásticas são essenciais para a implantação, pois interagem com o endométrio uterino materno, o que promove o desenvolvimento do sinciciotrofoblasto e do citotrofoblasto. A diferenciação e implantação do trofoblasto garantem um suprimento sanguíneo adequado e limitam a rejeição imunológica fetal. As células do citotrofoblasto são células-tronco progenitoras do sinciciotrofoblasto que podem se diferenciar em células do sinciciotrofoblasto como projeções semelhantes a dedos e garantir que o feto receba um suprimento sanguíneo adequado com nutrientes e oxigênio. As células do sinciciotrofoblasto transportam nutrientes para o feto e removem produtos residuais. Isso requer que o sinciciotrofoblasto tenha amplo suprimento sanguíneo e fluxo sanguíneo. Além disso, essas células devem sofrer apoptose continuamente durante toda a gestação para o direcionamento adequado do sangue. Como as células do sinciciotrofoblasto possuem essa função especializada e sofrem apoptose, essas células devem ser regeneradas regularmente para garantir um transporte sanguíneo adequado e contínuo entre as circulações materna e fetal. Um defeito na diferenciação do trofoblasto pode comprometer a integridade da placenta, resultando em complicações na gravidez, como parto prematuro, pré-eclâmpsia e RCIU.
Estrutura da placenta. A placenta é um órgão multifacetado com muitas funções biológicas, endocrinológicas e imunológicas. Esse órgão temporário fornece nutrientes e oxigênio, remove produtos residuais nocivos e dióxido de carbono, e envolve o feto em uma membrana imunológica protetora ao longo da gestação. Além disso, a placenta possui dois lados distintos, fetal e materno, e várias camadas e subcamadas. A camada córion é uma camada de membrana imensamente vascular que envolve o feto. O córion possui duas subcamadas: o mesoderma extraembrionário e o trofoblasto (citotrofoblasto e sinciciotrofoblasto). Ambas as camadas estão localizadas no lado fetal da placenta. O mesoderma extraembrionário é um tecido que contribui para o epitélio do saco vitelino, do âmnio e das vilosidades coriônicas (placa coriônica). Os trofoblastos são células especializadas cruciais para a implantação do embrião, pois interagem com o ambiente uterino materno para limitar a rejeição imunológica do feto e garantir um suprimento sanguíneo adequado. Os dois tipos de células trofoblásticas são o citotrofoblasto e o sinciciotrofoblasto. Ambas as células cobrem a superfície externa da vilosidade coriônica. O citotrofoblasto é o revestimento mais interno da vilosidade coriônica, enquanto o sinciciotrofoblasto é o revestimento mais externo da vilosidade coriônica que é banhado pelo sangue materno. Como o sinciciotrofoblasto é banhado pelo sangue materno, ele tem o papel vital de transportar nutrientes para o feto e remover resíduos. Portanto, essas células devem ter amplo suprimento sanguíneo e fluxo sanguíneo e sofrer apoptose regularmente para manter uma circulação sanguínea adequada. As células citotrofoblásticas são células-tronco progenitoras do sinciciotrofoblasto. Essas células se diferenciam em células sinciciotrofoblásticas. Assim, o citotrofoblasto tem o papel especializado de garantir que a placenta tenha amplo suprimento sanguíneo com nutrientes e oxigênio. Um suprimento sanguíneo e fluxo sanguíneo adequados pelo citotrofoblasto e sinciciotrofoblasto são essenciais para manter a integridade da placenta. Se a integridade da placenta for comprometida, complicações adversas na gravidez, como pré-eclâmpsia, parto prematuro e restrição de crescimento intrauterino, ocorrerão. Criado com Biorender.com.
Do lado materno, o tecido primário que compõe esse lado da placenta é a decídua, que se origina do endométrio. A decídua se desenvolve após o blastocisto se fixar à parede uterina, o que envolve remodelamento tecidual que sustenta tanto células residuais quanto células imunes. Inclui células estromais endometriais terminalmente diferenciadas, sangue materno e células vasculares maternas. Existem três seções distintas da decídua, nomeadas em relação ao embrião: a decídua capsular, que cobre o embrião implantado; a decídua basal, que é a região entre o embrião e o miométrio; e a decídua parietal, que reveste a membrana fetal e o restante do endométrio da placenta. As vilosidades de ancoragem mantêm o córion e a decídua unidos, fixando a decídua basal à camada de citotrofoblasto. Assim como o trofoblasto, a decídua promove a tolerância imunológica do feto semi-alogênico (metade dos genes da mãe e metade dos genes do pai) ao limitar o reconhecimento pelas células imunes maternas. A decídua também fornece suporte nutricional antes da formação da placenta. Defeitos no desenvolvimento da decídua ou na decidualização podem resultar em falha de implantação, perda gestacional ou complicações na gestação mais tardiamente.

