pmid: "37810545"
title: "Redução de Homocisteína para Prevenção de AVC: Em Relação à Recente Prevenção de AVC de 2021 da AHA/ASA em Pacientes com AVC e Ataque Isquêmico Transitório."
authors: "Brown C, Wang J, Jiang H, Elias MF"
journal: "Pharmacogenomics and personalized medicine"
pubdate: "2023"
doi: "10.2147/PGPM.S426421"
source: "PMC Full Text"

Redução de Homocisteína para Prevenção de AVC: Em Relação à Recente Prevenção de AVC de 2021 da AHA/ASA em Pacientes com AVC e Ataque Isquêmico Transitório.

Autores

Brown C, Wang J, Jiang H, Elias MF

Periodico

Pharmacogenomics and personalized medicine (2023)

Conteudo

Redução de Homocisteína para Prevenção de Acidente Vascular Cerebral: Sobre a Recente Prevenção de AVC em Pacientes com AVC e Ataque Isquêmico Transitório da AHA/ASA 2021
Resumo
A redução do risco de acidente vascular cerebral isquêmico secundário após um AVC inicial é um objetivo importante. A Prevenção de AVC em Pacientes com AVC e Ataque Isquêmico Transitório de 2021 reúne oportunidades para uma redução de até 80% do AVC secundário. A redução da homocisteína não foi incluída nas recomendações. A redução da homocisteína com baixas doses de ácido fólico demonstrou reduzir o AVC isquêmico e todos os tipos de AVC. Isso foi obscurecido por estudos que utilizaram altas doses de ácido fólico e cianocobalamina em pacientes com insuficiência renal e polimorfismos da Metilenotetrahidrofolato Redutase (MTHFR). Os impactos confundidores das altas doses de ácido fólico e da toxicidade da cianocobalamina em insuficiência renal e subgrupos com MTHFR C677T são discutidos. Novos estudos mostram que sua toxicidade se deve à não bioequivalência com as formas dietéticas naturais, L-metilfolato e metilcobalamina. Baixas doses de ácido fólico e cianocobalamina são mais seguras do que altas doses para essas subpopulações. Uma toxicidade ainda menor com maior eficácia na redução da homocisteína é observada com L-metilfolato e metilcobalamina, que são seguros em altas doses. A imagem vascular retiniana é um método não invasivo para avaliar a microangiopatia do sistema nervoso central (SNC). Uma formulação contendo L-metilfolato e metilcobalamina demonstrou reduzir a homocisteína e aumentar a perfusão na retinopatia diabética. Isso apoia a intervenção na homocisteína para isquemia do SNC. Estudos futuros de intervenção em AVC isquêmico poderiam se beneficiar do monitoramento da perfusão retiniana para estimar o impacto das estratégias de redução de risco. A omissão de uma recomendação para a redução de homocisteína e AVC secundário através do uso de vitaminas do complexo B deve ser reconsiderada à luz da reanálise de grandes estudos de intervenção com vitaminas do complexo B e novas tecnologias para monitoramento da perfusão do SNC. Recomendamos a revisão da Diretriz de 2021 para incluir a redução da homocisteína com baixas doses de ácido fólico e cianocobalamina, ou melhor ainda, L-metilfolato e metilcobalamina, tornando uma boa diretriz clínica ainda melhor.
Resumo Gráfico
Resumo em Linguagem Simples
A Prevenção de AVC em Pacientes com AVC e Ataque Isquêmico Transitório de 2021 está incompleta. A redução do risco de AVC isquêmico secundário após um AVC inicial ou AIT é alcançável através de intervenções medicamentosas, de estilo de vida e nutricionais detalhadas na Diretriz.
Os subgrupos comuns de pacientes com insuficiência renal e/ou polimorfismos da MTHFR C677T apresentam maior risco de elevação da homocisteína, AVC isquêmico e toxicidade por excesso de ácido fólico e cianocobalamina.
As formas naturais, L-metilfolato e metilcobalamina, são recomendadas para essas subpopulações de alto risco com insuficiência renal e polimorfismos comuns da MTHFR e DHFR.
