pmid: "36277488"
title: "O papel distintivo do mentol na dor e na analgesia: Mecanismos, práticas e avanços."
authors: "Li Z, Zhang H, Wang Y, Li Y, Li Q, Zhang L"
journal: "Frontiers in molecular neuroscience"
pubdate: "2022"
doi: "10.3389/fnmol.2022.1006908"
source: "PMC Full Text"

O papel distintivo do mentol na dor e na analgesia: Mecanismos, práticas e avanços.

Autores

Li Z, Zhang H, Wang Y, Li Y, Li Q, Zhang L

Periodico

Frontiers in molecular neuroscience (2022)

Conteudo

O papel distintivo do mentol na dor e analgesia: Mecanismos, práticas e avanços
O mentol é um importante aditivo flavorizante que desencadeia uma sensação de resfriamento. Em condições fisiológicas, concentrações baixas a moderadas de mentol ativam o canal iônico de potencial receptor transitório subfamília M membro 8 (TRPM8) nos nociceptores primários, como o gânglio da raiz dorsal (GRD) e o gânglio trigeminal, gerando uma sensação de resfriamento, enquanto o mentol em concentrações mais altas pode induzir alodinia ao frio e hiperalgesia ao frio mediadas pela sensibilização do TRPM8. Além disso, as propriedades irritantes paradoxais de altas concentrações de mentol estão associadas à sua ativação do canal iônico de potencial receptor transitório subfamília A membro 1 (TRPA1). Em situações patológicas, o mentol ativa o TRPM8 para atenuar a alodinia mecânica e a hiperalgesia térmica após lesão nervosa ou estímulos químicos. Relatos recentes recapitularam a necessidade de receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) centrais do grupo II/III com vias de sinalização opioide κ endógenas para a analgesia do mentol. Além disso, o bloqueio dos canais de sódio e do influxo de cálcio é uma etapa determinante após a exposição ao mentol, sugerindo a possibilidade do mentol para o manejo da dor. Nesta revisão, também discutiremos e resumiremos os avanços em medicamentos relacionados ao mentol para o tratamento da dor patológica em ensaios clínicos, especialmente na dor neuropática, dor musculoesquelética, dor oncológica e dor pós-operatória, com o objetivo de encontrar candidatos terapêuticos promissores para a resolução da dor, a fim de melhor gerenciar pacientes com dor na clínica.
Introdução
A dor crônica afeta mais de 30% das pessoas em todo o mundo, com enormes ônus pessoais e financeiros. Preocupações com os efeitos adversos, interações e potencial de abuso dos analgésicos forçaram a busca por métodos alternativos para gerenciar a dor de forma eficaz e segura. Embora várias terapias tenham sido propostas, o conhecimento inadequado dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes é uma das razões para a atual falta de alívio da dor.
O mentol tem sido usado para alívio da dor desde os tempos antigos, descrito pela primeira vez por Hipócrates e Galeno. Hipócrates considerava a hortelã como um agente refrescante para a dor periférica. Galeno expandiu ainda mais o uso do mentol, de modo que os analgésicos tópicos existentes contendo mentol foram denominados "Mentol Galen-Pharma". O mentol é um álcool monoterpênico cíclico, derivado principalmente de plantas aromáticas. É um composto natural com três átomos de carbono assimétricos e, portanto, ocorre como quatro pares de isômeros ópticos, nomeadamente (+)- e (-)-isomentol, (+)- e (-)-mentol, (+)- e (-)-neomentol, (+)- e (-)-neoisomentol. A forma principal de mentol encontrada na natureza é o (-)-mentol (L-mentol), e o principal suprimento é obtido naturalmente. O Prêmio Nobel de Química foi concedido a Ryoji Noyori em 2001 pelo trabalho em catálise assimétrica para a síntese química do mentol.
O mentol é um dos aditivos aromatizantes mais importantes, além da baunilha e dos cítricos, e é usado como ingrediente refrescante e/ou realçador de sabor em medicamentos, cosméticos, inseticidas, confeitaria, chicletes, licores, cremes dentais, xampus e sabonetes. O mentol apresenta efeitos sensoriais únicos, múltiplos e paradoxais quando aplicado externamente na pele ou nas mucosas. a aplicação de mentol em doses baixas produz uma sensação de frescor, enquanto em doses mais altas, evoca queimação, irritação e dor. Na prática, vários produtos tópicos de venda livre contendo mentol para alívio da dor têm concentrações variando de 5 a 16% (320–1024 mM).

Vários estudos in vitro e in vivo demonstraram as propriedades biológicas do mentol, como seus efeitos analgésico, antibacteriano, antifúngico, anestésico e de realce osmótico, além de quimioprofilaxia e imunomoduladores. Os múltiplos efeitos fisiológicos do mentol parecem depender de sua interação com uma variedade de receptores em todo o corpo. Foi proposto que ele sensibiliza o canal de cátion de potencial receptor transitório subfamília M membro 8 (TPRM8) e o canal de cátion de potencial receptor transitório subfamília V membro 3 (TRPV3), dessensibiliza o canal de cátion de potencial receptor transitório subfamília A membro 1 (TRPA1) e o canal de cátion de potencial receptor transitório subfamília V membro 1 (TRPV1), estimula sistemas κ-opioides e melhora os mecanismos de controle de comporta dependentes de glutamato central. Esse efeito complexo e único do mentol contribuiu para seu potencial como uma área promissora da pesquisa sobre dor. Esta revisão resume os atuais resultados pré-clínicos e evidências da prática clínica sobre o mentol na pesquisa analgésica.

Mecanismo analgésico do mentol

Mentol e a família do potencial receptor transitório

Os canais de potencial receptor transitório (TRP) são uma família de proteínas presentes nos nociceptores e que permitem que os organismos transduzam sinais ambientais que produzem dor, cuja descoberta foi um tema laureado com o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2021. Atualmente, o mentol é considerado o regulador da atividade de TRPM8, TRPA1 e TRPV1, etc., na família TRP, e, portanto, o mentol e seus derivados quimicamente modificados são novamente destacados.

Canal de cátion de potencial receptor transitório subfamília M membro 8

Em geral, o mentol atua seletivamente no TRPM8, um canal não seletivo permeável ao cálcio expresso em um subconjunto de neurônios sensoriais no gânglio da raiz dorsal (DRG) e no gânglio trigêmeo, que são considerados o principal sensor molecular da somestesia ao frio no corpo humano (temperatura de ativação é de 8 a 28°C). Além do mentol e da baixa temperatura, os canais TRPM8 podem ser ativados por uma variedade de estímulos, incluindo o análogo do mentol icilina, mudanças na voltagem e na pressão osmótica extracelular.
O canal de cátions de potencial receptor transiente subfamília M membro 8 participa da transmissão do sinal de frio de duas maneiras gerais: uma que transduz temperaturas frias inócuas para desencadear sensação de frio, termorregulação comportamental e analgesia; e outra que transmite sinais nociceptivos para desencadear comportamentos nocifensivos mais evidentes. Para o corpo em estado fisiológico, o TRPM8 ativa predominantemente o primeiro, mas em condições patológicas, como lesão nervosa ou inflamação, o TRPM8 desempenha principalmente o segundo papel. Para entender como as interações entre diferentes concentrações de mentol, diferentes estímulos químicos ou físicos e a estrutura do canal TRPM8 determinam os estados de dor, é necessário compreender que existem três propriedades importantes de sua função que podem ser afetadas para modular sua abertura (fechamento e abertura da via de condução iônica): ativação, sensibilização e dessensibilização. Mais especificamente, em estados fisiológicos, concentrações baixas a moderadas de mentol ativam os receptores TRPM8 para produzir uma sensação de frescor; em concentrações mais altas, o mentol pode induzir alodinia ao frio e hiperalgesia ao frio mediadas pela sensibilização do TRPM8; após lesão nervosa ou estímulos químicos, o mentol ativa o TRPM8 para mediar o alívio da alodinia mecânica e da hiperalgesia térmica; a exposição local prolongada ao mentol também dessensibiliza as fibras sensíveis ao TRPM8. Com base nos resultados de experimentos com soluções tópicas de mentol aplicadas em roedores, a linha divisória entre concentrações "baixas" e "altas" a que nos referimos aqui é de 10% p/v ou 640 mM.
Ativação do TRPM8
Praticamente toda a potência analgésica do mentol provém da sua ativação do TRPM8. Vale ressaltar que o termo "analgesia" se refere especificamente ao alívio de estímulos térmicos nocivos, estímulos químicos e alodinia mecânica. Em registros de patch-clamp, o mentol ativou o TRPM8 do tipo selvagem com uma concentração efetiva mediana (EC50) de 185,4 ± 69,4 μM. A ativação do TRPM8 evoca um influxo de Ca2+ no neurônio sensorial primário, levando à sua ativação e à propagação de potenciais de ação. A ativação do TRPM8 pelo mentol foi extensivamente estudada em uma variedade de modelos in vivo em roedores. demonstrou que o mentol aplicado perifericamente (4 mM) ou centralmente (200 nM), em um modelo de dor neuropática (lesão nervosa compressiva crônica, CCI) marcou reversão da sensibilização do reflexo comportamental a estímulos térmicos nocivos e mecânicos. Além disso, a analgesia térmica e mecânica específica da sensibilização induzida pela ativação do TRPM8 também foi observada em desmielinização focal do nervo ciático, injeção intraplantar de Adjuvante Completo de Freund (CFA) e estímulo químico (como capsaicina, acroleína ou cinamaldeído). A aplicação sistêmica ou tópica de mentol pode aumentar a limiar de dor em roedores de forma dependente da dose em testes de placa quente. Além disso, evidências diretas de que o TRPM8 pode explicar toda a atividade analgésica do mentol foram fornecidas usando abordagens genéticas e farmacológicas em camundongos: a deleção gênica e o inibidor seletivo (AMG2850) do TRPM8 eliminaram completamente a analgesia dependente de TRPM8 em estímulos químicos, calor nocivo e inflamação. Vale ressaltar que a ativação do TRPM8 pode ser regulada por fatores neurotróficos, fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2), fosfolipase A2 independente de Ca2+ (iPLA2) e ácidos graxos poli-insaturados, formando uma rede complexa.
É importante notar que, no estudo acima, o mentol produziu analgesia dependente de TRPM8 da dor aguda e inflamatória em uma ampla faixa de concentrações e vias de administração (oral, intraperitoneal, intraplantar ou tópica), desde níveis sistêmicos estimados de 60−120 μM até uma concentração tópica na faixa molar (30% p/v). Isso significa que essa faixa de concentração pode ser menor do que a concentração de ativação do TRPM8 relatada; significa que causa analgesia no estado de dor sensibilizada com doses mais baixas de ativação do TRPM8.
Sensibilização do TRPM8
Em condição fisiológica, altas concentrações de mentol podem induzir a sensibilização do TRPM8 e promover o desenvolvimento de alodinia ao frio e hiperalgesia ao frio ao reduzir excessivamente o limiar de dor ao frio. Acredita-se que a hipersensibilidade ao frio induzida por mentol dependa primariamente da sensibilização direta do TRPM8 em fibras Aδ e C. Numerosos estudos indicam que altas concentrações de mentol podem causar hiperalgesia na percepção do frio em roedores (>10% p/v ou >640 mM para camundongos por via tópica), o que pode tornar o mentol valioso na triagem pré-clínica de agentes analgésicos para hiperalgesia ao frio, e fornece uma base teórica para o estabelecimento de um modelo experimental de dor por hiperalgesia ao frio em humanos com alta concentração tópica de mentol (>30% p/v para indivíduos saudáveis).