Tolerância imunológica

A placenta humana é complexa e única, permitindo um contato íntimo entre células maternas e fetais durante toda a gestação. O feto em desenvolvimento possui antígenos tanto maternos quanto paternos, e o sistema imunológico da mãe reconhece os antígenos paternos como estranhos, levando à ativação do sistema imunológico materno. Portanto, é necessário um sistema imunológico altamente regulado entre mãe e filho para criar um ambiente imunológico benéfico que proteja o feto em crescimento contra a tolerância materno-fetal, inflamação e patógenos invasores, como infecções virais. A placenta é composta por várias células imunes, como células T natural killer (NKT), células natural killer deciduais (dNK), células T, células dendríticas, células B e macrófagos (células de Hofbauer e deciduais). Uma imensa rede de conexões celulares é formada na placenta por meio da interação dessas células imunes, células trofoblásticas e células estromais deciduais, constituindo o sistema imunológico na placenta. Um desequilíbrio nessa rede permite que patógenos infectem a placenta e cruzem a barreira placentária para infectar o feto, juntamente com complicações na gravidez, como parto prematuro, pré-eclâmpsia, aborto espontâneo e CIUR.

Estresse oxidativo e ERO na placenta
O oxigênio é um elemento essencial necessário para sustentar a vida. No entanto, a presença de oxigênio excessivo ou limitado pode levar à toxicidade letal das células. A formação de ROS ocorre como um subproduto natural do metabolismo oxidativo celular, resultante da redução do oxigênio molecular gerado pelas mitocôndrias durante a fosforilação oxidativa. Durante a fosforilação oxidativa mitocondrial, os elétrons são transferidos através das enzimas da cadeia respiratória e vazam oxigênio molecular. Esses elétrons podem vazar prematuramente e reagir com o oxigênio, produzindo ROS. A ROS possui um átomo de oxigênio com um elétron não pareado em sua camada externa. As ROS são essenciais na regulação da diferenciação celular, sinalização celular, diferenciação celular e produção de fatores relacionados à inflamação. No entanto, quantidades consideráveis de ROS no nível molecular podem causar danos celulares e teciduais, danificando ácidos nucleicos, proteínas, organelas e membranas, e induzindo a morte celular ou apoptose. Moléculas e enzimas benéficas na redução de ROS e na redução dos efeitos de ROS incluem os antioxidantes. Os antioxidantes inibem a oxidação e previnem ou retardam os danos celulares. A geração de ROS e antioxidantes deve ser equilibrada para alcançar a homeostase nos níveis celular e molecular. Um desequilíbrio entre a formação de ROS e antioxidantes leva ao estresse oxidativo. Esse desequilíbrio deve ser evitado para que os processos celulares permaneçam regulados.

Inicialmente, de 0 a 9 semanas de gravidez, a placenta se desenvolve em um estado de baixo oxigênio com uma pO2 ambiente <20 mmHg devido ao bloqueio do fluxo sanguíneo materno para a placenta por tampões endovasculares de trofoblasto extraviloso. Estudos anteriores confirmaram que gestações com menos de 10 semanas de gestação não apresentavam fluxo sanguíneo para o espaço interviloso, com medições in vivo que indicam pO2 <20 mmHg. Portanto, um aumento prematuro da tensão de oxigênio nas primeiras 10 semanas de gestação pode levar a um risco aumentado de perda gestacional, principalmente devido aos efeitos prejudiciais das ROS. Entre 10 e 12 semanas de gestação, os tampões de trofoblasto endovascular são perdidos, o que permite que o sangue materno perfunda o espaço interviloso, aumentando assim a tensão de oxigênio. Ao longo da gravidez, a placenta se adapta aos níveis variáveis de oxigênio para suportar a função placentária normal, aumentando a defesa antioxidante dentro das células.
A placenta deve permanecer homeostática e equilibrada ao longo da gestação, sem evidências de estresse oxidativo. Como o sinciciotrofoblasto se forma pela fusão e diferenciação do citotrofoblasto, ele deve sofrer apoptose continuamente para manter a homeostase. Estudos demonstraram que o estresse oxidativo placentário é um potente indutor do aumento da apoptose do sinciciotrofoblasto por meio da via oxidativa mitocondrial. O aumento da morte celular programada do sinciciotrofoblasto rompe essa camada, resultando em desequilíbrio homeostático, o que faz com que material derivado da placenta seja liberado na circulação materna, incluindo o fator de necrose tumoral (TNF-alfa) e as micropartículas do sinciciotrofoblasto (SBTM). As células trofoblásticas e endoteliais placentárias formam a barreira que separa as circulações materna e fetal. O estresse oxidativo nessas células pode levar à ruptura dessa barreira e reduzir a oxigenação placentária ou a mistura das circulações materno-fetal. Portanto, níveis baixos de ERO são necessários para a formação do sinciciotrofoblasto. Em contraste, um desequilíbrio entre a proporção de ERO e antioxidantes regula negativamente o sinciciotrofoblasto devido ao aumento da apoptose.
