pmid: "29372567"
title: "Artigo de revisão: os efeitos fisiológicos e a segurança do óleo de hortelã-pimenta e sua eficácia na síndrome do intestino irritável e outros distúrbios funcionais."
authors: "Chumpitazi BP, Kearns GL, Shulman RJ"
journal: "Alimentary pharmacology & therapeutics"
pubdate: "2018 Mar"
doi: "10.1111/apt.14519"
source: "PMC Full Text"
Artigo de revisão: os efeitos fisiológicos e a segurança do óleo de hortelã-pimenta e sua eficácia na síndrome do intestino irritável e outros distúrbios funcionais.
Autores
Chumpitazi BP, Kearns GL, Shulman RJ
Periodico
Alimentary pharmacology & therapeutics (2018 Mar)
Conteudo
Artigo de revisão: Os efeitos fisiológicos e a segurança do Óleo de Hortelã-Pimenta e sua eficácia na síndrome do intestino irritável e outros distúrbios funcionais
Contexto
O óleo de hortelã-pimenta tem sido usado há séculos como tratamento para doenças gastrointestinais. Demonstrou ter vários efeitos na fisiologia gastroesofágica relevantes para o cuidado e manejo clínico.
Objetivo
Revisar a literatura sobre o óleo de hortelã-pimenta em relação ao seu metabolismo, efeitos na fisiologia gastrointestinal, uso clínico e eficácia, e segurança.
Métodos
Realizamos uma busca na literatura do PubMed usando os seguintes termos individualmente ou em combinação: hortelã-pimenta, óleo de hortelã-pimenta, farmacocinética, mentol, esôfago, estômago, intestino delgado, vesícula biliar, cólon, trânsito, dispepsia e síndrome do intestino irritável. Manuscritos completos avaliando o óleo de hortelã-pimenta publicados até 15 de julho de 2017 foram revisados. Ao avaliar indicações terapêuticas, apenas ensaios clínicos randomizados foram incluídos. Referências de manuscritos selecionados foram utilizadas quando relevantes.
Resultados
Parece que o óleo de hortelã-pimenta pode ter vários mecanismos de ação, incluindo: relaxamento da musculatura lisa (via bloqueio dos canais de cálcio ou efeitos diretos no sistema nervoso entérico); modulação da sensibilidade visceral (via canais de cátions de potencial receptor transitório); efeitos antimicrobianos; atividade anti-inflamatória; modulação do sofrimento psicossocial. O óleo de hortelã-pimenta demonstrou afetar a fisiologia esofágica, gástrica, do intestino delgado, da vesícula biliar e do cólon. Tem sido usado para facilitar a conclusão de colonoscopia e colangiopancreatografia retrógrada endoscópica. Estudos controlados por placebo apoiam seu uso na síndrome do intestino irritável, dispepsia funcional, dor abdominal funcional infantil e náusea pós-operatória. Poucos efeitos adversos foram relatados em ensaios com óleo de hortelã-pimenta.
Conclusão
O óleo de hortelã-pimenta é um produto natural que afeta a fisiologia ao longo do trato gastrointestinal, tem sido usado com sucesso para vários distúrbios clínicos e parece ter um bom perfil de segurança.
INTRODUÇÃO
A hortelã-pimenta é uma planta perene com flores que cresce em toda a Europa e América do Norte. A hortelã-pimenta (Mentha × piperita) é um híbrido de menta (geralmente) estéril, um cruzamento entre a hortelã-d'água (Mentha aquatica) e a hortelã-verde (Mentha spicata) que se acredita ter surgido naturalmente. As plantas de menta têm uma longa história de uso medicinal, datando do antigo Egito, Grécia e Roma, onde eram usadas como calmantes estomacais. O óleo de hortelã-pimenta é obtido por destilação a vapor das folhas frescas de hortelã-pimenta. Nosso objetivo foi revisar a literatura sobre o óleo de hortelã-pimenta em relação ao seu metabolismo, efeitos na fisiologia gastrointestinal, uso clínico e eficácia, e segurança.
MÉTODOS
Uma pesquisa na literatura do PubMed foi realizada utilizando os seguintes termos individualmente ou em combinação: hortelã-pimenta, óleo de hortelã-pimenta, farmacocinética, mentol, esôfago, estômago, intestino delgado, vesícula biliar, cólon, trânsito, dispepsia, náusea, dor abdominal e síndrome do intestino irritável. Manuscritos completos avaliando o óleo de hortelã-pimenta publicados até 15 de julho de 2017 foram revisados. Referências dos manuscritos selecionados também foram pesquisadas para publicações adicionais relevantes. Um total de mais de 2800 referências foi inicialmente revisado. Após a remoção de referências sobrepostas entre as pesquisas e aquelas sem dados originais, os autores concordaram com a inclusão das 96 nas quais basear as informações apresentadas neste manuscrito. Ao avaliar ensaios terapêuticos para distúrbios clínicos (por exemplo, síndrome do intestino irritável), apenas ensaios randomizados controlados por placebo foram incluídos.
RESULTADOS
Farmacocinética
Dados farmacocinéticos relacionados ao óleo de hortelã-pimenta em humanos são limitados. O principal constituinte e ingrediente ativo do óleo de hortelã-pimenta parece ser o mentol, embora contenha um grande número (mais de 80) de outros componentes. Estudos em ratos e dados limitados em humanos demonstram que o óleo de hortelã-pimenta é rapidamente absorvido. No entanto, quando tomado na forma de cápsula projetada para liberação retardada, aproximadamente 70% atinge o cólon. Embora realizado em um pequeno estudo (n=13), formulações de liberação retardada de óleo de hortelã-pimenta (vs. formulações de liberação não retardada) alteraram a farmacocinética urinária do mentol, aumentando o tempo de latência aparente e o tempo para atingir concentrações plasmáticas máximas. A formulação de liberação retardada não alterou a meia-vida de absorção ou a área total sob a curva. Em adultos saudáveis, uma dose oral de 100 mg de mentol resulta em uma concentração sanguínea máxima média de 16,7 ± 5,5 μmol/L e um t1/2 de eliminação aparente de 56 ± 8 min. No entanto, como observado, a farmacocinética depende muito da formulação utilizada. Uma preparação de L-mentol pulverizada diretamente sobre a mucosa gástrica foi rapidamente absorvida, com concentrações máximas atingidas dentro de uma hora após a administração. Além disso, o desenvolvimento (refletido pela idade) pode impactar a farmacocinética do mentol, conforme mostramos em um estudo piloto em crianças saudáveis que receberam óleo de hortelã-pimenta.
O mentol é metabolizado primariamente no fígado pelas enzimas microssomais hepáticas P450 e subsequentemente sofre biotransformação via UDP-glucuronosiltransferases. O mentol é excretado na bile como glucuronídeo de mentol. Em particular, os dados mostram a importância tanto da expressão de CYP2A6 (a principal enzima P450 envolvida na hidroxilação do mentol) quanto de UGT2B7 na determinação da depuração do mentol. Portanto, existe o potencial de que a farmacogenômica e outras substâncias que impactam a atividade de CYP2A6 ou UGT2B7 alterem a curva de concentração-tempo do óleo de hortelã-pimenta. Após a excreção biliar, o glucuronídeo de mentol sofre circulação êntero-hepática. Os metabólitos do óleo de hortelã-pimenta são excretados na urina, em parte como conjugados de ácido glucurônico, com ≥ 50% de uma dose oral de 100 mg de mentol aparecendo na urina como glucuronídeo de mentol.
Mecanismos de Ação Potenciais
A Figura destaca vários estudos pré-clínicos que fornecem insights sobre a relevância potencial do óleo de hortelã-pimenta para a fisiologia do trato gastrointestinal e distúrbios gastrointestinais. O benefício do óleo de hortelã-pimenta em distúrbios gastrointestinais funcionais, como a síndrome do intestino irritável (SII), tem sido atribuído principalmente ao seu efeito antiespasmódico. O grau em que os outros efeitos gastrointestinais do óleo de hortelã-pimenta contribuem para seu benefício clínico permanece incerto.
Efeitos na Função Neuromotora do Trato Gastrointestinal
Evidências sugerem que o óleo de hortelã-pimenta atua como um relaxante da musculatura lisa. Hawthorn et al. mostraram em músculo liso de íleo de cobaia in vitro que tanto o óleo de hortelã-pimenta quanto seu constituinte mentol foram capazes de bloquear canais de cálcio. Estudos in vitro usando cólon de cobaia e jejuno de coelho sugerem que o óleo de hortelã-pimenta reverte a contração induzida por acetilcolina e antagoniza a contração induzida por serotonina através do bloqueio dos canais de cálcio. Amato et al., usando amostras obtidas no momento da cirurgia, observaram que o mentol induz o relaxamento da musculatura lisa circular no cólon humano ao inibir diretamente a contratilidade através do bloqueio do influxo de Ca2+ pelos canais de Ca2+ tipo L do sarcolema. Sua ação não envolveu a ativação do canal de potencial receptor transiente membro 8 da subfamília M (TRPM8) ou óxido nitroso.