Em contraste com a sensibilização periférica dos neurônios TRPM8 pelo mentol sob condições fisiológicas, as condições reais que levam à hipersensibilidade sob condições patológicas são complexas. Na periferia, as fibras nociceptivas ao frio podem se tornar sensibilizadas após degeneração axonal, levando à desregulação da expressão dos canais TRP, resultando em um fenótipo mais excitável. Estudos pré-clínicos mostraram que a expressão de TRPM8 em neurônios sensoriais (DRG e corno dorsal superficial) aumenta com o desenvolvimento de hipersensibilidade a estímulos mecânicos, térmicos e ao frio em ratos com CCI e ligadura dos nervos espinhais L5 e L6 (SNL). A superexpressão de TRPM8 tem sido associada ao desenvolvimento de alodinia ao frio. O resfriamento evaporativo da acetona pode representar um estímulo frio inerentemente menos tóxico, portanto, é comum avaliar a sensibilidade ao frio medindo a resposta de animais de laboratório à aplicação de acetona. Utilizou-se o modelo de roedor CCI para observar sensibilidade significativa à aplicação de acetona. Em contraste, camundongos com deleção do gene TRPM8 não mostraram aumento significativo na sensibilidade à acetona em nenhum momento após a ligadura. Esse distúrbio sensorial também foi revertido com sucesso pelo antisenso do mRNA do TRPM8. A administração de oxaliplatina e outros agentes quimioterápicos pode levar à neuropatia periférica induzida por quimioterapia (NPIQ), caracterizada por dor anormal ao frio e hiperalgesia mecânica. O tratamento com oxaliplatina demonstrou induzir um aumento na expressão de TRPM8 no DRG, e a hipersensibilidade ao frio induzida por oxaliplatina é diminuída em camundongos knockout para TRPM8. Estudos recentemente atualizados mostraram que a atividade do TRPM8, mas não a atividade de qualquer outro membro da família de canais TRP, é aumentada transitoriamente após o tratamento com oxaliplatina. Essas alterações aumentarão a sensibilidade do corpo ao frio e, assim, reduzirão a percepção da dor patológica, o que pode representar um efeito protetor de auto-redução da dor na evolução biológica.
Dessensibilização do TRPM8
A dessensibilização ocorre quando o canal se torna refratário a um estímulo ativador ao adotar um estado conformacional em que a passagem de íons não é permitida. No contexto do sistema nociceptivo, a dessensibilização pode funcionar como um mecanismo protetor no qual a hiperexcitação ou a morte celular por vias de sinalização dependentes de íons são evitadas. Especificamente, a atividade do TRPM8 ativado pelo frio e pelo mentol diminui ao longo do tempo na presença de Ca2+ extracelular, o que se manifesta por uma redução do efeito refrescante ao longo do tempo quando exposto ao mentol, juntamente com uma diminuição na atividade do TRPM8. Além disso, o mentol pode causar uma dessensibilização cruzada de curta duração de estímulos induzidos por outros produtos químicos irritantes, incluindo capsaicina, ácido cítrico, cinamaldeído e nicotina (, etc.), ou seja, uma redução na irritação provocada por compostos que não ele próprio.

Canal de cátion de potencial receptor transitório subfamília A membro 1

No entanto, a dor anormal induzida por alta concentração de mentol ainda existe, um fato experimental difícil de ser explicado pela sensibilização do TRPM8. demonstrou que camundongos apresentavam aversão oral dependente da concentração ao mentol (>100 μg/mL ou >640 mM), e que a deleção do gene TRPM8 não reduzia essa aversão. conduziu testes de acesso breve em camundongos para medir a redução nos comportamentos de evitação orossensorial a soluções aquosas de mentol e mostrou que a aversão oral ao mentol era reduzida em camundongos deficientes em TRPA1, mas não em TRPM8.
Devido à baixa seletividade do mentol, ele também pode ativar o TRPA1, que é um membro da família TRP, assim como o TRPM8. A expressão do TRPA1 é limitada a um subconjunto de neurônios nociceptivos do gânglio trigêmeo e do gânglio da raiz dorsal (DRG) e atua como sensor para uma ampla variedade de estímulos ambientais, como temperatura de ativação por frio intenso abaixo de <18°C, próxima a 8°C, o limiar relatado de frio nocivo, e compostos irritantes, substâncias químicas reativas e sinais endógenos associados a lesão celular, elicitando respostas protetoras. Embora ambos respondam a estímulos de frio, o TRPM8 e o TRPA1 são ativados por resfriamento inofensivo e frio nocivo, respectivamente. Compostos irritantes que ativam diretamente o TRPA1 e podem causar dor em humanos incluem cinamaldeído, isotiocianato de alila, alicina, formalina e bradicinina como mediadores inflamatórios. O TRPA1 tem sido implicado em várias condições dolorosas e inflamatórias e é considerado um potencial alvo promissor para o desenvolvimento, entre outros, de farmacoterapêuticos analgésicos, antipruriginosos e anti-inflamatórios. As propriedades irritantes do mentol demonstraram estar associadas a essa ativação do TRPA1. Em conjunto com a sensibilidade do TRPM8 ao mentol, mostrou-se uma curva dose-resposta em forma de sino do mentol para os canais, por meio de registros de célula inteira e canal único do TRPA1 expresso heterologamente, demonstrando uma sensibilidade bimodal do TRPA1 ao mentol, provando ainda que o mentol atua como um agonista eficaz do TRPA1 em concentrações relativamente baixas (100−300 μM), mas atua como antagonista em concentrações mais altas [≥300 mM] ao causar bloqueio reversível do canal, embora esse efeito de bloqueio em alta concentração tenha sido encontrado apenas em modelos de roedores, não em modelos humanos.
Canal de cátion de potencial receptor transitório subfamília V membro 1
Mentol também causa efeitos analgésicos por meio de mecanismos independentes do TRPM8, como o TRPV1, que está envolvido na transmissão e modulação da nocicepção, bem como na integração molecular de diversos estímulos dolorosos. Os ativadores do TRPV1 são calor nocivo [temperatura de ativação >42°C, na faixa de percepção que muda de calor inócuo para calor nocivo; o limiar relatado de calor nocivo é 55°C], pH ácido, capsaicina (o composto irritante nas pimentas malaguetas) e isotiocianato de alila. O TRPV1 é um canal catiônico não seletivo; quando ativado, Na+ e Ca2+ fluem para a célula para despolarizar neurônios nociceptivos, levando à geração de potenciais de ação e, finalmente, a uma sensação dolorosa e de queimação. Em particular, as funções do TRPV1 e do TRPA1 interligam-se consideravelmente. Isso fica especialmente claro em relação à dor e à inflamação neurogênica, onde o TRPV1 é coexpresso na grande maioria dos nervos sensoriais que expressam TRPA1 e ambos integram uma variedade de estímulos nocivos. Ao mesmo tempo, o TRPV1 também apresenta uma característica bimodal semelhante ao TRPA1, sendo ativado por baixa concentração de mentol e inibido por alta concentração de mentol. Observou-se que o TRPV1 foi ativado por 3 mM de mentol (células HEK293T expressando TRPV1 de rato) e constatou-se in vitro que a corrente do TRPV1 foi completamente inibida em concentrações mais altas (>10 mM, células HEK293T expressando TRPV1 humano), e essa concentração é suficiente para ativar o TRPM8 e induzir efeitos antinociceptivos em resposta a estímulos térmicos e mecânicos na prática. Isso pode estar relacionado a uma característica importante do TRPV1, que é a rápida dessensibilização após a ativação, tornando o canal refratário a estímulos adicionais. Assim, agonistas do TRPV1 que podem causar dessensibilização e antagonistas do TRPV1 podem ser considerados tipos promissores de novos analgésicos em regimes terapêuticos. Isso sugere que a dessensibilização/inibição do mentol sobre o TRPV1 pode ser um dos mecanismos potenciais para explicar o efeito analgésico do mentol, e o mentol e seus derivados podem ser moléculas promissoras para o desenvolvimento de antagonistas do TRPV1.