Melatonina na placenta
Melatonina e o ritmo circadiano na placenta
Todo organismo vivo e quase todos os órgãos possuem um relógio circadiano que governa a ritmicidade diária de diversos processos fisiológicos e biológicos. Os genes do relógio central controlam o ritmo circadiano no núcleo supraquiasmático (NSQ), o principal marcapasso central no hipotálamo. O NSQ regula a programação fotoperiódica do relógio circadiano diário e coordena a maquinaria do relógio nos tecidos periféricos. O relógio celular oscila através dos genes do relógio central dependendo da hora do dia. Por meio de um ciclo de retroalimentação transcricional/tradutório, o heterodímero BMAL1/CLOCK ativa a expressão do heterodímero Per/Cry, que suprime a transcrição de BMAL1 e CLOCK. Outro ciclo de retroalimentação curto envolve a participação de BMAL1/CLOCK para ativar a expressão de REV-ERBα e RORα por meio da ligação ao receptor órfão nuclear (ROR) no sítio promotor.
O útero e a placenta utilizam o ritmo circadiano para realizar certas funções fisiológicas, como liberação hormonal, parto e função imunológica, e para sincronizar o ritmo circadiano do feto. Estudos mostraram que a melatonina pode sincronizar a maquinaria do relógio em células saudáveis e danificadas para regular positiva ou negativamente genes específicos do relógio, a fim de sustentar a fisiologia ideal nas células. Além disso, a placenta emprega um ritmo circadiano para a liberação rítmica de melatonina. A melatonina é uma molécula ubíqua que desempenha muitas funções. Ela é conhecida principalmente por seu papel como um dos reguladores do ritmo circadiano, sintetizada primariamente na glândula pineal pelos pinealócitos em condições de escuridão. Durante a escuridão, a melatonina é produzida ritmicamente pela glândula pineal—as concentrações atingem o pico entre 2h e 4h da manhã.
Melatonina (N-acetyl-5-methoxytryptamine) é sintetizada a partir da serotonina (5-hydroxytryptamine) por meio de uma reação de duas etapas (Figura 2). Na primeira etapa, a serotonina é acetilada pela arilalquilamina N-acetiltransferase (AANAT) para se tornar N-acetil serotonina, a etapa limitante da velocidade. A AANAT é a enzima limitante da velocidade da melatonina porque controla o ritmo circadiano da produção de melatonina via glândula pineal. A segunda etapa envolve a N-acetil serotonina sendo metilada pela acetil serotonina o-metiltransferase (ASMT) para se tornar melatonina. Considerando que as concentrações séricas de melatonina são mais altas em mulheres grávidas do que em não grávidas, estudos indicaram que a principal fonte dessa melatonina é a placenta. Como a placenta produz melatonina sem a necessidade da glândula pineal ou se o ritmo circadiano desempenha um papel nessa produção precisa ser estudado. A necessidade de melatonina na placenta é crucial tanto para a mãe quanto para o feto, pois depende da melatonina placentária e da melatonina sérica materna para fornecer informações fotoperiódicas que controlam os ritmos internos do feto. A placenta expõe a melatonina materna ao feto em intervalos rítmicos diários, com baixas concentrações durante o dia e altas concentrações à noite. A interrupção desse ritmo durante a gravidez pode levar a resultados prejudiciais para a mãe e para o feto em crescimento no útero e na vida adulta. O desenvolvimento do embrião, a implantação uterina, a placentação e o parto podem ser regulados pela maquinaria molecular do relógio no ritmo circadiano. A ruptura circadiana ou cronodesregulação em mulheres grávidas pode levar a resultados adversos na prole. A cronodesregulação materna é causada por alimentação em horários inadequados, trabalho por turnos, viagens entre fusos horários e exposição imoderada à luz artificial durante a noite. O comprometimento do ritmo circadiano durante a gravidez compromete a produção de melatonina, inibindo o ritmo de liberação de melatonina. A cronodesregulação pode promover doenças crônicas na vida pós-natal, incluindo diabetes, obesidade e doenças cardiovasculares.
