pmid: "37376614"
title: "Uma Revisão Narrativa de Tratamentos Sintomáticos Alternativos para o Vírus Herpes Simplex."
authors: "Chang JY, Balch C, Puccio J, Oh HS"
journal: "Viruses"
pubdate: "2023 Jun 02"
doi: "10.3390/v15061314"
source: "PMC Full Text"

Uma Revisão Narrativa de Tratamentos Sintomáticos Alternativos para o Vírus Herpes Simplex.

Autores

Chang JY, Balch C, Puccio J, Oh HS

Periodico

Viruses (2023 Jun 02)

Conteudo

Uma Revisão Narrativa de Tratamentos Sintomáticos Alternativos para o Vírus do Herpes Simples
O vírus do herpes simples tipo 1 (HSV-1) e tipo 2 (HSV-2) são grandes vírus de DNA de fita dupla, de formato esférico, que coevoluíram com o Homo sapiens por mais de 300.000 anos, tendo desenvolvido numerosos mecanismos de evasão imunológica para sobreviver ao longo da vida de seu hospedeiro humano. Embora, na ausência contínua de uma vacina profilática e terapêutica aceitável, os medicamentos aprovados (por exemplo, análogos de nucleosídeos) ofereçam benefícios contra surtos virais, a resistência e a toxicidade limitam sua aplicação universal. Diante dessas limitações, existe uma longa história de remédios caseiros comprovados e não comprovados. Com a amplitude de supostas terapias alternativas, os pacientes correm o risco de danos sem informações adequadas. Aqui, examinamos as limitações da terapia padrão-ouro atual para HSV, o aciclovir, e descrevemos vários produtos naturais que demonstraram potencial no controle da infecção por HSV, incluindo erva-cidreira, lisina, própolis, vitamina E e zinco, enquanto a arginina, a cannabis e muitas outras drogas recreativas são prejudiciais. Com base nesta literatura, oferecemos recomendações sobre o uso de tais produtos naturais e sua investigação adicional.

1. Introdução
   A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que mais de 4 bilhões de pessoas estejam infectadas com o vírus do herpes simples (HSV) tipos 1 (HSV-1, 3,7 bilhões de casos) e 2 (HSV-2, 400 milhões de casos). A infecção por ambos, HSV-1 e HSV-2, causa manifestações clínicas ao longo da vida, incluindo herpes labial, ulceração genital e encefalite, e é a principal causa de cegueira corneal nos EUA. Embora o característico herpes labial comum não seja fatal, a infecção em neonatos ou indivíduos imunocomprometidos pode se disseminar gravemente. Apesar de tentativas antigas de terapia e prevenção, o HSV permanece entre os patógenos virais infecciosos humanos mais prevalentes. Apesar de quase 100 anos de tentativas de desenvolver uma vacina, nenhuma foi bem-sucedida.
   Consequentemente, devido à falta de profilaxia e terapia eficazes, pacientes infectados por HSV buscaram uma variedade de opções de tratamento para suas doenças, incluindo medicamentos antivirais "alternativos". No entanto, pacientes que buscam terapias alternativas estão expostos aos riscos de danos causados pela desinformação. Portanto, a demanda por informações públicas adequadas não pode ser ignorada. Nesta revisão, resumimos a amplitude de alternativas aos medicamentos estabelecidos e experimentais para HSV.
2. Métodos
   Dois autores (JYC e CB) realizaram uma busca bibliográfica no EMBASE, Medline e Google Scholar pelos termos "produtos naturais e HSV" ou "tratamentos alternativos para HSV" e examinaram independentemente os resumos em busca de artigos clinicamente relevantes. Discordâncias sobre a inclusão de agentes específicos foram discutidas antes da incorporação na revisão, de acordo com o suporte histórico e a pertinência.
3. Patogênese do HSV
   O HSV-1 e o HSV-2 infectam as superfícies mucosas orofaciais e genitais, respectivamente, embora compartilhem uma estrutura comum, composta por um grande genoma de DNA linear de fita dupla (>84 genes), envolto em um capsídeo (ou seja, “nucleocapsídeo”), contido dentro de um envelope de bicamada lipídica. O nucleocapsídeo é ligado ao envelope por “tegumentos”, proteínas estruturais codificadas pelo vírus, exclusivas do HSV, sendo a partícula completa conhecida como vírion (Figura 1).

Conforme mostrado na Figura 1, a infecção pelo HSV ocorre em várias etapas discretas. A fixação do vírion ocorre por meio de glicoproteínas do HSV, e o nucleocapsídeo é então transportado ao longo dos microtúbulos até o núcleo, onde o DNA viral é liberado para replicação. A transcrição dos genes do HSV é catalisada pela RNA polimerase II do hospedeiro, com genes precoces codificando enzimas envolvidas na replicação do DNA e biossíntese de glicoproteínas do envelope, e genes tardios predominantemente codificando proteínas que formam a partícula do vírion, resultando finalmente na saída de vírions maduros da célula hospedeira (Figura 1).