Além disso, o mentol ativa o TRPV3, que é especificamente expresso em queratinócitos (células da pele) para produzir uma sensação de "calor" em temperaturas inócuas (temperatura de ativação cerca de 34−38°C), o que parece explicar um dos efeitos curiosos da administração de mentol: ela pode fazer com que indivíduos humanos relatem sensações espontâneas de calor. Em células CHO heterólogas expressando TRPV3 in vitro, 0,5−2 mM de mentol induziram correntes do TRPV3 de maneira dependente da concentração, enquanto as correntes do TRPA1 e do TRPV1 foram inibidas. Além disso, a sensibilização às correntes do TRPV3 foi observada com aplicação repetida de 0,5 mM de mentol. Embora o TRPV3 e o TRPV1 compartilhem mais de 40% de identidade, pouca pesquisa foi feita sobre as características estruturais que os tornam funcionalmente tão diferentes.
Conforme mencionado acima, o mentol induz analgesia por meio de vários mecanismos diferentes relacionados ao TRP. Por exemplo, a administração simultânea de mentol em resposta à hiperalgesia induzida por capsaicina também pode estar envolvida: ativação e dessensibilização do TRPM8 pelo mentol, ativação do TRPA1 pelo mentol em concentrações mais altas, ativação do TRPV1 e TRPA1 pela capsaicina, inibição do TRPV1 pelo mentol e outros mecanismos. O efeito analgésico resultante do mentol deve ser o efeito líquido dessa complexa rede de mecanismos. Modelos roedores de mentol e seus análogos são apresentados na Tabela 1.
Modelos roedores de mentol e seus análogos.
Modelos de roedores Composto Via de administração Concentração Efeitos Referências CCI, ratos SD L-Mentol Subcutânea 10% Hipersensibilidade ao frio exacerbada CCI, ratos Wistar Icilin Tópica <500 μM Sensibilização do reflexo comportamental revertida em testes térmicos e mecânicos >5000 μM Efeitos de hiperalgesia Injeção intratecal <10 nM Sensibilização do reflexo comportamental revertida em testes térmicos e mecânicos L-Mentol Tópica 4 mM Injeção intratecal 200 nM SNL, ratos SD Icilin Tópica 1 mM Comportamentos nociceptivos intensificados SNL, ratos SD Icilin Tópica 10−200 μM Não afetou alodinia tátil ou hiperalgesia térmica, mas aumentou alodinia ao frio Injeção intratecal 0.1 nM−1 μM SNL, ratos SD L-Mentol Tópica 10% e 40% Aliviou a hipersensibilidade ao resfriamento; sem efeito significativo nos limiares de retirada mecânica M8-Ag Subcutânea 30 mg⋅kg–1 Reverteu a hipersensibilidade comportamental ao resfriamento Hot-plate e constrição abdominal, camundongos Swiss albino L-Mentol Oral 3−10 mg⋅kg–1 O limiar de dor aumentou de forma dose-dependente Intracerebroventricular 10 μg Thermal Paw Withdrawal, ratos SD L-Mentol Tópica 0.1−10% e 40% A latência de retirada aumentou Von Frey Paw Withdrawal, ratos SD Apenas o grupo de mentol a 40% foi significativamente diferente de todos os outros grupos, indicando alodinia Teste de preferência de duas temperaturas, ratos SD Baixa sensibilidade ao frio em alta concentração (10% e 40%);
alergia ao frio em baixas concentrações (0,01−1%) Teste da placa fria, ratos SD Efeito antinociceptivo ao frio do mentol a 40% Dor inflamatória induzida por CFA, camundongos CD-1 L-Mentol Injeção intraperitoneal 100 mg⋅kg–1 Hipersensibilidade térmica e mecânica reduzida Comportamento nociceptivo espontâneo induzido por formalina, camundongos CD-1 Nocicepção diminuída Teste da placa quente, camundongos C57BL/6 L-Mentol Via oral 10 mg⋅kg–1 Latências de retirada da pata aproximadamente duplicadas em ambas as temperaturas (52°C ou 55°C) Teste da placa quente, camundongos C57BL/7 Tópico 30% Efeito analgésico Teste da placa quente, camundongos C57BL/8 Injeção intraperitoneal 20 mg⋅kg–1 Latências de retirada da cauda aumentadas Comportamento nocifensivo induzido por capsaicina, camundongos C57BL/8 Injetado na superfície plantar da pata traseira 20 μM Hiperalgesia mecânica inibida Hiperalgesia mecânica induzida por capsaicina, camundongos C57BL/8 1 mM Comportamento nocifensivo inibido Comportamento nocifensivo dependente de TRPA1 induzido por acroleína, camundongos C57BL/8 SNL, ratos SD L-Mentol Injetado na superfície plantar da pata traseira 1%, 10% e 40% Hipersensibilidade ao frio aliviada, nenhuma alteração no tamanho do campo receptivo foi observada ou nas respostas evocadas por calor, escova dinâmica ou estímulo elétrico Camundongos TRPM8+/+ Icilina Injeção intraperitoneal 60 mg⋅kg–1 Resposta de salto robusta CCI, camundongos C57/B6 L-Mentol Tópico 40 μL Duração da lambida aumentada, também exibiram comportamentos como contração da pata e escovação da área afetada WT, camundongos C57BL/6 L-Mentol Via oral >50 μg/mL Consumiram menos água mentolada e mais água pura WT, camundongos C57BL/6 L-Mentol Via oral >0,7 mM Aversão oral Dor por fototoxicidade de PpIX, camundongos NIH SWISS L-Mentol Tópico 2% e 16% Comportamento de dor reduzido CFA, ratos Wistar L-Mentol Injeção intraperitoneal 100 mg⋅kg–1 Propriedades anti-hiperalgésicas e sem efeitos colaterais locomotores negativos AmmVIII intraperitonealmente, camundongos C57BL/6 L-Mentol Subcutaneamente 1 mM Efeitos analgésicos da hipersensibilidade mecânica
CCI, constrição crônica do nervo; CFA, adjuvante completo de Freund; ratos SD, ratos Sprague-Dawley; SNL, ligadura do nervo espinhal; TRPA1, potencial receptor transitório anquirina 1.

Mentol e receptor de glutamato

A ativação do TRPM8 pelo análogo do mentol, icilina, é relatada como produtora de analgesia ao ativar vias inibitórias centrais, que utilizam receptores inibitórios de glutamato metabotrópicos do grupo II/III na medula espinhal (mGluRs). Numerosos estudos revelaram que os mGluRs desempenham um papel importante nas vias modulatórias do sistema nervoso central e foram sugeridos como tendo implicações farmacológicas antinociceptivas na dor inflamatória, neuropática e aguda.

Demonstrou-se que a administração intratecal de antagonistas dos mGluRs do grupo II e grupo III impediu a reversão da sensibilização térmica e mecânica do mentol intratecal (200 nM) e da icilina tópica (200 μM) após CCI em ratos, a partir do qual eles hipotetizaram que: a ativação do TRPM8 pelo mentol ou icilina em uma subpopulação de aferentes resulta na liberação de glutamato das sinapses centrais, que então atua através dos mGluRs inibitórios do grupo II/III localizados pré-sinapticamente em aferentes nociceptivos ativados por lesão ou talvez também pós-sinapticamente em neurônios do corno dorsal, atenuando assim a sensibilização neuropática. Essas descobertas destacam o possível valor do mentol e seus análogos como ativadores do TRPM8 e alvos centrais a jusante da ação do TRPM8 como novos analgésicos para desenvolvimento.

Mentol e opioide

A antinocicepção mediada pelo mentol através do canal de cátions de potencial receptor transitório subfamília M membro 8 foi encontrada como dependente da ativação da via opioide endógena, e a estimulação intensiva dos receptores opioides também pode suprimir a atividade do TRPM8 em neurônios do gânglio da raiz dorsal (DRG), levando à internalização do TRPM8 para alívio da dor, sugerindo que ambos compartilham uma via comum para modular a sensação de dor em geral. O antagonista não seletivo do receptor opioide naloxona e o antagonista κ seletivo nor-NBI reduziram significativamente a analgesia dependente de TRPM8 da dor aguda e inflamatória, enquanto o antagonista μ seletivo CTOP e o antagonista δ1 7-benzilideno-naltrexona (BNTX) e o antagonista δ2 naltribeno não impediram a antinocicepção induzida por mentol, portanto, a analgesia dependente de TRPM8 induzida por mentol é mais provavelmente mediada pela ativação do sistema opioide κ central, excluindo o envolvimento dos sistemas opioides μ e δ.
A tolerância a opioides e a hiperalgesia induzida por opioides são comuns em pacientes tratados cronicamente com opioides. A alodinia ao frio também é uma queixa frequente de pacientes em tratamento crônico com opioides. Em contraste com os achados de que a morfina aguda desencadeia a internalização do TRPM8, foi demonstrado em modelos de roedores que a administração crônica de morfina induziu hiperalgesia ao frio e regulação positiva do TRPM8. No entanto, o knockdown ou o bloqueio seletivo do TRPM8 pode reduzir a hiperalgesia ao frio causada pela morfina. Estudos confirmaram ainda que a morfina crônica intensifica a hipersensibilidade ao frio ao aumentar a excitabilidade e reduzir a dessensibilização em neurônios que expressam TRPM8 por meio da ativação da via de sinalização do receptor μ-opioide-proteína quinase C beta (MOR-PKCβ), que pode ser revertida por um tratamento subsequente com o antagonista inverso não seletivo de receptores opioides, naloxona.

Além do TRPM8, uma forte conexão foi sugerida entre o TRPV1 e a via opioide. A administração crônica de morfina regula positivamente a expressão de TRPV1 na medula espinhal, gânglio da raiz dorsal (DRG) e nervo ciático; o bloqueio do TRPV1 por SB366971 e capsazepina, ou a destruição de neurônios sensoriais que expressam TRPV1 pela resiniferatoxina, inibiu significativamente a tolerância à morfina em roedores. O TRPV1 também foi relatado como um regulador fisiológico dos receptores opioides por meio de uma via dependente de β-arrestina2 e PKA. Assim, é concebível que a modulação do TRPV1 mediada pelo mentol e, consequentemente, a regulação das vias opioides, ofereça uma via promissora para melhorar o perfil terapêutico dos medicamentos opioides.

Além disso, estudos mostraram que o TRPA1, envolvido na formação de sinais nocivos, atenua significativamente sua associação com receptores μ-opioides no DRG, medula espinhal e áreas cerebrais sob a mediação da calmodulina ativada por cálcio na dor inflamatória induzida por formalina e na dor neuropática induzida por CCI em camundongos.

