pmid: "38791160"
title: "O Papel Vital da Melatonina e Seus Metabólitos na Neuroproteção e Retardo do Envelhecimento Cerebral."
authors: "Bocheva G, Bakalov D, Iliev P, Tafradjiiska-Hadjiolova R"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2024 May 08"
doi: "10.3390/ijms25105122"
source: "PMC Full Text"

O Papel Vital da Melatonina e Seus Metabólitos na Neuroproteção e Retardo do Envelhecimento Cerebral.

Autores

Bocheva G, Bakalov D, Iliev P, Tafradjiiska-Hadjiolova R

Periodico

International journal of molecular sciences (2024 May 08)

Conteudo

O Papel Vital da Melatonina e Seus Metabólitos na Neuroproteção e no Retardo do Envelhecimento Cerebral

Embora produzida principalmente na glândula pineal, a influência da melatonina vai além de seu conhecido papel na regulação do sono, do metabolismo noturno e dos ritmos circadianos, no campo da cronobiologia. Uma vasta gama de novos dados demonstra que a melatonina é uma molécula muito potente, sendo um potente sequestrador de EROs/ERNs com propriedades anti-inflamatórias, imunorreguladoras e oncostáticas. A melatonina e seus metabólitos exercem múltiplos efeitos benéficos no envelhecimento cutâneo e sistêmico. Esta revisão é focada no papel neuroprotetor da melatonina durante o envelhecimento. A melatonina tem capacidade antienvelhecimento, retardando a taxa de envelhecimento cerebral saudável e o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, etc. A melatonina, bem como seus metabólitos, N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina (AFMK) e N1-acetil-5-metoxiquinuramina (AMK), podem reduzir os danos oxidativos cerebrais protegendo as mitocôndrias da disfunção durante o processo de envelhecimento. A melatonina também poderia estar implicada no tratamento de condições neurodegenerativas, modificando sua característica neuroinflamação de baixo grau. Ela pode prevenir o início de respostas inflamatórias ou atenuar a inflamação em curso. Com base no conhecimento atual, esta revisão discute os potenciais benefícios da suplementação de melatonina na prevenção e manejo do comprometimento cognitivo e das doenças neurodegenerativas.

1. Introdução
   Melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é um hormônio multifuncional com distribuição universal na natureza e notáveis funções essenciais. Pode ser produzida em todas as espécies vivas, incluindo plantas. A melatonina foi identificada pela primeira vez nas glândulas pineais bovinas pelo dermatologista Aaron Lerner et al. em 1958. Pensava-se que a melatonina poderia ser liberada exclusivamente pela glândula pineal, desempenhando um papel importante na regulação dos ritmos circadianos e biorritmos sazonais. A melatonina liberada pela pineal pode ser medida em níveis mais baixos no sangue do que no líquido cefalorraquidiano (LCR) do terceiro ventrículo, sugerindo seu papel neuroprotetor contra o estresse oxidativo. Até hoje, muitos locais de síntese extrapineal de melatonina foram estabelecidos, como medula óssea, retina, cristalino, cóclea, pulmões, fígado, rins, pâncreas, glândula tireoide, órgãos reprodutivos femininos e pele. A melatonina exibe um potencial protetor diverso que inclui alta capacidade de mitigar o estresse oxidativo, proteger funções mitocondriais, modular o sistema imunológico, reduzir a inflamação, modificar a resposta celular e a liberação de citocinas, e aumentar as amplitudes dos ritmos circadianos. Esses diferentes mecanismos de ação da melatonina contribuem para seus efeitos neuroprotetores, potencialmente retardando o processo de envelhecimento e o início de doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ELA), etc.
   Doenças neurodegenerativas são um grupo heterogêneo de distúrbios relacionados ao envelhecimento, caracterizados por aumento significativo da morte celular neuronal e perda progressiva de função. Muitas vezes estão ligadas à formação patológica de proteínas, bem como à formação de agregados em muitos pacientes, causando citotoxicidade. Os eventos citotóxicos incluem disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, danos ao DNA, sistemas de degradação de proteínas comprometidos, disfunção sináptica e reentrada no ciclo celular. Uma vez que a disfunção mitocondrial com capacidade reduzida de produção de trifosfato de adenosina (ATP) tem sido implicada na patogênese do declínio cerebral associado à idade e nas principais doenças neurodegenerativas, a melatonina pode ser uma excelente nova opção terapêutica. Como antioxidante altamente potente, a melatonina, juntamente com alguns de seus metabólitos, é capaz de preservar a função bioenergética mitocondrial no cérebro ao reduzir o dano oxidativo; assim, pode retardar a progressão do fenótipo de envelhecimento e o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas relacionadas à idade. Além disso, a melatonina pode estar implicada no tratamento de condições neurodegenerativas, ao modificar sua característica neuroinflamação de baixo grau. Ela pode prevenir o início de respostas inflamatórias ou atenuar a inflamação em curso.
2. Melatonina e Seus Metabólitos como Determinantes no Estresse Oxidativo
   A melatonina é o antioxidante mais antigo com a capacidade de reduzir o dano oxidativo por meio de mecanismos não mediados por receptores, eliminando diretamente os radicais tóxicos (tanto ROS quanto RNS) e inibindo sua geração, especialmente em nível mitocondrial. Pode ser encontrada em concentração suficientemente alta nas mitocôndrias, seja por captação rápida ou por sua síntese no local. A melatonina, com sua vantagem posicional, é capaz de eliminar imediatamente os radicais livres tóxicos formados em abundância nas mitocôndrias, bem como reduzir a formação do radical ânion superóxido (O2•−), processo denominado evitação de radicais. A vantagem da melatonina sobre os antioxidantes clássicos é que seus metabólitos quinúricos finais, N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina (AFMK) e N1-acetil-5-metoxiquinuramina (AMK), compartilham a capacidade de eliminar e desintoxicar espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, criando uma cascata de reações antioxidantes.

Além disso, a melatonina demonstra propriedades antioxidantes altamente eficazes, por meio de sua capacidade de estimular a produção de enzimas antioxidantes, Sirtuína (SIRT) 3, etc., via ação indireta mediada por receptores de melatonina (MT1/MT2). De fato, através da ativação de MT1/MT2, a melatonina regula positivamente a expressão de genes antioxidantes. As enzimas antioxidantes, por exemplo, superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GPx), são capazes de degradar as ROS fracamente reativas. Mas as espécies mais reativas e destrutivas, como peroxinitrito (ONOO−) e o radical hidroxila (•OH), não são degradadas pelas enzimas mencionadas acima. Elas só podem ser removidas por eliminadores diretos altamente eficientes como a melatonina, AFMK e AMK, limitando assim o dano oxidativo gerado por ROS em diferentes estruturas e moléculas celulares, incluindo lipídios, compostos do ciclo de β-oxidação ou DNA mitocondrial (mtDNA).

Recentemente, algumas SIRTs (classe de desacetilases dependentes de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+)) demonstraram a capacidade epigenética de desacetilar alvos histônicos e não histônicos, modulando assim a expressão dos genes implicados na resposta ao estresse oxidativo e na apoptose. Portanto, as SIRTs podem desempenhar papéis cruciais na regulação da função cerebral durante o processo de envelhecimento.
3. Melatonina no Envelhecimento
O envelhecimento biológico é um fenômeno natural caracterizado por uma perda progressiva da capacidade funcional, integridade fisiológica e características morfológicas do corpo humano. Os mecanismos subjacentes ao processo de envelhecimento incluem estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, inflamação, ruptura dos ritmos circadianos, proteostase, encurtamento dos telômeros, instabilidade genômica, alterações epigenéticas e diminuição da capacidade de reparo tecidual. Os relógios circadianos são vitais para a regulação da saúde humana, ao orquestrar funções fisiológicas e neuroendócrinas. O envelhecimento cronobiológico está associado a uma diminuição na secreção de melatonina, um declínio no ritmo circadiano e uma atenuação da expressão gênica circadiana que pode aumentar o dano oxidativo através de um aumento na geração e acúmulo de ROS e RNS. A “teoria dos radicais livres do envelhecimento” tem sido o foco de muitos cientistas por mais de 50 anos. Durante o processo de envelhecimento, ROS e RNS são produzidos através do metabolismo oxidativo celular. No nível subcelular, as mitocôndrias são a principal fonte de geração de •OH e ONOO−. A produção excessiva dessas espécies destrutivas causa aumento do estresse oxidativo mitocondrial, bem como mutações no mtDNA, e ocorre juntamente com o envelhecimento humano e patologias relacionadas à idade.