A infecção produtiva forma lesões vesiculares nos epitélios mucosos, seguida pela disseminação do vírus para neurônios sensoriais e estabelecimento de uma infecção latente que tipicamente permanece por toda a vida do hospedeiro. A reativação do vírus latente resulta em doença recorrente no local da infecção primária ou adjacente a ele.

3.1. Tratamentos Estabelecidos para HSV: Antivirais

O aciclovir é um tratamento padrão estabelecido para infecção por HSV, com benefícios terapêuticos tanto para herpes oral quanto genital. O aciclovir é uma 9-(2-hidroxietoximetil) guanina, um análogo de nucleosídeo acíclico altamente seletivo contra HSV-1, HSV-2 e vírus varicela-zóster (VZV). Enquanto a timidina quinase do hospedeiro humano fosforila o nucleosídeo timidina, a timidina quinase do herpes fosforila a guanina do hospedeiro humano e seu análogo, aciclovir, para criar aciclovir monofosfato, que é subsequentemente fosforilado a aciclovir difosfato e trifosfato. Como o aciclovir não possui ribose, um açúcar de 5 anéis com um grupo hidroxila necessário para o alongamento da DNA polimerase, a cadeia de DNA viral nascente é terminada. Além disso, o aciclovir inibe competitivamente e inativa a DNA polimerase do HSV.

O aciclovir pode ser administrado por via intravenosa, oral ou tópica. Embora seja mais eficaz quando administrado precocemente em infecções primárias, também pode servir como profilático de longo prazo na supressão de recorrências e na redução dos sintomas de reativação viral latente. O aciclovir intravenoso é uma opção viável para encefalite por herpes simples em adultos, e foi bem-sucedido no tratamento de HSV disseminado em gestantes e neonatos. No entanto, não se sabe que o aciclovir proteja contra neuralgia pós-herpética.

Valaciclovir e valganciclovir são os pró-fármacos—medicamentos inativos biologicamente ativados in vivo—do aciclovir e ganciclovir, respectivamente, e também são usados contra infecção por HSV. Estes, no entanto, também podem produzir eventos adversos como neutropenia, anemia e trombocitopenia.

3.2. Resistência
A resistência ao aciclovir é geralmente causada por mutações do HSV nos genes da timidina quinase (95% dos isolados resistentes ao aciclovir) ou da DNA polimerase, resultando em produção diminuída ou ausente de timidina quinase do HSV e perda de afinidade da DNA polimerase pelo aciclovir-trifosfato. A resistência também é descrita principalmente em pacientes imunocomprometidos com apresentação clínica de doença mucocutânea ulcerativa crônica, com eliminação prolongada do vírus, mas também raramente em pacientes imunocompetentes.

Estudos iniciais em 1988 determinaram que, com base na dosagem, a terapia supressiva prolongada com aciclovir (1 ano) era segura e eficaz para herpes genital recorrente, sem efeitos colaterais críticos observados, enquanto outro estudo não mostrou resistência viral mesmo após 6 anos de uso de aciclovir.

No entanto, mais recentemente, surgiram evidências que contradizem estudos anteriores sobre resistência. Com um número crescente de pacientes imunocomprometidos com risco muito maior de resistência, as cepas de HSV resistentes ao aciclovir também aumentaram. Pacientes imunocomprometidos apresentam uma prevalência estável de 4–7%, em comparação com 0,3% em indivíduos imunocompetentes, enquanto outros observaram uma incidência surpreendentemente alta (6,4%) de cepas resistentes ao aciclovir em pacientes imunocompetentes com ceratite herpética. Estudos adicionais sugerem que vírus resistentes ao aciclovir têm muito mais probabilidade de causar doença corneal recorrente do que outras doenças, como herpes labial ou herpes genital. Embora o foscarnete e o cidofovir tenham mostrado benefício contra isolados de HSV resistentes ao aciclovir, esses são usados principalmente contra citomegalovírus, geralmente requerem administração intravenosa e podem causar citotoxicidade significativa.

Evidências sugerem que a profilaxia prolongada com aciclovir é um fator protetor importante contra o re-surgimento latente de isolados ativos de HSV resistentes ao aciclovir. No entanto, a resistência pode levar a doença refratária ao tratamento e, subsequentemente, a piores desfechos clínicos, com pacientes imunocomprometidos apresentando risco ainda maior de complicações. Portanto, novos compostos anti-herpéticos seguros e eficazes, com mecanismos de ação inovadores, são urgentemente necessários.