Em conclusão, estudos existentes demonstram interações de comunicação cruzada entre as vias opioides e os TRP; esses mecanismos podem fornecer uma base para uma melhor compreensão da analgesia geral associada à administração de opioides e da hiperalgesia associada à abstinência. Ilustramos os possíveis mecanismos de ação do mentol no DRG ou gânglio trigeminal (Figura 1).
Os possíveis mecanismos de ação do mentol no gânglio da raiz dorsal (DRG) ou no gânglio trigeminal via TRPM8 e TRPA1. Os efeitos do mentol são dependentes da concentração. Concentrações baixas a moderadas de mentol ativam o TRPM8 no DRG e no gânglio trigeminal para produzir uma sensação de resfriamento; em concentrações mais altas, o mentol pode induzir alodinia ao frio e hiperalgesia ao frio mediadas pela sensibilização do TRPM8; após lesão nervosa ou estímulos químicos, o mentol ativa o TRPM8 para mediar o alívio da alodinia mecânica e da hiperalgesia térmica. Seu efeito analgésico também depende da ativação de receptores mGluR do grupo II/III centrais com vias de sinalização endógenas κ-opioides. Além disso, a alodinia térmica e mecânica de altas concentrações de mentol está associada à sua ativação do TRPA1. Criado com BioRender.com.
Outros mecanismos potenciais
Além do mencionado acima, uma série de diferentes tipos de canais iônicos dependentes de ligante e de voltagem para a analgesia mediada pelo mentol foi proposta, e esses mecanismos podem explicar parcialmente os mecanismos independentes de TRP responsáveis pela analgesia do mentol.
Canais de Na+ dependentes de voltagem
O mentol possui atividade anestésica local. Foi descoberto que o mentol reduziu significativamente as contrações induzidas eletricamente do hemidiafragma frênico de ratos de forma dependente da dose; o número de estímulos necessários para provocar o reflexo conjuntival em coelhos aumentou de forma dependente da dose. Ao registrar correntes de sódio influxo de célula inteira expressas heterologamente em neurônios de ratos e músculo esquelético humano, foi utilizado patch-clamp para demonstrar que o mentol atua como o anestésico local lidocaína, suprimindo as correntes de Na+ de célula inteira com um IC50 de 571 e 376 μM para células neuronais e fibras musculares esqueléticas, respectivamente. Em outro estudo eletrofisiológico, concluiu-se que o mentol inibe os canais de Na+ Nav1.8, Nav1.9 e sensíveis à TTX de forma dependente da concentração, voltagem e frequência. Vale mencionar que o eucaliptol (um agonista do TRPM8, 1 mM) e o BCTC (um antagonista do TRPM8, IC50 = 0,8 μM) não tiveram efeito sobre as correntes de Na+ acima, indicando que o efeito bloqueador do mentol nos canais de Na+ é independente do TRPM8. Outro estudo em neurônios corticais relatou que o mentol (250 μM) atenua a geração de potenciais de ação em camundongos knock-out para TRPM8 e na presença de um bloqueador do TRPM8, sugerindo que o mentol pode modular os canais de sódio dependentes de voltagem em neurônios corticais por meio de uma via independente de TRP.
Canais de Ca2+ dependentes de voltagem
Vários relatos demonstraram que o mentol modula as propriedades funcionais dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem. Estudos in vitro mostraram que o mentol bloqueia o influxo de Ca2+ em neurônios de Helix, células de DRG cultivadas, células de neuroblastoma humano LA-N-5, neurônios de sanguessuga, músculo liso do íleo de cobaia, músculo atrial e papilar de rato e cobaia, sinaptossomos de cérebro de rato e neurônios de retina de pintinho. Além disso, o mentol diminuiu as contraturas musculares do músculo liso traqueal, brônquico, do ducto deferente, do cólon, da aorta, e das artérias mesentérica e coronária, ao inibir os canais de cálcio dependentes de voltagem do tipo L. Foi comprovado que o mentol (300 μM) ou a nifedipina (1 μM) inibiram as contrações induzidas por carbacol e por estimulação por campo elétrico em tiras de bexiga de camundongos do tipo selvagem e knockout para TRPM8, concluindo que o mentol inibe a contração do músculo liso ao bloquear os canais de Ca2+ do tipo L de maneira independente da ativação do TRPM8. O mentol não apenas limita o influxo de Ca2+ através dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem, mas também induz a liberação de Ca2+ dos reservatórios de armazenamento intracelular (retículo endoplasmático e Golgi) de maneira independente do TRP. Com base nessas descobertas, foi revelado que o efeito vasorrelaxante do mentol e de outros agonistas do TRPM8 em miócitos isolados da artéria caudal de rato é o efeito líquido da inibição não específica dos canais de Ca2+ do tipo L e da ativação da liberação de Ca2+ no retículo sarcoplasmático. Essas descobertas promoverão a compreensão dos efeitos vasculares do TRPM8, particularmente os bem conhecidos efeitos hipotensores do mentol, e também podem ter implicações translacionais.
Além disso, o mentol pode inibir potentemente as isoformas dos canais Kv7.2/3 (um canal de K+ dependente de voltagem) (IC50 = 289 μM) e suas correntes M mediadas. Esses mecanismos podem ser úteis para explicar os efeitos de resfriamento e analgésicos mediados pelo TRPM8.
Receptores GABAA
No sistema nervoso central, o ácido gama-aminobutírico (GABA) é o principal neurotransmissor inibitório. Em resposta a um potencial de ação, ele é liberado do botão pré-sináptico na fenda sináptica e atua em receptores ionotrópicos GABAA ou em receptores metabotrópicos GABAB acoplados à proteína G. Entre eles, a ativação dos receptores GABAA causa hiperpolarização e, eventualmente, a supressão da atividade neuronal. Na prática, os GABAA são os principais alvos de muitos sedativos e anestésicos gerais. O mentol atua como um potente modulador alostérico positivo nos GABAA. O mentol pode potencializar as correntes mediadas por GABAA no corno dorsal da medula espinhal, nos neurônios piramidais CA1 do hipocampo, nos neurônios da substância cinzenta periaquedutal (PAG) em fatias do mesencéfalo e em oócitos de Xenopus in vitro. Em particular, o agonista TRPM8 icilina, o antagonista não seletivo TRPM8/TRPV1 Capsazepina ou o antagonista TRPA1 HC-030031 não afetaram a potencialização pelo mentol das correntes mediadas pelo receptor GABAA em neurônios da PAG em fatias do mesencéfalo de ratos, indicando que as ações do mentol ocorrem independentemente da ativação do canal TRP. Assim como o propofol, que atua em um local semelhante no receptor GABAA e possui efeito anestésico geral, o mentol demonstrou ser um anestésico moderado com uma CE50 de 23 μM, cerca de 10 vezes menos potente como anestésico do que o propofol. Embora o mentol tenha sido muito menos potente que o propofol na produção de anestesia, sua toxicidade é mínima e, portanto, aponta o mentol como um composto líder para o desenvolvimento de novos fármacos moduladores GABAérgicos.

Receptores nicotínicos de acetilcolina
O mentol também é frequentemente adicionado a produtos de tabaco devido à “frescura” da fumaça, que se acredita trazer prazer aos fumantes; ao mesmo tempo, o mentol pode reduzir a resposta de irritação respiratória encontrada na fumaça do tabaco. Essas aplicações demonstraram estar relacionadas a uma possível interação funcional entre o mentol e os receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs). Os nAChRs são complexos canal iônico-receptor permeáveis a cátions ativados pelo neurotransmissor acetilcolina, que desempenham papéis importantes em várias funções fisiológicas e condições patológicas. Estudos eletrofisiológicos in vitro mostraram que o mentol era um regulador alostérico negativo dos subtipos α4β2 de nAChRs; o mentol pode até dessensibilizar o subtipo α3β4 de nAChRs por meio de um mecanismo alostérico; e o mentol também pode inibir o subtipo α7 de nAChRs de forma não competitiva. Além disso, demonstrou-se que o mentol crônico induz regulação positiva seletiva ao tipo celular do subtipo α4* de nAChRs e também altera a função dos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo; mais importante, como mentol mais nicotina pode produzir maior comportamento relacionado à recompensa do que a nicotina isoladamente, isso pode explicar a dificuldade em parar de fumar, enquanto o mentol pode aumentar o comportamento de fumar e estimular o efeito adverso do tabagismo na saúde como aditivo aos produtos de tabaco.
O mentol também é um inibidor alostérico não competitivo do receptor de 5-hidroxitriptamina tipo 3 (5-HT3), o que pode explicar suas propriedades antieméticas eficazes.

Vale ressaltar que, em seu estudo sobre o papel do TRPM8 na analgesia induzida por mentol, foi apontado que, além de ativar os canais TRPM8, a concentração no experimento (60−120 μM para uso sistêmico e 30% p/p para uso externo) era suficiente ou muito superior à concentração necessária para efeitos farmacológicos em outros alvos potenciais envolvidos no mediador da analgesia induzida por mentol mencionado acima. No entanto, nenhum efeito analgésico residual do mentol foi observado em camundongos knockout para TRPM8, o que pode implicar que esses alvos alternativos: 1. podem ter pouca ou nenhuma interação com o mentol para afetar a percepção da dor; 2. podem desempenhar um papel na analgesia do mentol apenas em situações específicas; 3. podem ter efeito analgésico específico para outras isoformas de mentol. Portanto, são necessários mais estudos para explorar a interação entre o mentol e esses outros potenciais alvos alternativos nos efeitos analgésicos.

Mentol na prática clínica

Nos últimos 15 anos, um grande número de mentol e seus derivados foi descrito por grandes empresas farmacêuticas, pequenas empresas de biotecnologia e pela comunidade acadêmica, mas apenas alguns chegaram a ensaios clínicos e ainda menos completaram ensaios clínicos.