Biossíntese de melatonina e sua distribuição no corpo humano durante a gravidez. A síntese de melatonina começa com o aminoácido triptofano, que subsequentemente se transforma em 5-HTP. Esse intermediário é então convertido em serotonina. A enzima limitante da taxa, AANAT, atua sobre a serotonina, culminando na produção de N-acetilserotonina. A ASMT então catalisa a etapa final, produzindo melatonina. Uma vez sintetizada, o SCN no cérebro, que regula os ritmos circadianos, sinaliza à glândula pineal para liberar melatonina na circulação materna. Notavelmente, a melatonina também é sintetizada dentro da placenta pelas células trofoblásticas. Essa melatonina subsequentemente influencia vários processos na função placentária, essenciais para o crescimento e desenvolvimento fetal. 5-HTP, 5-hidroxitriptofano; AANAT, arilalquilamina N-acetiltransferase; ASMT, acetilserotonina O-metiltransferase; SCN, núcleo supraquiasmático. Criado com Biorender.com.
Receptores de melatonina na placenta
Os efeitos da melatonina são mediados por dois receptores, MT1 (Mel1a) e MT2 (Mel1b) ( Figura 3 ). O receptor MT1 tem aproximadamente 350 aminoácidos de comprimento, enquanto o receptor MT2 tem 362 aminoácidos. O peso molecular de ambos os receptores é de cerca de 39–40 kDa. MT1 e MT2 são receptores acoplados à proteína G. Os receptores acoplados à proteína G são proteínas de membrana essenciais que formam a quarta maior superfamília no genoma humano. O receptor de proteína G possui três subunidades: α, β e γ. Quando um ligante se liga ao receptor extracelular, inicia-se uma cascata de transdução de sinal que induz uma mudança conformacional, promovendo a ativação da proteína heterotrimérica de ligação ao GTP (proteína G). À medida que o receptor acoplado à proteína G é ativado, a subunidade α se dissocia das subunidades β e γ e libera difosfato de guanina (GDP). Ele se liga ao trifosfato de guanina (GTP), o que resulta nas mudanças conformacionais que posteriormente desencadeiam a transdução de sinal de diferentes proteínas G: proteína G inibitória (Gi), proteína G estimulatória (Gs) e proteína de ligação a nucleotídeos de guanina (Gq). Cada uma dessas proteínas tem funções diferentes que ativam vias de sinalização distintas. A proteína Gs estimula o aumento dos níveis de AMP cíclico (cAMP) ativando a adenilil ciclase, enquanto a Gi inibe os níveis de cAMP. Além disso, a Gq induz a expressão da fosfolipase C, que estimula a proteína quinase C (PKC) e o cálcio. Consequentemente, o homodímero do receptor MT1 e o homodímero MT2 se ligam e ativam a proteína Gi–G e inibem a sinalização da via da adenilil ciclase, diminuindo o cAMP estimulado por forskolina e a sinalização da proteína quinase A. O heterodímero dos receptores MT1 e MT2 está associado à Gq, o que permite a produção de proteína quinase C (PKC) e o aumento do cálcio associado ao IP3. MT1 e MT2 estão amplamente distribuídos por todo o corpo e estão presentes em quase todas as células humanas. A principal responsabilidade do receptor MT1 envolve a regulação do ciclo circadiano, enquanto os receptores MT2 controlam a temperatura corporal por meio do tecido periférico. Tanto no citotrofoblasto quanto no sinciciotrofoblasto, estudos detectaram a presença de receptores de melatonina tanto em células isoladas primárias da placenta quanto em linhagens celulares de trofoblasto placentário (JEG-3 e BeWo). A placenta sintetiza constantemente receptores de melatonina para promover a sobrevivência do citotrofoblasto, diminuindo os radicais livres e a angiogênese. Além disso, quando há doença (pré-eclâmpsia e parto prematuro) na placenta, a atividade do receptor de melatonina e os níveis de melatonina diminuem. A ligação da melatonina aos homodímeros MT1 e MT2 e a ativação dos receptores indicam atividade autócrina e parácrina necessária para a homeostase placentária e o desenvolvimento fetal.
Via de sinalização da melatonina por meio de receptores acoplados à proteína G. A melatonina sinaliza principalmente por meio de dois receptores acoplados à proteína G, MT1 e MT2. Após a ligação da melatonina, o receptor homodimérico MT1 e o receptor homodimérico MT2 se acoplam às proteínas Gi, inibindo a adenilato ciclase. Isso resulta na diminuição da produção de cAMP e na consequente redução da ativação da PKA. A ativação do heterodímero MT1 e MT2 também pode se acoplar às proteínas Gq/11 para estimular a PLC. Essa enzima catalisa a conversão de PIP2 em IP3 e DAG. O IP3 subsequentemente promove a liberação de cálcio dos estoques intracelulares, elevando os níveis de cálcio intracelular. Simultaneamente, o DAG e o cálcio podem ativar a PKC, que influencia um amplo espectro de atividades celulares. A PKC modula diversos processos celulares por meio da fosforilação de proteínas alvo. A heterodimerização de MT1 e MT2 na placenta ainda não foi estudada. No entanto, a ligação da melatonina ao homodímero MT1 e ao homodímero MT2 demonstrou provocar respostas antioxidantes e anti-inflamatórias nas células placentárias, reduzindo o estresse oxidativo e a inflamação. Além disso, a ativação desses receptores nessas células indica atividade autócrina e parácrina, imperativa para a homeostase placentária e o desenvolvimento fetal. Gi e Gq, proteínas G; GDP e GTP, difosfato de guanosina e trifosfato de guanosina, respectivamente; ATP, trifosfato de adenosina; cAMP, adenosina monofosfato cíclico; PKA, proteína quinase A; PLC, fosfolipase C; PIP2, fosfatidilinositol 4,5-bifosfato; IP3, inositol 1,4,5-trifosfato; DAG, diacilglicerol; Ca2+, íons cálcio; PKC, proteína quinase C. Criado com Biorender.com.
