pmid: "37077224"
title: "Efeitos da Metilenotetra-hidrofolato Redutase ("
authors: "Jiang H, Liu Z, Townsend JH, Wang J"
journal: "Clinical ophthalmology (Auckland, N.Z.)"
pubdate: "2023"
doi: "10.2147/OPTH.S401743"
source: "PMC Full Text"
Efeitos da Metilenotetra-hidrofolato Redutase (
Autores
Jiang H, Liu Z, Townsend JH, Wang J
Periodico
Clinical ophthalmology (Auckland, N.Z.) (2023)
Conteudo
Efeitos dos Polimorfismos da Metilenotetra-hidrofolato Redutase (MTHFR) na Perfusão do Tecido Retiniano em Pacientes com Retinopatia Diabética Leve Recebendo o Alimento Medicamentoso, Ocufolin®
Objetivo
Avaliamos os efeitos dos polimorfismos da metilenotetra-hidrofolato redutase (MTHFR) na perfusão do tecido retiniano em pacientes com retinopatia diabética leve (RD + PM) que tomam o alimento medicamentoso, Ocufolin®, por 6 meses.
Métodos
Estudo prospectivo e caso-controlado. Foram recrutados oito pacientes com retinopatia diabética inicial e polimorfismos comuns de função reduzida da MTHFR (RD+PM) e 15 controles normais (CN). Os polimorfismos da MTHFR foram subtipados como normal, C677T ou A1298C. A acuidade visual melhor corrigida (AVMC) foi avaliada. A velocidade do fluxo sanguíneo retiniano (VFS) foi medida usando o Retinal Function Imager. A perfusão do tecido retiniano (PTR, taxa de fluxo sanguíneo por volume retiniano interno) foi calculada dentro de um círculo de 2,5 mm de diâmetro centrado na fóvea. O alimento medicamentoso visa tratar a isquemia ocular com altas doses de complexos vitamínicos B e antioxidantes, incluindo L-metilfolato, metilcobalamina, zinco, cobre, luteína, vitaminas C, D, E e n-acetilcisteína. Os indivíduos receberam o alimento medicamentoso por um período de 6 meses.
Resultados
A AVMC e os índices vasculares dos pacientes com RD + PM no início do estudo estavam inicialmente abaixo dos CN e melhoraram após o alimento medicamentoso. Em comparação com o início do estudo, os pacientes com RD + PM após o alimento medicamentoso apresentaram melhora significativa da AVMC durante o período de acompanhamento (P < 0,05). Em comparação, a PTR geral e a VFS arteriolar aumentaram significativamente aos 6 meses (P < 0,05). As alterações variaram de acordo com os subtipos de MTHFR. Em pacientes com as mutações compostas C677T e C677T/A1298C, a PTR aumentou aos 6 meses em comparação com o início do estudo e aos 4 meses (P < 0,05). Em pacientes com apenas a mutação A1298C, todas as métricas de microcirculação aumentaram em relação ao início do estudo aos 4 e 6 meses, mas com menor melhora aos 6 meses do que aos 4 meses (P < 0,05).
Conclusão
O alimento medicamentoso foi eficaz em melhorar tanto a acuidade visual quanto a perfusão do tecido retiniano em pacientes com RD + PM. O grau de melhora da microcirculação retiniana variou entre os subtipos de MTHFR.
Introdução
Diabetes Mellitus Tipo II (DM), também conhecido como diabetes de início na idade adulta, é uma condição na qual o corpo é incapaz de controlar os níveis de glicose no sangue devido à resistência à insulina ou, em estágios tardios, à redução da produção de insulina. Estimativas atuais sugerem que existem 466 milhões de diabéticos no mundo, quase metade dos quais não foram diagnosticados. Outros 374 milhões apresentam tolerância à glicose diminuída. A causa exata é desconhecida, mas tendências genéticas e fatores ambientais, como alta carga glicêmica, falta de exercícios, dieta pobre em fibras e obesidade, mostraram correlação com a incidência da doença. Uma complicação microvascular comum do DM, a retinopatia diabética (RD) é uma das principais causas de perda visual e a principal causa de cegueira recentemente diagnosticada em adultos em idade produtiva em todo o mundo. A RD afeta mais de 126 milhões de pessoas, com maior frequência em países desenvolvidos. Entre os diabéticos, a prevalência mundial de RD e de RD ameaçadora à visão foi estimada em 35% e 10%, respectivamente.