4. Suplementos e Produtos Naturais
   Como o HSV é uma doença incurável, vitalícia, com sintomas desconfortáveis, além de medicamentos aprovados limitados, há uma longa história de remédios caseiros comprovados e não comprovados (ou mesmo prejudiciais), muitos dos quais agora são disseminados na Internet. Remédios não comprovados e provavelmente sem benefício incluem compressas quentes/frias, pasta de amido de milho, numerosos óleos essenciais, bicarbonato de sódio e banhos de assento. Da mesma forma, a Luminance RED carece de suporte de eficácia por revisão por pares (apenas depoimentos), embora os benefícios de inúmeras ervas chinesas e outras (usadas por milhares de anos) agora tenham demonstrado formalmente eficácia in vitro. Da mesma forma, substâncias poliméricas extracelulares (EPSs), incluindo vários poliânions e polissacarídeos sulfatados (secretados por vários microrganismos), também demonstraram eficácia antiviral in vitro, incluindo bloqueio da entrada de vírions e ativação imunológica. Aqui, examinamos alguns outros produtos naturais conhecidos com perfis de citotoxicidade mais baixos do que os medicamentos sintéticos, que têm alguma evidência de benefício ou prejuízo para a infecção por HSV (Tabela 1). Embora vários estudos mecanísticos tenham sido realizados em cultura de células, nos esforçamos, sempre que possível, para correlacioná-los a estudos em humanos ou em animais in vivo.
   4.1. Lisina/Arginina
   A lisina é um aminoácido essencial que os humanos não conseguem sintetizar, mas devem adquirir por meio da ingestão de alimentos, principalmente laticínios e carne, e, para vegetarianos e veganos, por meio de suplementos. A lisina é bem conhecida por aliviar os sintomas do HSV, pois décadas de pesquisa apoiam que altos níveis intracelulares de lisina têm efeitos inibitórios na multiplicação do HSV em culturas de células.
   A pesquisa clínica também apoiou o sucesso da lisina na redução da recorrência da infecção por HSV. Um experimento multicêntrico, duplo-cego, de 6 meses, utilizando L-lisina monocloridrato oral, mostrou que o grupo de tratamento com lisina teve, em média, 2,4 vezes menos surtos de HSV, com sintomas significativamente diminuídos e tempos de cicatrização mais curtos (durante o período de pesquisa) do que o grupo placebo. Um estudo semelhante examinando o uso profilático de lisina para supressão do HSV concluiu que um número significativamente maior de pacientes ficou livre de recorrências com lisina em comparação com o placebo.
   A lisina parece ser um agente profilático diário bem-sucedido para reduzir a recorrência do HSV e é um agente terapêutico eficaz para diminuir a gravidade e o tempo de cicatrização da reativação do HSV. No entanto, uma revisão da literatura relatou que a suplementação de lisina <1 g/dia foi ineficaz para profilaxia do HSV ou tratamento de lesões, enquanto doses >3 g/dia melhoraram a experiência subjetiva da doença dos pacientes. Mesmo assim, quando comparada ao tratamento antiviral estabelecido, aciclovir, a lisina é um composto natural seguro, sem efeitos colaterais adversos relatados, e é uma opção de tratamento alternativo promissora para pacientes com HSV.
   Embora o mecanismo de ação exato da lisina contra o HSV não seja totalmente conhecido, está bem estabelecido que a lisina atua como um antimetabólito que suprime as ações promotoras do crescimento viral do HSV de seu análogo, a arginina. A arginina é encontrada em carnes brancas ricas em proteínas (como frango, porco e peru) e leguminosas. Diferentemente da lisina, a arginina exibe os efeitos desejados opostos sobre o HSV, ou seja, promoção do crescimento viral do HSV, atuando como um meio para o crescimento do HSV que é essencial para a replicação viral. Especificamente, descobriu-se que, em meio celular deficiente em arginina, o HSV se tornava incapaz de se replicar; a replicação era imediatamente retomada, no entanto, quando o meio deficiente em arginina era trocado por um meio rico em arginina. Uma concentração limiar de arginina foi encontrada para o crescimento do HSV, e a produção de vírus aumentava com o aumento da concentração de arginina.
   Possíveis benefícios e malefícios de vários produtos naturais para a patologia do vírus herpes simplex.
   Substância Natural Mecanismo de Ação Hipotetizado Estudos Clínicos? Resultados Eventos Adversos Referências Arginina Aminoácido, aumenta a síntese de proteínas virais Múltiplos estudos Doença exacerbada Aumento da replicação viral Canábis Possível perturbação da membrana, pode aumentar a síntese de DNA viral, imunossupressor Múltiplos estudos observacionais Provavelmente doença exacerbada, replicação aumentada do HSV, aumento da excreção viral Ansiedade, possíveis psicoses, declínio cognitivo a longo prazo Erva-cidreira Impede a entrada do vírus Fase II e pré-clínico Redução dos escores de sintomas em pacientes; in vitro, mostra redução altamente significativa da morte celular e infecção Sem efeitos adversos conhecidos Lisina Aminoácido, atenua a síntese de proteínas virais Múltiplos Diminuição da gravidade e duração dos surtos; profilático Seguro até 6 g por dia Carboidratos refinados Múltiplos Fase I Doença exacerbada Diminuição da imunidade inata Vitamina C Antioxidante, aumenta a resposta imunológica Limitados Redução de 57% no tempo de remissão; redução de 53,2% na recorrência de ceratite por HSV Efeitos menores em doses muito altas Vitamina D Amplamente desconhecido, mas pode inibir a inflamação prejudicial do receptor Toll-like Observacional Redução dos títulos virais em um modelo de infecção por HSV em células HeLa, redução da doença de Behçet em um modelo de HSV-1 em camundongos Hipercalcemia ou efeitos gastrointestinais com doses altas Vitamina E Imunomodulação Pré-clínico Atenuação da encefalite herpética em camundongos Sangramento em doses excessivamente altas Zinco (oral) Antioxidante, inibição direta da DNA polimerase do HSV Múltiplos Redução do número e da duração das lesões Doses excessivas (100–300 mg) podem causar deficiência de cobre Zinco (tópico) Antioxidante, inibição direta da DNA polimerase do HSV Múltiplos Encurtamento dos surtos de lesões, diminuição das complicações Nenhum evento adverso observado
   Portanto, dados in vitro podem ser a base para a conclusão de que pacientes propensos à recorrência do HSV devem evitar excesso de arginina, especialmente durante períodos de estresse, e devem adquirir suplementação de lisina em sua dieta. Educar os pacientes sobre a dosagem correta, especialmente encontrar a composição correta de arginina, também é muito importante para pacientes que estão atualmente sofrendo ou considerando o uso de lisina como opção de tratamento. Portanto, pacientes infectados com HSV e outros vírus devem evitar consumir altas quantidades de arginina, particularmente durante a reativação. No entanto, os benefícios à saúde de diversos alimentos ricos em arginina, incluindo leguminosas, nozes, peito de peru/frango e grãos não refinados (por exemplo, aveia, trigo integral, arroz integral), também devem ser considerados ao se pensar em evitar a arginina.