O óleo de hortelã-pimenta também pode afetar diretamente o sistema nervoso entérico. Usando células intersticiais de Cajal cultivadas do intestino delgado de camundongos, Kim et al. mostraram através da técnica de patch clamp de célula inteira que o mentol atua via receptor de potencial receptor transiente, subfamília A, membro 1 (TRPA1) para induzir a despolarização do potencial de membrana de forma dependente da concentração. A estimulação da proteína G, bem como o Ca2+ externo e a liberação de estoques intracelulares, também parecem estar envolvidos. Finalmente, Kim e colegas também forneceram evidências de que a produção de prostaglandinas também está envolvida na estimulação dos efeitos do mentol nas células intersticiais de Cajal.
Efeitos na Sensação Visceral Gastrointestinal
Embora o óleo de hortelã-pimenta (através do mentol) seja um analgésico tópico bem conhecido, estudos em roedores mostram que o óleo de hortelã-pimenta pode diminuir a dor visceral quando administrado por via oral ou intraperitoneal. Estudos recentes sugerem que a redução da dor visceral é mediada através do receptor TRPM8 e/ou TRPA1 da superfamília de canais catiônicos de receptor de potencial transitório localizados no intestino.
Ações Antimicrobianas/Antifúngicas
Múltiplos estudos demonstraram que o óleo de hortelã-pimenta (mentol) é um dos botânicos antimicrobianos/antifúngicos/antivirais mais potentes. O óleo de hortelã-pimenta é ativo contra anaeróbios obrigatórios e facultativos. Também é bactericida para pelo menos 20 patógenos entéricos comuns, incluindo Helicobacter pylori, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella sp., Salmonella typhi, Shigella boydii e Shigella flexneri. Mais recentemente, foi demonstrado que o mentol pode inibir a atividade de detecção de quorum (quorum sensing) de patógenos Gram-negativos. O óleo de hortelã-pimenta também parece ter atividade contra patógenos fúngicos. Em um modelo de camundongo, uma combinação de mentol e mentona foi eficaz na redução do número de ovos de Schistosoma mansoni nas fezes, fígado e intestino e na redução do número de granulomas hepáticos.
Efeitos na Inflamação
Estudos demonstram que o óleo de hortelã-pimenta (mentol) possui atividade anti-inflamatória. A administração oral de óleo de hortelã-pimenta previne tanto a inflamação intestinal induzida por xileno em camundongos quanto a colite induzida por ácido acético em ratos. In vitro, o mentol suprime a produção de mediadores inflamatórios de monócitos humanos. As células imunes também contêm canais catiônicos de receptor de potencial transitório. Acredita-se que os efeitos anti-inflamatórios do óleo de hortelã-pimenta possam ser mediados, em parte, via TRPM8, pois sua ativação regula negativamente a colite induzida quimicamente em modelos de camundongos.
Efeitos no Comportamento
Estudos em humanos demonstraram que a inalação do aroma de hortelã-pimenta melhora a atenção, mas se melhora o humor permanece incerto. Estudos em roedores, que sugerem que o mentol tem efeitos ansiolíticos dose-dependentes, implicam o envolvimento das vias dopaminérgicas. Dado o papel potencial do sofrimento psicossocial na expressão dos sintomas de distúrbios de dor gastrointestinal funcional, este pode ser outro mecanismo de ação potencial.
Efeitos do Óleo de Hortelã-Pimenta na Fisiologia Gastrointestinal
Alguns estudos mais antigos que examinam os efeitos fisiológicos do óleo de hortelã-pimenta descrevem a administração de “gotas” em vez de uma dosagem em miligramas. Assim, a dose real do óleo de hortelã-pimenta só pode ser estimada. Nossos cálculos são baseados em 20 gotas/mL e uma concentração presumida de 916 mg de óleo de hortelã-pimenta por mL. Uma ressalva em relação a essa suposição é o reconhecimento de que as concentrações podem variar como resultado da fonte botânica e/ou preparação do óleo de hortelã-pimenta.
Efeitos do óleo de hortelã-pimenta no Esôfago (Tabela 1)
Os efeitos do óleo de hortelã-pimenta na função esofágica foram estudados em adultos saudáveis. Usando manometria esofágica, Sigmund et al. demonstraram que o óleo de hortelã-pimenta diminuiu a pressão do esfíncter esofágico inferior. O óleo de hortelã-pimenta aumentou a probabilidade de refluxo ao causar pressões iguais ao longo do corpo esofágico, esfíncter esofágico inferior e estômago. Usando estudos de bário esofágico com duplo contraste, Mizuno et al. demonstraram que o óleo de hortelã-pimenta (vs. soro fisiológico) diminuiu os espasmos esofágicos.
O óleo de hortelã-pimenta tem sido usado como agente espasmolítico em distúrbios esofágicos, embora apenas a curto prazo. Usando manometria esofágica em pacientes com espasmo esofágico difuso, Pimentel et al. descobriram que o óleo de hortelã-pimenta não afetou a pressão do esfíncter esofágico inferior ou do corpo esofágico, mas melhorou os achados manométricos esofágicos. As diferenças entre Sigmund et al. e Pimentel et al. (por exemplo, pressão do esfíncter esofágico inferior após óleo de hortelã-pimenta) podem estar relacionadas à dose maior de óleo de hortelã-pimenta usada no estudo de Sigmund et al. Apesar desses dados promissores, não identificamos estudos de longo prazo utilizando óleo de hortelã-pimenta para distúrbios hipercontráteis do esôfago.
Efeitos do Óleo de Hortelã-Pimenta na Fisiologia Gástrica e no Esvaziamento Gástrico (Tabela 2)
Mizuno et al., no mesmo estudo que avaliou a função motora esofágica usando estudos de bário com duplo contraste, descobriram que o óleo de hortelã-pimenta administrado por via oral diminuiu os espasmos da parte inferior do estômago. Durante a esofagogastroduodenoscopia, os investigadores descobriram que o óleo de hortelã-pimenta/mentol pulverizado na mucosa diminuiu a peristalse gástrica e aumentou o diâmetro do anel pilórico. A aplicação tópica na mucosa é potencialmente atraente porque a exposição sistêmica ao mentol é muito reduzida em comparação com a administração oral.
O óleo de hortelã-pimenta pulverizado na mucosa durante a esofagogastroduodenoscopia demonstrou diminuir a frequência de pico de potência na eletrogastrografia. Estudos de manometria e/ou barostato identificaram os seguintes efeitos do óleo de hortelã-pimenta: diminuição da pressão intragástrica, diminuição do índice de motilidade gástrica, sem efeito na acomodação gástrica. Em voluntários saudáveis, o óleo de hortelã-pimenta administrado por via oral não afetou os sintomas epigástricos ou a saciedade, embora tenha havido diminuição do apetite (vs. placebo) durante o período de jejum.
O efeito do óleo de hortelã-pimenta no esvaziamento gástrico foi avaliado com resultados mistos. Usando uma refeição teste de sólidos e cintilografia nuclear, Dalvi et al. demonstraram que o óleo de hortelã-pimenta (vs. linha de base) administrado por via oral com água acelerou o esvaziamento gástrico tanto em adultos saudáveis quanto em adultos com dispepsia. Em contraste, Goerg et al. utilizaram ultrassonografia para demonstrar que o óleo de hortelã-pimenta (administrado por via oral em cápsula não entérica) não teve efeito no esvaziamento gástrico de líquidos (suco de maçã). Estudando adultos saudáveis por meio do teste respiratório com ácido acético-13C usando uma refeição teste líquida, Inamori et al. descobriram que o óleo de hortelã-pimenta (ingerido como solução com a refeição teste) causou um esvaziamento mais rápido na fase inicial após uma refeição, mas isso não resultou em diferença na taxa geral de esvaziamento gástrico. É necessária uma investigação mais aprofundada do efeito do óleo de hortelã-pimenta no esvaziamento gástrico, dadas as diferenças nas refeições/líquidos administrados e as diferentes metodologias empregadas nestes estudos anteriores.
Efeitos do Óleo de Hortelã-Pimenta na Fisiologia do Intestino Delgado e no Tempo de Trânsito (Tabela 3)
O óleo de hortelã-pimenta parece diminuir a contratilidade do intestino delgado. O estudo de duplo contraste com bário de Mizuno et al. também demonstrou que a solução oral de óleo de hortelã-pimenta (vs. água) diminuiu o espasmo no bulbo duodenal. Micklefield et al. descobriram que o óleo de hortelã-pimenta instilado no duodeno diminuiu as contrações duodenais durante a fase III (mas não durante as fases I ou II) do período de jejum. Pesquisadores que utilizaram óleo de hortelã-pimenta instilado no duodeno durante a colangiopancreatografia retrógrada endoscópica notaram diminuições subjetivas nas contrações duodenais e uma tendência a uma diminuição geral nas contrações duodenais por minuto. Como seria de se esperar, o momento do efeito do óleo de hortelã-pimenta na contratilidade duodenal parece estar relacionado à formulação do óleo de hortelã-pimenta utilizada. Usando manometria, Micklefield e colegas, utilizando óleo de hortelã-pimenta com revestimento entérico (vs. não entérico) (ambos misturados com óleo de alcaravia) administrado por via oral, observaram que a diminuição das contrações duodenais ocorreu mais tarde na preparação com revestimento entérico em comparação com a preparação sem revestimento entérico.