Melatonina no microambiente imunológico da placenta
A gravidez está associada a alterações imunológicas que resultam na evitação da rejeição imunológica do feto pela mãe. Evidências crescentes associam as alterações imunológicas na gravidez com a melatonina, o relógio circadiano e a programação síncrona do sistema imunológico. A melatonina possui propriedades imunomoduladoras que utilizam a regulação circadiana para estimular a produção de citocinas e a proliferação de linfócitos, além de melhorar a fagocitose. Tanto na fase lútea quanto no início da gestação, as células NK uterinas representam a maior parte da população de linfócitos. As células NK deciduais CD56dim e CD56bright compreendem a maior parte da população de leucócitos na decídua. As células deciduais ativam timócitos, macrófagos, neutrófilos e células NK. Ao mesmo tempo, as prostaglandinas auxiliam nas contrações uterinas e amplificam a liberação de TNF-α e IL-6. Alterações nas células NK, células T reguladoras (Tregs), Th17 e na proporção Th1/Th2 podem estar associadas a complicações relacionadas à gravidez, perda gestacional, falha de implantação e pré-eclâmpsia. A melatonina afeta a subpopulação de células T na gestação, aumentando a diferenciação de Th17 e Tregs. O ritmo da melatonina pode ser sincronizado com as populações de células Th1/Th2 na proteção e manutenção da sobrevivência fetal.
Os níveis de melatonina têm um papel significativo na imunidade durante a gestação, ao aprimorar a imunidade inata e celular. No primeiro trimestre da gravidez, os macrófagos são a segunda população de leucócitos mais abundante na camada decidual da placenta. Eles têm o papel proeminente de detectar patógenos e células efetoras imunes, o que sugere um papel central na resposta inflamatória tanto de infecções placentárias quanto deciduais. A melatonina ativa a produção de células progenitoras de macrófagos, células NK e granulócitos. Além disso, a melatonina promove a homeostase imunológica durante o final e o início da gravidez. Ela pode modificar muitos fatores de transcrição em macrófagos, incluindo o fator induzível por hipóxia (HIF-1 α), o fator de ligação nuclear k-B (NF-kB) e os fatores reguladores de interferon (IRFs). Adicionalmente, a melatonina inibe a expressão de citocinas em células tratadas com lipopolissacarídeo (LPS).
Papel da melatonina como antioxidante e anti-inflamatório na placenta durante o estresse oxidativo
A melatonina possui uma ampla gama de funções devido à sua natureza ubíqua. Na fisiologia reprodutiva, a melatonina exerce efeitos endócrinos, autócrinos, intrácrinos e parácrinos na placenta. A melatonina pode atravessar a barreira placentária e entrar na circulação fetal para promover o crescimento fetal e regular o ritmo circadiano do feto. Durante a gravidez, os níveis de melatonina aumentam ao longo da gestação e atingem o pico no termo, promovendo a sobrevivência e homeostase das células trofoblásticas placentárias e regulando a produção hormonal. Além de ser um hormônio regulador do ritmo circadiano, a melatonina é um poderoso antioxidante e anti-inflamatório que pode neutralizar os efeitos dos radicais livres e eliminar EROs. A melatonina pode agir diretamente sobre os radicais livres ou indiretamente, estimulando enzimas antioxidantes através de seus receptores. A melatonina é tanto hidrofílica quanto lipofílica, o que significa que pode transitar facilmente entre os compartimentos celulares e ter acesso às EROs produzidas pelas mitocôndrias. Na presença de estresse oxidativo, a melatonina pode proteger as células trofoblásticas placentárias contra danos. A melatonina diminui os níveis de EROs, neutralizando e aumentando a expressão e atividade das enzimas antioxidantes (superóxido dismutase, glutationa peroxidase, glutationa redutase e catalase). Além disso, a melatonina pode proteger os trofoblastos da apoptose quando ocorre estresse oxidativo, prevenindo complicações na gravidez. Em gestações imunocomprometidas que resultaram em complicações gestacionais, uma dosagem suprafisiológica de melatonina demonstrou reverter os efeitos adversos dessas complicações tanto para a mãe quanto para o feto.