4.2. Própolis

A própolis, um material semelhante a resina sintetizado por abelhas para revestir pequenas aberturas em suas colmeias, é um produto natural amplamente utilizado em remédios caseiros, com muitas propriedades farmacológicas propostas, incluindo efeitos antivirais, anti-inflamatórios, antibacterianos, antioxidantes, anticancerígenos, antiglicêmicos e antifúngicos. A própolis é produzida a partir da combinação de secreção de abelhas, cera de abelha e seiva de árvores. Embora a composição da própolis varie dependendo do tipo de árvores e flores que as abelhas abordam, da geografia e da estação de coleta, a própolis bruta compreende aproximadamente 50% de resinas, 30% de cera de abelha e ácidos graxos, 10% de óleos essenciais, 5% de pólen e 5% de vários compostos orgânicos, como vitaminas, minerais e açúcares.

No entanto, o composto químico complexo mais importante que confere à própolis uma ação antiviral é o ácido fenólico. Também foi proposto que o ácido benzoico, galangina, ácido cafeico, pinocembrina e crisina podem ser ingredientes ativos eficazes contra o HSV em cultura de células.

Embora estudos bem-sucedidos de mecanismos de ação ainda sejam em grande parte ausentes, foi hipotetizado que a própolis pode afetar negativamente a replicação viral do HSV-1 e HSV-2 em células hospedeiras. Por exemplo, Yildrim et al. (2016) mostraram efetivamente a replicação viral anti-herpética pela própolis de Hatay. Foi observado que a replicação viral e as alterações citopatológicas, como agregação viral, arredondamento das células e aumento nuclear, foram inibidas em culturas de células de HSV-1 e HSV-2 tratadas com própolis. Combinada com aciclovir, a própolis inibiu a replicação do HSV-1 após 24 h de incubação, e a replicação do HSV-2 após 48 h de incubação, com ambos os vírus apresentando níveis suprimidos de DNA viral e mRNA. Um estudo examinando a atividade anti-HSV-1 in vitro do 3-metil-but-2-enil cafeato, um constituinte da própolis, apoiou sua supressão dos níveis de DNA/RNA do HSV. Este constituinte também mostrou reduzir os títulos virais do HSV-1 em 3log10, e a síntese de DNA viral, em 32 vezes. Um estudo semelhante examinando os efeitos do extrato de própolis ACF® (PPE) sugeriu que o PPE tinha adsorção e efeitos virucidas notáveis contra HSV-1 e HSV-2.
As propriedades antivirais da própolis são evidentes em ambientes clínicos. Por exemplo, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido para avaliar a eficácia da pomada de própolis a 3% ACF (Herstat) em pacientes com histórico de infecção por HSV-1. Os pacientes tratados com pomada de própolis tiveram um tempo médio de cicatrização de 6,24 dias, em comparação com 9,77 dias no grupo placebo, além de alívio mais precoce da dor. No geral, 81,8% do grupo da pomada de própolis pesquisado considerou seu tratamento ‘muito eficaz’, e 18,2% ‘moderadamente eficaz’, em comparação com 60% do grupo placebo considerando a pomada ‘pouco eficaz’ e 22,9% ‘ineficaz’.