Com base no teste respiratório de hidrogênio, descobriu-se que o óleo de hortelã-pimenta retarda o trânsito orocecal. Wildgrube et al. utilizaram vermelho carmim para demonstrar que o óleo de hortelã-pimenta retardou o trânsito intestinal total.
Efeitos do Óleo de Hortelã-Pimenta no Esvaziamento da Vesícula Biliar
Usando medidas de volume da vesícula biliar por ultrassom como substituto para o esvaziamento após uma refeição líquida (400 mL de suco de maçã) em 12 voluntários saudáveis, Goerg et al. relataram que o óleo de hortelã-pimenta administrado por via oral inibiu o esvaziamento da vesícula biliar em comparação com o placebo (44,4% ± 14,0 de aumento no volume vs. 28,6% ± 4,8 de diminuição no volume, P=0,04).
Efeitos do Óleo de Hortelã-Pimenta na Fisiologia do Colo (Tabela 4)
Usando uma solução de óleo de hortelã-pimenta misturada com bário, vários investigadores descobriram que o óleo de hortelã-pimenta reduziu o espasmo colônico durante o enema de bário. Investigadores também descobriram que o óleo de hortelã-pimenta aplicado topicamente na mucosa colônica inibe a atividade motora do cólon, conforme medido por manometria e ultrassonografia colônicas. Vários estudos baseados em endoscopia descobriram que o óleo de hortelã-pimenta (tomado por via oral ou administrado topicamente no cólon) diminui o peristaltismo e/ou espasmo colônico. Inoue et al. encontraram uma taxa de detecção de adenoma maior durante a colonoscopia naqueles que receberam óleo de hortelã-pimenta versus placebo. Em contraste, o óleo de hortelã-pimenta administrado intraluminalmente potencializou a atividade da neostigmina administrada por via intramuscular, aumentando ainda mais a amplitude das contrações sigmoides em adultos. A dose usada neste estudo por Rogers et al. foi metade da usada no estudo de Duthie et al., no qual o óleo de hortelã-pimenta luminal inibiu toda a atividade motora sigmoide após a injeção de neostigmina.
Uso de Óleo de Hortelã-Pimenta Durante Procedimentos Endoscópicos
Conforme observado acima, as propriedades antiespasmódicas do óleo de hortelã-pimenta foram usadas com sucesso durante endoscopias digestivas altas, colonoscopias e procedimentos de colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE). Esses estudos estão resumidos na Tabela 5.
Óleo de Hortelã-Pimenta para Tratamento de Distúrbios Gastrointestinais
Síndrome do Intestino Irritável em Adultos (Tabela 6)
Vários ensaios investigaram o óleo de hortelã-pimenta para SII. Como pode ser visto na Tabela 6, a dosagem e a formulação do óleo de hortelã-pimenta variaram significativamente. Todos os estudos, exceto um, descobriram que o óleo de hortelã-pimenta foi mais eficaz que o placebo na redução dos sintomas. Da mesma forma, 5 meta-análises de óleo de hortelã-pimenta descobriram que o óleo de hortelã-pimenta é eficaz na SII. Na meta-análise mais recente, o número necessário para tratar foi 3. Deve-se notar que, dada a falta de estudos negativos, pode haver potencial para viés de publicação fazer com que estudos que não mostram benefício sejam sub-representados na literatura.
Dor Abdominal Funcional Pediátrica (Tabela 7)
Dois ensaios pediátricos randomizados controlados com óleo de hortelã-pimenta foram realizados, ambos sugerindo benefício. O estudo de Kline et al. foi um ensaio duplo-cego, randomizado, controlado por placebo que incluiu crianças com SII e dor abdominal funcional (J. Kline, 5/2007, comunicação pessoal). O outro ensaio foi randomizado e simples-cego, comparando óleo de hortelã-pimenta a um probiótico e ácido fólico (presumivelmente como placebo).
Dispepsia Funcional (Tabela 8)
Vários ensaios clínicos randomizados demonstraram que o óleo de hortelã-pimenta é eficaz para a dispepsia funcional quando utilizado em conjunto com outros produtos naturais (principalmente alcaravia). No entanto, até onde sabemos, o óleo de hortelã-pimenta não foi estudado isoladamente em um ensaio randomizado, duplo-cego. Como exemplo, o óleo de hortelã-pimenta foi utilizado no STW 5-II, que também contém extratos de iberis amargo, flor de camomila, alcaravia, raiz de alcaçuz e erva-cidreira. Em adultos com dispepsia funcional, Madisch et al. relataram que o STW5-II foi superior ao placebo tanto na melhora do escore geral de sintomas gastrointestinais quanto no alívio completo dos sintomas (43,3% vs. 3,3%, P<0,001).
Náusea Pós-Operatória
A aromaterapia com óleo de hortelã-pimenta, quando combinada com óleo de gengibre, hortelã-verde e cardamomo, mostrou-se superior à solução salina para náusea pós-operatória. A aromaterapia com óleo de hortelã-pimenta foi superior ao placebo para náusea pós-operatória após cesariana. No entanto, dois ensaios randomizados duplo-cegos não encontraram superioridade da aromaterapia com óleo de hortelã-pimenta em relação à solução salina ou à respiração controlada para náusea pós-operatória.
Segurança
O mentol é listado como geralmente reconhecido como seguro pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA. A Agência Europeia de Medicamentos divulgou recentemente sua avaliação e recomendações sobre o óleo de hortelã-pimenta (veja abaixo).
Poucos eventos adversos foram relatados em ensaios com hortelã-pimenta. Naqueles estudos que relataram eventos adversos (ver Tabela 2), não foram observadas diferenças entre os grupos de óleo de hortelã-pimenta e placebo, exceto no estudo de Nash et al., no qual a azia foi mais comum no grupo de óleo de hortelã-pimenta em comparação ao grupo placebo; no entanto, a eficácia do revestimento entérico utilizado para a formulação de óleo de hortelã-pimenta neste estudo de 30 anos atrás é desconhecida. Em teoria, formulações de óleo de hortelã-pimenta com revestimento entérico facilitam a liberação distal ao estômago – minimizando assim o risco de refluxo gastroesofágico.
A segurança do óleo de hortelã-pimenta também foi revisada pelo Painel de Especialistas em Revisão de Ingredientes Cosméticos. Em estudos com ratos, espaços semelhantes a cistos foram identificados no cerebelo em alguns estudos com ratos, mas não em outros, em doses ≥ 40 mg·kg-1·d-1. Posteriormente, foi demonstrado que os espaços semelhantes a cistos eram artefatos de má fixação tecidual.
Pulegona, e seu metabólito, mentofurano, presentes no óleo de hortelã-pimenta, têm sido considerados potencialmente tóxicos em altas doses. Em um estudo com ratos, ≥ 80 mg·kg-1·d-1 de pulegona foi associado à vacuolização de hepatócitos. Em uma série mais recente de estudos do National Toxicology Program, necrose hepática e vacuolização citoplasmática foram observadas apenas em ratos que receberam ≥150 mg·kg-1·d-1 de pulegona por 2 semanas. Em um estudo de administração de 3 meses em ratos, hiperplasia dos ductos biliares, necrose focal de hepatócitos e hipertrofia, e glomerulopatia renal foram observadas apenas em doses ≥75 mg·kg-1·d-1 de pulegona. Em contraste, camundongos foram mais resistentes aos efeitos do que os ratos, sendo necessárias doses de 300 mg·kg-1·d-1 de pulegona para observar lesão hepática em 2 semanas. A declaração da Agência Europeia de Medicamentos destaca que “a opinião prevalecente é que não há casos certos de toxicidade hepática em humanos associados ao uso de óleo de hortelã-pimenta ou óleo de menta.” Em um relato de caso de uma mulher suspeita de ter ingerido óleo de hortelã-pimenta em uma tentativa de suicídio, embora estivesse em coma na chegada, ela se recuperou sem evidências de lesão hepática ou renal.
Em um estudo de 2 anos em ratos, a pulegona foi associada a um aumento do risco de câncer de bexiga na dose de 150 mg·kg-1·d-1. Em contraste, em um estudo de 2 anos em camundongos, um aumento do risco de hepatoblastoma foi encontrado na dose de 75 mg·kg-1·d-1, mas não na dose de 150 mg·kg-1·d-1 em machos, sem aumento do risco em fêmeas. A declaração da Agência Europeia de Medicamentos postula que “a não relevância das neoplasias de roedores para a carcinogênese humana parece provável” em parte, devido à exposição sustentada de longo prazo necessária e às doses que não são relevantes em situações humanas.