A imagem não invasiva dos vasos da retina oferece monitoramento em tempo real da isquemia de pequenos vasos em pacientes com AVC. Um estudo recente mostrou melhora na perfusão retiniana usando uma combinação de antioxidantes, L-metilfolato e metilcobalamina. Isso apoia o uso de L-metilfolato e metilcobalamina para reduzir a homocisteína e melhorar a perfusão do SNC, o que seria benéfico para a prevenção de AVC.
Recomendamos a revisão da Diretriz de 2021 para incluir a redução de homocisteína com ácido fólico em baixa dose, ou melhor, L-metilfolato e B12 como metilcobalamina.
Introdução
O interesse no manejo da homocisteína está aumentando como resultado de novos estudos que esclarecem o papel da homocisteína na doença de pequenos vasos do sistema nervoso central (SNC). Smith e Refsum resumiram recentemente as evidências detalhadas da homocisteína como um impulsionador de doenças, particularmente no SNC. Elias e outros discutiram isso no contexto de uma oportunidade para redução do risco cardio/neurovascular, e particularmente para redução do risco e gravidade do AVC.
A prevenção do AVC isquêmico após um primeiro AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) é uma meta importante e alcançável. Todos os esforços razoáveis devem ser feitos para reduzir o risco de morte e incapacidade, que impactam severamente a vida dos pacientes e suas famílias. A nova diretriz de 2021 da American Heart Association (AHA) e da American Stroke Association (ASA) para Prevenção de AVC em Pacientes com AVC e Ataque Isquêmico Transitório é um grande passo nessa direção. Ela oferece oportunidades amplas e bem consideradas para uma redução de até 80% no risco futuro de AVC isquêmico subsequente.
Inexplicavelmente, esta diretriz, de outra forma excelente, não recomendou o manejo da homocisteína para a prevenção de AVC após AVC ou AIT prévio. No entanto, como Spence e Hankey apontaram, a Diretriz erroneamente assegura ao leitor que não há evidências críveis de que a terapia vitamínica para elevação da homocisteína reduza o risco de AVC isquêmico secundário. Isso é enganoso. Vários estudos importantes demonstrando os benefícios do manejo da homocisteína para a redução de AVC foram ignorados e outros foram mal interpretados, levando a conclusões falsas. Isso é lamentável, pois a prevenção primária e secundária de AVC isquêmico é alcançável com o uso de vitaminas do complexo B de baixo custo e baixo risco.
Spence et al abordaram essa omissão por meio da reanálise de estudos-chave sobre homocisteína, revelando que a forma e a dosagem são importantes. Eles implicam dois polimorfismos do folato: diidrofolato redutase (deleção de 19 pb do DHFR) e metilenotetra-hidrofolato redutase (MTHFR C677T) que afetam o risco de acidente vascular cerebral (AVC). A toxicidade decorrente da administração excessiva de ácido fólico e cianocobalamina obscureceu seus benefícios consideráveis na redução de AVC em baixas dosagens. Eles recomendaram dosagens mais baixas ou, melhor ainda, o uso das formas naturais não tóxicas: L-metilfolato e metilcobalamina, que não são afetadas pelas mutações do DHFR e da MTHFR. Para a redução de AVC, recomendaram baixa dose de ácido fólico e cianocobalamina, ou dose mais alta de L-metilfolato e metilcobalamina, e a adição de uma diretriz de homocisteína para a redução de AVC.

Discussão

Spence e Hankey apontam que as novas diretrizes de prevenção ignoraram o rigoroso China Stroke Primary Prevention Trial (CSPPT), que descobriu que a MTHFR C677T contribuiu significativamente para o risco de primeiro AVC e AVC isquêmico. Neste grande ensaio clínico, a administração de baixa dose de ácido fólico reduziu o risco relativo de AVC isquêmico em 24%, sem eventos adversos.