Atualmente, embora a própolis ainda seja subutilizada, ela possui um vasto potencial para o tratamento sintomático do herpes. Com o crescente apoio de que a inibição da replicação viral da própolis é comparável à do aciclovir, é seguro concluir que a própolis pode suprimir a recrudescência viral do HSV-1 e HSV-2. Além disso, é digno de nota considerar o uso da própolis em conjunto com o aciclovir, para suprimir sinergicamente a recorrência de HSV-1/-2 em comparação apenas com o aciclovir.

4.3. Erva-cidreira

Outro agente anti-HSV amplamente considerado benéfico é a erva-cidreira (Melissa officinalis L.), uma medicina herbal tradicional aceita como um agente sedativo leve, espasmolítico e antibacteriano. Em um estudo, um extrato hidroalcoólico da folha de erva-cidreira reduziu a citotoxicidade do HSV-2 em 60%, em uma concentração não tóxica de 0,5 mg/mL, ao inibir a entrada de vírions em células renais Vero. Da mesma forma, um extrato de Melissa mostrou-se 80% e 96% inibitório, respectivamente, da adesão celular por cepas de HSV-1 sensíveis e resistentes ao aciclovir.

Em humanos, um estudo duplo-cego com 66 pacientes com herpes labial recorrente demonstrou que um creme de erva-cidreira (extrato da folha) reduziu significativamente os escores de sintomas (em áreas com bolhas), após dois dias de tratamento, em comparação com um creme placebo. Da mesma forma, verificou-se em outro estudo randomizado, duplo-cego com 116 pacientes, que a aplicação de erva-cidreira, iniciada dentro de 72 h do início dos sintomas, duas a quatro vezes ao dia por dez dias, aumentou significativamente a cura autorrelatada em 41% dos entrevistados tratados, contra 19% dos que receberam creme placebo.

4.4. Vitamina E

A vitamina E (α-tocoferol) é um antioxidante lipossolúvel bem conhecido, acreditado por muitos como capaz de melhorar a função imunológica. Com relação ao HSV, camundongos machos desmamados BALB/cByJ, alimentados com uma dieta deficiente em vitamina E por quatro semanas antes do desafio intranasal com HSV-1, apresentaram sintomas graves de encefalite, ceratite, postura encurvada e morbidade, em comparação com aqueles pré-alimentados com uma dieta com vitamina E adequada. Um acompanhamento deste estudo demonstrou que camundongos com deficiência de vitamina E tinham menos células T CD8+IFN-γ+ e células dendríticas ativadas migrando da periferia para o cérebro, além de um aumento sistêmico de células T reguladoras (Tregs).
Em um estudo sobre uma formulação tópica, algodão seco e saturado com óleo de vitamina E (25.000 unidades) foi colocado sobre lesões ulcerativas de gengivoestomatite herpética por 15 minutos, resultando em regressão das lesões e alívio da dor em até oito horas. Em outro estudo com 50 pacientes com herpes labial, a aplicação de vitamina E nas lesões a cada quatro horas resultou em alívio imediato e sustentado da dor, e as lesões cicatrizaram mais rapidamente do que o esperado.
4.5. Zinco
O zinco, um oligoelemento essencial para os seres humanos, é um cofator para mais de 300 enzimas, incluindo a enzima antioxidante superóxido dismutase. Mais de dois bilhões de pessoas em todo o mundo são afetadas pela deficiência de zinco, que está associada a inúmeras doenças, incluindo distúrbios do desenvolvimento infantil, e foi bem relacionada à disfunção da imunidade humoral e celular, aumentando a suscetibilidade a infecções.
Em um estudo in vitro com dez isolados clínicos de HSV-1 e HSV-2 selecionados aleatoriamente, nove foram > 97% inativados pelo pré-tratamento com lactato de zinco, em ensaios de placa em células de rim de macaco CV-1. Além da inativação de vírus livres, o zinco pode inibir várias outras etapas no ciclo de vida do HSV, incluindo a síntese de proteínas e a replicação do DNA (inibição da polimerase), embora este último efeito tenha sido contestado.
Em um estudo com 20 pacientes com herpes labial recorrente tratados sistemicamente duas vezes ao dia (oral) com 22,5 mg de sulfato de zinco, durante quatro meses em um período de um ano, foi observada uma redução significativa nos episódios de lesões herpéticas, de seis para três. Da mesma forma, dez pacientes com herpes genital recorrente recebendo 50 mg de sulfato de zinco diariamente mostraram uma redução de 57% no número total de dias com lesões presentes, com reduções maiores na frequência das lesões a cada mês sucessivo de tratamento (portanto, improvável de estar relacionado a um efeito placebo). Curiosamente, os níveis séricos deficientes de zinco em humanos se correlacionaram positivamente de forma significativa com a duração das lesões de herpes labial recorrente (ou seja, recuperação retardada).
O zinco também demonstrou eficácia anti-HSV quando aplicado topicamente. Em 46 participantes com herpes facial ou perioral, a aplicação por 21 dias de um creme de óxido de zinco/glicina reduziu significativamente a duração das feridas labiais e a gravidade dos sintomas (formação de bolhas, dor, coceira, formigamento), em comparação com um creme placebo. Em um estudo separado sobre herpes genital, apenas 1% dos pacientes (recebendo 4% de ZnSO4, em água destilada) e 6% dos pacientes (recebendo 2% de ZnSO4) tiveram recorrência, após seis meses de tratamento, em comparação com 80% daqueles que receberam um controle de água destilada; além disso, nenhum efeito colateral foi observado. Mais recentemente, uma formulação de nanopartículas de óxido de zinco revestidas com polietilenoglicol, a 200 µg/mL, reduziu em 2,5 log10 a dose infecciosa para 50% da cultura de tecidos (TCID50) do HSV-1, ao mesmo tempo que inibiu o número de cópias de DNA genômico do HSV-1 em 92%.
4.6. Vitamina D
A vitamina D é uma família de hormônios esteroides lipossolúveis sintetizados na epiderme inferior por meio de uma reação fotoquímica com a luz ultravioleta (UVB), enquanto fontes alimentares incluem leite e vários tipos de peixe. Em particular, o pró-hormônio vitamina D3 é hidroxilado nos rins para formar os agentes bioativos 25-hidroxivitamina D3 (25(OH)D3) e 1,25-di-hidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D3). Ambos os hormônios ativados reduziram significativamente os títulos de HSV-1 em células HeLa infectadas, além de reprimir a expressão de mRNA de receptores Toll-like, mediadores inflamatórios previamente demonstrados como prejudiciais ao hospedeiro na infecção por HSV.