A quantidade de pulegona no óleo de hortelã-pimenta pode ser reduzida dependendo de como a hortelã-pimenta é cultivada, quando é colhida e como é processada. O óleo de hortelã-pimenta normalmente contém no máximo 0,1% de pulegona e seu metabólito mentofurano, de acordo com a Farmacopeia Europeia (e mais comumente 0,03-0,07%). A declaração da Agência Europeia de Medicamentos propõe uma dose aceitável de exposição ao longo da vida de 0,75 mg·kg-1·dia-1. Como provavelmente seria usado para tratar distúrbios gastrointestinais funcionais (uso oral por menos de um ano ou intermitentemente ao longo de vários anos) em adultos, a declaração da Agência Europeia de Medicamentos propõe uma exposição aceitável de pulegona mais mentofurano de 75 mg/dia. A dose máxima usual de óleo de hortelã-pimenta usada para tratar distúrbios gastrointestinais funcionais, como a SII, é de 540 mg/dia, o que forneceria apenas 0,54 mg de pulegona e mentofurano combinados. São necessários dados farmacocinéticos de estudos em crianças para entender a verdadeira exposição sistêmica à pulegona e ao mentofurano após doses “terapêuticas” de óleo de hortelã-pimenta e como as recomendações mencionadas acima sobre limites de exposição podem se aplicar à população pediátrica.
RESUMO
O óleo de hortelã-pimenta tem sido usado por séculos para tratar problemas gastrointestinais. O principal ingrediente ativo do óleo de hortelã-pimenta é o mentol, que é metabolizado no fígado por meio da biotransformação catalisada pelo P450 (principalmente CYP2A6) e da glucuronidação. Os efeitos do óleo de hortelã-pimenta na função neuromotora e na sensação visceral foram estudados de forma mais extensa. No entanto, dados mais recentes demonstram seus efeitos antibacterianos/antifúngicos, a capacidade de reduzir a inflamação e potencialmente afetar a atenção e, possivelmente, o humor.
O óleo de hortelã-pimenta afeta a fisiologia esofágica, gástrica, do intestino delgado, da vesícula biliar e do cólon, principalmente em função de suas propriedades espasmolíticas, com tais efeitos observados em todo o trato gastrointestinal. Esses efeitos parecem facilitar a conclusão de estudos endoscópicos (por exemplo, colonoscopia, pancreatografia retrógrada endoscópica). Estudos controlados por placebo apoiam seu uso na síndrome do intestino irritável, dispepsia funcional, dor abdominal funcional infantil e náusea pós-operatória, embora exista heterogeneidade significativa nos estudos (por exemplo, dose e formulação do óleo de hortelã-pimenta). Parece ser seguro, com poucos ou nenhum efeito colateral além daqueles observados com placebo. Estudos futuros devem focar na compreensão da farmacocinética do óleo de hortelã-pimenta em crianças e sua farmacodinâmica em crianças e adultos. É necessário um entendimento mais claro de seus modos de ação no tratamento de distúrbios gastrointestinais funcionais. Finalmente, estudos que investiguem sua utilidade clínica além de seus efeitos espasmolíticos são justificados.
Garantidor do artigo: Bruno P. Chumpitazi
Contribuições dos autores: BPC, KG e RJS: concepção e desenho, pesquisa bibliográfica e coleta de dados, interpretação dos dados, revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante e aprovação final da versão a ser publicada. BPC redigiu o manuscrito original.
Abreviaturas
PMO
Óleo de Hortelã-Pimenta
IBS
Síndrome do Intestino Irritável
Uma revisão sistemática baseada em evidências da hortelã-verde pela colaboração de pesquisa de padrões naturais
Exposição sistêmica ao mentol após administração de óleo de hortelã-pimenta a pacientes pediátricos
Farmacologia e farmacocinética pré-clínica do óleo de hortelã-pimenta
Óleos Essenciais
Cápsulas de óleo de hortelã-pimenta de liberação retardada (Colpermin) para a síndrome do cólon espástico: um estudo farmacocinético
Uma comparação farmacocinética de duas preparações de óleo de hortelã-pimenta de liberação retardada, Colpermin e Mintec, para o tratamento da síndrome do intestino irritável
Cinética de disposição e efeitos do mentol
Um estudo de fase I avaliando tolerabilidade, farmacocinética e eficácia preliminar do L-mentol na endoscopia digestiva alta
Metabolismo dos mentóis (+) e (−) pela CYP2A6 em microssomos de fígado humano
Citocromo P450 3A: ontogenia e disposição de fármacos
Destino metabólico do [3H]-l-mentol em ratos
As ações do óleo de hortelã-pimenta e do mentol em processos dependentes de canais de cálcio em preparações intestinais, neuronais e cardíacas
O mecanismo de ação do óleo de hortelã-pimenta no músculo liso gastrointestinal. Uma análise usando eletrofisiologia de patch clamp e farmacologia de tecido isolado em coelho e cobaia
Efeitos do mentol no músculo liso circular do cólon humano: análise do mecanismo de ação
O Mentol Modula Potenciais de Marca-passo através de Canais TRPA1 em Células Intersticiais de Cajal Cultivadas do Intestino Delgado Murino
Efeitos antinociceptivos e anti-inflamatórios de alguns extratos de plantas medicinais jordanianas
Atividade antinociceptiva do extrato aquoso de folhas de Mentha piperita em camundongos
Uma combinação de óleo de hortelã-pimenta e óleo de cominho atenua a hiperalgesia visceral pós-inflamatória em um modelo de rato
Ação bimodal do mentol no canal de potencial receptor transitório TRPA1
Liberação de Ca2+ induzida por mentol independente de TRPM8 do retículo endoplasmático e Golgi
TRPM8 é o principal mediador da analgesia induzida por mentol na dor aguda e inflamatória
Um novo papel para TRPM8 na função aferente visceral
Mentol: um monoterpeno simples com propriedades biológicas notáveis
A atividade antimicrobiana de óleos essenciais e componentes de óleos essenciais contra bactérias orais
Inibição do crescimento de bactérias patogênicas pelos óleos essenciais de hortelã-pimenta e hortelã-verde
Atividade antibacteriana e antifúngica de dez óleos essenciais in vitro
Efeito de óleos essenciais na viabilidade e morfologia de Escherichia coli (SP-11)
Comparação da atividade antibacteriana de óleos essenciais e extratos de ervas medicinais e culinárias para investigar potenciais novos tratamentos para a síndrome do intestino irritável
Sub-CIMs do óleo essencial de Mentha piperita e mentol inibem o quorum sensing mediado por AHL e o biofilme de bactérias Gram-negativas
Evidência de atividade sinérgica de óleos essenciais derivados de plantas contra patógenos fúngicos de alimentos
Propriedades Anti-Inflamatórias do Mentol e Mentona na Infecção por Schistosoma mansoni
O efeito do mentol na colite experimental aguda em ratos
A atividade anti-inflamatória do L-mentol em comparação ao óleo de hortelã em monócitos humanos in vitro: uma nova perspectiva para seu uso terapêutico em doenças inflamatórias
Aspectos novéis da regulação da sinalização e homeostase iônica em imunócitos. Os canais iônicos TRPM e seu papel potencial na modulação da resposta imune
A ativação do TRPM8 atenua respostas inflamatórias em modelos de colite em camundongos
Modulação do desempenho cognitivo e do humor pelos aromas de hortelã-pimenta e ylang-ylang
A influência dos óleos essenciais na atenção humana. I: estado de alerta
Efeitos psicológicos da aromaterapia em pacientes em hemodiálise crônica
Evidência do envolvimento da dopamina na deambulação promovida pela mentona em camundongos
Evidência do envolvimento da dopamina na deambulação promovida pelo mentol em camundongos
Os efeitos aversivos, ansiolíticos e psicoestimulantes sensíveis à verapamil da pulegona
A ação de um carminativo no esfíncter esofágico inferior
O óleo de hortelã-pimenta oral é um antiespasmódico útil para o exame de refeição baritada de duplo contraste
Óleo de hortelã-pimenta melhora os achados manométricos no espasmo esofágico difuso
Estudo randomizado multicêntrico de fase II avaliando a resposta à dose do efeito antiperistáltico do L-mentol pulverizado na mucosa gástrica para endoscopia digestiva alta
A solução de óleo de hortelã-pimenta é útil como fármaco antiespasmódico para esofagogastroduodenoscopia, especialmente em pacientes idosos
O óleo de hortelã-pimenta reduz o espasmo gástrico durante a endoscopia alta: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, duplo-simulado
Efeitos do óleo de hortelã-pimenta e do óleo de alcaravia na motilidade gastroduodenal
Efeito da administração aguda de óleo de hortelã-pimenta na função sensorimotora gástrica e na tolerância a nutrientes em indivíduos saudáveis
Efeitos da aplicação intraduodenal de óleo de hortelã-pimenta (WS(R) 1340) e óleo de alcaravia (WS(R) 1520) na motilidade gastroduodenal em voluntários saudáveis
Efeito do óleo de hortelã-pimenta no esvaziamento gástrico em humanos: um estudo preliminar utilizando uma refeição teste sólida marcada radioativamente
Efeito do óleo de hortelã-pimenta e do óleo de alcaravia na motilidade gastrointestinal em voluntários saudáveis: um estudo farmacodinâmico utilizando determinação simultânea do esvaziamento gástrico e da vesícula biliar e do tempo de trânsito orocecal
Eficácia do óleo de hortelã-pimenta como antiespasmódico durante a colangiopancreatografia retrógrada endoscópica
Solução de óleo de hortelã-pimenta a 1,6% como espasmolítico intestinal na colangiopancreatografia retrógrada endoscópica
Untersuchungen zur Wirksamkeit von Pfefferminzöl auf Beschwerdebild und funktionelle Parameter bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom (Studie)
Efeito espasmolítico do óleo de hortelã-pimenta no bário durante o enema opaco de duplo contraste comparado com Buscopan
O óleo de hortelã-pimenta alivia o espasmo durante o enema opaco?
