pmid: "33426516"
title: "Desfechos da gravidez em mulheres com epilepsia e mutações no MTHFR suplementadas com folato metilado e metilcobalamina (B12 metilada)."
authors: "Lascar EM, Warner NM, Doherty MJ"
journal: "Epilepsy & behavior reports"
pubdate: "2021"
doi: "10.1016/j.ebr.2020.100419"
source: "PMC Full Text"

Desfechos da gravidez em mulheres com epilepsia e mutações no MTHFR suplementadas com folato metilado e metilcobalamina (B12 metilada).

Autores

Lascar EM, Warner NM, Doherty MJ

Periodico

Epilepsy & behavior reports (2021)

Conteudo

Resultados de gestação em mulheres com epilepsia e mutações MTHFR suplementadas com folato metilado e metilcobalamina (B12 metilada)
Destaques
Defeitos no gene de processamento do folato (MTHFR) são comuns em mulheres com epilepsia (WWE) e transtornos de humor.
Versões metiladas de folato e B12 podem contornar problemas relacionados ao processamento do gene MTHFR.
Gestacões bem-sucedidas ocorreram em WWE com defeitos MTHFR ao usar esses suplementos.
Medicamentos antiepilépticos (MAE) podem contribuir para resultados fetais adversos em mulheres grávidas com epilepsia (WWE). Anormalidades no gene de processamento do folato (Metilenotetrahidrofolato redutase, MTHFR) são comuns em mulheres com epilepsia e depressão. Suplementos de L-metilfolato podem contornar deficiências de MTHFR, mas seu uso em WWE durante a gestação ou no desenvolvimento fetal não é bem estudado. Examinamos históricos de gestação de três WWE que suplementaram com folato ou L-metilfolato e metilcobalamina (B12 metilada) durante as gestações. Seus resultados de gestação melhoraram com a suplementação de L-metilfolato e metilcobalamina. A suplementação de L-metilfolato e metilcobalamina merece estudos adicionais em WWE que têm mutações MTHFR, histórico de fertilidade, aborto recorrente e/ou depressão.
Introdução
Mulheres com epilepsia (WWE) têm maior probabilidade de ter problemas com concepção, gestação e parto de bebês normais. Além disso, WWE permanecem com maior risco de disfunção de humor e depressão. Medicamentos que reduzem a carga de depressão, transtorno bipolar e epilepsia podem ter efeitos teratogênicos. Como os medicamentos antiepilépticos (MAE) podem alterar a teratogenicidade permanece incompletamente compreendido, no entanto, em trabalhos recentes, a indução de variantes genéticas de novo por MAE é improvável. MAE ou medicamentos estabilizadores de humor, como carbamazepina (CBZ) e ácido valproico (VPA), demonstraram aumentar o risco de defeitos do tubo neural (DTN) fetal, incluindo espinha bífida. CBZ e VPA podem incluir mecanismos alterados de folato, especificamente diminuições nos níveis de 5-formil- e 10-formiltetra-hidrofolato, que por sua vez podem interromper as vias de metilação do DNA e acetilação de histonas, podendo então alterar a divisão e migração celular.
A suplementação de folato de até 4 mg durante a gestação continua sendo o padrão de atendimento para WWE nos EUA. O uso de suplementos de folato desde a pré-concepção até o parto diminui a razão de chances de desenvolvimento de DTN de 1,6 (IC 95% 0,8–3,1) para 1,2 (IC 95% 0,4–4,0), no entanto, a mitigação dos efeitos teratogênicos do folato devido aos MAE não foi bem documentada. O folato suplementar em mulheres que tomam CBZ e VPA, por exemplo, não diminui as taxas de espinha bífida. Nossa comunidade de epilepsia permanece focada em MAE que apresentam o menor risco de uso na gravidez. Se tivermos que usar um MAE particularmente teratogênico na gravidez, como VPA, as estratégias para limitar o risco fetal frequentemente comprometem o controle das crises maternas, particularmente se as doses do primeiro trimestre forem reduzidas ou se ocorrer substituição rápida e arriscada por MAE menos eficazes.
Um fator de risco potencial para DNT pode ocorrer nas vias do folato, especificamente, um polimorfismo que codifica a 5,10-metilenotetra-hidrofolato redutase (MTHFR). Esse gene torna o folato biodisponível por meio da metilação, permitindo que a homocisteína seja convertida em metionina, uma etapa crítica para a síntese normal de proteínas. Se a MTHFR não conseguir metilar o folato, achados comuns em mulheres que suplementam com ácido fólico são elevações no folato sérico. Polimorfismos no gene MTHFR em C677T para os genótipos homozigoto (TT) e heterozigoto (CT) estão aumentados em mulheres com epilepsias genéticas generalizadas quando comparadas a mulheres sem epilepsia; eles são menos estudados em mulheres com epilepsia focal. Muitas mulheres com epilepsia generalizada apresentam controle superior de sua epilepsia ao usar VPA, mas, como comunidade, tentamos evitar esse medicamento em mulheres em idade reprodutiva devido a perfis de efeitos colaterais, incluindo teratogenicidade conhecida. A teratogenicidade do VPA pode ser ainda mais exacerbada em mulheres que apresentam defeitos em suas vias da MTHFR.