Em outro estudo, em um modelo murino de doença de Behçet (DB) induzida por HSV, a administração oral de 1,25(OH)2D3 melhorou os sintomas da DB em seis de onze camundongos, ao mesmo tempo em que reduziu a expressão dos receptores Toll-like TL2 e TL4. Em uma análise de dados humanos de 14.174 participantes do National Health and Nutrition Survey, de 2007 a 2016, constatou-se que a deficiência de vitamina D era um fator de risco tanto para HSV-1 quanto para HSV-2 (razões de chances de 2,205 e 2,704, respectivamente).

4.7. Carboidratos Refinados

Embora pouco estudados em profundidade, é amplamente reconhecido que chocolate e outros doces podem exacerbar surtos de HSV. Em um estudo com ratos, a adição de sacarose à dieta (10–20% da energia) causou uma redução dose-dependente na capacidade de produzir anticorpos, enquanto um modelo in vitro do lúmen intestinal e do sangue demonstrou que a frutose reduziu a fagocitose mediada pela lectina ligante de manose, uma molécula de reconhecimento de padrões da resposta imune inata, contra células Madin-Darby (MDCK) infectadas pelo vírus influenza A. Da mesma forma, uma dieta cetogênica (rica em gordura/baixa em carboidratos) mostrou-se protetora contra perda de peso e neuroinflamação na encefalite herpética induzida por HSV-1, em um modelo murino dessa condição, por meio de alterações no microbioma intestinal.

Em estudos humanos, foi demonstrado que a hiperglicemia aguda prejudicou a expressão de IL-6 e IL-17, particularmente em monócitos intermediários CD14+CD16+. Mais recentemente, acredita-se amplamente que o consumo de uma "dieta ocidental" (ou seja, rica em carboidratos refinados e gorduras saturadas) contribuiu tanto para a incidência quanto para a mortalidade durante a pandemia de COVID-19, enquanto o apoio recente a uma ligação entre HSV e diabetes tipo II também é digno de nota.