O efeito do óleo de hortelã-pimenta na motilidade colônica em humanos
Ultrassom utilizado para medir a resposta da motilidade colônica a óleos essenciais
Um método fácil para a administração intraluminal de óleo de hortelã-pimenta antes da colonoscopia e sua eficácia na redução do espasmo colônico
Óleo de hortelã-pimenta para reduzir o espasmo colônico durante a endoscopia
Pré-medicação com cápsulas de óleo de hortelã-pimenta na colonoscopia: um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
L-mentol melhora a taxa de detecção de adenomas durante a colonoscopia: um estudo randomizado
Óleo de hortelã-pimenta [Carta ao Editor]
O óleo de hortelã-pimenta não alivia a dor da síndrome do intestino irritável
Agentes de volume, antiespasmódicos e antidepressivos para o tratamento da síndrome do intestino irritável
Intervenções farmacológicas para dor abdominal recorrente (DAR) e síndrome do intestino irritável (SII) na infância
Óleo de hortelã-pimenta para síndrome do intestino irritável: uma revisão crítica e metanálise
Efeito de fibras, antiespasmódicos e óleo de hortelã-pimenta no tratamento da síndrome do intestino irritável: revisão sistemática e metanálise
Óleo de hortelã-pimenta para o tratamento da síndrome do intestino irritável: uma revisão sistemática e metanálise
Cápsulas de óleo de hortelã-pimenta com revestimento entérico e dependentes de pH para o tratamento da síndrome do intestino irritável em crianças
Comparação dos Efeitos do Óleo de Hortelã-Pimenta Dependente do pH e do Lactol Simbiótico (Bacillus coagulans + Frutooligossacarídeos) na Dor Abdominal Funcional Infantil: Um Estudo Randomizado Placebo-Controlado
Tratamento da dispepsia funcional com uma combinação fixa de óleo de hortelã-pimenta e óleo de cominho em comparação com cisaprida. Um estudo multicêntrico de equivalência duplo-cego controlado por referência
Tratamento da dispepsia funcional com uma preparação fitoterápica. Um ensaio multicêntrico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo
Eficácia e tolerabilidade de uma combinação fixa de óleo de hortelã-pimenta e óleo de cominho em pacientes com dispepsia funcional
Um ensaio randomizado controlado por placebo sobre os efeitos do Menthacarin, uma preparação proprietária de óleo de hortelã-pimenta e cominho, nos sintomas e qualidade de vida em pacientes com dispepsia funcional
Aromaterapia como tratamento para náusea pós-operatória: um ensaio randomizado
Exame da eficácia da aromaterapia com hortelã-pimenta na náusea em mulheres pós-cesariana
Respiração controlada com ou sem aromaterapia de hortelã-pimenta para alívio de náusea e/ou vômito pós-operatório: um ensaio clínico randomizado controlado
Relatório final sobre a avaliação de segurança do Óleo de Mentha Piperita (Hortelã-Pimenta), Extrato de Folha de Mentha Piperita (Hortelã-Pimenta), Folha de Mentha Piperita (Hortelã-Pimenta) e Água de Folha de Mentha Piperita (Hortelã-Pimenta)
Ausência de alterações histológicas cerebelares em ratos Wistar tratados com pulegona por 28 dias. Comparação da fixação de tecido por imersão e perfusão
Estudos de toxicologia e carcinogênese da pulegona (CAS nº 89-82-7) em ratos F344/N e camundongos B6C3F1 (estudos por gavagem)
Um caso quase fatal de ingestão de alta dose de óleo de hortelã-pimenta – Lições aprendidas
Uma abordagem de biologia de sistemas identifica os mecanismos bioquímicos que regulam a composição de óleos essenciais monoterpenoides na hortelã-pimenta
Efeitos precoces do óleo de hortelã-pimenta no esvaziamento gástrico: um estudo cruzado usando um teste respiratório contínuo em tempo real com 13C (sistema BreathID)
Ultrassom usado para medir a resposta da motilidade colônica a óleos essenciais
Tratamento da síndrome do intestino irritável com óleo de hortelã-pimenta
Óleo de hortelã-pimenta para a síndrome do intestino irritável: um ensaio multicêntrico
Cápsulas de óleo de hortelã-pimenta com revestimento entérico no tratamento da síndrome do intestino irritável: um ensaio prospectivo randomizado
Eficácia do óleo de hortelã-pimenta no tratamento da síndrome do intestino irritável: um ensaio randomizado controlado
Óleo de hortelã-pimenta (Mintoil((R))) no tratamento da síndrome do intestino irritável: um ensaio randomizado prospectivo duplo-cego controlado por placebo
O efeito do óleo de hortelã-pimenta com revestimento entérico e liberação retardada na síndrome do intestino irritável
Eficácia do óleo de hortelã-pimenta na SII com predomínio de diarreia - um estudo duplo-cego randomizado controlado por placebo
Um Novo Sistema de Liberação de Óleo de Hortelã-Pimenta é uma Terapia Eficaz para os Sintomas da Síndrome do Intestino Irritável
Potenciais mecanismos de ação do óleo de hortelã-pimenta no trato gastrointestinal
TRPM8 = canal de cátion de potencial receptor transitório, subfamília M, membro 8; TRPA1 = canal de cátion de potencial receptor transitório, subfamília A, membro 1
Efeito do Óleo de Hortelã-Pimenta (PMO) na Função Esofágica Humana
Referência População Métodos Resultados
Sigmund (1969) Indivíduos saudáveis (n=27) Manometria esofágica medindo o esfíncter esofágico inferior (EEI) e o corpo esofágico concluída após 15 gotas de PMO (presumivelmente ~687 mg). A maioria dos indivíduos também recebeu infusão de ar no estômago (24 de 27). Controles (n=7) receberam apenas soro fisiológico 22/24 indivíduos que receberam PMO após infusão de ar demonstraram “refluxo”: diminuição da pressão do EEI até igualar a pressão do estômago e a pressão esofágica. 3/3 que receberam PMO sem ar previamente tiveram diminuição da pressão do EEI. Duração média antes da resposta à hortelã-pimenta: 168,6 segundos ± 97,2 segundos. Duração do relaxamento do esfíncter: 27,8 ± 8,8 segundos para PMO vs. 7,9 ± 3,8s com deglutição. Nenhum relaxamento do EEI nos controles (soro fisiológico)
Pimentel (2001) Adultos com espasmo esofágico difuso (n=8) Manometria esofágica no basal e depois 10 minutos após PMO. 5 gotas de PMO a 11% (presumivelmente ~25 mg) em 10 mL de água Nenhum efeito na pressão do EEI ou do corpo esofágico. O PMO diminuiu as contrações esofágicas simultâneas em todos os pacientes (P<0,01) e aumentou as contrações propagadas do corpo (P<0,01); diminuiu a variabilidade das contrações. Dois de oito tiveram melhora na dor torácica
Mizuno (2006) Pacientes adultos submetidos a estudo de duplo contraste de bário do trato superior (n=420) Estudo não randomizado: (n=205) receberam PMO: 10 mL de solução a 1,6% vs. (n=215) receberam água. Grau de espasmo para o esôfago avaliado cegamente (escala de 0-3, indicando ausente a grave) Menos espasmos esofágicos observados no grupo PMO do que nos controles: 0,35 ± 0,04 vs 0,65 ± 0,04 (P<0,001)
A menos que indicado de outra forma, os dados são apresentados como média ± desvio padrão.
Efeito do Óleo de Hortelã-Pimenta (PMO) na Função Gástrica Humana e no Esvaziamento Gástrico
Referência População Métodos Resultados Dalvi (1991) Adultos saudáveis: 21-23 anos, n=10; 35-45 anos, n=10), e adultos com dispepsia (n=6). Cintilografia de esvaziamento gástrico de refeição sólida no basal e após 0,2 mL de PMO Aceleração geral do esvaziamento gástrico (T1/2) induzida por PMO em ambos os gruposJovens: 100,6 ± 5,8 min → 81,4 ± 10,0 (P<0,05)Idosos: 160,0 ± 9,3 min → 109,9 ± 5,9 (P<0,02)Dispepsia: 227 ± 28,6 min → 147,5 ± 28,9 (P<0,001) Micklefield (2000) Adultos saudáveis (n=6) PMO revestido entérico vs. não entérico (90 mg) (combinado com óleo de cominho (50 g)Manometria gastroduodenal mediu o complexo motor migratório Sem diferença no número de contrações antrais entre os tipos de cápsula Hiki (2003) Pacientes adultos submetidos a endoscopia (n=100) Estudo randomizado duplo-cego comparando 20 mg de hioscina intramuscular (n=50) com 20 mL de PMO a 1,6% borrifado duas vezes ao redor do anel pilórico (n=50)Subgrupo completou eletrogastrografia (EGG) (n=20)Endoscopia gravada em vídeo com diâmetro máximo e mínimo do anel pilórico medido para calcular as razões de abertura e contração durante avaliação de 4 minutos. A razão de abertura máxima foi maior após PMO (P<0,0001)A razão de contração foi menor após PMO (P<0,0001)Tempo necessário para desaparecimento dos anéis de contração antral foi menor no PMO (97,1 ± 11,4 s) vs. hioscina (185,9 ± 10,1 s; P< 0,0001)EGG: Frequência de pico de potência 2 minutos após administração de PMO diminuiu para 2 ciclos por minuto e resolveu em 11,5 ± 0,8 minutos Goerg (2003) Voluntários adultos saudáveis (n=12) 90 mg de PMO (0,1 mL) ou 50 mg de óleo de cominho vs. controle (cloreto de sódio a 0,9%) vs. 10 mg de cisaprida vs.