A disfunção placentária e o estresse oxidativo contribuem para condições adversas na gestação, como a pré-eclâmpsia e o parto prematuro. O parto prematuro é caracterizado como o parto que ocorre antes de 37 semanas de gestação e é comumente associado a infecção e inflamação intrauterinas. Um estudo recente descobriu que o tratamento com melatonina compensa a inflamação placentária em descendentes expostos à inflamação materna induzida por LPS. A pré-eclâmpsia ocorre após 20 semanas de gestação e está associada à hipertensão e proteinúria, o que induz estresse oxidativo nas células placentárias. Um estudo observou níveis reduzidos de melatonina sérica e receptores MT1 em mulheres com pré-eclâmpsia. Essa redução pode ter sido devida à diminuição da secreção placentária de melatonina induzida pela pré-eclâmpsia. Além disso, outro estudo de Sagrillo-Fagundes e seu grupo descobriu que a melatonina regulou significativamente a autofagia e a inflamação em células trofoblásticas primárias que foram expostas a um ambiente de hipóxia/reoxigenação, simulando a gestação pré-eclâmptica, reduzindo assim a apoptose nessas células. Este estudo sugere que a produção endógena de melatonina pela placenta é inibida durante a pré-eclâmpsia, limitando assim a melatonina no sangue materno e na placenta. Adicionalmente, foi demonstrado que a melatonina reverte outras complicações durante a gestação e mantém uma gestação saudável. Em um estudo em camundongos, a melatonina melhorou a eficiência da placenta ao aumentar a expressão de enzimas antioxidantes em gestações subnutridas. Em um estudo semelhante, porcas gestantes foram suplementadas com melatonina, o que indicou que a melatonina poderia melhorar o estado redox da mãe, do feto e da placenta e amplificar o crescimento e a função placentários. Isso pode ser devido principalmente à capacidade da melatonina de melhorar o status antioxidante da placenta e a resposta e ativação inflamatória. Em todos esses estudos, a melatonina teve o benefício potencial de atuar como um agente terapêutico preventivo para parto prematuro, pré-eclâmpsia e outras complicações da gestação. Em estudos futuros, será essencial entender como a melatonina utiliza suas propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes para direcionar a inflamação e o estresse oxidativo na placenta.
A indução de estresse oxidativo e inflamação na interface materno-fetal leva à ativação do inflamassoma NLRP3. O complexo inflamassoma NLRP3 é um intermediário na sinalização imune inata que contribui para a patogênese de várias doenças. Portanto, a inibição da via do inflamassoma NLRP3 é um potencial alvo terapêutico para distúrbios relacionados à inflamação. A formação do inflamassoma NLRP3 é desencadeada por fatores internos e externos, como padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), padrões moleculares associados a perigo/dano (DAMPs) e ROS. Um indutor da ativação do NLRP3 é a dissociação da proteína de interação com a tiorredoxina (TXNIP), um regulador redox intracelular que inibe antioxidantes, da TRX (tiorredoxina), uma proteína redox, via ROS ou estresse oxidativo. TXNIP e TRX formam um complexo com uma relação redox, que neutraliza as propriedades inibitórias da TXNIP, como o acúmulo excessivo de ROS. Após a dissociação da TXNIP e sua ligação ao NLRP3, ela ativa o inflamassoma. A ativação do complexo inflamassoma envolve dois sinais consecutivos, a saber: o sinal de priming é estabelecido pela ativação dos receptores TLR (PAMPs) através de (por exemplo) LPS, o que leva à secreção de citocinas inflamatórias pela translocação nuclear de NF-kb, e o sinal de ativação ocorre devido à estimulação e ligação de vários fatores que o complexo reconhece, como ROS e dissociação TXNIP/TRX, levando à geração de caspase-1. A melatonina induz a função inibitória do inflamassoma NLRP3 ao inibir ou ativar várias proteínas e vias diferentes. Uma das várias proteínas e vias que a melatonina utiliza para inibir a ativação do NLRP3 é a sinalização de NF-kb, um regulador mestre da fase de priming da ativação do inflamassoma NLRP3. A melatonina também reduz a TXNIP, o que leva à supressão de ROS e NLRP3. Por fim, a melatonina regula positivamente o s Nrf2, uma proteína antioxidante que promove a eliminação e remoção de ROS para facilitar a proteção contra a atividade do inflamassoma NLRP3 através da eliminação e remoção de ROS mediada por Nrf2.