Modelo de dor por hiperalgesia ao frio induzida por mentol em humanos
Sob condições fisiopatológicas, o resfriamento cutâneo normalmente inócuo pode induzir dor. Essa hiperalgesia ao frio (alodinia) é um sintoma marcante em pacientes com dor neuropática. Modelos substitutos translacionais de dor, alodinia e hiperalgesia possibilitam avaliar a eficácia de fármacos em cenários pré-clínicos e contribuem para melhores estratégias de triagem, diagnóstico e tratamento para pacientes, ao aplicar esses modelos em voluntários saudáveis para reduzir a lacuna entre animais e pacientes. No entanto, modelos animais patológicos, como CCI, SNL e CIPN, que induzem dor neuropática ou hiperalgesia, são frequentemente irreversíveis e invasivos e não podem ser usados como modelos de substituição humana por si só. Como mencionado, inúmeros estudos pré-clínicos utilizaram mentol para estabelecer hipersensibilidade ao frio. Diante disso, a aplicação tópica de alta concentração de L-mentol é o único modelo experimental de dor humana estabelecido para investigar o mecanismo da hiperalgesia ao frio. O trabalho resumiu a aplicação tópica de mentol em humanos como um modelo transformacional para dor anormal ao frio e hiperalgesia. De acordo com seus achados, a maior parte do mentol foi aplicada no antebraço volar; a maior concentração de mentol que pode ser efetivamente desencadeada é de cerca de 40%, mas uma solução de mentol a 30% em etanol mostrou-se a formulação ideal devido à sua eficácia e segurança; a sensação espontânea mais comum relatada pelos sujeitos durante a aplicação foi frio ou dor leve; todos os estudos revisados consistentemente encontraram um aumento significativo no limiar de dor ao frio em voluntários saudáveis. Estudos em humanos sobre a dor ao frio induzida por mentol tópico estão resumidos na Tabela 2.
Modelos humanos de mentol e seus produtos.
Composto Via de administração Indicação Efeitos Número do ensaio clínico Referências 10 mM de mentol Oral Indivíduos saudáveis Dessensibilizar transitoriamente fibras sensíveis à capsaicina NA 40% de mentol Tópico Indivíduos saudáveis Mentol tópico induziu alodinia ao frio NA 30% de mentol Tópico Indivíduos saudáveis 30% de mentol tópico pode induzir hiperalgesia ao frio de forma eficaz e segura NA 10% de mentol Tópico Indivíduos saudáveis Sem efeito significativo na coceira e dor induzidas por histamina NA Gel de tetracaína com vs. sem mentol Tópico Indivíduos saudáveis Melhorou a eficácia analgésica do gel de tetracaína em parte através da permeação percutânea aumentada NA Fumantes de mentol vs. fumantes de não-mentol NA Indivíduos saudáveis Menos dor e interferência funcional relacionada à dor NA Mentol a 0%, 10%, 20% e 30% Tópico Indivíduos saudáveis A resposta graduada dependente da concentração evoca uma variedade de sensações NA Adesivo analgésico tópico (contendo 6% de mentol) vs. placebo Tópico Condição de dor leve a moderada Alívio significativo da dor NA Mentol a 40% Tópico Amputados de membro superior Induzir hipersensibilidade NA Mentol a 40% vs. placebo Tópico Indivíduos saudáveis, hiperalgesia induzida por trans-cinamaldeído Nenhum resultado publicado NCT02653703 5% de creme de mentol vs. placebo Tópico Após terapia fotodinâmica Nenhum resultado publicado NCT02984072 Mentol (Biofreeze) vs. placebo Tópico Dor lombar aguda Alívio significativo da dor NA Mentol (Biofreeze) vs. placebo Tópico Dor cervical mecânica não radicular Nenhum resultado publicado NCT03012503 3,5% de gel de mentol vs. gel placebo inerte Tópico OA Nenhuma melhora significativa NA Mentol (Biofreeze) vs. placebo Tópico OA Nenhum resultado publicado NCT03888807, NCT04351594, NCT01565070 Mentol (Biofreeze) vs. placebo Tópico EIMD O mentol pode reduzir a sensação de dor muscular e pode influenciar a recuperação da potência dos membros inferiores NA Mentol (Biofreeze) vs. placebo Tópico DOMS Alívio significativo da dor associado ao aumento da inibição corticospinal NA 3,5% de gel de mentol vs. aplicação de gelo Tópico DOMS Diminuiu o desconforto percebido em maior extensão e permitiu a produção de maiores forças tetânicas. NA 3,5% de gel de mentol vs. gel placebo inerte Tópico Lesões de tecidos moles Alívio significativo da dor NA Mentol a 3% + ibuprofeno vs. gel de ibuprofeno sozinho/gel de diclofenaco Tópico Lesões de tecidos moles Alívio significativo da dor NA Apenas creme mentolado vs.
MC contendo triésteres de glicerol oxigenados Tópico Dor musculoesquelética aguda A combinação resultou em uma redução gradual da dor, menores escores na EVA e maiores melhorias no estilo de vida e na mobilidade NCT01387750 Adesivo de mentol a 3,5% vs. adesivo placebo Tópico Distensão musculoesquelética leve a moderada Alívio significativo da dor NA Gel de diclofenaco a 1%/mentol a 3% vs. gel placebo inerte Tópico Entorse aguda de tornozelo Nenhuma melhora significativa NCT02100670 Mentol (Biofreeze) vs. placebo Tópico STC Nenhum resultado publicado NCT01716767 Mentol (Biofreeze) vs. placebo Tópico STC Alívio significativo da dor NA Óleo de hortelã-pimenta puro (contendo 10% de mentol)* Tópico Neuralgia pós-herpética Alívio significativo da dor NA Mentol (Biofreeze) vs. placebo Tópico SMP Aumento no tamanho da abertura bucal NA Creme de mentol a 1% Tópico NPIQ, SDPM Alívio significativo da dor NA Creme de mentol a 1%* Tópico NPIQ Alívio significativo da dor NA Creme de mentol a 5%* Tópico NPIQ Alívio significativo da dor NA Loção de salicilato de metila a 7,5%/mentol a 2% vs. placebo Tópico NPIQ Nenhum resultado publicado NCT01855607 Gel de mentol a 3,5% vs. gel placebo inerte Tópico NPIQ Nenhum resultado publicado NCT04276727 Creme de manitol + mentol vs. creme de mentol Tópico NDPD Nenhum resultado publicado NCT02728687 Sem resfriamento vs. bandagem de resfriamento contendo mentol vs. bolsa de gelo contendo gelo Tópico Submetido à reconstrução do ligamento cruzado anterior Feedback subjetivo positivo de conforto NA Solução de mentol a 10% vs. solução de mentol a 0,5% Tópico Enxaqueca Alívio significativo da dor NA Gel de mentol a 6% (STOPAIN) Tópico Enxaqueca Alívio significativo da dor NCT01687101 Mentol a 40% Tópico Prurido induzido por histamina Efeito inibitório sobre o prurido histaminérgico NA Aromaterapia à base de mentol vs. placebo NA Amniocentese genética no segundo trimestre Nenhuma melhora significativa NA