4.8. Cannabis
Cannabis é um gênero de plantas com flores amplamente utilizado para fins medicinais e recreativos, contendo mais de 80 constituintes químicos conhecidos como canabinoides e mais de 200 terpenos. Os dois canabinoides mais pesquisados são o Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC), o principal componente psicoativo da cannabis, e o canabidiol (CBD), um componente não psicoativo com muitos benefícios médicos hipotéticos, como redução da inflamação, atividade antibacteriana e analgesia. Numerosos estudos concluíram que o THC aumenta a replicação viral do HSV. Por exemplo, o pré-tratamento de células infectadas por HSV-2 com concentrações micromolares de Δ9-THC aumentou o número de vírions infecciosos em 100 vezes, enquanto outros mostraram que o Δ9-THC aumenta a saída de vírions de HSV-2, perturbando a membrana plasmática da célula hospedeira. Cabral et al. também conduziram um estudo no qual cobaias receberam Δ9-THC, antes da introdução intravaginal de HSV, demonstrando doença genital significativamente mais grave, títulos médios mais altos de vírus eliminados na vagina e maior mortalidade, durante um período de estudo de 30 dias, em comparação com os controles, sugerindo que o Δ9-THC diminui a resistência das cobaias à infecção vaginal por HSV-2. Também foi demonstrado que o Δ9-THC e extratos de cannabis suprimem a capacidade de destruição das células T citotóxicas e das células natural killer (NK) contra células infectadas por HSV e outros vírus, provenientes de baços de camundongos tratados com THC. Da mesma forma, revisões mais recentes descobriram que a cannabis é imunossupressora em usuários e provavelmente prejudica as respostas imunes contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e o vírus da hepatite C (HCV).
Em contraste com esses estudos, outras pesquisas encontraram evidências conflitantes sobre os efeitos inibitórios do THC em células humanas infectadas por HSV. Por exemplo, constatou-se que nem HSV-1 nem HSV-2 foram replicativos ou extensivamente citopáticos em culturas monocamadas de células humanas, onde diferentes concentrações de Δ9-THC foram introduzidas antes, durante e após a infecção por HSV. A inibição mediada pelo THC da replicação do HSV foi dependente do tempo e da dose, e não foi influenciada pelo pH do meio de cultura, sugerindo assim que o THC reduz preferencialmente a infectividade do HSV envelopado.
Além do THC, outros constituintes da cannabis podem fornecer efeitos antivirais benéficos. O outro canabinoide principal, o CBD, possui apenas fraca afinidade pelos receptores endocanabinoides CB1 e CB2 e exibe bioatividade distinta. Um estudo descobriu que o CBD reduziu a proliferação e induziu apoptose em células endoteliais infectadas por HSV associadas ao sarcoma de Kaposi, enquanto o CBD também inibiu a replicação do vírus da hepatite C em um modelo in vitro. Vários outros estudos sugeriram que os terpenos (mais de 200 na cannabis) possuem propriedades antivirais específicas, incluindo a entrada de vírions que inicia a infecção da célula hospedeira.
Uma aplicação clara da maconha medicinal no tratamento do HSV é que ela pode ajudar os pacientes a lidar com o HSV. O prognóstico cíclico e incurável do HSV leva a problemas psicossociais como estresse, ansiedade e depressão, resultando em um ciclo positivo de aumento da sensação de dor com a recorrência do HSV, e o tratamento com canabinoides pode aliviar a dor neuropática induzida pelo HSV. No entanto, considerando sua possível atividade imunossupressora, deve-se pesar os riscos e benefícios da cannabis para suas propriedades analgésicas e ansiolíticas. Alguns estudos não relataram efeito sobre a replicação do HSV, e é claro que a maconha medicinal carece de evidências unificadas de contraindicações contra o HSV. Dadas as evidências conflitantes, o uso de produtos de cannabis inteira (ou seus extratos totais) por indivíduos infectados pelo HSV deve ser feito com discrição.
4.9. Outras Substâncias Aditivas/Recreativas
Semelhante à cannabis, a maioria das outras drogas aditivas ou recreativas, incluindo opiáceos, cocaína, nicotina e álcool, provavelmente são prejudiciais à etiologia e exacerbação do HSV. Por exemplo, a administração aguda de morfina em camundongos BALB/c reduziu significativamente as respostas de linfócitos T citotóxicos (CTL), a proliferação de linfócitos e a produção de IFN-γ, contribuindo para a reativação do HSV-1 latente. Da mesma forma, a transferência adotiva de células do baço de camundongos BALB/c tratados com morfina (vs. soro fisiológico) para camundongos infectados com HSV-1 e tratados com ciclofosfamida (um imunomodulador) aumentou significativamente a mortalidade, por meio da supressão da produção de IFN-γ e da atividade das células natural killer (NK).
Semelhante aos estudos em camundongos, em uma pesquisa retrospectiva transversal com 70 adultos jovens sexualmente ativos (não profissionais do sexo), o uso concomitante de quatro a onze possíveis drogas ilícitas foi considerado um fator de risco significativo para herpes genital. Outro estudo retrospectivo de pacientes obstétricas descobriu que 9,7% daquelas que receberam opiáceos por via epidural (morfina e/ou fentanil) desenvolveram lesões recorrentes de herpes oral, em comparação com apenas 0,6% daquelas que não receberam opioides (p < 0,001). Com relação ao consumo excessivo de álcool, um estudo do oeste da Pensilvânia constatou que a soroprevalência de HSV-2 em adolescentes do sexo feminino sexualmente ativas com transtorno por uso de álcool (AUD) era o dobro da taxa daquelas sem AUD (os homens com AUD não foram significativamente afetados).