Evidências acumuladas apoiam uma forte conexão entre o processo de envelhecimento e o declínio na qualidade e função mitocondrial. O envelhecimento das mitocôndrias é caracterizado por um aumento significativo na geração de ROS, uma diminuição na defesa antioxidante e uma redução na fosforilação oxidativa e na produção de ATP. Perturbações no equilíbrio redox mitocondrial impulsionam ainda mais a senescência celular. Esse comprometimento mitocondrial relacionado à idade aumenta a apoptose mediada por mitocôndrias, levando assim a um aumento no número de células apoptóticas. Além disso, o mtDNA com declínio funcional, como consequência do envelhecimento, resulta em maior aumento da produção de ROS. Recentemente, tem-se pensado que a maioria das mutações no mtDNA são causadas por erros de replicação cometidos pela DNA polimerase mitocondrial. Durante o processo de envelhecimento, tais defeitos na replicação do mtDNA, juntamente com a falha de seus mecanismos de reparo, podem levar a um acúmulo de mutações que poderiam aumentar ainda mais o comprometimento mitocondrial e o aumento do dano oxidativo. Portanto, a disfunção mitocondrial determina a taxa de envelhecimento.

Algumas enzimas intracelulares fora das mitocôndrias (por exemplo, xantina oxidase, monoamina oxidase e NADPH oxidases) também impactam a produção de ROS, com o avanço da idade.

Estudos experimentais em ratos jovens com pinealectomia cirúrgica mostraram dano oxidativo acelerado em muitos tecidos, bem como envelhecimento prematuro e mais rápido, destacando o papel vital do hormônio indólico melatonina no processo de envelhecimento.
A melatonina é um antioxidante abrangente direcionado às mitocôndrias, capaz de reduzir a produção mitocondrial de radicais livres ou desintoxicá-los, além de ativar indiretamente a SOD2 localizada nas mitocôndrias, o que pode levar à desaceleração do ritmo de envelhecimento da pele e sistêmico. A concentração de melatonina é encontrada em níveis mais elevados nas mitocôndrias do que em outras organelas celulares, sugerindo seu papel significativo nos processos mitocondriais. As múltiplas ações protetoras benéficas desse hormônio indólico, no nível mitocondrial, estão bem documentadas. Com a estimulação da SIRT3, localizada nas mitocôndrias, a melatonina dá origem à desacetilação e estimulação da SOD2. A ativação da via de sinalização antioxidante SIRT3/SOD2 pela melatonina limita o dano oxidativo mitocondrial e a liberação de citocromo C, reduzindo assim a apoptose relacionada às mitocôndrias.

De fato, independentemente de receptores, a melatonina atua como um protetor mitocondrial, mantendo a fisiologia mitocondrial ideal não apenas neutralizando as EROs, mas também inibindo o poro de transição de permeabilidade mitocondrial (MPTP), ativando proteínas desacopladoras, regulando a biogênese e dinâmica mitocondrial, otimizando os complexos da cadeia respiratória, aumentando a produção mitocondrial de ATP e regulando o processo de mitofagia (remoção de mitocôndrias danificadas).

Durante o processo de envelhecimento, níveis crescentes de citocinas inflamatórias são frequentemente medidos. O desequilíbrio entre mecanismos inflamatórios e anti-inflamatórios no fenótipo do envelhecimento causa uma inflamação crônica de baixo grau, conhecida como estado de "inflammaging". O "inflammaging" é causado tanto pela estimulação antigênica crônica ao longo da vida humana quanto pela exposição contínua ao estresse oxidativo. Esses fatores contribuem para uma remodelação do sistema imunológico, com alterações na imunidade celular e humoral, potencialmente levando a uma mudança do sistema imunológico para um modo inflamatório, na idade avançada. De fato, a imunidade parece desempenhar um papel significativo no processo de envelhecimento e nas doenças relacionadas à idade. No geral, a melatonina pode atuar como uma molécula pró ou anti-inflamatória em diferentes condições. Durante o processo de envelhecimento, a melatonina atua preferencialmente como um agente anti-inflamatório na inflamação de baixo grau relacionada ao envelhecimento. A melatonina estimula a SIRT1 e suas atividades anti-inflamatórias se sobrepõem durante o processo de envelhecimento. A SIRT1 funciona como um regulador epigenético do envelhecimento que alivia a inflamação ao regular negativamente o receptor Toll-like (TLR)-4, que medeia efeitos pró-oxidantes através da via de sinalização NF-κβ. A melatonina, por meio da inibição do TLR-4 ou do ativador associado ao receptor Toll do interferon (TRIF), pode suprimir a liberação de várias citocinas pró-inflamatórias como TNFα, IL-1β, IL-6 e IL-8.
Sumarizando, a melatonina, com sua capacidade de mitigar o estresse oxidativo, proteger as funções mitocondriais, modular o sistema imunológico, melhorar a inflamação, aumentar as amplitudes do ritmo circadiano e exibir neuroproteção, resulta beneficamente no retardamento do envelhecimento.
4. Defesa do Envelhecimento Cerebral pela Melatonina
O cérebro é o órgão humano mais complexo, construído a partir de dois tipos principais de células—neurônios e glia. Eles utilizam diferentes vias metabólicas para produzir energia. Como centro do sistema nervoso, o cérebro orquestra muitos processos necessários para a homeostase corporal. Ele tem um papel importante na fisiologia e no metabolismo; portanto, também pode estar no centro do envelhecimento. O envelhecimento cerebral é um processo irreversível e sua progressão é uma consequência das interações entre fatores genéticos e ambientais (infecções, traumas, drogas ou exposição a neurotoxinas, etc.). No cérebro envelhecido, alterações patológicas tanto no nível celular quanto no tecidual podem causar comprometimento cognitivo e motor, perda de memória e outras características fenotípicas.
As micróglias representam células semelhantes a macrófagos, que são as células imunes residentes do cérebro. Durante o processo de envelhecimento, as células microgliais aumentam tanto em número quanto em tamanho e sofrem alterações morfológicas. Além disso, o envelhecimento induz uma mudança entre os fenótipos microgliais pró-inflamatórios e potencialmente citotóxicos (M1), bem como anti-inflamatórios e regenerativos (M2). A ativação microglial devido ao envelhecimento pode levar à neuroinflamação e neurodegeneração. Micróglias aberrantemente ativadas geram uma produção excessiva de ROS/RNS que desencadeia a cascata de sinalização do NF-κB e a neuroinflamação, promovendo danos neuronais e morte celular. Durante o processo de envelhecimento, há um acúmulo de dano oxidativo ao mtDNA das micróglias. Além disso, as células neuronais demandam grandes quantidades de energia para funcionar e são altamente sensíveis a qualquer disfunção mitocondrial e defeitos no sistema de fosforilação oxidativa (OXPHOS). Devido a diferenças metabólicas, as mitocôndrias neuronais e gliais produzem diferentes quantidades de ROS/RNS. Embora produzam menos ROS mitocondrial (mtROS), os neurônios são mais vulneráveis que as glias ao dano oxidativo, pois possuem menos antioxidantes. Na verdade, os neurônios raramente são substituídos durante a vida humana. Algumas áreas do cérebro, como o hipocampo, a substância negra, a amígdala e o córtex frontal, são mais sensíveis ao estresse oxidativo. Erros espontâneos na maquinaria de replicação do mtDNA e falhas no reparo do mtDNA podem causar o acúmulo de mutações, resultando em disfunção mitocondrial e falha bioenergética da célula neural. O mtROS inicia e mantém uma parada permanente do ciclo celular, conhecida como senescência celular. Portanto, as mitocôndrias são um fator chave no desenvolvimento das características pró-envelhecimento da senescência das células cerebrais. Estudos mostraram que micróglias senescentes exibem aumento do dano ao DNA mitocondrial, capacidade reduzida de eliminar detritos (fagocitose reduzida) e aumento da secreção de moléculas que promovem inflamação (citocinas pró-inflamatórias). Essas alterações podem contribuir ainda mais para a propagação da senescência para células vizinhas. A prevenção da ativação microglial e a normalização da função mitocondrial em indivíduos idosos representam estratégias terapêuticas potenciais, que garantem um processo de envelhecimento cerebral saudável.
O envelhecimento cerebral também leva à alteração da função do principal relógio biológico, o núcleo supraquiasmático hipotalâmico (NSQ), resultando em uma diminuição da síntese de melatonina na glândula pineal e na ruptura do ritmo circadiano. A ruptura do ritmo circadiano, por sua vez, leva a várias alterações fisiológicas, como distúrbios do ciclo sono-vigília, anormalidades metabólicas, neurodegeneração, estresse oxidativo, etc.. O declínio relacionado à idade na liberação de melatonina prejudica a homeostase mitocondrial nos neurônios, desempenhando assim um papel importante no surgimento de anormalidades neurológicas e no envelhecimento acelerado. A melatonina exógena tem sido proposta não apenas como um potencial sincronizador circadiano, mas também como um regulador da homeostase redox no cérebro durante o envelhecimento.