O folato dietético, combinado com a vitamina B12 dietética, são ambos necessários para converter homocisteína em metionina e, em última análise, levar à síntese proteica. Quando essas vias não funcionam de forma eficiente, a homocisteína pode se elevar; a hiper-homocisteinemia na gravidez e em neonatos pode se correlacionar com piores desfechos fetais. Riscos adicionais de vias do folato não funcionarem adequadamente ocorrem no contexto de disponibilidade limitada de vitamina B12 biodisponível.
O 5-metiltetra-hidrofolato pode estar disponível como L-metilfolato e é usado nos EUA para o tratamento da depressão. O suplemento tem poucos efeitos adversos conhecidos e contorna as vias do gene MTHFR, tornando-se essencialmente biodisponível quando a eficiência do gene está comprometida. Em pacientes com defeitos no gene MTHFR, dados sugerem que a suplementação pré-natal com L-metilfolato é mais bem-sucedida em aumentar as concentrações de folato biodisponível do que o ácido fólico não metilado. Além disso, a suplementação de folatos metilados em mulheres e homens com mutações C677T da MTHFR para infertilidade pode ajudar em concepções e gestações bem-sucedidas.
De forma um tanto surpreendente, se versões metiladas de folato e vitamina B12 (metilcobalamina) tomadas por MCE ajudam a evitar depressão, crises epilépticas, fertilidade ou desfechos fetais adversos como espinha bífida durante a gravidez permanece desconhecido. Neste relato observacional, documentamos a gravidez, histórico de crises e humor com e sem L-metilfolato ou metilcobalamina para três mulheres com epilepsia com mutações conhecidas na MTHFR.
Relatos de caso
Idade de início da epilepsia Diagnóstico de epilepsia Histórico de aborto espontâneo Histórico gestacional Medicações durante a gestação bem-sucedida Genótipo MTHFR, níveis de homocisteína, folato e B12 (se conhecidos) Comorbidades psiquiátricas Status dos marcos do desenvolvimento das crianças Paciente 1 7 Início generalizado, motor, tônico-clônico Primeira, segunda e quarta gestações aos 33, 34 e 38 anos; todos os abortos espontâneos do primeiro trimestre ocorreram durante o uso de vitaminas pré-natais com folato adicional e levetiracetam. Sem metilfolato ou metilcobalamina nas gestações 1 e 2; Aos 38 anos: aborto espontâneo durante o uso de L-metilfolato, mas sem também tomar metilcobalamina. Perdeu a injeção de B12 no mês anterior ao aborto. Terceira gestação aos 36 anos, parto vaginal, resultou em um menino saudável. Ela esteve livre de crises durante toda a gestação. Quinta gestação: aos 39 anos, cesariana de 39 semanas e livre de crises durante toda a gestação. Metilcobalamina B12 oral ou injeções parenterais de B12. Levetiracetam 1500 mg duas vezes ao dia, L-metilfolato 7,5 mg diários e vitaminas pré-natais diárias Homozigoto para a mutação C677T. Nível de homocisteína 6 umol/L (antes do L-metilfolato), folato > 20 ng/ml (ou seja, elevado) testado quando não estava em uso de metilfolato, vitamina B12 699,3 pg/ml (normal) Histórico de transtorno depressivo maior e depressão pós-parto após seu primeiro filho durante o uso de L-metilfolato e metilcobalamina e levetiracetam. Isso ocorreu no contexto de dormir mal e amamentar. Sem depressão após seu segundo filho durante o uso de L-metilfolato e metilcobalamina. Ela foi trocada de levetiracetam para ácido valproico no pós-parto. Desenvolvimento normal para ambas as crianças, agora com 8 e 5 anos Paciente 2 4 Epilepsia focal com crises com comprometimento da consciência Primeira gestação, aos 32 anos, aborto espontâneo no primeiro trimestre após 1 ano de tentativa de concepção. Sem L-metilfolato ou metilcobalamina, mas ela estava em uso de folato, levetiracetam e zonisamida Segunda gestação aos 34 anos, cesariana com 38 semanas de gestação. Livre de crises durante toda a gestação. Terceira gestação aos 36 anos, cesariana com 40 semanas de gestação. Livre de crises durante toda a gestação Colecalciferol (vitamina D3) 2000 UI diários, L-metilfolato 5 mg diários, metilcobalamina B12 5 mg diários, levetiracetam 1500 mg duas vezes ao dia, vitaminas pré-natais e zonisamida 200 mg diários Heterozigoto para as mutações C667T e A1298C.