A mais recente revisão sistemática da Cochrane de ensaios clínicos randomizados de intervenções para redução da homocisteína encontrou evidências de prevenção de AVC. A probabilidade de prevenção secundária de AVC pelo mesmo mecanismo da prevenção primária é uma inferência mais do que razoável até que estudos prospectivos de AVC secundário estejam disponíveis. É enganoso ignorar isso. Embora a magnitude da redução do risco de AVC isquêmico com vitaminas do complexo B seja moderada, a redução geral do risco de 80% alcançada pelo GSPIS é literalmente a soma de muitas dessas reduções de risco pequenas a moderadas.

Spence e Hankey observam que o erro no desenho do estudo de grandes ensaios clínicos anteriores sobre homocisteína reside na suposição falsa de que o ácido fólico e a cianocobalamina são substitutos bioequivalentes dos vitamers naturais L-metilfolato e metilcobalamina. Na verdade, eles são benéficos apenas em doses baixas, acima das quais a toxicidade aparece. Esse fato levou a resultados inesperados e decepção em ensaios clínicos de intervenção vitamínica direcionados à homocisteína e ao AVC por razões que só recentemente estão sendo compreendidas.

Neste artigo e em Spence et al, são discutidas evidências e mecanismos de que o ácido fólico e a cianocobalamina, quando usados em doses moderadas a altas, são prejudiciais e não bioequivalentes ao L-metilfolato e à metilcobalamina. O ácido fólico e a cianocobalamina possuem toxicidades inatas subestimadas que limitam seus benefícios em três subgrupos de alto risco para AVC: pacientes com insuficiência renal, com mutações do DHFR e com mutações da MTHFR. Esses subgrupos estão associados ao metabolismo alterado da homocisteína e apresentam maior risco de AVC.
House et al relataram que, no ensaio Diabetic Intervention With Vitamins to Improve Nephropathy (DIVINe), ocorreram eventos cardiovasculares aumentados em pacientes com comprometimento renal que receberam altas doses de ácido fólico e cianocobalamina. Na metanálise previamente citada, Spence et al revisaram diversos ensaios randomizados importantes de intervenções com vitaminas do complexo B em doses zero, baixas e altas, utilizando ácido fólico e cianocobalamina, as quais resultaram em uma redução geral de 10% no risco de acidente vascular cerebral (AVC). Eles ainda relataram que o subgrupo de todos os pacientes expostos a doses zero ou baixas de cianocobalamina apresentou uma redução de 23% no risco de AVC, mas essa redução caiu para 5% com a exposição a altas doses de cianocobalamina. Mais relevante ainda, no subgrupo com função renal comprometida, a cianocobalamina em altas doses resultou em um aumento de 4% no risco de AVC, corroborando os achados do ensaio DIVINe e destacando os efeitos deletérios e a não bioequivalência da cianocobalamina.