As alterações funcionais das mitocôndrias cerebrais durante o envelhecimento são consideradas o principal contribuinte para o processo de envelhecimento. A eliminação de mitocôndrias com mau funcionamento ou danificadas é essencial para controlar a homeostase das células cerebrais. Um estudo recente demonstra uma nova maneira pela qual a melatonina combate a inflamação cerebral. Este novo mecanismo envolve a ativação da mitofagia, que remove seletivamente as mitocôndrias danificadas. Ao eliminar essas estruturas danificadas, a melatonina ajuda a manter um ambiente cerebral saudável.

A melatonina também controla a ativação microglial ao inibir a produção de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias tanto in vitro quanto in vivo. Ela é capaz de inibir a expressão de TLR-4 e a ativação da caspase-3 em células microgliais BV-2 hipóxicas. Foi demonstrado que a melatonina suprime efetivamente a IL-1β e o TNF-α tanto nos níveis de mRNA quanto de proteína, bem como regula negativamente a óxido nítrico sintase induzível (iNOS) em células microgliais BV2 ativadas. Na verdade, a iNOS é um marcador do fenótipo M1 da microglia, mas não do tipo M2. Foi sugerido que a melatonina pode promover a polarização M2 da microglia e suprimir respostas pró-inflamatórias em uma medula espinhal lesionada, facilitando a recuperação funcional. Além disso, a administração de melatonina pode levar à expressão reduzida do inflamassoma NLRP3 (receptor 3 contendo domínio de ligação a nucleotídeos, repetições ricas em leucina e domínio pirina) em ratos com lesão medular, exercendo assim efeitos neuroprotetores nos neurônios motores. Além disso, a melatonina é capaz de inibir a ativação do NLRP3 e reduzir fatores pró-inflamatórios, promovendo a ativação da sinalização Nrf2/ARE. O inflamassoma NLRP3 é um complexo proteico que inicia uma forma inflamatória de morte celular e desencadeia a liberação de IL-1β e IL-18, e também tem sido implicado em doenças neurodegenerativas. Portanto, a supressão do inflamassoma NLRP3 pela melatonina controla a neuroinflamação e atenua a disfunção mitocondrial.
Outro estudo avaliou o efeito da melatonina e de seus metabólitos finais, AMK e AFMK, sobre a NOS neuronal (nNOS) tanto in vitro quanto no estriado de ratos in vivo. Foi constatado que apenas a melatonina e a AMK, mas não a AFMK, inibem a nNOS de maneira dose-resposta. In vivo, a potência da AMK para inibir a atividade da nNOS no estriado de ratos foi maior do que a da melatonina. Além disso, foram relatados que a melatonina e a AMK melhoram os processos cognitivos. A melatonina atravessa a barreira hematoencefálica e se converte imediatamente em AMK no tecido cerebral. A AMK endógena ou exógena melhora a memória de reconhecimento de objetos de longo prazo em camundongos idosos, sugerindo um potencial terapêutico da AMK para melhorar ou retardar o declínio da memória. Com base nessas descobertas, a melatonina e a quinurâmina AMK possuem a capacidade de reduzir a inflamação de baixo grau e aliviar a neuroinflamação no cérebro envelhecido.