Homocisteína normal em 6,4 µmol/L (pré-L-metilfolato), folato > 19,9 ng/mL (elevado) na segunda gestação. Depressão pós-parto após o segundo filho, embora tenha relatado melhora. Normal para ambas as crianças aos 4 meses e aos 29 meses de idade Paciente 3 28 Epilepsia focal com crises com comprometimento da consciência focal N/A Primeira gestação: parto vaginal sem complicações aos 33 anos, com 38 semanas de gestação. Sem crises epilépticas durante a gestação. Metilcobalamina B12 100 mcg, sertralina 25 mg ao dia, L-metilfolato 15 mg ao dia, vitamina D2 (ergocalciferol), vitaminas pré-natais, quetiapina 400 mg ao dia, lamotrigina 500 mg pela manhã e 400 mg à noite Mutaçao homozigótica C677T, homocisteína normal em 11,4 µmol/L (pré-L-metilfolato) Transtorno bipolar tipo I, histórico de depressão, antes da suplementação com L-metilfolato com terapia eletroconvulsiva recorrente. Esta não foi mais necessária após a adição de L-metilfolato. Sem piora da depressão no pós-parto e ela continua acompanhamento com psiquiatra. Normal aos 40 meses de idade, fonoterapia embora todas as outras medidas de linguagem estejam normais ou acima da média.
Após o consentimento informado, as pacientes foram entrevistadas quanto a histórico de gravidez, concepção, aborto espontâneo, humor e desenvolvimento infantil. Os dados estão resumidos na Tabela 1. Nenhum teste estatístico foi realizado. Os principais achados incluem desfechos da gravidez com doses variadas de suplementos ou medicamentos. Modelos padronizados de prática de ajuste de doses de medicamentos antiepilépticos por meio de níveis séricos de medicamentos verificados a cada 6 semanas durante a gestação, bem como encaminhamentos para especialistas em Medicina Fetal de Alto Risco para ultrassonografias de vigilância durante a gestação e cuidados no período periparto. Se disponíveis, os níveis de homocisteína e folato são documentados, mas não foram avaliados seriadamente. Não ocorreram crises epilépticas durante nenhuma das gestações bem-sucedidas, nem foram consideradas causadoras de nenhum dos abortos espontâneos.
Discussão
Notas sobre os casos
As pacientes um e dois adotaram suplementação de folato metilado e metilcobalamina/B-12 injetável após aborto espontâneo recorrente ou falhas de concepção. Não temos como comprovar se esses dois suplementos ajudaram nas gestações e partos subsequentes bem-sucedidos, embora as gestações e partos bem-sucedidos tenham sugerido benefício. É importante destacar que não observamos desfechos adversos. Particularmente notável é a falha gestacional na quarta gravidez da paciente um, que ocorreu com folato metilado, mas sem terapias de injeção de vitamina B12. Todas as gestações bem-sucedidas ocorreram com o uso de folato metilado e suplementos de B12 injetável ou metilada, além de suplementos vitamínicos pré-natais padrão.
O uso de terapias com L-metilfolato pela paciente três mostrou-se fundamental para seu desejo de sequer buscar a gravidez. Especificamente, antes da suplementação com L-metilfolato, ela era tratada recorrentemente com terapias eletroconvulsivas para depressão refratária e não havia considerado a gravidez. Com o sucesso do L-metilfolato no tratamento de sua depressão, ela não precisou mais de ECT, e tanto seu humor quanto sua epilepsia permaneceram controlados durante a gestação e o pós-parto.
Limitações
Este estudo tem um tamanho amostral pequeno e, portanto, as taxas de aborto espontâneo podem não ser diferentes do acaso. Os níveis de folato e homocisteína não foram avaliados seriadamente nem nas mães nem nas crianças; as crianças permanecem jovens no momento da redação e sem avaliação neuropsicológica. Da mesma forma, não foram realizadas baterias de humor nas mães antes e depois da suplementação com folato metilado ou metilcobalamina.
Riscos de elevações de ácido fólico e B12 na gravidez
Existem dados limitados sobre os riscos de níveis elevados de folato durante a gravidez. Um estudo documenta um risco em forma de U dos níveis de B12 e folato no terceiro trimestre em mães com risco de transtornos do espectro autista (TEA) em seus filhos quando os níveis estão baixos ou muito altos. Rhagavan et al. não encontraram risco do estado de folato materno e genótipo MTHFR nos desfechos de TEA. O estudo deles não analisou o uso de coorte durante a gestação de versões metiladas versus não metiladas de B12 e/ou folato.
Implicações
Muitos pacientes com epilepsias genéticas generalizadas permanecem controlados com VPA, inclusive durante a gravidez. Mulheres em terapia com VPA durante a gravidez apresentam o maior risco de resultados fetais adversos. Dado que mutações no MTHFR são comuns em mulheres com epilepsia generalizada, caso desejem conceber e precisem permanecer em VPA, o direcionamento farmacogenético e a suplementação pré-concepção e durante a gravidez com L-metilfolato e metilcobalamina, se defeitos no MTHFR estiverem presentes, devem ser estudados. Da mesma forma, mulheres que foram retiradas do VPA antes da concepção devido a preocupações teratogênicas e que tiveram perda fetal recorrente ou falhas de concepção também devem ser consideradas candidatas a uma abordagem de investigação e terapia semelhante.