Os efeitos imunomoduladores dos psicodélicos, outra classe de drogas recreativas e alucinógenas atualmente em estudo para diversos transtornos psiquiátricos, permanecem não estabelecidos. Um estudo inicial in vitro mostrou que 100 µM de dietilamida do ácido lisérgico (LSD) suprimiu a proliferação de linfócitos B, a resposta NK e a produção de citocinas anti-inflamatórias; no entanto, tais efeitos não foram observados em humanos. Em um estudo, vários psicodélicos clássicos (LSD, psilocibina, N,N-dimetiltriptamina (DMT) e mescalina) não apresentaram efeito sobre a atividade de CTL e a liberação de citocinas. Como muitos desses agentes atuam em vários subtipos de receptores 5-HT, que também são expressos em leucócitos, seus efeitos imunomoduladores devem continuar a ser examinados, em conjunto com os potenciais benefícios dessas substâncias para esquizofrenia, transtorno de estresse pós-traumático e outros transtornos mentais graves.
5. Conclusões
Por 100 anos, uma solução permanente para o HSV foi o objetivo da inovação científica e médica. Ainda não existe um tratamento eficaz que possa proporcionar à raça humana uma cura funcional e uma interrupção perpétua dessa infecção viral. Além disso, o atual tratamento padrão-ouro para o vírus herpes simplex, o aciclovir, levanta uma questão importante, mas negligenciada, de resistência e ineficácia com o aumento do uso, levando à necessidade de pesquisa de novos medicamentos antivirais e vacinas. No entanto, o caminho para o desenvolvimento de um novo medicamento pode ser consideravelmente caro, longo e desafiador. Com base nesses estudos anteriores, sugerimos que a própolis e 3–5 g de lisina diariamente seriam benéficos contra surtos recorrentes de HSV, com potencial eficácia profilática adicional. Apesar da eficácia de inúmeros produtos naturais (incluindo ervas), as alegações baseadas na internet de "curas" para o HSV, baseadas em coquetéis dessas substâncias, permanecem não fundamentadas, anedóticas e não revisadas por pares. Da mesma forma, recomendamos prudência em evitar cannabis e a maioria das substâncias ilícitas, alimentos com alta proporção de arginina para lisina e carboidratos refinados. Em conjunto, a identificação e pesquisa de compostos mais eficazes combaterão os efeitos diretos e indiretos desse flagelo generalizado para a raça humana.
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Contribuições dos Autores
Conceitualização, J.Y.C.; preparação do rascunho original, J.Y.C. e C.B.; pesquisa bibliográfica, J.Y.C., H.S.O. e C.B.; revisão e edição da escrita, J.Y.C., J.P., H.S.O. e C.B.; supervisão, J.Y.C. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Revisão Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Não aplicável.
Conflitos de Interesse
J.Y.C. trabalha com a Ascendant Biotech Inc. C.B., J.P. e H.S.O. declaram não haver conflitos.
Referências
Vírus herpes simplex: Estimativas globais de prevalência e incidência de infecção, 2016
Imunobiologia e resposta do hospedeiro
Manejo clínico das infecções pelo vírus herpes simplex: Passado, presente e futuro
Vírus Herpes Simplex: Epidemiologia, Diagnóstico e Tratamento
Novos conceitos na compreensão do herpes genital
Valaciclovir
Aciclovir no Tratamento de Vírus Herpes — Uma Revisão
Pró-fármacos de análogos de nucleosídeos para melhor absorção oral e direcionamento tecidual
Segurança e Eficácia da Terapia Antiviral para Prevenção da Reativação do Citomegalovírus em Pacientes Criticamente Doentes Imunocompetentes: Um Ensaio Clínico Randomizado
Alteração na especificidade de substrato da timidina quinase do vírus herpes simplex confere resistência ao aciclovir
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Supressão prolongada com aciclovir de infecção genital recorrente frequente pelo vírus herpes simplex. Um ensaio multicêntrico duplo-cego
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Delta9-tetra-hidrocanabinol suprime a função dos linfócitos T citotóxicos independente de CB1 e CB2, interrompendo eventos precoces de ativação
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Cannabis como antivirais
Administração aguda de morfina reduz a imunidade celular e induz reativação do vírus herpes simplex tipo 1 latente em camundongos BALB/c
Administração aguda de morfina reduz a capacidade dos glóbulos brancos de induzir resistência inata contra infecção por HSV-1 em camundongos BALB/c
Uso de drogas ilícitas entre adultos jovens com herpes genital
Herpes simplex labial recorrente e o uso de morfina peridural em pacientes obstétricas
Prevalência aumentada do vírus herpes simplex tipo 2 entre mulheres adolescentes com transtornos por uso de álcool
Psicodélicos e Imunomodulação: Abordagens Novas e Oportunidades Terapêuticas
Psicodélicos clássicos não afetam respostas imunes de células T e monócitos
Compostos Ativos Antivirais Derivados de Fontes Naturais contra Vírus Herpes Simplex
Os 11 passos no ciclo de vida dos vírus herpes simplex. A fixação do vírion (ingresso) ocorre por meio de glicoproteínas específicas (1), que também provocam a fusão da membrana (2). O capsídeo é então transportado para o núcleo (3) e o DNA viral é liberado (4) e expresso (5). Os transcritos virais são então traduzidos em proteínas nos ribossomos (6), permitindo a reformação dos capsídeos (7). Enquanto isso, ocorre a replicação do DNA viral (8), que é então empacotado nos capsídeos (9). Ao brotar do Golgi, o envelope é reformado para envolver os capsídeos (10), seguido pela saída dos vírions descendentes (11). Embora não esteja firmemente estabelecido, os produtos naturais benéficos discutidos neste documento provavelmente interferem na síntese de proteínas (lisina, arginina, etapas 6,7), na replicação do DNA (própolis, etapa 8) e na saída (terpenos, etapa 11).