A RD é uma doença multifatorial que leva a danos irreversíveis na retina sem tratamento oportuno e eficaz. Como evento precoce, a disfunção endotelial desempenha um papel significativo no desenvolvimento de doenças vasculares, incluindo a RD. Atacar os fatores de risco e os impulsionadores da RD para retardar sua progressão durante os estágios mais iniciais pode reduzir a carga e preservar a visão em pacientes diabéticos. Os fatores de risco para RD incluem maior duração do diabetes, nível mais elevado de HbA1c, hiperglicemia crônica, pressão arterial sistólica elevada, hiper-homocisteinemia (Hcy), hiperlipidemia e atividade enzimática prejudicada, que, por sua vez, resultam em aumento da permeabilidade vascular, regulação autonômica vasomotora prejudicada e perda capilar.
Polimorfismos de função reduzida da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) desempenham um papel na progressão da doença vascular na DR. O gene MTHFR codifica a síntese da metilenotetrahidrofolato redutase, uma enzima responsável por adicionar um grupo metil ao tetrahidrofolato. Mutações no MTHFR prejudicam a metilação do folato e causam aumento da homocisteína, um fator de alto risco para a incidência e progressão da DR.
Dois polimorfismos comuns da MTHFR foram relatados: uma mutação no nucleotídeo 677 (C677T) e outra no nucleotídeo 1298 (A1298C). Quase 70% de várias populações significativas possuem pelo menos uma dessas variantes de função reduzida. Isso é comum em pacientes de ascendência ameríndia, europeia, latina e chinesa. O estado homozigoto variante mais grave do MTHFR C677TT está presente em 25% e 57%, respectivamente, das populações latinas e ameríndias estudadas, possivelmente explicando seus maiores riscos de doença hipertensiva e diabética.
Em estudos populacionais chineses, a C677T está presente em 62% da população, e a mutação A1298C está presente em 25%. As populações europeias carregam a MTHFR C677T de forma heterozigótica em 24–64% dos grupos pesquisados, e a MTHFR A1298C em 10–20% das populações estudadas. Isso é particularmente importante para pacientes com retinopatia diabética porque estudos mostram que a intervenção nutricional reduz a hipertensão e outras vasculopatias impulsionadas por variantes.
Embora ambos os genes sejam relatados como associados ao aumento de doenças vasculares e neurológicas, a importância da variante MTHFR A1298C ainda é controversa. A maioria dos estudos populacionais focou na MTHFR C677T, no entanto, existem alguns dados associando mutações A1298C a doença trombótica, vasculopatia diabética e acidente vascular cerebral. O estado heterozigótico composto relativamente comum, MTHFR C677T/A1298C, é observado como associado ao aumento da homocisteína sérica e defeitos do tubo neural.
Esse prejuízo do ciclo do folato também está associado ao aumento da homocisteína, redução da síntese de óxido nítrico e lesão endotelial vascular. A lesão endotelial resultante está associada a doença de pequenos vasos e redução da perfusão dos leitos teciduais do olho e do cérebro. Os prejuízos de perfusão e a isquemia são especialmente problemáticos para a retina e o córtex visual do cérebro, que apresentam a maior necessidade de antioxidantes, glicose e oxigênio do corpo.