5. Melatonina na Neuroproteção
   5.1. Patogênese da Neurodegeneração
   O envelhecimento cerebral e a neurodegeneração frequentemente se sobrepõem. O avanço da idade é um importante fator de risco para a maioria dos distúrbios neurodegenerativos, que ocorrem prevalentemente em indivíduos idosos. Sinais de envelhecimento cerebral foram observados tanto em pacientes quanto em modelos animais das doenças de Alzheimer e Parkinson, pois cérebros envelhecidos se tornam altamente suscetíveis à neurodegeneração. A desregulação redox, a disfunção mitocondrial e a senescência celular são os moduladores-chave implicados em muitas doenças neurodegenerativas. Além disso, um crescente corpo de pesquisa indica que essas diferentes condições neurodegenerativas relacionadas à idade compartilham um mecanismo inflamatório comum com a ativação do complexo inflamassoma NLRP3 na micróglia e nos monócitos periféricos, com consequente aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-1β e IL-18). A superativação do NLRP3 está ligada ao dano mitocondrial e à mitofagia anormal.
   Além disso, em inúmeras doenças neurológicas, são encontrados depósitos amiloides compostos pela proteína α-sinucleína, pela proteína tau associada a microtúbulos e pelo peptídeo beta-amiloide (Aβ). Esses depósitos possuem natureza e localização diferentes no cérebro, auxiliando na subclassificação dos distúrbios neurodegenerativos. Uma deposição anormal extracelular de Aβ, decorrente da supressão da depuração de Aβ em astrócitos danificados durante o envelhecimento, é característica da doença de Alzheimer. Inclusões intracelulares anormais contendo proteína tau hiperfosforilada e agregada (p-tau), um componente integral dos filamentos dos emaranhados neurofibrilares, são adicionalmente encontradas no mesmo transtorno. Depósitos de Aβ e p-tau são marcos patológicos em pacientes com Alzheimer, os quais se correlacionam positivamente com o declínio cognitivo progressivo. A presença de proteína α-sinucleína agregada e fosforilada (corpos de Lewy) nas regiões subcorticais do cérebro é uma característica patológica da doença de Parkinson, mas não se restringe apenas a esse transtorno. A patologia da α-sinucleína é uma característica de outras sinucleinopatias com demência progressiva, como a doença de Parkinson com demência (DPD) e a demência com corpos de Lewy (DCL). Ela também ocorre frequentemente na doença de Alzheimer, onde a α-sinucleína contribui para sintomas secundários. Além disso, a concomitância das patologias da α-sinucleína e tau não é rara. Ambas são frequentemente encontradas nos neurônios da amígdala em pacientes com DCL. A α-sinucleína foi inicialmente demonstrada como capaz de se ligar à tau e de interferir em sua interação normal com a tubulina, interrompendo assim as funções fisiológicas da tau. Ademais, a α-sinucleína pode recrutar quinases que promovem a fosforilação da tau, potencialmente levando à formação de co-oligômeros de tau/α-sinucleína.
   Acredita-se que grandes quantidades de estresse oxidativo sejam um dos principais fatores contribuintes na maioria das doenças neurodegenerativas, desempenhando um papel semelhante ao seu envolvimento no processo de envelhecimento cerebral. Proteínas oxidadas e peroxidação lipídica foram observadas em pacientes com comprometimento cognitivo leve e doença de Alzheimer em estágio inicial, o que possivelmente precede o acúmulo de Aβ. Os peptídeos Aβ também exibem propriedades pró-oxidantes e pró-inflamatórias. Os mais tóxicos são os monômeros e oligômeros de Aβ. Por exemplo, um efeito sinérgico entre o oligômero amiloide β1-42 e o estresse oxidativo foi observado no desenvolvimento da neurodegeneração semelhante à doença de Alzheimer das células hipocampais. Estudos in vivo confirmaram essa observação. Usando a injeção intracerebroventricular (icv) única de Aβ1-42 protofibrilar no hipocampo de ratos, os depósitos amiloides levaram tanto a um aumento na produção de EROs quanto ao aumento da peroxidação lipídica, bem como à inibição da atividade de enzimas antioxidantes nas regiões do hipocampo, córtex e estriado do cérebro, juntamente com comprometimento da memória de longo prazo e comportamento do tipo ansioso. Um estresse oxidativo elevado próximo aos depósitos de Aβ predispõe à neurotoxicidade e perda neuronal. Além disso, o estresse oxidativo é agravado pela disfunção mitocondrial e estresse do retículo endoplasmático (Esquema 1). Por outro lado, os peptídeos Aβ induzem a peroxidação lipídica das membranas das células cerebrais que, por sua vez, desencadeiam a produção de Aβ, aumentando a atividade da β-secretase (BACE1) e γ-secretase. A presença de depósitos de β-amiloide e tau impulsiona o declínio inicial da doença de Alzheimer.
   Adicionalmente, a liberação de mediadores pró-inflamatórios devido aos peptídeos e oligômeros de Aβ é observada em micróglias e neurônios. Como os peptídeos Aβ estão presentes no líquido cefalorraquidiano (LCR) de indivíduos saudáveis, sua remoção eficiente, especialmente durante o sono, é criticamente importante. Portanto, distúrbios do sono, que parecem ser um achado comum em muitos distúrbios neurodegenerativos, prejudicam a depuração de Aβ.
   A disfunção mitocondrial é uma característica comum também na doença de Parkinson, porque a α-sinucleína agregada se liga preferencialmente às mitocôndrias, e sua interação com a cadeia de transporte de elétrons mitocondrial (CTE) aumenta a produção de ROS mitocondrial, estimulando danos ao mtDNA. Essa interação também resulta na diminuição tanto da capacidade respiratória quanto da produção de ATP. A agregação mitocondrial de α-sinucleína promove a abertura do MPTP, a difusão de cálcio, a liberação de citocromo C e o inchaço mitocondrial, o que, em última análise, leva à apoptose. Foi descoberto que a interação da α-sinucleína com proteínas de fusão (por exemplo, OPA1, MFN-1 e MFN-2) está associada ao aumento da fragmentação mitocondrial e a alterações bioenergéticas em neurônios dopaminérgicos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC). Além disso, a α-sinucleína patológica e a micróglia reativa podem potencializar-se mutuamente, causando perda de neurônios dopaminérgicos e neurodegeneração acelerada na doença de Parkinson. Adicionalmente, a micróglia ativada facilita a transferência de α-sinucleína, inclusive por vias exossomais, contribuindo para a progressão da patologia da α-sinucleína.
   5.2. Neuroproteção da Melatonina
   Numerosos estudos experimentais e ensaios clínicos confirmam o potencial neuroprotetor terapêutico da melatonina e seus derivados. Eles exercem potente neuroproteção por meio de uma miríade de mecanismos diferentes, permitindo a prevenção da neurodegeneração e/ou melhora cognitiva, juntamente com a manutenção do sono. Estudos demonstraram que a melatonina inibe a translocação nuclear de NF-κBp65 e a ativação da glicogênio sintase quinase (GSK)-3β, por meio da ativação do receptor de melatonina em células de neuroblastoma SH-SY5Y tratadas com Aβ1-42. A GSK3β serve como um elo crucial entre as patologias da beta-amiloide e dos emaranhados de τ. Ela regula a produção de Aβ, possivelmente interferindo nas secretases clivadoras da proteína precursora amiloide (APP). Ao bloquear a via da GSK3β pela melatonina, também foi observada uma diminuição parcial na elevação induzida por Aβ1-42 da BACE1. Vários estudos in vivo demonstram que a melatonina é capaz de prevenir a neurodegeneração e os déficits cognitivos na neurotoxicidade induzida por Aβ1-42 no hipocampo de camundongos. O Aβ1-42, injetado icv, causaria disfunção sináptica, comprometimento da memória e hiperfosforilação da proteína tau. A administração intraperitoneal (i.p.) de melatonina (10 mg/kg/24 h) durante 3 semanas atenuou o comprometimento da memória e diminuiu a hiperfosforilação da tau, por meio da sinalização PI3K/Akt/GSK3β em camundongos tratados com Aβ1-42. Além disso, a melatonina diminuiu a apoptose no mesmo modelo, suprimindo a superexpressão de caspase-3, caspase-9 e PARP-1, bem como demonstrou um aumento significativo nas proteínas Bcl-2/β-actina e PP2A/β-actina. Da mesma forma, a administração precoce de melatonina em camundongos transgênicos diminuiu significativamente a caspase-3 e Bax pró-apoptóticas reguladas positivamente, além de diminuir o nível de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) no cérebro. Também foi descoberto que a suplementação de melatonina reduz o número de neurônios apoptóticos e aumenta a atividade da colina acetiltransferase no córtex frontal e no hipocampo de um modelo de camundongo transgênico APP 695 da doença de Alzheimer.
   A administração exógena de melatonina (50 mg/kg, i.p. por 40 dias) foi capaz de mitigar o declínio cognitivo em ratos Sprague Dawley adultos pinealectomizados (pin), ratos com injeção intracerebroventricular de Aβ1-42 e em um modelo de rato tratado com a combinação de pin e Aβ1-42 (pin+Aβ1-42), enquanto conseguiu corrigir a ansiedade elevada apenas no modelo pin+Aβ1-42. Como resultado, a administração de melatonina a longo prazo alivia déficits comportamentais e cognitivos e reduz a agregação e deposição de Aβ, provavelmente promovendo a depuração de Aβ por meio da drenagem glinfática. Vale ressaltar que cerca de 95% de todos os pacientes com doença de Alzheimer apresentam a forma esporádica de início tardio, que demonstra apenas depuração reduzida de Aβ. Além disso, utilizando o ensaio de ligação por saturação do receptor molecular, estabeleceu-se que a melatonina se liga com alta especificidade e afinidade ao β-amiloide. Portanto, a melatonina desempenha um papel crucial na proteção do cérebro contra a neurotoxicidade induzida por Aβ. Infelizmente, faltam evidências clínicas convincentes que sugiram que a melatonina afeta a patologia de Aβ. A maioria dos ensaios em humanos com doença de Alzheimer concentra-se na qualidade do sono e no desempenho cognitivo após o tratamento com melatonina.