Infecções virais durante a gravidez
A inflamação na interface materno-fetal coloca o feto em desenvolvimento em risco de CIUR. A inflamação placentária pode induzir estresse oxidativo, resultando em superprodução de radicais livres/ERO e redução da capacidade antioxidante (Figura 4). Além disso, quando uma mãe contrai uma infecção viral durante a gravidez ou adquire uma infecção viral antes da gravidez, isso pode causar uma cascata inflamatória na interface materno-fetal. Algumas infecções virais podem atravessar a barreira placentária e influenciar o estresse oxidativo inflamatório mediado por vírus nas células trofoblásticas placentárias. Esses vírus incluem citomegalovírus humano, HIV, vírus herpes simplex e vírus Zika. Esses vírus podem ser transmitidos verticalmente ao feto. A ativação viral na gravidez está associada à liberação de quimiocinas e citocinas inflamatórias na placenta, aumentando a geração de ERO em células imunes e trofoblásticas e resultando em estresse oxidativo (Figura 4). A ativação viral também pode fazer com que as células sinciciotrofoblásticas se tornem mais suscetíveis à apoptose em uma taxa muito mais rápida.
O ritmo circadiano e os genes CLOCK são essenciais na regulação do sistema reprodutivo e do parto. O desalinhamento desse ritmo (cronodesregulação) pode afetar adversamente a função reprodutiva e os resultados do parto. Uma possível ligação entre a perturbação do ritmo circadiano e infecções virais suprimindo o sistema imunológico foi sugerida por vários pesquisadores. Os vírus podem reorganizar os processos biológicos do hospedeiro infectado para acelerar a replicação no corpo. Um intercâmbio entre a imunidade do hospedeiro, o vírus e o relógio biológico pode influenciar os resultados da doença — o mecanismo disso na placenta ainda não foi amplamente estudado. No entanto, evidências demonstram como a inflamação induzida por vírus pode provocar cronodesregulação para inibir a melatonina e induzir estresse oxidativo e inflamação na placenta. Uma estratégia terapêutica com melatonina durante a gravidez pode ser viável para aumentar a depleção fisiológica de melatonina devido à cronodesregulação e infecção viral.
As propriedades pró-apoptóticas, antioxidantes e anti-inflamatórias da melatonina podem aliviar o estresse oxidativo mediado pela inflamação, neutralizando e eliminando as EROs. No entanto, as capacidades clínicas da melatonina para aliviar o estresse oxidativo inflamatório causado por uma infecção viral na placenta ainda precisam ser elucidadas como terapêutica. Em uma gestação saudável, há uma alta concentração de melatonina sérica no sangue materno e na placenta. A melatonina pode aliviar o estresse oxidativo mantendo um equilíbrio homeostático de EROs e antioxidantes na díade materno-fetal (Figura 4). A placenta é uma fonte crucial de estresse oxidativo, e esse desequilíbrio homeostático pode levar a distúrbios inflamatórios como parto prematuro e pré-eclâmpsia. Além disso, a melatonina pode usar suas propriedades anti-inflamatórias para atingir diretamente as vias inflamatórias no sistema imunológico inato, reduzindo a inflamação e o estresse oxidativo. Exemplos de vias inflamatórias incluem a via TLR/NLRP3, onde a melatonina regula positivamente o Nrf2 para inibir a sinalização de NF-κB, inibindo a liberação de NLRP3 e citocinas.
Papel da melatonina na homeostase e na infecção viral durante a gestação. A melatonina é fundamental para manter a homeostase celular devido às suas propriedades antioxidantes, que neutralizam as EROs. Na placenta, a melatonina apoia uma gestação saudável por meio de sua atividade antioxidante, ações anti-inflamatórias, regulação positiva de Nrf-2 para melhorar os mecanismos de defesa celular, proteção das células trofoblásticas essenciais para o desenvolvimento placentário e fetal, e regulação da produção hormonal para equilibrar o ambiente hormonal para o crescimento fetal. No contexto de infecções virais como HCMV, HIV, HSV e ZIKV, os níveis de melatonina caem significativamente, levando a um aumento de EROs. Esse aumento do estresse oxidativo pode causar complicações, incluindo produção de radicais livres/EROs, ativação de NLRP3, inflamação, dissociação de TXNIP afetando as respostas ao estresse celular e cronodisrupção, que juntos elevam os riscos de RCIU, parto prematuro, pré-eclâmpsia e outras complicações potenciais. EROs, espécies reativas de oxigênio; HCMV, citomegalovírus humano; HIV, vírus da imunodeficiência humana; HSV, vírus herpes simplex; ZIKV, vírus Zika; RCIU, restrição de crescimento intrauterino; NLRP3, proteína 3 contendo domínio NOD-, LRR- e pirina; TXNIP, proteína de interação com tiorredoxina. Criado com Biorender.com.