Além disso, nossos relatórios anteriores mostraram que as respostas ao alimento médico na arquitetura microvascular conjuntival e retiniana variavam em pacientes com DR com diferentes subtipos de polimorfismo do MTHFR. O Ocufolin® é um alimento médico com uma formulação de antioxidantes, nutrientes e vitaminas do complexo B destinado a reduzir a homocisteína, aumentar o óxido nítrico e beneficiar a doença de pequenos vasos do sistema visual. Todos os ingredientes servem a esse propósito em algum grau. A N-acetilcisteína é um antioxidante neuroprotetor muito potente. As vitaminas B6, B9 e B12 compensam a deficiência do ciclo do folato, diminuindo a homocisteína e aumentando o óxido nítrico. Elas são fornecidas em formas naturais à base de alimentos: piridoxil-5-fosfato, L-metilfolato e metilcobalamina para evitar as toxicidades da piridoxina, ácido fólico e cianocobalamina, que são comumente usados em suplementos alimentares. Vale notar especialmente que o L-metilfolato atravessa facilmente a Barreira Hematoencefálica e a Barreira Hematoretiniana, ao contrário do ácido fólico, e é 7 vezes mais biodisponível para a redução da homocisteína no SNC, aumentando a síntese de ácido nítrico e a neuroproteção. Os ingredientes do Ocufolin® são bem conhecidos por melhorar o controle da hipertensão. Como alimento médico, o Ocufolin® é fabricado com um padrão mais elevado de pureza e precisão de rótulo do que os suplementos alimentares equivalentes, sendo, portanto, mais confiável e adequado para intervenção médica. O objetivo do presente estudo foi examinar os efeitos dos polimorfismos do MTHFR na perfusão do tecido retiniano em pacientes com retinopatia diabética leve (DR + PM) que tomam o alimento médico Ocufolin® por 6 meses. Os resultados são analisados no contexto da literatura recente sobre retinopatia diabética, hipertensão, riboflavina, L-metilfolato e N-acetilcisteína.
Métodos
Este foi um estudo prospectivo e caso-controle, e o protocolo do estudo foi relatado. Em resumo, o Escritório do Conselho de Revisão de Sujeitos de Pesquisa da Universidade de Miami aprovou este estudo, e todos os sujeitos do estudo assinaram um termo de consentimento informado após a discussão dos detalhes do estudo. Os princípios da Declaração de Helsinque foram seguidos. A elegibilidade foi determinada na visita de triagem de acordo com os critérios do estudo, incluindo DR leve sem outras doenças vasculares da retina, meios oculares claros, acuidade visual ≥20/80 e polimorfismos do MTHFR (A1289C e/ou C677T). Os critérios de exclusão incluíram glaucoma, catarata grave, outras doenças da retina, doenças cardiovasculares, demência, doenças infecciosas, câncer, esclerose múltipla e doenças cerebrovasculares. O diagnóstico de DR leve foi feito pelo retinólogo especialista (JT) com base nos critérios da Associação Americana de Diabetes (ADA) e no Painel de Retina/Vítreo da Academia Americana de Oftalmologia. A HbA1c foi testada pela Quest Diagnostics (Secaucus, NJ) e o limite foi de 10 ou menos para este estudo. Os testes genéticos foram realizados pelo MyGenetx Laboratory, LLC (Franklin, TN). Um total de oito pacientes com DR com polimorfismos do MTHFR (DR + PM) foram inscritos no estudo e receberam alimento médico por 6 meses.