Estudos mostraram que as atividades das enzimas antioxidantes plasmáticas estão significativamente diminuídas em pacientes com comprometimento cognitivo leve, o que pode ser um estágio prodrômico de doenças neurodegenerativas. Além disso, o declínio na função cognitiva se correlaciona positivamente com a depleção da defesa antioxidante. Portanto, prevenir e tratar o dano oxidativo cerebral, um dos processos fisiopatológicos mais precoces, exige um aumento na ingestão de antioxidantes. As atividades antioxidantes do hormônio amplamente conhecido melatonina e de seu metabólito cerebral AMK são bem estudadas e documentadas em muitos artigos de pesquisa experimental sobre o tema da neurodegeneração. Como um antioxidante robusto direcionado às mitocôndrias e removedor de radicais livres tóxicos, a melatonina mitiga o estresse oxidativo no cérebro. Marcadores de estresse oxidativo reduzidos também foram medidos em pacientes com doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica, após a administração de melatonina. Além disso, no mesmo ensaio clínico controlado por placebo, pacientes com doença de Parkinson tratados com 25 mg de melatonina por 12 semanas mostraram um aumento significativo na atividade enzimática do complexo mitocondrial I, embora a fluidez da membrana não tenha sido alterada. Outro estudo clínico randomizado recente em pacientes com Parkinson avaliou o impacto da suplementação de melatonina (10 mg/24 h por 12 semanas) na capacidade antioxidante total (CAT) e nos níveis de glutationa total (GSH). A suplementação de melatonina, neste estudo, resultou em uma elevação concomitante de CAT e GSH, juntamente com melhorias nos parâmetros clínicos e metabólicos.
Recentemente, muitos dados de pesquisa sugerem uma relação estreita entre estresse oxidativo e função mitofágica prejudicada na patogênese das principais doenças neurodegenerativas. O fator de transcrição EB (TFEB) promove a mitofagia, regulando a fusão autofagossomo-lisossomo e a formação de autofagossomos. A mitofagia mediada por TFEB apoia a eliminação de mitocôndrias danificadas e a remoção de radicais tóxicos excessivos. Um estudo recente mostrou que a melatonina, administrada por 3 meses através da água de beber, foi capaz de induzir a translocação nuclear do TFEB, promover a mitofagia e aumentar a proteína relacionada à mitofagia PINK1 nos cérebros de camundongos transgênicos APP/PS1. Além disso, a melatonina inibiu a ativação do inflamassoma NLRP3, diminuiu os níveis de ROS e melhorou a função cognitiva no mesmo modelo de camundongo.

6. Farmacocinética da Melatonina Exógena e Administração Clínica

Formulações orais de melatonina apresentam variabilidade em sua absorção e metabolismo. A biodisponibilidade da melatonina suplementada por via oral varia de 2,5% a 33% e os alimentos retardam sua absorção. Após administração oral, a melatonina sofre extenso metabolismo hepático de primeira passagem, regulado por oxidases do citocromo P450. A melatonina exógena, semelhante à endógena, é metabolizada principalmente no fígado humano, mas também no cérebro, pele e pulmões, através de várias isoenzimas CYP1, principalmente CYP1A2. A CYP1A2 apresenta maior atividade em homens, o que pode causar diferenças de gênero após a suplementação de melatonina. A melatonina é degradada em 6-hidroximelatonina e N-acetilserotonina, que são excretadas na urina.