Conclusão
Este artigo revisou as propriedades benéficas da melatonina como antioxidante e anti-inflamatório no estresse oxidativo e na inflamação na placenta. A melatonina pode ser uma nova terapêutica potencial para complicações gestacionais induzidas por estresse oxidativo, como pré-eclâmpsia e parto prematuro. Mais estudos clínicos são necessários para analisar e observar a melatonina em mulheres grávidas e caracterizar seu impacto nas células placentárias na potencial redução do estresse oxidativo mediado pela inflamação.
Direções futuras
Embora não haja atualmente fortes evidências que corroborem a melatonina como um poderoso antioxidante e anti-inflamatório na placenta durante estresse oxidativo, inflamação e infecção viral, trabalhos futuros devem abordar se as propriedades antioxidantes da melatonina na placenta são devidas à eliminação direta de ROS (suprafisiológica) ou mediada por receptores (fisiológica). Além disso, trabalhos futuros devem abordar se a melatonina aumenta o Nrf2 para desativar o inflamassoma NLRP3 durante uma infecção viral na interface materno-fetal. Por fim, estudos potenciais devem determinar dosagens seguras e eficazes que possam ser administradas a gestantes durante eventos adversos da gravidez, como a pré-eclâmpsia.
Contribuições dos autores
TJ: Conceituação, Investigação, Redação – rascunho original, Redação – revisão e edição, Visualização. VS: Visualização, Redação – revisão e edição. DH: Redação – revisão e edição. RC: Redação – revisão e edição. EJ: Conceituação, Obtenção de financiamento, Supervisão, Redação – revisão e edição.
Conflito de interesse
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesse.
O(s) autor(es) declarou(aram) que era(m) membro(s) do conselho editorial da Frontiers no momento da submissão. Isso não teve impacto no processo de revisão por pares e na decisão final.
Nota do editor
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Referências
Papéis da melatonina na programação fetal em gestações complicadas
Harmonia rítmica de três partes: a interação complexa dos sistemas circadianos materno, placentário e fetal
Estresse oxidativo e parto prematuro: uma revisão integrativa
Estresse oxidativo na placenta
Estresse oxidativo na pré-eclâmpsia e o papel da hemoglobina fetal livre
A melatonina antenatal modula uma proporção antioxidante/pró-oxidante aumentada em ovinos recém-nascidos com hipertensão pulmonar
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Papel da melatonina no desenvolvimento embrionário fetal
A melatonina sérica materna aumenta durante a gravidez e cai imediatamente após o parto, implicando a placenta como uma fonte importante de melatonina
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Utilidade potencial da melatonina como antioxidante durante a gravidez e no período perinatal
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Biomarcadores epigenéticos e parto prematuro
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A redução nos níveis circulantes de melatonina pode estar associada ao desenvolvimento de pré-eclâmpsia
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Efeitos da suplementação de melatonina durante a gestação no desempenho reprodutivo, status redox materno-placentário-fetal e função mitocondrial placentária em um modelo de porca
O inflamassoma NLRP3 placentário e seus alvos downstream, caspase-1 e interleucina-6, estão aumentados na restrição de crescimento fetal humano: implicações para a disfunção trofoblástica induzida por inflamação aberrante
Papel do inflamassoma NLRP3 na pré-eclâmpsia
O papel do inflamassoma NLRP3 na patogênese da hipertensão induzida pela gravidez e pré-eclâmpsia
O papel da melatonina na ativação do inflamassoma NLRP3 em doenças
Inflamassoma NLRP3 – Um protagonista chave nas respostas antivirais
Proteína de interação com a tiorredoxina: mecanismos regulatórios dependentes e independentes de redox
O inflamassoma NLRP3: ativação e regulação
Ativação do NLRP3 e sua relação com disfunção endotelial e estresse oxidativo: implicações para pré-eclâmpsia e intervenções farmacológicas
Mecanismos celulares e moleculares da infecção viral na placenta humana
Papel central da placenta durante a infecção viral: Imunocompetências e respostas defensivas de miRNA
Inflamação placentária e infecção viral estão implicadas na perda gestacional do segundo trimestre
Influência da infecção durante a gravidez no desenvolvimento fetal
Transmissão vertical microbiana durante a gravidez humana
Gravidez e infecções virais: Mecanismos de dano fetal, diagnóstico e prevenção de desfechos neonatais adversos do citomegalovírus ao SARS-CoV-2 e vírus Zika
Papel dos genes centrais do relógio circadiano na liberação hormonal e sensibilidade dos tecidos-alvo no eixo reprodutivo
O relógio circadiano, o sistema imunológico e as infecções virais: a relação intrincada entre o tempo biológico e a interação hospedeiro-vírus
Interação entre o relógio circadiano e a infecção viral
O relógio circadiano e as infecções virais
Ritmos circadianos em doenças infecciosas e simbiose
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