A velocidade do fluxo sanguíneo retiniano (VFSR) foi medida usando o Retinal Function Imager (RFI, Optical Imaging Ltd., Rehovot, Israel). A perfusão tecidual retiniana (PTR, taxa de fluxo sanguíneo por volume retiniano interno) foi calculada dentro de um círculo de 2,5 mm de diâmetro centrado na fóvea. Detalhes da medição da PTR foram relatados anteriormente. Em resumo, o RFI é um dispositivo de imagem baseado em câmera de fundo de olho, que possui um flash verde sincronizado equipado com uma câmera de fundo de olho de alta velocidade. Durante a captura de imagens, uma série de fotos do fundo de olho foram adquiridas, o que permite o rastreamento do movimento de aglomerados de glóbulos vermelhos. A medição do movimento desses eritrócitos resultou na VFSR. Com a informação dos diâmetros dos vasos, o fluxo sanguíneo retiniano (FSR) nos vasos que cruzam um círculo de 2,5 mm de diâmetro centrado na fóvea foi calculado. Para obter o volume tecidual na mesma área da mácula, também foi utilizada a angiografia por tomografia de coerência óptica (OCTA, Optovue, Fremont, CA). A PTR foi calculada como o FSR dividido pelo volume retiniano interno.
O alimento médico testado no presente estudo (uma formulação nutracêutica vitamínica, Global Healthcare Focus, Montgomery, AL, EUA) foi relatado anteriormente. Os ingredientes estão listados no final deste artigo. O alimento médico tem como objetivo tratar a isquemia ocular com altas doses de complexos vitamínicos B e antioxidantes, incluindo L-metilfolato, metilcobalamina, zinco, cobre, luteína, vitaminas C, D, E e N-acetilcisteína. O alimento médico também reduz os níveis de homocisteína no sangue em 30%. Os participantes receberam uma cápsula por via oral a cada manhã na primeira semana, depois duas cápsulas na segunda semana e três cápsulas pelo restante do período do estudo (6M). A imagem ocular foi realizada no início do estudo, aos 4M e aos 6M.
A análise estatística foi realizada utilizando o pacote de software IBM SPSS Statistics (versão 27, IBM Corp., Armonk, NY, EUA). O desfecho principal foi o RTP em pacientes com polimorfismos do MTHFR ao longo do tempo, analisado usando um modelo de equações de estimação generalizadas (GEE). Valores de P menores que 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.
Resultados
Um total de 8 participantes participou do estudo, sendo 75% do sexo masculino e idade média de 58,3 anos (desvio padrão, DP, 6,8 anos). A duração média do diabetes foi de 14,5 anos (DP 7,3 anos, variação de 5 a 25 anos). A HbA1c foi de 7,6% (DP: 0,9%, variação de 6,9 a 8,1). Cinco participantes apresentavam hipertensão controlada. Quatro pacientes apresentavam apenas a mutação C677T. Dois pacientes apresentavam apenas a mutação A1298C. E dois pacientes apresentavam ambas as mutações C677T/A1298C (mutações heterozigóticas compostas).
Quando comparado ao início do estudo, a BCVA aos 4M e 6M melhorou significativamente em relação ao início do estudo (todos P < 0,05). No geral, alterações significativas nas medições (ou seja, RTP e RBF) foram encontradas após a ingestão do alimento médico, com aumento significativo de RTP e RBF aos 6M em comparação ao início do estudo (todos P < 0,05).
Efeitos dos polimorfismos da metilenotetra-hidrofolato redutase (MTHFR) na perfusão do tecido retiniano (A) RTP e no fluxo sanguíneo (B) RBF em pacientes com retinopatia diabética leve e polimorfismos da metilenotetra-hidrofolato redutase (DR + PM) recebendo o alimento médico durante os períodos de acompanhamento. Em pacientes com mutação A1298C, todas as métricas vasculares (incluindo RTP e RBF) melhoraram em relação ao início do estudo aos 4 meses e 6 meses, mas o pico de benefício foi aos quatro meses (todos P < 0,05). Em pacientes com mutações C677T e C677T/A1298C compostas, o RTP aos 6 meses aumentou significativamente em comparação com o início do estudo e aos 4 meses. Barras = erro padrão.
O impacto das mutações do MTHFR nas alterações de RTP e RBF durante o período do estudo foi examinado (Figura 1). Em pacientes com apenas a mutação A1298C, todas as métricas de microcirculação (RTP e RBF) melhoraram aos 4M, diminuindo ligeiramente, mas permanecendo acima do início do estudo aos 6M (todos P < 0,05). Em pacientes com as mutações compostas C677T e C677T/A1298C, o RTP aumentou aos 6M em comparação ao início do estudo e aos 4M.