A melatonina está disponível como formulação de liberação imediata, prolongada ou combinada, com grande variabilidade nas doses. A melatonina de liberação imediata tem meia-vida curta (até 1 h). A melatonina de liberação prolongada tem meia-vida mais longa (cerca de 4 h) e exibe liberação mais fisiológica em comparação com a liberação farmacológica das formulações de liberação imediata de melatonina. Ambas as formas galênicas são bem toleradas. A melatonina exógena tem efeito cronobiótico benéfico clinicamente comprovado, bem como sua eficácia na insônia primária. Além disso, a maioria dos dados sobre eficácia e segurança da administração de longo prazo de melatonina baseia-se em seu uso na insônia primária. Deve-se notar que a melatonina exógena possui um alto perfil de segurança e não são observados efeito rebote ou supressão da produção endógena de melatonina após a descontinuação.
Foi sugerida uma possível ligação entre declínio cognitivo e má qualidade do sono. Portanto, vários ensaios clínicos de suplementação de melatonina foram realizados em doenças neurodegenerativas. Em um ensaio multicêntrico controlado por placebo, a melatonina administrada por 6 meses em comprimidos de liberação prolongada de 2 mg demonstrou um desempenho cognitivo significativamente melhor e eficiência do sono em pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada. Outro ensaio com melatonina foi realizado em pacientes com doença de Parkinson com má qualidade do sono. Após 4 semanas, a suplementação de melatonina de liberação prolongada de 2 mg mostrou efeitos benéficos na interrupção do sono, juntamente com melhora dos sintomas não motores e qualidade de vida desses pacientes. Por outro lado, Gilat M et al. não encontraram efeito da melatonina de liberação prolongada de 4 mg por 8 semanas no comportamento do sono REM de pacientes com doença de Parkinson.
7. Discussão e Conclusões
O objetivo desta revisão é resumir a ação da melatonina e seus efeitos no envelhecimento e na degeneração do cérebro.
A neuroproteção da melatonina em vários modelos in vitro e animais de neurodegeneração pode ser explicada por suas propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, anti-agregação de Aβ, pela regulação da apoptose e proteção do sistema colinérgico (Esquema 2).
Numerosos ensaios clínicos também confirmam os efeitos benéficos da melatonina no retardamento do envelhecimento cerebral e na neuroproteção de distúrbios neurodegenerativos progressivos, que são frequentemente encontrados com comorbidade de insônia. Para efeitos neuroprotetores ótimos da melatonina, a suplementação precoce é crucial.
No entanto, são necessários mais estudos direcionados de suplementação de melatonina em indivíduos idosos com sinais de envelhecimento cerebral e neurodegeneração, e devem ser realizados no futuro. Essa necessidade de ensaios clínicos de alta qualidade é necessária para uma pesquisa abrangente e para uma avaliação do efeito da melatonina suplementada em diferentes doses e formulações, a fim de projetar o tratamento eficaz ideal para o retardamento da neurodegeneração.
Isenção de responsabilidade/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são exclusivamente de cada autor(es) e colaborador(es) e não do MDPI e/ou do(s) editor(es). O MDPI e/ou o(s) editor(es) se isentam de responsabilidade por qualquer dano a pessoas ou propriedades resultante de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.
Contribuições dos Autores
Conceituação e preparação do rascunho original, G.B.; redação—revisão e edição, D.B., P.I. e R.T.-H.; visualização, D.B. e P.I. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Conselho de Revisão Institucional
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Declaração de Consentimento Informado
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Declaração de Disponibilidade de Dados
Todos os dados aparecem no manuscrito. Para mais informações, entre em contato com o primeiro autor ou autor correspondente.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
Síntese e Função da Melatonina: História Evolutiva em Animais e Plantas
Melatonina em plantas
Pleiotropia funcional do neuro-hormônio melatonina: Proteção antioxidante e regulação neuroendócrina
Melatonina: Uma molécula multitarefa
Biossíntese de melatonina em plantas: Múltiplas vias catalisam o triptofano em melatonina no citoplasma ou cloroplastos
Questões fundamentais relacionadas à origem da melatonina e isômeros de melatonina durante a evolução: Relação com suas funções biológicas
Melatonina onipresente—Presença e efeitos em unicelulares, plantas e animais
Isolamento da melatonina, o fator da glândula pineal que clareia melanócitos
Aspectos endócrinos da glândula pineal dos mamíferos
A Natureza Universal, Distribuição Desigual e Funções Antioxidantes da Melatonina e seus Derivados. Mini-Rev
Melatonina extrapineal: Fontes, regulação e funções potenciais
Identificação de níveis altamente elevados de melatonina na medula óssea: Sua origem e significado
Relógios circadianos, redes de relógios, arilalquilamina N-acetiltransferase e melatonina na retina
Biossíntese de melatonina no timo de humanos e ratos
Melatonina extrapineal: Análise de sua distribuição subcelular e flutuações diárias
Melatonina na pele: Síntese, metabolismo e funções
Atividade funcional dos sistemas serotoninérgico e melatoninérgico expressos na pele
Melatonina: Uma perspectiva cutânea sobre sua produção, metabolismo e funções
O papel da melatonina, uma molécula multitarefa, no retardamento dos processos de envelhecimento
Melatonina e inflamação cerebral
Doença de Alzheimer: Mecanismos patológicos e o papel benéfico da melatonina
Melatonina: Perspectivas clínicas na neurodegeneração
Melatonina induz mecanismos de resiliência cerebral contra neurodegeneração
Mecanismos de morte celular neuronal em principais doenças neurodegenerativas
Disfunção mitocondrial na doença de Alzheimer: Papel na patogênese e novas oportunidades terapêuticas
Anormalidades mitocondriais na doença de Parkinson e doença de Alzheimer: As mitocôndrias podem ser alvo terapêutico?
Mitocôndrias: Organelas centrais para as ações antioxidantes e antienvelhecimento da melatonina
Melatonina como protetora mitocondrial em doenças neurodegenerativas
Envelhecimento, Melatonina e as Redes Pró e Anti-inflamatórias
Melatonina como Antioxidante: Sob Promessas, mas Supera Entregas
Melatonina como Antioxidante Endógeno Potente e Indutível: Síntese e Metabolismo
Melatonina, seus Metabólitos e sua Interferência com Compostos Reativos de Nitrogênio
Transporte de melatonina para as mitocôndrias
Mitocôndrias e cloroplastos como locais originais da síntese de melatonina: Uma hipótese relacionada à função primária da melatonina e sua evolução em eucariotos
Melatonina como antioxidante direcionado à mitocôndria: Uma das melhores ideias da evolução
Melatonina, mitocôndrias e a pele
Melatonina e a cadeia de transporte de elétrons
Uma molécula, muitos derivados: Uma interação interminável da melatonina com espécies reativas de oxigênio e nitrogênio?
Atividades de eliminação de radicais livres dos metabólitos da melatonina, AFMK e AMK
Regulação de enzimas antioxidantes: Um papel significativo para a melatonina
A melatonina mitiga o colapso mitocondrial: Interações com a SIRT3
A melatonina aumenta a expressão gênica de enzimas antioxidantes (CAT, GPx, SOD), previne sua depleção induzida por UVR e protege contra a formação de danos ao DNA (8-hidroxi-2′-desoxiguanosina) em pele humana ex vivo
Melatonina: Uma molécula antiga que torna o oxigênio metabolicamente tolerável
A melatonina aumenta a síntese mitocondrial de ATP, reduz a formação de espécies reativas de oxigênio e medeia a translocação do fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2, resultando na ativação de enzimas antioxidantes de fase 2 (γ-GCS, HO-1, NQO1) em queratinócitos epidérmicos humanos normais tratados com radiação ultravioleta (NHEK)
Sirtuína 1 e Pele: Implicações no Envelhecimento Intrínseco e Extrínseco - Uma Revisão Sistemática
A genética do envelhecimento humano
Das descobertas na pesquisa do envelhecimento às terapêuticas para um envelhecimento saudável
Mudanças na expressão de genes relacionados ao sistema circadiano dependentes da idade revelam uma ligação potencialmente conservada com o envelhecimento
Novas perspectivas sobre dano oxidativo e envelhecimento
Envelhecimento: Uma teoria baseada em radicais livres e química das radiações
Disfunção mitocondrial e estresse oxidativo no envelhecimento e câncer
Mitocôndrias e envelhecimento
O papel das ROS mitocondriais no cérebro envelhecido
A Base Mitocondrial do Envelhecimento
Impactos independentes do envelhecimento na quantidade e qualidade do DNA mitocondrial em humanos
Mitocôndrias de Mamíferos e Envelhecimento: Uma Atualização