10 mg de butilescopolamina
400 mL de suco de maçã administrados
Avaliação ultrassonográfica do esvaziamento gástrico e vesicular com base em áreas de secção transversa e esvaziamento vesicular
Sem efeito do PMO vs placebo na área de secção transversa do antro gástrico
Aumento da área de secção transversa da vesícula biliar após PMO vs placebo (aumento de 44 ± 14%)
Micklefield (2003)
Voluntários saudáveis (n=24)
MO: 90 mg e óleo de cominho infundidos no duodeno
Manometria gastroduodenal
Durante as Fases I e II: PMO diminuiu as contrações do corpo do estômago (P=0,042); sem efeito no antro
Durante a Fase III: PMO diminuiu a frequência das contrações (particularmente no duodeno)
Mizuno (2006)
Pacientes adultos submetidos a estudo de duplo contraste de bário alto (n=420)
Não randomizado, (n=205) receberam PMO: 10 mL de solução a 1,6% e (n=215) receberam água
Grau de espasmo na parte inferior do estômago avaliado cegamente (escala 0-3, indicando nenhum a grave)
Menos espasmo gástrico no grupo PMO vs. Controles: 1,20 ± 0,05 vs 1,42 ± 0,11 (P<0,001)
Inamori (2007)
Adultos saudáveis (n=10)
Estudo cruzado randomizado recebendo refeição líquida teste (200 kcal em 200 mL) com/sem 0,64 mL de PMO
Esvaziamento gástrico medido com teste respiratório de ácido 13C-acético
Fase inicial do esvaziamento mais rápida (tempo de latência reduzido) com PMO 56,6 (36,7-71,2) vs 71,5 (47,3-87,6), mediana (intervalo); P=0,037
Nenhuma diferença na taxa geral de esvaziamento gástrico
Hiki (2012)
Pacientes adultos submetidos a endoscopia (n=97)
Estudo duplo-cego randomizado para 20 mL de spray de L-mentol (n=79): 0,4% vs. 0,8% vs. 1,6% vs. placebo (0% L-mentol) (n=18)
Endoscopia filmada e quantidade de peristalse gástrica classificada em escala de 0-5 de forma cega
Proporção de indivíduos sem peristalse aumentou com o aumento da dose de PMO (P=0,005)
Proporção de indivíduos sem peristalse maior nos grupos PMO 0,8% (47,4%) e PMO 1,6% (52,9%) vs. placebo (5,6%) (P=0,015, P=0,009, respectivamente)
Imagawa (2012)
Pacientes adultos submetidos a endoscopia digestiva alta (n=8269).
Grupos incluídos: PMO (n=1893); hioscina (n=6063); Glucagon (n=157); Controle (n=156)
PMO: 20 mL de solução oral a 1,6% no antro (32 mg)
Escore de espasmo antral não cego do endoscopista (n=29) (1-5; 5=sem espasmo)
Tendência a menos espasmo antral no PMO vs. Controle (4,3 ± 0,9 vs. 3,8 ± 1,1, P=0,09)
Papathanasopoulos (2013)
Voluntários saudáveis (n=13)
Estudo cruzado randomizado em voluntários saudáveis
182 mg de PMO vs.
placebo com 50 mL de água em jejum seguido por bebida nutritiva administrada por bomba durante 60 minutos
Sintomas epigástricos e saciedade classificados (n=5) e/ou barostato (n=6) (com um total de n=7 realizando ambos) mediram a pressão intragástrica antes e após a bebida nutritiva PMO diminuiu a pressão intragástrica (P<0,0001) e o índice de motilidade gástrica (P<0,05) durante o jejumNão afetou os parâmetros durante a bebida nutritiva ou acomodação gástricaNão afetou sintomas epigástricos ou saciedade, complacência gástrica ou sensibilidadeReduziu o apetite vs. placebo durante o jejum
Salvo indicação em contrário, os dados são apresentados como média ± desvio padrão.
Efeito do Óleo de Hortelã-Pimenta (PMO) na Fisiologia do Intestino Delgado Humano e no Tempo de Trânsito
Referência População Métodos Resultados Wildgrube (1988) Pacientes adultos com SII (n=40) PMO com revestimento entérico vs. placebo × 2 semanasTrânsito orocecal (hidrogênio expirado de lactulose em 3 horas)Tempo de trânsito gastrointestinal total (vermelho-carmim) Trânsito orocecal aumentou de 43 para 86 min. vs. placebo 56 para 64 (P<0.05)Tempo de trânsito intestinal total aumentou de 39,0 para 46,5 h vs. placebo 8 para 8 (P<0.05)Sem alteração na frequência das fezesProdução de hidrogênio expirado diminuiu de 17.005 para 12.718 ppm/3 h vs. placebo 13.908 para 11.820 (P<0.05) Micklefield (2000) Adultos saudáveis (n=6) Manometria gastroduodenal para medir o complexo motor migratórioPMO com revestimento entérico vs. não entérico (90 mg) combinado com óleo de alcaravia (50 mg) Aumento das contrações duodenais com cápsulas de revestimento entérico vs. não entérico Goerg(2003) Voluntários saudáveis (n=12) 90 mg de PMO (0,1 mL) ou 50 mg de óleo de alcaravia vs. placebo vs. 10 mg de cisaprida vs. 10 mg de butilescopolamina administrados em ordem aleatória com washout de 2 diasTeste respiratório de lactulose (10 mL) Tempo de trânsito orocecal prolongado com PMO vs. placebo (85.0 ± 7.8 min vs. 65.0 ± 6.1, P=0.004) com base em 15 ppm acima do valor basal Micklefield (2003) Voluntários saudáveis (n=24) Manometria gastroduodenal para estudar PMO intraduodenal: 90 mg e óleo de alcaravia Durante as Fases I e II: Nenhum efeito do PMO no duodenoDurante a Fase III: O PMO diminuiu a frequência das contrações (particularmente no duodeno) Mizuno (2006) Pacientes adultos submetidos a estudo de bário com duplo contraste superior (n=420) Não randomizado, (n=205) receberam PMO: 10 mL de solução a 1,6% e (n=215) receberam águaGrau de espasmo e preenchimento do contraste das alças duodenais distais do duodeno pontuado cegamente (faixa de 0-3, indicando nenhum a grave) Menos espasmos duodenais no grupo PMO vs. Controles: 0.96 ± 0.05 vs 1.47 ± 0.0 (P<0.001)O PMO inibiu o fluxo de bário para o duodeno distal (P<0.001)
Salvo indicação em contrário, os dados são apresentados como média ± desvio padrão.
Efeito do Óleo de Hortelã-Pimenta (PMO) na Função do Cólon Humano
Referência População Métodos Resultados Duthie (1981) Indivíduos saudáveis (n=6) Ensaio aberto randomizado para 0,2 mL de OHP ou placeboAdministrado 0,5 mg de neostigmina e, 15 min depois, motilidade medida por cateter de motilidade de lúmen triplo OHP inibiu a atividade motora por uma média de 12 min (P<0,05 vs placebo) Taylor (1983) Indivíduos saudáveis (n=14) Receberam OHP 0,2 mL (n=6) ou 0,1 mL de citral (encontrado em óleos cítricos) (n=8) após estimulação da motilidade por neostigminaMotilidade retossigmoide medida usando tubo de lúmen triplo Inibição completa da atividade motora por ambos os óleos Rogers (1988) Indivíduos saudáveis (n=5) Receberam neostigmina para simular motilidade, seguido 30 min depois por crossover de OHP 0,1 mL em 20 mL de soro fisiológico vs. placebo (soro fisiológico)Manometria colônica distal 4/5 indivíduos tiveram cólicas/dor/vontade de defecar após OHP, associadas a ondas de pressão de alta amplitude (150-390 mm Hg)Índice de atividade (motilidade) com OHP > placebo Sparks (1995) Pacientes adultos submetidos a enema de bário (n=141) Estudo duplo-cego com randomização para OHP (30 mL colocados no bário e 10 mL no tubo do enema; n=70) ou apenas bário (n=71)Estudos incompletos (n=3) e aqueles que receberam hioscina (n=14) posteriormente excluídosAvaliou espasmo colônico (presente vs. ausente) e qualidade do exame (excelente, bom, ruim)Questionário de sintomas do paciente 39/60 (65%) controles vs. 23/64 (36%) OHP com espasmo (P<0,001)Nenhuma diferença marcante na qualidade do estudoNenhuma diferença marcante nos sintomas/aceitabilidade do paciente Asao (2003) Pacientes adultos submetidos a enema de bário (n=383) Atribuídos a: 1) Sem tratamento (n=97); 2) Hioscina IM (n=105); 3) OHP (30 mL de 8 mL de OHP em 100 mL de água) via tubo de enema n=90; 4) PO (30 mL de 8 mL de OHP em 100 mL de água) no bárioRadiologista cego para o tratamento avaliou espasmo no cólon ascendente, transverso, descendente classificado como nenhum, leve, graveRadiologista cego avaliou espasmo OHP via tubo de enema reduziu espasmos em todo o cólon vs. sem tratamentoOHP tão eficaz quanto hioscina IM OHP
Salvo indicação em contrário, os dados são apresentados como média ± desvio padrão.