Refletindo, será que surpreende alguém que o cianeto não seja bem tolerado em pacientes com insuficiência renal? No entanto, a insuficiência renal e a suplementação com cianocobalamina são tão comuns que parecem rotineiramente confundir os desfechos de grandes ensaios com vitaminas do complexo B, como Spence et al demonstraram. Eles refletem situações clínicas reais do dia a dia. Pode-se considerar a cianocobalamina como uma pílula venenosa para pacientes renais, bem como um fator de confusão para estudos de prevenção de AVC.
A não bioequivalência do ácido fólico em relação ao L-metilfolato natural está bem estabelecida. O L-metilfolato atravessa a barreira hematoencefálica com mais facilidade do que o ácido fólico devido a um perfil farmacocinético muito diferente e maior biodisponibilidade. O L-metilfolato é o folato preferido para o metabolismo cerebral. O ácido fólico, embora eficaz para reduzir a homocisteína, não consegue reduzir a homocisteína intracelular nem alterar as concentrações de outros importantes metabólitos de um carbono. Toda a atividade benéfica do ácido fólico deriva da pequena porção convertida em L-metilfolato.
Mutações de função reduzida de DHFR e MTHFR são muito comuns e prejudicam a conversão do ácido fólico suplementado em L-metilfolato ativo, reduzindo ainda mais os estoques de folato no cérebro. Essas mutações têm associações bem documentadas com hipertensão arterial, homocisteína elevada, aumento do risco de acidente vascular cerebral (AVC), doença de pequenos vasos e toxicidade por ácido fólico não metabolizado. Tais interações nutrigenômicas da doença devem ser abordadas prospectivamente em estudos futuros. A esse respeito, o Estudo CSPPT da China, que avaliou a redução do risco de AVC, o status de MTHFR e o ácido fólico em baixa dose, é especialmente louvável. Os prejuízos das mutações de DHFR e MTHFR são facilmente contornados, e suas consequências patológicas são minimizadas com formulações que utilizam as formas naturais das vitaminas B2 (Riboflavina), B6 (como piridoxil-5-fosfato), B9 (como L-metilfolato) e B12 (como metilcobalamina). Assim, o ácido fólico e o L-metilfolato não são iguais e não são intercambiáveis. O L-metilfolato, com relação aos polimorfismos do folato, pode ser visto como o "folato universal", seguro e eficaz em todas as circunstâncias.

Spence e Hankey e Spence et al. resumem boas evidências de que as vitaminas B reduzem todos os AVCs, incluindo o AVC isquêmico, e muito provavelmente o AVC isquêmico secundário. Eles concluem que existem estudos suficientes para apoiar o uso seguro e econômico de vitaminas B contendo ácido fólico em baixa dose e cobalamina em baixa dose para reduzir a homocisteína e, assim, reduzir AVCs isquêmicos primários e secundários. Eles observam que, para intervenções de dose moderada a alta, melhores segurança e resultados serão obtidos usando a forma dietética natural de folato (L-metilfolato) e a forma dietética natural de B12 (metilcobalamina).

Concordamos que a prevenção de AVC isquêmico primário e secundário por meio da redução da homocisteína é alcançável com o uso de vitaminas B de baixo custo e baixo risco, e que isso deve ser refletido em uma recomendação atualizada da ASA/AHA.

Evidências de Estudos Microvasculares

Existe suporte clínico para a análise de Spence e Hankey de que vitaminas B otimizadas contendo L-metilfolato e metilcobalamina podem proteger significativamente contra AVC e AVC secundário? Sim. O AVC isquêmico é principalmente uma microangiopatia crônica do SNC. Os vasos da retina são uma parte extracraniana do sistema de pequenos vasos do SNC, bem posicionados para monitoramento não invasivo frequente do estado vascular do SNC. Liang et al. descobriram que pacientes com AVC isquêmico apresentaram múltiplos marcadores de isquemia da retina quando examinados com angiografia por tomografia de coerência óptica, OCTA.

Um estudo recente usando OCTA e o Retinal Function Imager (RFI) demonstrou que um alimento médico contendo L-metilfolato e metilcobalamina, juntamente com outras vitaminas B e antioxidantes, reverteu alterações microangiopáticas em pacientes com retinopatia diabética inicial e as variantes comuns do gene MTHFR.
Liu et al demonstraram que o alimento médico otimizado do complexo B, Ocufolin®, melhorou a perfusão retiniana e a hemodinâmica em pacientes com retinopatia diabética com variantes do gene MTHFR. Liu et al demonstraram ainda melhora na densidade microvascular ao longo do ensaio de 6 meses. Schmidl et al demonstraram que a mesma fórmula reduziu a homocisteína em diabéticos em 30%.