Independentemente de um diagnóstico de epilepsia generalizada, nosso estudo sugere que mulheres com uma variedade de classificações de epilepsia, com ou sem transtornos de humor, com falhas de concepção recorrentes, independentemente dos perfis de medicação, poderiam ser rastreadas para mutações no MTHFR e, se anormais, considerar suplementação com metilcobalamina e L-metilfolato. Não consideramos os níveis de homocisteína úteis, nem os níveis de folato práticos no rastreamento. O folato está frequentemente elevado em pacientes com defeitos no MTHFR que recebem suplementação de folato, podendo ser falsamente tranquilizador. Esses pacientes, no entanto, merecem estudo formal. Especificamente com desfechos analisando segurança, controle de crises, dosagem de vitaminas metiladas, sucesso gestacional, incidência de acidente vascular cerebral neonatal ou problemas isquêmicos hipóxicos, uso de suplementos durante a amamentação, incidência de espinha bífida, juntamente com desfechos neonatais e de neurodesenvolvimento de longo prazo, incluindo TEA. Além disso, medições de depressão antes da concepção, durante a gestação e no pós-parto também poderiam ser verificadas.

Conclusão

Após contratempos de fertilidade recorrentes ou depressão em gestações anteriores, três WWE com mutações conhecidas no MTHFR tiveram gestações bem-sucedidas ao suplementar com L-metilfolato e folato metilado ou metilcobalamina. Os riscos fetais e maternos da exposição a vitaminas metiladas não são bem conhecidos. Estudos prospectivos de folato metilado e metilcobalamina em WWE com ou sem transtornos de humor e mutações conhecidas no MTHFR e infertilidade ou perda fetal recorrente, ou mulheres que recebem ASM que alteram o folato, como VPA durante a gravidez, são justificados.

Declaração ética

O consentimento informado foi obtido para a redação deste caso e o trabalho foi realizado de acordo com o Código de Ética da Associação Médica Mundial.

Declaração de Interesse Concorrente

Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes conhecidos ou relacionamentos pessoais que possam ter influenciado o trabalho relatado neste artigo.

Referências

Epilepsia na Gravidez
Depressão na epilepsia: uma relação complexa com consequências inesperadas:
Efeitos teratogênicos de medicamentos antiepilépticos
Desfechos do tratamento medicamentoso da depressão na gravidez e no período pós-parto: uma revisão sistemática e meta-análise
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Influência do genótipo MTHFR na taxa de malformações após exposição a medicamentos antiepilépticos no útero
Estimativas atualizadas de defeitos do tubo neural prevenidos pela fortificação obrigatória com ácido fólico - Estados Unidos, 1995–2011
Suplementação de Ácido Fólico para a Prevenção de Defeitos do Tubo Neural: Declaração de Recomendação da Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA
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