Uso de Óleo de Hortelã-Pimenta Durante Procedimentos Endoscópicos
Referência População Desenho Resultados Leicester (1982) Pacientes adultos submetidos a colonoscopia (n=20) PMO administrado durante a colonoscopiaObjetivo primário: Alívio do espasmo colônico Espasmo colônico aliviado em 30 segundos em todos os pacientes Asao (2001) Pacientes adultos submetidos a colonoscopia (n=445) Estudo aberto de PMO (n=409) vs. controle (n=36)8 mL de PMO e 0,2 mL de Tween 80 misturados em 1 L de água. Administrado em todo o cólon e os pacientes reposicionados conforme necessário.Objetivo primário: Controle do espasmo colônico.Espasmo colônico avaliado durante a colonoscopia (graduado de 0 a 3, indicando sem movimento (contrações) a espasmo grave) Efeito espasmolítico satisfatório (Grau 0 ou 1) observado em 362 (88,5%) do PMO vs. 12 (33,3%) do controle (P<0,0001).Tempo médio para início do PMO 21,6 ± 15 seg (testado em n=31). Efeito continuou por pelo menos 20 minutos (assumido - não medido com base no tempo de colonoscopia) Yamamoto (2006) Pacientes adultos submetidos a colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) (n=40) 4 grupos: Grupo 1, 20 mL de PMO 1,6% na papila (n=10); Grupo 2, 40 mL de PMO 1,6% no antro e papila (n=9); Grupo 3, 20 mL de PMO 3,2% na papila (n=10); Grupo 4, 20 mL de PMO 3,2% no antro e papila (n=10). Comparado com grupo histórico (n=20)Objetivo primário: Investigar o PMO como antiespasmódico para CPREPontuações subjetivas de motilidade duodenal do endoscopista durante a CPRE graduadas de 0 a 3, indicando nenhuma a grave.Número de movimentos duodenais por minuto Pontuação subjetiva de grau 0 ou 1 feita em 7 (70%) do Grupo 1, 6 (66,7%) do Grupo 2, 8 (80%) do Grupo 3 e 5 (50%) do Grupo 4 vs. 11 (58,8%) nos Controles.Redução não significativa nas contrações duodenais com PMO (6,1 ± 3,8 para 4,4 ± 2,9 por minuto, P=0,39) sem diferenças entre os grupos Shavakhi (2012) Pacientes adultos submetidos a colonoscopia (n=65) Estudo randomizado duplo-cegoPMO administrado como pré-medicação (n=33) vs. placebo (n=32) 4 horas antes da colonoscopiaObjetivo primário: Eficácia (tempo total do procedimento e tempo necessário para intubação até o ceco) do PMO com revestimento entérico como pré-medicação antiespasmódica oral antes da colonoscopia PMO vs. Placebo diminuiu: Tempo total do procedimento (minutos) 12,2 ± 1,8 vs 15,9 ± 2,8 (P<0,001)Tempo de intubação cecal (minutos) 6,87 ± 1,63 vs. 10,6 ± 2,8 (P<0,001)Mais pacientes 30/33 (90%) recebendo PMO vs.
6/32 (19%) recebendo placebo dispostos a repetir a colonoscopia Sola-Bonada (2012) Pacientes adultos submetidos a CPRE (n=8) Pacientes receberam 20 ml de PMO a 1,6% no duodenoEficácia do PMO avaliada de 0 a 5, indicando ausência de efeito até desaparecimento do movimento peristáltico 7/8 apresentaram diminuição do peristaltismo duodenalO efeito do PMO iniciou-se em 2-5 minutos após a administração Inoue (2014) Pacientes adultos submetidos a colonoscopia (n=226) Ensaio simples-cego controlado por placebo20 mL (1,6%) de L-mentol (n=118) vs. placebo (n=108) pulverizados na mucosa colônicaObjetivos primários: Taxa de detecção de adenomaObjetivo secundário: Ausência de peristaltismo Taxa de detecção de adenoma significativamente maior com L-mentol (vs. placebo): 71 (60,2%) vs. 46 (42,6%) (P<0,01).Proporção de pacientes sem peristaltismo após o tratamento maior com PMO (vs. placebo): 84 (71,2%) vs. 33 (30,9%) (P<0,0001).
Óleo de Hortelã-Pimenta (PMO) Ensaios Clínicos Randomizados Duplo-Cegos Controlados para Síndrome do Intestino Irritável (SII) em Adultos
Reference | Population | Design | Findings | Adverse Events |
---|---|---|---|---|---
Rees (1979) | Adultos com SII (n=18); 2 abandonos | Ensaio cruzado duplo-cego comparando PMO 0,2 mL 1-2 cápsulas TID vs placebo × 3 semanas
Objetivo primário: Sintomas gerais classificados em escala de 5 pontos (+2 a −2 sendo excelente a terrível) | Mais sujeitos tiveram resultados excelentes ou bons com PMO vs. placebo [9 (50%) vs. 2 (12,5%)], P<0,01 | PMO com azia, n=2 |
Dew (1984) | Adultos com SII (n=29) | Estudo cruzado multicêntrico duplo-cego comparando PMO 0,2 mL 3-6 cápsulas/dia vs placebo × 2 semanas
Objetivo primário: Gravidade dos sintomas abdominais diários (classificados de 0 a 3; assintomático a grave) | Mais sujeitos (12/29) com PMO vs. placebo (3/29) com sintomas abdominais gerais excelentes ou bons (P<0,001) | Não relatado |
Nash (1986) | Adultos com SII (n=41) com dor como sintoma principal; 8 abandonos: 6 não completaram os diários e 2 devido a náuseas e vômitos com PMO | Estudo cruzado duplo-cego: PMO 0,2 mL 2 cápsulas TID vs placebo × 2 semanas cada
Desfecho primário: Dor diária registrada em escala analógica visual e escala de 4 categorias (0-3; “sem dor” a “muita dor”) | Nenhuma diferença nos desfechos primários (dados brutos não apresentados) | PMO com náuseas/vômitos, n=2PMO com azia, n=6 |
Wildgrube (1988) | Pacientes adultos com SII (n=40)1 abandono do placebo | Estudo randomizado duplo-cego
PMO vs. placebo × 2 semanas
Desfecho primário: Comparou plenitude, flatulência, ruídos intestinais, dor abdominal da 1ª à 2ª semana | Pontuações medianas para plenitude diminuíram de 39,0 para 27,5 vs. placebo 42 para 44; flatulência de 50 para 28,5 vs. placebo 46 para 47; ruídos intestinais de 34,0 para 22,5 vs. placebo 34 para 33; e dor abdominal de 25,0 para 16,5 vs. placebo 24 para 30; todos (P<0,05)
Veja também Wildgrube na Tabela 3 | “Azia ou arrotos não ocorreram ou, se ocorreram, foram mínimos” (grupo não esclarecido)
Leve ardência durante a defecação, n= 5 (grupo não esclarecido) |
Liu (1997) | Adultos com SII (n=110); 9 abandonos | Estudo de grupos paralelos duplo-cego: PMO 187 mg TID a QID (n=52) ou placebo (n=49) × 4 semanas
Objetivo primário: Resposta em 5 sintomas classificados em escala de 4 pontos (+2 melhora acentuada a −1 piora dos sintomas) em um mês | Maior proporção de sujeitos com PMO vs. placebo com melhora acentuada ou moderada na dor [41 (79%) vs. 21 (43%)], distensão [43 (83%) vs. 14 (29%)], frequência das fezes [43 (83%) vs. 16 (33%)], borborigmo [38 (73%) vs. 15 (31%)] e flatulência [41 (79%) vs. | “Dor abdominal aumentou em 2 pacientes com PMO, e 1 paciente teve erupção cutânea, todos resolvidos” |
11 (22,5%)], todas as comparações P < 0,05. PMO com azia, n=1; erupção cutânea, n=1 Capanni (2005) Adultos com SII (n=178); 5 desistências Estudo duplo-cego de grupos paralelos PMO 225 mg 2 cápsulas duas vezes ao dia (n=91) vs. placebo (n=87) × 12 semanasObjetivo primário: Melhora global dos sintomas da SII Proporção com melhora global dos sintomas da SII maior no PMO (73/91) vs. placebo (31/87), P<0,02 Desistências do placebo por 'motivos não relacionados à SII', n=2Desistências do PMO por 'motivos não relacionados à SII', n=1; azia, n=2 Cappello (2007) Adultos com SII de Roma II (n=57) Estudo duplo-cego de grupos paralelos: PMO 225 mg 2 cápsulas duas vezes ao dia (n=24) vs. placebo (n=26) × 4 semanasObjetivo primário: Remissão dos sintomas da SII (>50% de melhora no escore geral de sintomas da SII desde o início até 4 e 8 semanas). 18 (75%) dos pacientes no grupo PMO vs. 10 (38%) no placebo tiveram uma redução >50% no escore total de sintomas da SII na semana 4 (P<0,01).13 (54%) dos indivíduos do PMO vs. 3 (11%) do placebo tiveram uma redução >50% no escore total de sintomas da SII na semana 8 (P<0,01). PMO com azia prolongada, n=1 Merat (2010) Adultos com SII de Roma II (n=90); 30 desistências Estudo duplo-cego de grupos paralelos de PMO 187 mg (0,2 mL) três vezes ao dia (n=27) vs. placebo (n=33) × 8 semanasObjetivo primário: Número de pacientes livres de dor ou desconforto abdominal Maior proporção livre de dor ou desconforto abdominal na semana 8 no grupo PMO (14/33) vs. placebo (6/27) (P < 0,001). Nenhum evento adverso significativo relatadoNenhuma diferença na frequência de eventos adversos entre os grupos Alam (2013) Adultos com SII de Roma II (n=74); 9 desistências Estudo duplo-cego de grupos paralelos de PMO 2 mL três vezes ao dia (n=33) vs. placebo (n=32) × 6 semanasObjetivo primário: Avaliar mudanças nos sintomas e na qualidade de vida em intervalos de 3 semanas e 2 semanas após o término do tratamento Sem diferença significativa em 3 semanasO PMO melhorou a dor abdominal (4,94 ± 1,30; média ± DP) vs. placebo (6,15 ± 1,93; P<0,001) em 6 semanas.Sem diferença significativa 2 semanas após o término dos tratamentosSem melhorias na qualidade de vida Nenhum evento adverso significativo ocorreu Cash (2016) Adultos com SII de Roma III com diarreia ou SII mista (n=72) Ensaio duplo-cego randomizado PMO 180 mg três vezes ao dia (n=35) vs. placebo (n=37) × 4 semanasObjetivo primário: Mudança desde o início no Escore Total de Sintomas da SII após 4 semanas de terapia O Escore Total de Sintomas da SII diminuiu mais em relação ao início no PMO vs. placebo (40,0% vs 24,3%, P=0,025) Sem diferenças significativas entre os grupos
Salvo indicação em contrário, os dados são apresentados como média ± desvio padrão.