• Relatos de caso. STC, síndrome do túnel do carpo; NIPQ, neuropatia periférica induzida por quimioterapia; DMT, dor muscular de início tardio; DME, dano muscular induzido por exercício; LBP, lombalgia; SMDM, síndrome da dor miofascial mastigatória; OA, osteoartrite; NDPD, neuropatia diabética periférica dolorosa; SPM, síndrome da dor pós-mastectomia; EVA, Escala Visual Analógica.
  Dor musculoesquelética
  O conhecimento sobre a viabilidade do mentol tópico para dor musculoesquelética remonta a séculos, já que o mentol tópico tem sido amplamente utilizado para tratar dores musculares. A dor musculoesquelética mais comum é a lombalgia, que afeta 30% a 40% da população geral e é a principal causa de incapacidade. Utilizando um delineamento controlado randomizado, determinou-se adicionar Biofreeze (Performance Health Inc., Export, PA, Estados Unidos), um agente analgésico de aplicação local contendo mentol, ao plano de tratamento quiroprático para pacientes com lombalgia, com efeito significativo de alívio da dor. No entanto, não houve alterações significativas no Questionário de Incapacidade Roland-Morris (RMDQ), na variabilidade da frequência cardíaca ou na eletromiografia (EMG) da lombalgia em comparação com o grupo controle, sendo necessários mais estudos com amostra maior para confirmar os achados. Além disso, o NCT03012503 comparou os efeitos do Biofreeze com placebo na dor cervical após massagem cervical com quiropraxia, mas nenhum resultado foi publicado até o momento.
  A osteoartrite (OA) é a principal causa de incapacidade em idosos. Topp et al. compararam a capacidade de realizar tarefas funcionais e a dor no joelho durante a realização de tarefas funcionais entre 20 pacientes com OA de joelho após aplicação tópica de gel de mentol a 3,5% ou gel placebo inerte, mas não foram encontradas diferenças nas tarefas funcionais ou na dor. O NCT03888807 tentou determinar os efeitos do Biofreeze vs. placebo nas características da marcha e na dor ao caminhar em pacientes com OA bilateral de joelho, mas anunciou término precoce devido à dificuldade em recrutar participantes. Além disso, NCT03888807, NCT04351594 e NCT01565070 estão avaliando o efeito do Biofreeze na OA de joelho, mas nenhum resultado foi obtido.
  Mialgia pós-exercício e dor muscular de início tardio (DMIT) são sintomas comuns após exercício e atividade física. constatou-se que a DMIT reduziu a excitabilidade corticoespinhal e, após a administração de analgésico tópico à base de mentol, houve redução da dor, acompanhada de aumento da inibição corticoespinhal. Embora a aplicação de gelo seja considerada o método tradicional para alívio da dor pós-exercício, demonstrou-se que, em comparação com o gelo, o analgésico tópico à base de mentol diminuiu o desconforto percebido em maior extensão e permitiu a produção de forças tetânicas maiores, e a eficácia do gelo para lesões agudas não foi comprovada em nenhum ensaio clínico e pode até ser prejudicial. mostrou que géis tópicos de mentol não apenas proporcionam excelente alívio da dor, mas também promovem a recuperação em pacientes com lesões de tecidos moles relacionadas ao exercício. relatou em um ensaio clínico randomizado duplo-cego que um único adesivo de 8 horas contendo salicilato de metila e mentol aliviou significativamente a dor associada à distensão muscular leve a moderada nesses pacientes adultos em comparação com pacientes que receberam um adesivo placebo. O NCT02100670 é um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos, realizado para avaliar o gel tópico de diclofenaco 1%/mentol 3% no tratamento de entorse de tornozelo, mas não foi observada melhora significativa com o gel tópico de diclofenaco 1%/mentol 3% em comparação com placebo, diclofenaco 1% ou mentol 3% no tratamento da dor por entorse de tornozelo.
  A síndrome do túnel do carpo é uma doença neuromuscular causada pelo aumento da pressão sobre o nervo mediano do punho, com sintomas comuns incluindo dor no punho e na mão, parestesia, fraqueza muscular tenar e perda de flexibilidade. Um ensaio cruzado randomizado controlado por placebo, triplo-cego, demonstrou que o mentol tópico reduziu significativamente a intensidade da dor em comparação com o placebo em trabalhadores de abatedouro com dor crônica e sintomas de síndrome do túnel do carpo.
  Dor neuropática
  A dor neuropática é definida como dor causada por uma lesão ou doença do sistema nervoso somatossensorial e é um grande desafio terapêutico. As causas comuns de dor neuropática incluem acidente vascular cerebral, esclerose múltipla ou lesão medular, ou sistema nervoso periférico, por exemplo, neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-herpética ou cirurgia. O primeiro uso relatado de mentol na dor neuropática data de 1870, quando o óleo de mentol foi utilizado com sucesso para tratar dor facial neuropática.
  A neuropatia periférica induzida por quimioterapia é uma reação adversa grave e dolorosa do tratamento oncológico em pacientes. A NPIQ que ocorre durante a quimioterapia, às vezes exigindo redução da dose ou interrupção, impacta a sobrevida. Os canais TRPM8 ativados pelo mentol são um alvo terapêutico promissor na NPIQ. Em um estudo de prova de conceito, determinou-se que 82% dos pacientes avaliáveis apresentaram melhora em seus escores totais de dor após 4 a 6 semanas de tratamento com creme tópico de mentol a 1%, e 50% tiveram uma redução clinicamente relevante nos escores de dor de pelo menos 30%. Foi relatado o tratamento notável com creme de mentol de um paciente do sexo masculino com histórico de câncer de cólon metastático e quimioterapias anteriores que apresentava neuropatia que prejudicava sua qualidade de vida e limitava a continuação da quimioterapia. Outro estudo clínico (NCT01855607, conforme mostrado na Tabela 2) avaliou se 6 semanas de tratamento com mentol tópico duas vezes ao dia reduziria a NPIQ em pacientes que completaram terapia adjuvante ou neoadjuvante para câncer de mama à base de Taxano ou quimioterapia para câncer de cólon à base de Oxaliplatina. Recentemente, um estudo de fase II (NCT04276727, conforme mostrado na Tabela 2) utilizou um exame cerebral especial chamado ressonância magnética funcional (RMf) para ajudar a determinar se a terapia tópica com mentol tem potencial para pacientes com NPIQ. Em suma, os pacientes com NPIQ podem se beneficiar do uso de mentol, seja durante o tratamento em que os pacientes relatam melhora subjetiva, levando a uma melhor qualidade de vida, e pode ser implementado sem interrupção da quimioterapia e administração eficaz da dose de quimioterapia, o que, por sua vez, leva a uma maior sobrevida, sendo provavelmente uma opção de tratamento paliativo potencial eficaz.
  A neuropatia é uma das complicações crônicas mais comuns do diabetes, caracterizada por alteração na sensação térmica, mecânica e química. De três grandes estudos clínicos da Europa, a prevalência de neuropatia diabética variou de 23 a 29%. Estudos pré-clínicos mostraram que houve um aumento nas correntes mediadas por TRPV1, mas uma diminuição nas correntes mediadas por TRPM8 em gânglios da raiz dorsal isolados de camundongos com hiperalgesia diabética. Portanto, o mentol, que tem o efeito de alvejar TRPV1 ou TRPM8, pode ser uma abordagem útil para tratar a dor associada à neuropatia diabética. Houve um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado, sobre a eficácia e segurança do mentol tópico isoladamente ou em combinação com manitol no alívio da neuropatia diabética (NCT02728687), sem resultados relatados até o momento.
  Além disso, foi relatado alívio bem-sucedido da neuralgia pós-herpética usando óleo de hortelã-pimenta tópico em combinação com outras intervenções.
  Outros
  O manejo da dor pós-operatória alivia o sofrimento e leva a uma mobilização mais precoce, redução do tempo de internação, redução dos custos hospitalares e aumento da satisfação do paciente. observou um efeito benéfico do resfriamento por uma bandagem contendo mentol durante a fase de reabilitação após reconstrução do ligamento cruzado anterior. A redução da secção transversal muscular dentro de 30 dias após a cirurgia foi prevenida por curativos de mentol, o que contribuiu altamente para o sucesso da reabilitação após 90 dias de terapia e pode reduzir o consumo de analgésicos.
  Análises de associação genômica ampla revelaram que o TRPM8 está associado à suscetibilidade à enxaqueca sem aura, e a expressão reduzida de TRPM8 (portadores de rs10166942) ajuda a reduzir o risco de enxaqueca em humanos, o que pode fornecer a justificativa para o mentol tópico como uma opção alternativa de tratamento para pacientes com enxaqueca. Um estudo randomizado, triplo-cego, controlado por placebo e cruzado demonstrou a eficácia, segurança e tolerabilidade relativa da aplicação cutânea de solução de mentol a 10% no tratamento da enxaqueca sem aura. Um estudo piloto aberto mostrou que 52% dos indivíduos experimentaram pelo menos uma melhora estatisticamente significativa na gravidade da enxaqueca 2 horas após o uso de mentol tópico. Devido às limitações desses estudos, são necessários ensaios clínicos maiores controlados por placebo.
  O prurido e a dor são sensações intimamente relacionadas, mas distintas. Há uma ampla sobreposição entre mediadores e/ou receptores periféricos relacionados à dor e ao prurido, e existem mecanismos surpreendentemente semelhantes de sensibilização neuronal no periférico e central. A analgesia e a terapia antipruriginosa devem ter alvos comuns. Em 1995, Bromm et al. descobriram que o mentol tópico tinha um efeito inibitório central sobre o prurido induzido por histamina no braço esquerdo inferior em 15 voluntários masculinos saudáveis. conduziu um estudo semelhante e obteve a mesma conclusão, verificando ainda o efeito antipruriginoso do mentol como a doxepina. Usando uma combinação de ensaios farmacológicos, genéticos e comportamentais em camundongos, descobriram que a inibição do prurido pelo mentol requer canais TRPM8 ou neurônios aferentes intactos e funcionais que expressam TRPM8. O mentol e seus análogos que dependem dos canais TRPM8 são um alvo promissor para o desenvolvimento de terapias para prurido, e novos ensaios clínicos podem melhorar significativamente o manejo do prurido.
  Conclusão
  Resumimos o progresso do mentol na pesquisa sobre dor e analgesia com base em evidências existentes e demonstramos o importante papel do mentol na analgesia clínica. Embora o TRPM8 possa explicar o efeito analgésico do mentol, o mecanismo molecular entre upstream e downstream ainda não foi totalmente elucidado, e a associação exata entre mentol, família TRP, mGluRs e a via de sinalização endógena κ-opioide não foi estabelecida. Além disso, as interações do mentol com TRPA1 e outros alvos podem ter efeitos pró-nociceptivos e inflamatórios. De fato, o tratamento tópico com mentol é frequentemente acompanhado por irritação da pele, e a inalação de mentol pode agravar a asma em alguns pacientes, o que pode ser o papel do TRPA1. Isso é muito semelhante à ação dos receptores beta-adrenérgicos no sistema circulatório. Portanto, é urgente desenvolver medicamentos específicos para TRPM8 para substituir o mentol na terapia analgésica e anti-irritante, para prevenir esses efeitos adversos e permitir um tratamento analgésico mais eficaz.
  Contribuições dos autores
  LZ, ZL e HZ projetaram e coletaram as literaturas, e escreveram o manuscrito. YW e YL coletaram algumas literaturas e criaram a figura e as tabelas. LZ e QL revisaram o manuscrito. Todos os autores contribuíram para o artigo e aprovaram a versão submetida.
  Financiamento
  Este trabalho foi apoiado por bolsas de pesquisa da National Natural Science Foundation of China para LZ (Números de concessão 82171205 e 81801107) e da National Natural Science Foundation of China para YL (Número de concessão 82071243).
  Conflito de interesses
  Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
  Nota do editor
  Todas as afirmações expressas neste artigo são exclusivamente dos autores e não representam necessariamente as de suas organizações afiliadas, nem as do editor, dos editores e dos revisores. Qualquer produto que possa ser avaliado neste artigo, ou alegação que possa ser feita por seu fabricante, não é garantido ou endossado pelo editor.
  Referências
  Eficácia do gel frio para lesões de tecidos moles: Um ensaio clínico prospectivo, randomizado e duplo-cego.