Discussão
O presente estudo revelou um efeito positivo na perfusão retiniana em pacientes com DR com mutações MTHFR após 6 meses de ingestão do alimento médico. Neste grupo de estudo, uma variação semelhante associada ao polimorfismo MTHFR também foi relatada na microcirculação conjuntival e na arquitetura microvascular retiniana. No quarto mês de ingestão do alimento médico, a velocidade do fluxo sanguíneo conjuntival aumentou em todos os genótipos. Para pacientes com o genótipo A1298C isolado ou com C677T/A1298C, a taxa de fluxo sanguíneo conjuntival atingiu o pico aos 4 meses, mas permaneceu bem acima do valor basal aos 6 meses. Da mesma forma, a densidade de vasos conjuntivais melhorou aos 6 meses em todos os pacientes com DR, com melhora máxima aos 4 meses para pacientes com C677T/A1298C. Pacientes com C677T melhoraram aos 4 meses, com melhora adicional aos 6 meses.
Os efeitos dos polimorfismos MTHFR na melhora da arquitetura microvascular retiniana também foram estudados anteriormente. A densidade de vasos (DV) no plexo vascular superficial (PVS) e na rede vascular retiniana (RVR, incluindo o PVS e o plexo vascular profundo) foram estudadas em pacientes com DR após a ingestão de alimento médico. No geral, a DV no PVS aumentou aos 4 meses após a ingestão do alimento médico. No entanto, a DV na RVR não se alterou. Pacientes com DR com C677T combinado com A1298C apresentaram aumento da DV nos plexos vasculares superficial e profundo após 6 meses de ingestão do alimento médico. Curiosamente, pacientes com DR com A1298C também apresentaram diminuição nas medidas de DV de 4 meses para 6 meses, o que é semelhante às alterações no RTP e RBF no presente estudo.
Isso pode ser visto no contexto de um estudo com pacientes tunisianos com diabetes tipo 2 e variantes MTHFR demonstrando que qualquer variante aumentava o risco de DR. Heterozigotos duplos (A1298CC, C677TT ou A1298C/C677T) apresentaram o maior risco de DR e complicações. Mutações no gene MTHFR são comuns nos EUA, com a prevalência do polimorfismo MTHFR C677T isoladamente sendo superior a 40%. Esses polimorfismos MTHFR causam redução da atividade enzimática e redução da síntese de L-metilfolato, levando a uma deficiência no processo de metilação e resultando em elevação da homocisteína plasmática. Parece que diferentes mutações MTHFR podem ter diferentes efeitos no início da doença, progressão e eficácia da intervenção. A insuficiência de riboflavina prejudica ainda mais a metilação, elevando a homocisteína plasmática. Bioquimicamente, o polimorfismo C677T requer um nível mais alto de riboflavina para reciclar o tetrahidrofolato em L-metilfolato, um efeito ampliado pela insuficiência de riboflavina. Horigan et al demonstraram que em pacientes com o polimorfismo comum MTHFR C677T, há um aumento na hipertensão de difícil tratamento, que responde à administração de riboflavina. Isso é clinicamente muito significativo para pacientes com DR, pois a DR é muito sensível ao grau de hipertensão. Elias e Brown recomendam o alimento médico como uma forma suplementar de tratar a hipertensão resistente devido aos benefícios de redução da pressão arterial da riboflavina, L-metilfolato e N-acetilcisteína.