Disfunção mitocondrial e metabólica no envelhecimento e doenças relacionadas à idade
Mudanças relacionadas à idade na atividade da xantina oxidase e na peroxidação lipídica, bem como na correlação entre ambos os parâmetros, no plasma e em vários órgãos de camundongos fêmeas
Explorando o Papel da Atividade da Monoamina Oxidase no Envelhecimento e na Doença de Alzheimer
NADPH Oxidases no Sistema Nervoso Central: Localização Regional e Celular e a Possível Ligação com Doenças Cerebrais
Aumento dos Índices de Dano Oxidativo em Ratos com Deficiência Vitalícia de Melatonina
Metabolismo da melatonina na pele: Por que é importante?
Papel Protetor da Melatonina e Seus Metabólitos no Envelhecimento da Pele
A melatonina e seus derivados combatem os danos induzidos pela radiação ultravioleta B na pele humana e suína ex vivo
Defesa antioxidante da melatonina: Implicações terapêuticas para o envelhecimento e processos neurodegenerativos
A melatonina induz a expressão neural de SOD2 independente da via NF-kappaB e melhora a população e função mitocondrial em camundongos idosos
Melatonina: Uma Molécula de Direcionamento Mitocondrial Envolvendo Proteção e Dinâmica Mitocondrial
Interação melatonina-mitocôndria na saúde e na doença
Melatonina e sirtuínas: Uma relação "não tão inesperada"
Proteção mitocondrial diária e sazonal: Desvendando possíveis mecanismos comuns envolvendo vitamina D e melatonina
Mudanças no poro de transição de permeabilidade mitocondrial no envelhecimento e doenças associadas à idade
Biologia Redox da Melatonina: Discriminando entre Funções Circadianas e Não Circadianas
Inflamaging e Anti-Inflamaging: O Papel das Citocinas na Longevidade Extrema
Imunossenescência no envelhecimento: Entre a depleção de células imunes e a regulação positiva de citocinas
Efeitos opostos da melatonina em diferentes sistemas e sob diferentes condições
Melatonina e inflamação – História de uma faca de dois gumes
Inflamaging cerebral: Papéis da melatonina, relógios circadianos e sirtuínas
Melatonina, um inibidor de receptores do tipo Toll: Status atual e perspectivas futuras
A melatonina modula genes inflamatórios mediados por TLR4 através das vias de sinalização dependentes de MyD88 e TRIF em células RAW264.7 estimuladas por lipopolissacarídeo
Visão geral dos marcadores gerais e discriminantes de fenótipos diferenciais de micróglia
O Cérebro Envelhecido: Base Molecular e Celular da Neurodegeneração
Desregulação das células da micróglia no envelhecimento cerebral e neurodegeneração
13 razões pelas quais o cérebro é suscetível ao estresse oxidativo
Vulnerabilidade neuronal seletiva ao estresse oxidativo no cérebro
Disfunção mitocondrial hipocampal no envelhecimento de ratos
Micróglia Senescente: A Chave para o Cérebro Envelhecido?
As mitocôndrias são necessárias para características pró-envelhecimento do fenótipo senescente
Papel da maquinaria de replicação do DNA mitocondrial na mutagênese do DNA mitocondrial, envelhecimento e doenças relacionadas à idade
Disfunção Mitocondrial como Principal Base do Envelhecimento Cerebral
Solteironas: O Envelhecimento e Seu Impacto na Função da Micróglia
Micróglia e o cérebro envelhecido: As micróglias senescentes são a chave para a neurodegeneração?
Diálogo Cruzado entre Envelhecimento, Ritmo Circadiano e Melatonina
Mecanismos que ligam relógios circadianos, sono e neurodegeneração
Novas perspectivas sobre o papel da melatonina no sono humano, ritmos circadianos e sua regulação
Significância da Melatonina na Regulação dos Ritmos Circadianos e no Manejo de Doenças
A melatonina atenua a inflamação induzida por traumatismo cranioencefálico: Um possível papel para a mitofagia
O tratamento pós-natal com melatonina protege contra transtornos afetivos induzidos por estimulação imunológica precoce, reduzindo a ativação das células da micróglia e o estresse oxidativo
Melatonina e Micróglia
Mecanismos de Inibição da Ativação Excessiva da Micróglia pela Melatonina
A Melatonina Suprime a Ativação da Sinalização de Caspase-3 Dependente do Receptor Toll-Like 4, Acoplada à Redução da Produção de Mediadores Pró-Inflamatórios em Micróglia Hipóxica
A Melatonina Atenua a Ativação Inflamatória Induzida por Manganês e Lipopolissacarídeo em Micróglia BV2
A Melatonina Melhora a Recuperação Funcional em Ratas Fêmeas Após Lesão Aguda da Medula Espinhal Modulando a Polarização de Micróglias/Macrófagos Espinhais
A Melatonina Melhora a Lesão da Medula Espinhal Suprimindo a Ativação de Inflamassomas em Ratos
A Melatonina Atenua a Lesão da Medula Espinhal em Camundongos Ativando a Via de Sinalização Nrf2/ARE para Inibir o Inflamassoma NLRP3
Inflamaging e doenças neurodegenerativas: Papel da ativação do inflamassoma NLRP3 na doença vascular aterosclerótica cerebral
Dimensões imunológicas da neuroinflamação e ativação microglial: Explorando abordagens imunomoduladoras inovadoras para mitigar a progressão neuroinflamatória
Inibição da atividade da óxido nítrico sintase neuronal pela N1-acetil-5-metoxiquinuramina, um metabólito cerebral da melatonina
Efeitos da N-acetil-5-metoxiquinuramina endógena e exógena na memória de reconhecimento de objetos em camundongos C3H machos
O metabólito da melatonina N1-acetil-5-metoxiquinuramina facilita a memória de longo prazo de objetos em camundongos jovens e envelhecidos
O envelhecimento como fator de risco para doenças neurodegenerativas
A interação entre envelhecimento e doença de Alzheimer: Insights a partir dos marcos do envelhecimento
Envelhecimento, Senescência Celular e Doença de Alzheimer
Envelhecimento cerebral e doença de Parkinson: Novas abordagens terapêuticas utilizando sistemas de liberação de fármacos
Envelhecimento, neurodegeneração e rejuvenescimento cerebral
Senescência celular e neurodegeneração
Estresse Oxidativo: Um Modulador Chave nas Doenças Neurodegenerativas
Mitocôndrias: Um Alvo Convergente Promissor para o Tratamento da Esclerose Lateral Amiotrófica
Doença de Huntington e Mitocôndrias
Uma hipótese de acúmulo de envelhecimento, carga patológica e senescência glial para a doença de Alzheimer de início tardio
O Papel do Inflamassoma nas Doenças Neurodegenerativas
Oligômeros e protofibrilas de Aβ de alto peso molecular são as espécies predominantes de Aβ na fração de proteína solúvel nativa do cérebro com DA
O papel central da tau na doença de Alzheimer: Da maturação dos emaranhados neurofibrilares à indução da morte celular
Biomarcadores para a doença de Alzheimer: Estado atual e perspectivas para o futuro
Alfa-sinucleína nos corpos de Lewy
Inclusões filamentosas de alfa-sinucleína ligam a atrofia de múltiplos sistemas à doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy
Patologia da tau e alfa-sinucleína na amígdala de pacientes com complexo parkinsonismo-demência de Guam
Alfa-sinucleína e tau: Companheiras na neurodegeneração?
A alfa-sinucleína liga-se à Tau e estimula a fosforilação da tau catalisada pela proteína quinase A nos resíduos de serina 262 e 356
Um poderoso modelo de levedura para investigar a interação sinérgica de α-sinucleína e tau na neurodegeneração
Efeito estimulatório da alfa-sinucleína na fosforilação da tau pela GSK-3beta
A Alfa-Sinucleína contribui para a fosforilação da Tau catalisada pela GSK-3beta em modelos de doença de Parkinson
Melatonina e as teorias do envelhecimento: Uma avaliação crítica do papel da melatonina nos mecanismos antienvelhecimento
Estresse Oxidativo e Envelhecimento como Fatores de Risco para a Doença de Alzheimer e Doença de Parkinson: O Papel da Melatonina Antioxidante
Marcadores de dano oxidativo a lipídios, ácidos nucleicos e proteínas e atividades de enzimas antioxidantes no cérebro da doença de Alzheimer: Uma metanálise em espécimes patológicos humanos
Estresse Oxidativo, Disfunção Sináptica e Doença de Alzheimer
Novos Insights sobre Estresse Oxidativo e Resposta Inflamatória em Doenças Neurodegenerativas
Aumento do estresse oxidativo cerebral no comprometimento cognitivo leve: Um possível preditor da doença de Alzheimer
A sinergia do beta amiloide 1-42 e do estresse oxidativo no desenvolvimento da neurodegeneração hipocampal semelhante à doença de Alzheimer
Patologia semelhante à doença de Alzheimer induzida seis semanas após a injeção de beta-amiloide agregado em ratos: Aumento do estresse oxidativo e comprometimento da memória de longo prazo com comportamento semelhante à ansiedade
Estresse oxidativo cerebral em um modelo de camundongo transgênico triplo da doença de Alzheimer
Respostas inflamatórias correlacionadas e neurodegeneração em modelos animais injetados com peptídeo da doença de Alzheimer
O beta-amiloide intraneuronal precoce desencadeia sinalização inflamatória derivada de neurônios em ratos transgênicos APP e cérebro humano