  Eficácia analgésica de tramadol, pregabalina e ibuprofeno na hiperalgesia ao frio evocada por mentol.
  Efeitos do mentol no músculo liso circular do cólon humano: Análise do mecanismo de ação.
  L-mentol em alta concentração exibe contra-irritação à inflamação neurogênica, hiperalgesia térmica e mecânica causada por trans-cinamaldeído.
  Efeito antipruriginoso da contra-irritação induzida por frio e por agonista do potencial receptor transitório no prurido histaminérgico em humanos.
  Uma revisão do L-mentol tópico em alta concentração como modelo translacional de alodinia e hiperalgesia ao frio.
  Sensibilização induzida por frio e L-mentol em voluntários saudáveis – um análogo de hipersensibilidade ao frio do modelo calor/capsaicina.
  Modulação do canal ativado por frio TRPM8 por lisofosfolipídeos e ácidos graxos poli-insaturados.
  Antagonistas do TRPA1 como potenciais drogas analgésicas.
  Aplicações experimentais e clínicas do teste sensorial quantitativo aplicado à pele, músculos e vísceras.
  Ligação do mentol e inibição dos receptores nicotínicos de acetilcolina α7.
  O mentol inibe as correntes mediadas pelo receptor 5-HT3.
  O canal iônico de frio nocivo TRPA1 é ativado por compostos pungentes e bradicinina.
  O mecanismo de interação entre o receptor μ-opioide (MOR) e o TRPV1 na ativação do TRPV1 envolve antinocicepção, tolerância e dependência à morfina.
  Dor neuropática periférica: Dos mecanismos aos sintomas.
  O TRPV1 promove a analgesia opioide durante a inflamação.
  O TRPA1 medeia as ações inflamatórias de irritantes ambientais e agentes proalgésicos.
  Produtos pungentes do alho ativam o canal iônico sensorial TRPA1.
  Perfil somatossensorial do mentol tópico em alta concentração (40%) em um modelo humano substituto de dor.
  O uso de gelo no tratamento de lesão aguda de tecidos moles: Uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados.
  Aplicação cutânea de solução de mentol a 10% como tratamento abortivo de enxaqueca sem aura: Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e cruzado.
  Produtos ou preparações medicinais fitoterápicos para dor neuropática.
  L-mentol tópico para dor neuropática pós-radioterapia: Um relato de caso.
  Efeitos do mentol e do frio na coceira induzida por histamina e nas reações cutâneas em humanos
  A prevalência de polineuropatia diabética clínica na Espanha: Um estudo em grupos de cuidados primários e clínicas hospitalares. Grupo de estudo espanhol de neuropatia da Sociedade Espanhola de Diabetes (SDS).
  Um canal iônico neuronal sensorial essencial para inflamação e hiper-reatividade das vias aéreas na asma.
  A contribuição dos canais TRPM8 e TRPA1 para a alodinia ao frio e dor neuropática.
  O receptor de capsaicina: Um canal iônico ativado por calor na via da dor.
  O mentol relaxa a aorta, artérias mesentéricas e coronárias de ratos ao inibir o influxo de cálcio.
  Papéis distintos dos receptores metabotrópicos de glutamato do grupo III no controle da nocicepção e dos neurônios do corno dorsal em ratos normais e com lesão nervosa.
  A perda de neurônios sensoriais que expressam TRPV1 reduz os receptores μ-opioides espinhais, mas paradoxalmente potencializa a analgesia opioide.
  A ativação do TRPV1 contribui para a tolerância à morfina: Envolvimento da via de sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno.
  Camundongos knockout para canais TRP perdem a calma.
  Irritação sensorial e frescor produzidos pelo mentol: Evidências para dessensibilização seletiva da irritação.
  Sensibilização e dessensibilização à capsaicina e ao mentol na cavidade oral: Interações e diferenças individuais.
  Dor crônica: Uma atualização sobre carga, melhores práticas e novos avanços.
  Sensibilidade ao frio atenuada em camundongos nulos para TRPM8.
  Neuropatia periférica induzida por quimioterapia: Onde estamos agora?
  Analgesia opioide perioperatória — quando o suficiente é demais? Uma revisão sobre tolerância e hiperalgesia induzidas por opioides.
  Mentol tópico para tratamento de neuropatia periférica induzida por quimioterapia.
  A calmodulina suporta a associação do canal TRPA1 com receptores opioides e receptores NMDA de glutamato no tecido nervoso.
  Atividade estereosseletiva do mentol no receptor GABA(A).
  Os receptores TRPV1 no SNC desempenham um papel fundamental na analgesia de amplo espectro dos antagonistas de TRPV1.
  Receptores nicotínicos de acetilcolina e mecanismos colinérgicos nicotínicos do sistema nervoso central.
  A atividade do sensor de frio neuronal TRPM8 é regulada pela fosfolipase C através do fosfolipídeo fosfoinositol 4,5-bisfosfato.
  Um novo tratamento para neuralgia pós-herpética usando óleo de hortelã-pimenta.
  Caracterização de novos moduladores de TRPM8 na percepção da dor.
  A hipersensibilidade ao frio induzida por oxaliplatina deve-se à remodelação da expressão de canais iônicos em nociceptores.
  Propriedades irritantes orais do mentol: Efeitos sensibilizantes e dessensibilizantes da aplicação repetida e dessensibilização cruzada à nicotina.
  O TRPM8 é necessário para a sensação de frio em camundongos.
  Influxo de Ca2+ dependente de voltagem em neurônios identificados de sanguessuga.
  Receptores nicotínicos de ACh como alvos terapêuticos em distúrbios do SNC.
  Insights estruturais sobre a inibição e dessensibilização do TRPM8.
  Avaliação do efeito de estratégias de resfriamento na recuperação após intervenção cirúrgica.
  O receptor de capsaicina TRPV1 é um mediador crucial dos efeitos nocivos do óleo de mostarda.
  Dor neuropática relacionada ao tratamento do câncer: Estudo de prova de conceito com mentol – um agonista de TRPM8.
  O mentol diminui a aversão oral à nicotina em camundongos C57BL/6 por meio de um mecanismo dependente de TRPM8.
  As funções do TRPA1 e TRPV1: Afastando-se dos nervos sensoriais.
  Comportamento de abertura dependente de voltagem e frio de canais iônicos TRPM8 individuais.
  [Modulação das contrações do músculo liso do ducto deferente de rato pelo agonista do canal TRPM8, mentol].
  Efeitos antinociceptivos após pré-tratamento intratecal com compostos seletivos de receptores metabotrópicos de glutamato em um modelo de dor neuropática em ratos.
  A sensibilização por capsaicina ou mentol induz alterações quantitativas, mas não qualitativas, nos limiares de dor térmica e mecânica.
  Os fumantes de cigarros de mentol têm mais dificuldade em parar de fumar?
  Aumento da expressão de TRPA1, TRPM8 e TRPV2 nos gânglios da raiz dorsal por lesão nervosa.
  Análise de associação genômica ampla identifica loci de suscetibilidade para enxaqueca sem aura.
  Heterogeneidade molecular e funcional das sinapses GABAérgicas.
  Mentol: Um composto analgésico natural.
  Atividade anestésica local do (+)- e (-)-mentol.
  Alívio da dor pelo mentol através da inativação cumulativa de canais de sódio dependentes de voltagem.
  A expressão reduzida de TRPM8 sustenta o risco reduzido de enxaqueca e a sensação atenuada de dor ao frio em humanos.
  O bloqueio farmacológico do receptor vaniloide TRPV1 provoca hipertermia acentuada em humanos.
  Influência do mentol na recuperação de danos musculares induzidos por exercício.
  Osteoartrite.
  A redistribuição de Na(V)1.8 em axônios não lesionados possibilita a dor neuropática.
  A administração sustentada de morfina induz hiperalgesia ao frio dependente de TRPM8.
  O mentol modula as sensações orais de calor e frio.
  Dessensibilização da irritação por capsaicina causada pelo mentol. Evidência de um efeito antinociceptivo de curto prazo.
  Melhora da dor e da função após o uso de um adesivo tópico para alívio da dor: Resultados do estudo RELIEF.
  Desenvolvimento clínico de antagonistas do TRPV1: Visando um ponto pivotal na via da dor.
  Aspectos clínicos do manejo da dor pós-operatória aguda e sua avaliação.
  Bloqueio dependente de voltagem dos canais de sódio neuronais e do músculo esquelético por timol e mentol.
  A icilina reduz as correntes dos canais de cálcio dependentes de voltagem em neurônios do GDR ingênuos e lesionados no modelo de ligadura do nervo espinhal em ratos.
  Modulação das correntes dos receptores GABAA e de glicina humanos pelo mentol e monoterpenoides relacionados.
  Redução da dor e ansiedade durante amniocentese genética no segundo trimestre usando terapia aromática: Um ensaio randomizado.
  O mentol suprime o funcionamento do receptor nicotínico de acetilcolina em neurônios sensoriais por meio de modulação alostérica.
  A dor evocada pelo frio varia com o tipo de pele e a taxa de resfriamento: Um estudo psicofísico em humanos.
  O que é a dor lombar e por que precisamos prestar atenção.
  Estudo psicofísico dos efeitos da aplicação tópica de mentol em voluntários saudáveis.
  As ações do óleo de hortelã-pimenta e do mentol em processos dependentes de canais de cálcio em preparações intestinais, neuronais e cardíacas.
  Modo de ação do óleo de hortelã-pimenta e do (-)-mentol em relação aos subtipos do receptor 5-HT3: Estudos de ligação, captação de cátions pelos canais do receptor e contração do íleo isolado de rato.
  Mecanismos moleculares emergentes da ação anestésica geral.
  O mentol potencializa o comportamento relacionado à recompensa da nicotina ao potencializar as mudanças induzidas pela nicotina na função do nAChR, na regulação positiva do nAChR e na excitabilidade dos neurônios DA.
  O mentol sozinho regula positivamente os nAChRs do mesencéfalo, altera a estequiometria dos subtipos de nAChR, altera a frequência de disparo dos neurônios dopaminérgicos e previne a recompensa da nicotina.
  Perfil de eficácia e segurança de um adesivo tópico de salicilato de metila e mentol em pacientes adultos com distensão muscular leve a moderada: Um estudo randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo, multicêntrico.
  Propriedades anti-hiperalgésicas do mentol e da pulegona.
  Uma substância endógena semelhante à capsaicina com alta potência em receptores vaniloides VR1 recombinantes e nativos.
  O mentol atenua os efeitos do estímulo discriminativo interoceptivo da nicotina em ratas, mas não em ratos machos.
  A morfina crônica regula os canais TRPM8 por meio da sinalização MOR-PKCβ.
  A neurobiologia da coceira.
  Inibição da contração do músculo liso das vias aéreas pelos agonistas do receptor de frio mentol e icilina.
  Canais TRPM8: Avanços em estudos estruturais e modulação farmacológica.
  A plasticidade em fibras A delta e C intactas contribui para a hipersensibilidade ao frio em ratos neuropáticos.
  Uma comparação entre mentol tópico e gelo na dor, força tetânica evocada e força voluntária durante a dor muscular de início tardio.
  Não tão legal? As ações descobertas do mentol no receptor nicotínico e suas implicações para o vício em nicotina.
  Mentol: Um monoterpeno simples com propriedades biológicas notáveis.
  Ação bimodal do mentol no canal receptor de potencial transitório TRPA1.
  O knockdown antisense de TRPA1, mas não de TRPM8, alivia a hiperalgesia ao frio após ligadura do nervo espinhal em ratos.
  Bloqueadores de canais de Ca2+ do tipo L previnem a hiperalgesia ao frio induzida por oxaliplatina e a superexpressão de TRPM8 em ratos.
  Interações funcionais entre o receptor de potencial transitório M8 e o receptor de potencial transitório V1 no sistema trigeminal: Relevância para a fisiopatologia da enxaqueca.
  Autodessensibilização e dessensibilização cruzada da irritação oral por mentol e cinamaldeído (CA) via interações periféricas em neurônios sensoriais trigeminais.
  A aplicação tópica de L-mentol induz analgesia ao calor, alodinia mecânica e um efeito bifásico na sensibilidade ao frio em ratos.
  Expressão distinta de mRNAs de TRPM8, TRPA1 e TRPV1 em neurônios aferentes primários de ratos com fibras adelta/c e colocalização com receptores trk.
  O efeito preventivo da resiniferatoxina no desenvolvimento de hipersensibilidade ao frio induzida por ligadura do nervo espinhal: Envolvimento do TRPM8.
  A inibição do canal iônico TRPA1 reduz a perda de função das fibras nervosas cutâneas em animais diabéticos: A ativação sustentada do canal TRPA1 contribui para a patogênese da neuropatia diabética periférica.
  O mentol difere de outros constituintes terpênicos de óleos essenciais.
  Uso de cigarros de mentol e relato de dor entre adultos afro-americanos em busca de tratamento para cessação do tabagismo.
  Potências anestésicas gerais de uma série de análogos do propofol correlacionam-se com a potência para potencialização da corrente de ácido gama-aminobutírico (GABA) no receptor GABA(A), mas não com a solubilidade lipídica.