Nossos estudos anteriores mostraram melhorias arquitetônicas microvasculares da retina e conjuntiva em pacientes com RD após 6 meses de consumo do alimento médico. A melhora variou com diferentes combinações de polimorfismos do MTHFR. Além disso, nosso estudo anterior também mostrou que a perfusão retiniana melhorou após 6 meses de consumo do alimento médico. O presente estudo examina a variação da melhora na perfusão retiniana em resposta ao alimento médico de acordo com o tipo de polimorfismo. Pode ser relevante que o polimorfismo MTHFR C677T tenha sensibilidade reduzida ao cofator FAD da riboflavina. A deficiência de riboflavina está associada à hiper-homocisteinemia e hipertensão. A suplementação de riboflavina reduz a pressão arterial. Defeitos genéticos nas proteínas transportadoras de riboflavina produzem cegueira e condições neurodegenerativas semelhantes à deficiência dietética de riboflavina.
O alimento médico testado no presente estudo é projetado para reduzir isquemia e retinopatia em pacientes com polimorfismos comuns do MTHFR. Ele funciona reduzindo o estresse oxidativo nas mitocôndrias, otimizando vias metabólicas críticas com vitaminas e cofatores para metilação, reduzindo a homocisteína e aumentando o fluxo sanguíneo retiniano. Isso é realizado usando doses de nutrientes muito acima do que pode ser obtido por modificação dietética. Nesse contexto, altas doses de riboflavina e L-metilfolato melhoram a metilação, levando à redução da homocisteína. A dose comum recomendada é de três cápsulas todas as manhãs com alimentos. Cada cápsula contém L-metilfolato 900 mcg, vitamina C (ácido ascórbico) 33,3 mg, vitamina D (como Colecalciferol) 1500 UI, complexo natural de vitamina E (como Alfa, Beta, Gama e Delta tocoferóis) 7,5 UI, vitamina B1 (como cloridrato de tiamina) 1,5 mg, vitamina B2 (riboflavina) 10 mg, vitamina B6 (como piridoxal 5’-fosfato) 3 mg, vitamina B12 (como metilcobalamina) 500 mcg, ácido pantotênico (como D-pantotenato de cálcio) 5 mg, zinco (como óxido de zinco) 26,6 mg, selênio (como L-selenometionina) 20 mcg, cobre (como óxido cúprico) 0,667 mcg, N-acetil cisteína 180 mg, luteína 3,35 mg e zeaxantina 700 mcg.
Schmidl et al encontraram uma diminuição de 30% na homocisteína em um estudo de pacientes diabéticos tratados com o alimento médico. Wang et al publicaram uma série de casos de oito casos de retinopatia diabética demonstrando melhora estrutural documentada fotograficamente após uso prolongado do alimento médico ou de um produto quase idêntico, Eyefolate®. Um caso de preservação da estrutura retiniana após oclusão da artéria retiniana com melhora na visão após o uso do alimento médico foi relatado. Embora um grande estudo clínico seja necessário para confirmar os benefícios do alimento médico sobre a RD e outras condições, a literatura atual apoia a noção de que o alimento médico é benéfico para pacientes com RD com arquitetura microvascular deteriorada e perda de perfusão retiniana.
Vale mencionar as limitações do presente estudo. Por se tratar de um estudo piloto, o tamanho da amostra é pequeno. São necessários estudos adicionais com amostras de grande porte. Não medimos a homocisteína pós-tratamento no presente estudo e não foi possível analisar o impacto das mutações MTHFR na homocisteína sérica. A ingestão desse alimento médico foi de apenas 6 meses, e um acompanhamento mais longo pode mostrar melhora adicional. Estudos futuros precisam abordar esses três pontos para compreender mais completamente os efeitos do alimento médico sobre a homocisteína, a densidade vascular da retina e a perfusão retiniana.
Em resumo, o alimento médico testado no presente estudo foi eficaz em melhorar tanto a acuidade visual quanto a perfusão do tecido retiniano em pacientes com retinopatia diabética leve e polimorfismos comuns da MTHFR. O grau de melhora da perfusão retiniana variou entre os subtipos de mutação da MTHFR.
Divulgação
Os autores declaram não haver conflitos de interesse neste trabalho.
Referências
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