Ensaios Clínicos Randomizados com Óleo de Hortelã-Pimenta (OHP) para Dor Abdominal Funcional na Infância
Referência População Desenho Resultados Eventos Adversos Kline (2001) SII e DAF infantil; n=50; 8 desistências Estudo de grupos paralelos, duplo-cego, comparando OHP 187 mg ou 0,1 mL/cápsula; 2 cápsulas TID (>45kg) ou 1 cápsula TID (30-45 kg) (n=21) vs. placebo (n=21) × 2 semanasObjetivo primário: Alcançar um escore de sintomas "melhor" ou "muito melhor" em 2 semanas Um número maior de indivíduos recebendo OHP vs. placebo alcançou um escore de sintomas melhor ou muito melhor [15 (71%) vs. 9 (42,8%), P<0,01] Nenhum evento adverso identificado Asgarshirazi (2015) Crianças com DAF (n=120); 32 excluídas por não terem concluído o estudo Estudo randomizado paralelo não cego de três grupos comparando OHP 187 mg TID (BID para crianças < 45 kg) (n=34) vs. comprimido probiótico/prebiótico (Bacillus coagulans e frutooligossacarídeos) (n=29) vs. placebo (1 mg de ácido fólico) (n=25) × 1 mêsObjetivo primário: Avaliação da gravidade (escala 0-10), duração e frequência da dor abdominal após um mês Redução na duração da dor (26,2 ± 11,6 vs. 51,6 ± 23,7 minutos, P<0,001), gravidade (3,1 ± 1,4 vs. 4,2 ± 1,3, P<0,01), frequência (2,0 ± 1,0 vs. 3,4 ± 1,4 episódios por semana, P<0,001) maior com OHP em comparação com placebo Nenhum evento adverso identificado
DAF = Dor abdominal funcional
Ensaios Clínicos Randomizados Duplo-Cegos com Óleo de Hortelã-Pimenta (OHP) para Dispepsia Funcional
Referência População Desenho Resultados Eventos Adversos Madisch (1999) Adultos com dispepsia funcional (n=120); 2 abandonos Estudo randomizado duplo-cego de 4 semanas comparando óleo de hortelã-pimenta/óleo de alcaravia (90mg/50mg) (n=60) vs. cisaprida (10 mg três vezes ao dia) (n=58) × 4 semanasObjetivo primário: Redução média na pontuação de dor usando uma escala analógica visual Não houve diferenças significativas entre os grupos (4,6 vs. 4,6) Frequência de eventos adversos semelhante; OHP, n=12; cisaprida, n=14 May (2000) Adultos com dispepsia funcional (n=96) Ensaio randomizado duplo-cego comparando OHP/óleo de alcaravia () vs. placebo × 28 diasDesfecho primário foi a mudança intraindividual na intensidade da dor; sensação de pressão, peso e plenitude; melhora global usando um item 2 de impressões clínicas globais no dia 29 A intensidade média da dor foi reduzida ainda mais em relação ao basal no grupo OHP/óleo de alcaravia vs. placebo (40% vs. 22%, P<0,005))A sensação de pressão, peso e plenitude foi reduzida ainda mais em relação ao basal no grupo OHP/óleo de alcaravia vs. placebo (43% vs. 20%, P<0,005)Usando o item 2 da ICG, mais pacientes recebendo OHP/óleo de alcaravia vs. placebo foram descritos como muito ou muito melhorados (67% vs. 21%, P<0,005). Eventos adversos do OHP não atribuídos ao medicamento do estudo, n=5 Madisch (2004) Adultos com dispepsia funcional Ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo comparando combinação herbal (contém doce-bastão, flor de camomila, folhas de hortelã-pimenta, alcaravia, raiz de alcaçuz e erva-cidreira) vs. placebo. Quatro grupos de tratamento randomizados combinações herbais vs. placebo período de tratamento de 4 semanas.Objetivo primário: Pontuação padronizada de sintomas gastrointestinais em 4 e 8 semanas OHP vs. placebo em 4 semanas apresentou menor pontuação média de sintomas (6,2 ± 5,1 vs. 12,3 ± 5,6, P<0,001)OHP por 8 semanas completas vs. placebo apresentou menor pontuação média de sintomas (3,9 ± 3,8 vs. 9,7 ± 4,9, P<0,001) Não houve diferenças entre os grupos
Ensaios Clínicos Randomizados de Aromaterapia com Hortelã-Pimenta para Náusea Pós-Operatória
Referência População Desenho Resultados Eventos Adversos Lane (2012) Mulheres após cesariana (n=35) Aromaterapia comparando três grupos: inalação de essência de hortelã-pimenta (n=22) vs. inalação de placebo (n=8) vs. terapia antiemética padrão (n=5)Objetivo primário: gravidade da náusea aos 2 e 5 minutos após a intervenção, utilizando uma escala de náusea de 6 pontos Maior proporção de participantes no grupo de essência de hortelã-pimenta apresentou ausência de náusea ou apenas náusea leve aos 2 minutos vs. placebo (14 (63,6%) vs. 0) e vs. antieméticos padrão (0).Maior proporção de participantes no grupo de essência de hortelã-pimenta apresentou ausência de náusea ou apenas náusea leve aos 5 minutos vs. placebo (17 (77,2%) vs. 0) e vs. antieméticos padrão (0). Não relatado Hunt (2013) Adultos com náusea após cirurgia ambulatorial (n=303); 2 desistências Ensaio randomizado de aromaterapia com três grupos: 1) óleo essencial de gengibre (n=76); 2) mistura de óleos de gengibre, hortelã-verde, hortelã-pimenta e cardamomo (n=74); 3) álcool isopropílico (n=78); 4) solução salina (n=73)Objetivo primário: Redução da náusea pós-operatória usando uma escala de 0 a 3 aos 5 minutos. Mais indivíduos tiveram melhora da náusea com a mistura de aromaterapia vs. solução salina [61 (82,4% vs. 29 (39,7%), P<0,001] e vs. álcool [61 (82,4%) vs. 40 (51,3%), P<0,001)]Nenhuma diferença encontrada entre gengibre vs. mistura Não relatado Sites (2014) Adultos com náusea e/ou vômito pós-operatório (n=42) Ensaio clínico randomizado simples-cego comparando respiração controlada isolada (n=16) vs. aromaterapia com hortelã-pimenta (n=26)Objetivo primário: ausência de náusea 10 minutos após a intervenção Sem diferenças entre os grupos na resolução da náusea [10 (62,5%) vs. 15 (57,7%), P=0,76)] Não relatado