  Eficácia e segurança do gel tópico de diclofenaco/mentol para entorse de tornozelo: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e ativo.
  O mentol potencializa as correntes fásicas e tônicas mediadas pelo receptor GABAA em neurônios da substância cinzenta periaquedutal do mesencéfalo.
  O canal iônico TRPA1 contribui para a evitação sensorial guiada de mentol em camundongos.
  Funções sensoriais na neuralgia crônica.
  A Artemina, um membro da família do fator neurotrófico derivado de linhagem de células gliais, induz dor ao frio dependente de TRPM8.
  A alodinia ao frio inflamatória e neuropática é mediada seletivamente pelo receptor de fator neurotrófico GFRα3.
  O TRPM8 é o principal mediador da analgesia induzida por mentol na dor aguda e inflamatória.
  O mentol facilita o efeito analgésico cutâneo do gel de tetracaína.
  O papel do Ca2+ na morte celular da leucemia promielocítica humana HL-60 induzida por (-)-mentol.
  Mais que refrescante: Relações promíscuas do mentol e outros compostos sensoriais.
  Liberação de Ca2+ induzida por mentol independente de TRPM8 a partir do retículo endoplasmático e do complexo de Golgi.
  Mentol tópico em alta concentração: Reprodutibilidade de um modelo de dor substituto humano.
  Canais TRP: Potencial alvo farmacológico para dor neuropática.
  Dinâmica do inositol 1,4,5-trifosfato citosólico durante oscilações de cálcio intracelular em células vivas.
  A identificação de um receptor de frio revela um papel geral dos canais TRP na termossensação.
  Mecanismos de canais iônicos na contração-relaxamento da artéria caudal de rato induzidos por mentol, envolvendo, respectivamente, ativação do TRPM8 e inibição do canal de Ca2+ do tipo L.
  A neurobiologia e o controle dos estados ansiosos.
  Goshajinkigan, um medicamento tradicional japonês, previne a neuropatia periférica aguda induzida por oxaliplatina ao suprimir a alteração funcional dos canais TRP em ratos.
  Canais de potencial receptor transitório como alvos terapêuticos.
  Efeito do mentol inalado na tosse induzida por ácido cítrico em indivíduos normais.
  Influência da aplicação tópica de capsaicina, mentol e anestésicos locais na sensibilidade somatossensorial intraoral em indivíduos saudáveis: Aspectos temporais e espaciais.
  Papel do TRPM8 e do TRPA1 na alodinia ao frio em pacientes com lesão por frio.
  Ativação do TRPA1 e TRPM8 em humanos: Efeitos do cinamaldeído e do mentol.
  Reatividade cruzada dos receptores de rianodina com moduladores de canais iônicos da membrana plasmática.
  Base estrutural para a ação promíscua de monoterpenos em canais TRP.
  Efeitos da capsazepina, um antagonista do receptor vanilóide de potencial transitório tipo 1, na antinocicepção, tolerância e dependência induzidas por morfina em camundongos.
  O câncer ósseo aumenta a expressão do subtipo 1 vanilóide de potencial receptor transitório em subpopulações distintas de neurônios do gânglio da raiz dorsal.
  O TRPA1 induzido em neurônios sensoriais contribui para a hiperalgesia ao frio após inflamação e lesão nervosa.
  Manifestações somatossensoriais e vasomotoras da estimulação individual e combinada de TRPM8 e TRPA1 usando L-mentol tópico e trans-cinamaldeído em voluntários saudáveis.
  Alvos celulares e moleculares das ações do mentol.
  Papel dos canais de potencial receptor transitório Trpv1 e Trpm8 na neuropatia periférica diabética.
  Síndrome do túnel do carpo: Características clínicas, diagnóstico e manejo.
  Liberação de Ca2+ induzida por drogas do retículo sarcoplasmático isolado. II. Liberações envolvendo um canal de liberação de Ca2+ induzido por Ca2+.
  Alívio pelo frio da coceira aguda e crônica requer canais e neurônios TRPM8.
  Mecanismos centrais da analgesia induzida por mentol.
  Hiperosmolaridade do fluido lacrimal aumenta a atividade de impulsos nervosos das terminações de termorreceptores ao frio da córnea.
  Canais TRP termossensíveis e além: Mecanismos da sensação de temperatura.
  Efeitos anti-hiperalgésicos de um novo agonista TRPM8 em ratos neuropáticos: Uma comparação com mentol tópico.
  Mentol: Um olhar refrescante sobre este composto antigo.
  Um canal TRP sensível ao calor expresso em queratinócitos.
  Atividade neural atenuada e abolição da atividade epileptiforme em fatias corticais por ingredientes ativos de especiarias.
  O papel dos neurônios aferentes nasais trigeminais que expressam TRPM8 nos efeitos antitussígenos do mentol.
  Regulação negativa do receptor de potencial transitório melastatina 8 por desfosforilação mediada por proteína quinase C.
  Antagonistas do receptor de potencial transitório anquirina 1 (TRPA1).
  Analgesia mediada pelo receptor de frio TRPM8 na dor neuropática crônica.
  TRPM8 é um osmosensor neuronal que regula o piscar de olhos em camundongos.
  Acoplamento de temperatura e voltagem para abertura do canal no receptor potencial transitório melastatina 8 (TRPM8).
  O mentol inibe a contratilidade detrusora independentemente da ativação do TRPM8.
  Fisiologia. Corrente fria em neurônios termorreceptivos.
  A oxaliplatina causa alterações transitórias na atividade do canal TRPM8.
  O PI(4,5)P2 regula a ativação e dessensibilização dos canais TRPM8 através do domínio TRP.
  Canais TRP: Uma jornada em direção a uma compreensão molecular da dor.
  Caracterização da sensibilidade ao frio e preferência térmica usando um ensaio orofacial operante.
  O mentol crônico atenua o efeito da nicotina na temperatura corporal em ratos adolescentes.
  O TRPV1 é um regulador fisiológico dos receptores μ-opioides.
  Representação da alodinia ao frio no cérebro humano – um estudo de ressonância magnética funcional.
  Os opiáceos modulam a termossensação internalizando o receptor de frio TRPM8.
  O mentol bloqueia canais de Ca2+ insensíveis à di-hidropiridina e induz o crescimento de neuritos em células de neuroblastoma humano.
  Estrutura, função e modulação dos receptores GABA(A).
  Uma visão geral descritiva dos usos medicinais dados às ervas aromáticas de menta ao longo da história.
  Agonistas do receptor mGluR do grupo II são eficazes em modelos de dor persistente e neuropática em ratos.
  O TRPV3 é uma proteína semelhante ao receptor vaniloide sensível à temperatura.
  Eficácia e tolerabilidade do STOPAIN para uma crise de enxaqueca.
  Dor muscular de início tardio e analgésico tópico alteram a excitabilidade corticospinal do bíceps braquial.
  O ANKTM1, um canal semelhante ao TRP expresso em neurônios nociceptivos, é ativado por baixas temperaturas.
  As regulações negativas da expressão do TRPM8 e do tráfego de membrana no gânglio da raiz dorsal medeiam a atenuação da hiperalgesia ao frio em ratos CCI induzida pela inibição do GFRα3.
  Papel do TRPM8 no gânglio da raiz dorsal na dor crônica induzida por lesão nervosa.
  A ativação do subtipo 8 de melastatina de potencial receptor transitório sensor de frio antagoniza a vasoconstrição e hipertensão através da atenuação da via RhoA/Rho quinase.
  Efeito agudo do mentol tópico na dor crônica em trabalhadores de matadouro com síndrome do túnel do carpo: Ensaio triplo-cego, randomizado controlado por placebo.
  Efeito do mentol em dois tipos de correntes de Ca em neurônios sensoriais cultivados de vertebrados.
  A inativação da corrente do canal de cálcio é modulada seletivamente pelo mentol.
  Receptores vaniloides (Capsaicina) e mecanismos.
  A aplicação de mentol na pele do tronco inteiro em camundongos induz respostas autonômicas e comportamentais de ganho de calor.
  Efeitos recíprocos da capsaicina e do mentol na termossensação através de atividades reguladas do TRPV1 e TRPM8.
  Canais TRPA1 de potencial receptor transitório em mamíferos: Da estrutura à doença.
  Uma comparação randomizada, dupla-cega mostra que a adição de triésteres de glicerol oxigenados a um creme mentolado tópico para o tratamento de dor musculoesquelética aguda demonstra benefício incremental ao longo do tempo.
  Prevalência de neuropatia periférica diabética e sua relação com o controle glicêmico e potenciais fatores de risco: O Estudo de Complicações do EURODIAB IDDM.
  Estudo de toxicidade de curto prazo em ratos tratados com pulegona e mentol.
  Resposta de nociceptores de fibras C em macacos anestesiados a estímulos térmicos: Correlação com o limiar de dor em humanos.
  O mentol aumenta a dessensibilização dos receptores nicotínicos de acetilcolina α3β4 humanos.
  O efeito do mentol tópico ou de um placebo na função e na dor no joelho em pacientes com OA de joelho.
  A liberação de Ca2+ induzida por mentol dos estoques pré-sinápticos de Ca2+ potencializa a transmissão sináptica sensorial.
  Receptor TRPV1 na expressão da hiperalgesia induzida por opioides.
  Os efeitos do mentol na alodinia ao frio e na dor tipo wind-up em amputados de membros superiores com diferentes níveis de dor fantasma.
  Transdução aumentada do frio em nociceptores nativos pela inibição do canal M.
  [Efeitos comparativos do mentol e da icilina na contração induzida da musculatura lisa do ducto deferente de ratos normais e castrados].
  Agonistas monoterpenoides do TRPV3.
  Comparação do gel de diclofenaco, gel de ibuprofeno e gel de ibuprofeno com levomentol para o tratamento tópico da dor associada a lesões musculoesqueléticas.
  Testes sensoriais quantitativos em pacientes com neuralgia 11 a 25 anos após a lesão.
  Supressão central da dor em fibras C induzida pelo frio por entrada de fibras mielinizadas.
  Os compostos naturais boldina e mentol são antagonistas dos receptores 5-HT3 humanos: Implicações para o tratamento de distúrbios gastrointestinais.
  O mentol inibe a função parassimpática da musculatura lisa traqueal.
  O efeito do mentol na alodinia ao frio em pacientes com dor neuropática.
  Mentol tópico – um modelo humano de dor ao frio por ativação e sensibilização de nociceptores C.
  O mentol compartilha atividade anestésica geral e sítios de ação no receptor GABA(A) com o agente intravenoso, propofol.
  AG-3-5: Um produto químico que produz sensações de frio.
  Possíveis efeitos da mentolação de cigarros em fumantes: Uma revisão das evidências relacionadas a questões-chave de pesquisa.
  Como o mentol altera o comportamento de fumar tabaco: Uma perspectiva biológica.
  O mentol atenua as respostas de irritação respiratória a múltiplos irritantes da fumaça do cigarro.
  O mentol aumenta o Ca2+ intracelular, a atividade do canal BK e a migração celular em glioblastoma humano.
  Dor neuropática: Etiologia, sintomas, mecanismos e manejo.
  Desenvolvimento de um estímulo tópico de mentol para avaliar a hiperalgesia ao frio.
  Broncoconstrição induzida por capsaicina e neurocinina A em cobaia anestesiada: Evidência de uma ação direta do mentol no músculo liso brônquico isolado.
  O mentol reduz a dor por fototoxicidade em um modelo murino de terapia fotodinâmica.
  Identificação do domínio transmembrana 5 como um determinante molecular crítico da sensibilidade ao mentol em canais TRPA1 de mamíferos.
  Mecanismo do TRPM8 na alodinia ao frio após lesão nervosa crônica.
  TRPV3 é um canal catiônico sensível à temperatura e permeável ao cálcio.
  Mecanismos moleculares subjacentes à ligação do mentol e ativação do canal iônico TRPM8.
  Riluzol previne alodinia ao frio induzida por oxaliplatina por meio da inibição da superexpressão do receptor potencial transitório melastatina 8 em ratos.
  Os efeitos do Biofreeze e do calor superficial na síndrome dolorosa miofascial mastigatória.
  Efeito do mentol aplicado topicamente nas sensações térmicas, de dor e prurido e nas propriedades biofísicas da pele.
  Um estudo multicêntrico da prevalência de neuropatia periférica diabética na população de clínicas hospitalares do Reino Unido.
  A diminuição nos níveis de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato medeia a dessensibilização dos canais sensores de frio TRPM8.
  Dessensibilização cruzada das respostas dos neurônios do subnúcleo caudal do trigêmeo de rato ao cinamaldeído e ao mentol.
  Receptor GABA do tipo A como alvo central do agonista de TRPM8, mentol.
  Efeitos do Biofreeze e de ajustes quiropráticos na dor lombar aguda: Um estudo piloto.
  Ativação e modulação do receptor de serotonina tipo 3A expresso recombinantemente por terpenos e substâncias pungentes.
  Respostas comportamentais operantes a estímulos frios orofaciais em ratos com lesão crônica constritiva do nervo trigêmeo: Efeitos do mentol e da capsazepina.