A Relação Emergente entre a Troca de Líquido Intersticial-Líquido Cefalorraquidiano, Amiloide-β e Sono
A Restrição Crônica do Sono Induz Acúmulo de Aβ ao Perturbar o Equilíbrio da Produção e Eliminação de Aβ em Ratos
Acúmulo de β-amiloide no cérebro humano após uma noite de privação de sono
Disfunção Mitocondrial e Mitofagia na Doença de Parkinson: Do Mecanismo à Terapia
A sinalização AKT regula seletivamente a mitofagia PINK1 em células SHSY5Y e neurônios derivados de iPSC humanos
A α-sinucleína patológica exacerba a progressão da doença de Parkinson através da ativação microglial
A inibição microglial alivia a propagação da α-sinucleína e a neurodegeneração no modelo de camundongo da doença de Parkinson
As micróglias afetam a transferência célula a célula da α-sinucleína em um modelo de camundongo da doença de Parkinson
Micróglias como moduladoras da transmissão exossomal da α-sinucleína
Exossomos microgliais facilitam a transmissão da α-sinucleína na doença de Parkinson
Melatonina de liberação prolongada como terapia adicional para função cognitiva e sono na doença de Alzheimer leve a moderada: Um estudo multicêntrico randomizado, controlado por placebo, de 6 meses
Meta-análise de ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo de melatonina na doença de Alzheimer
Associação dose e duração-dependente entre o tratamento com melatonina e a cognição global na demência de Alzheimer: Uma metanálise em rede de ensaios clínicos randomizados controlados por placebo
Efeito protetor da melatonina na apoptose induzida por beta-amiloide em células C6 de astroglioma de rato e seu mecanismo
Mecanismos da Melatonina no Alívio da Doença de Alzheimer
Tratamento com Melatonina para Distúrbios do Sono na Doença de Parkinson: Uma Meta-Análise e Revisão Sistemática
A melatonina melhora a alteração induzida por Aβ42 das secretases de processamento βAPP via receptor de melatonina através da via Pin1/GSK3β/NF-κB em células SH-SY5Y
A melatonina regula a transcrição de secretases clivadoras de βAPP mediada por receptores de melatonina em células SH-SY5Y de neuroblastoma humano
A melatonina melhora os déficits cognitivos da doença de Alzheimer induzidos por Aβ1-42 em modelo de camundongo
O papel neuroprotetor da melatonina contra camundongos injetados com peptídeo beta-amiloide
A melatonina melhora os déficits de memória induzidos por beta-amiloide, a hiperfosforilação da tau e a neurodegeneração via via PI3/Akt/GSk3β no hipocampo de camundongos
A suplementação precoce de melatonina alivia o estresse oxidativo em um modelo de camundongo transgênico da doença de Alzheimer
A melatonina alivia os déficits comportamentais associados à apoptose e disfunção do sistema colinérgico no modelo de camundongo transgênico APP 695 da doença de Alzheimer
O Papel da Melatonina nas Alterações Comportamentais e no Estresse Oxidativo Concomitante no Modelo de Rato icvAβ1-42 com Pinealectomia
A melatonina reduz o acúmulo de β-amiloide e melhora a memória de curto prazo no modelo de doença de Alzheimer esporádica induzida por estreptozotocina
Proteção contra déficits cognitivos e marcadores de neurodegeneração pela administração oral de longo prazo de melatonina em um modelo transgênico da doença de Alzheimer
A Melatonina Atenua o Comprometimento da Memória, o Acúmulo de Amiloide-β e a Neurodegeneração em um Modelo de Rato de Doença de Alzheimer Esporádica
A melatonina profilática reduz significativamente a neuropatologia da doença de Alzheimer e os déficits cognitivos associados, independentemente das vias antioxidantes em camundongos AβPP(swe)/PS1
O Tratamento com Melatonina Aumenta a Depuração Linfática de Aβ em um Modelo de Camundongo Transgênico de Amiloidose
Depuração reduzida de beta-amiloide do SNC na doença de Alzheimer
A melatonina se liga com alta afinidade e especificidade ao beta-amiloide: LC-MS fornece insights sobre o tratamento da doença de Alzheimer
Os antioxidantes plasmáticos estão igualmente depletados no comprometimento cognitivo leve e na doença de Alzheimer
Dano oxidativo periférico no comprometimento cognitivo leve e na doença de Alzheimer leve
Estratégias Terapêuticas Antioxidantes em Doenças Neurodegenerativas
A melatonina e seu metabólito cerebral N(1)-acetil-5-metoxiquinuramina previnem a indução da óxido nítrico sintase mitocondrial em camundongos parkinsonianos
A melatonina administrada por via oral reduz o estresse oxidativo e as citocinas pró-inflamatórias induzidas pelo peptídeo beta-amiloide no cérebro de ratos: Um estudo comparativo in vivo versus vitamina C e E
A melatonina é protetora contra o estresse oxidativo induzido por 6-hidroxidopamina em um modelo de rato hemiparkinsoniano
A melatonina protege contra déficits neurocomportamentais e mitocondriais em um modelo de camundongo crônico da doença de Parkinson
A melatonina protege contra o estresse oxidativo causado por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina no nigroestriado de camundongos
A melatonina protege contra déficits comportamentais, perda de dopamina e estresse oxidativo no modelo de homocisteína da doença de Parkinson
Efeito da Administração de Melatonina na Atividade Mitocondrial e Marcadores de Estresse Oxidativo em Pacientes com Doença de Parkinson
Dano oxidativo reduzido na ELA pelo tratamento enteral com altas doses de melatonina
Suplementação de melatonina e os efeitos no estado clínico e metabólico na doença de Parkinson: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Mitofagia na Doença de Alzheimer e Outras Doenças Neurodegenerativas Relacionadas à Idade
TFEB liga a autofagia à biogênese lisossomal
A Melatonina Melhora a Progressão da Doença de Alzheimer Induzindo a Translocação Nuclear de TFEB, Promovendo a Mitofagia e Regulando a Atividade do Inflamassoma NLRP3
Farmacocinética da melatonina oral e intravenosa em voluntários saudáveis
Melatonina: Da Farmacocinética ao Uso Clínico no Transtorno do Espectro Autista
Farmacocinética da melatonina exógena em relação à formulação e efeitos no sono: Uma revisão sistemática
Ativação da Melatonina por Isoenzimas do Citocromo P450: Como a CYP1A2 se Compara à CYP1A1?
Biodisponibilidade da melatonina em humanos após administração diurna de melatonina D7
Biodisponibilidade da Melatonina após Administração de um Comprimido de Liberação Prolongada Oral e um Spray Sublingual de Liberação Imediata em Voluntários Saudáveis do Sexo Masculino
Melatonina de liberação prolongada no tratamento da insônia primária: Avaliação do ponto de corte etário para resposta de curto e longo prazo
Melatonina de liberação prolongada para insônia — Um estudo aberto de longo prazo sobre eficácia, segurança e retirada
Eventos adversos em estudos de longo prazo com melatonina exógena
Segurança de doses mais altas de melatonina em adultos: Uma revisão sistemática e metanálise
Melatonina exógena para distúrbios do sono em doenças neurodegenerativas: Uma metanálise de ensaios clínicos randomizados
Melatonina de liberação prolongada em pacientes com doença de Parkinson com má qualidade do sono: Um ensaio randomizado
Melatonina para o Transtorno Comportamental do Sono REM na doença de Parkinson: Um Ensaio Clínico Randomizado
Esquemas
Vias e mecanismos envolvidos na formação de placas amiloides e eventos celulares subsequentes. APP: proteína precursora amiloide; Aβ: peptídeos beta-amiloides, incluindo Aβ1-40/42 e formas oligoméricas (Aβ + α7nAChR (α7/Aβ)); mtDNA: DNA mitocondrial; OXPHOS: fosforilação oxidativa; mtSOD: superóxido dismutase mitocondrial; NFκB: fator nuclear kappa B; TNF-α: fator de necrose tumoral alfa; IL-1: interleucina-1; IL-6: interleucina-6; IL-18: interleucina-18; NLRP3: receptor 3 contendo domínio de ligação a nucleotídeos, repetições ricas em leucina e domínio pirina); ROS: espécies reativas de oxigênio.
Representação esquemática da ação multifacetada da melatonina e seus metabólitos finais nos processos patológicos-chave da neurodegeneração. Aβ: peptídeos beta-amiloides; NF-κB: fator nuclear kappa B; α7nAChR: receptor nicotínico de acetilcolina alfa-7; BACE1: beta-secretase 1; ROS: espécies reativas de oxigênio; AMK: N1-acetil-5-metoxiquinuramina; AFMK: N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina; AQP4: aquaporina-4; JAK2: janus quinase 2; SIRT1: sirtuína 1; PLC: fosfolipase C; PI3K: fosfoinositídeo 3-quinase; PIN1: peptidil-prolil cis-trans isomerase NIMA-interagente 1; GSK3β: glicogênio sintase quinase 3 beta; GABA: ácido gama-aminobutírico; MT1/MT2: receptores de melatonina 1 e 2; BDNF: fator neurotrófico derivado do cérebro; TrkB: receptor de tropomiosina quinase B; CREB: proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc; mtDNA: DNA mitocondrial; mtMB: membrana mitocondrial; OXPHOS: fosforilação oxidativa; τ-tangles: emaranhados de proteína Tau; cytC: citocromo c; [Aβ]I: beta amiloide internalizado; DG: giro denteado.