Como uma janela para a fisiopatologia da doença de pequenos vasos do SNC, a medição da densidade dos vasos retinianos e dos índices de perfusão fornece campos de teste fáceis e baratos para a eficácia da intervenção. É razoável supor que melhorar a hemodinâmica e a perfusão dos pequenos vasos do SNC reduzirá o risco de acidente vascular cerebral isquêmico.

Os estudos de Liu et al fornecem suporte clínico e mecanicista para a conclusão de Spence e Hankey de que as preparações ideais de vitaminas B contendo L-metilfolato e metilcobalamina têm o potencial de uma prevenção ainda maior do acidente vascular cerebral isquêmico secundário, evitando a toxicidade e melhorando a estrutura e a função dos pequenos vasos.

Recomendações

Concordamos com a recomendação de Spence e Hankey de revisar a seção de Hiper-homocisteinemia do documento AHA/ASA 2021 Prevenção de AVC em Pacientes com AVC e Ataque Isquêmico Transitório para incluir o tratamento da homocisteína com vitaminas B otimizadas. Baseamos nosso apoio nas razões apresentadas por Spence e Hankey, bem como em novas pesquisas mostrando melhora na microangiopatia e perfusão de pequenos vasos após a administração de vitaminas B otimizadas com L-metilfolato e metilcobalamina.

Incentivamos estudos futuros a examinar a prevenção primária e secundária do acidente vascular cerebral isquêmico utilizando as formas naturais de folato e B12 (L-metilfolato e metilcobalamina), em vez das formas mais tóxicas (ácido fólico e cianocobalamina). Acreditamos que benefícios adicionais de redução do AVC isquêmico serão alcançados através da melhora da hemodinâmica e perfusão do SNC. Finalmente, sugerimos que futuros estudos de intervenção em AVC incluam medições não invasivas da densidade dos vasos retinianos e do fluxo sanguíneo como janelas para monitorar a densidade, hemodinâmica e perfusão dos pequenos vasos cerebrais isquêmicos. A imagem retiniana é segura, simples e barata, assim como as formas naturais de vitaminas B: L-metilfolato e metilcobalamina. Esta é uma oportunidade para tornar uma boa diretriz ainda melhor.

Abreviações

AHA, American Heart Association; ASA, American Stroke Association; SNC, Sistema Nervoso Central; CSPPT, China Stroke Primary Prevention Trial; DHFR, diidrofolato redutase; DIVINe Trial, Ensaio de Intervenção Diabética com Vitaminas para Melhorar a Nefropatia; MTHFR, metilenotetrahidrofolato redutase; OCTA, Angiografia por Tomografia de Coerência Óptica; RFI, Imageador de Função Retiniana; AIT, ataque isquêmico transitório.

Divulgação
Dr. Brown é sócio-gerente da Global Healthcare Focus, fabricante do Ocufolin®, um alimento médico utilizado para tratar isquemia retiniana. Além disso, Dr. Craig Brown possui as patentes: US 8822431B2, US 9770464B2, US 10278987B2, US 11.351.189; e Canadá 2836445 e 2876169. Todas licenciadas para a Global Healthcare Focus. Os autores declaram não haver outros conflitos de interesse neste trabalho.
Referências
Homocisteína - de biomarcador de doenças à prevenção de doenças
Recuperando a importância da homocisteína como marcador de doença cardiovascular e neurológica
Vitaminas B na prevenção do AVC: hora de reconsiderar
Problema na recente diretriz da American Heart Association sobre prevenção secundária de AVC: vitaminas B para reduzir homocisteína previnem AVC
Diretriz de 2021 para prevenção de AVC em pacientes com AVC e ataque isquêmico transitório: uma diretriz da American Heart Association/American Stroke Association
Eficácia da terapia com ácido fólico na prevenção primária de AVC em adultos com hipertensão na China: o Ensaio Clínico Randomizado CSPPT
Intervenções para redução de homocisteína na prevenção de eventos cardiovasculares
Alimentos médicos para redução de homocisteína em pacientes hipertensos
Efeito da terapia com vitamina B na progressão da nefropatia diabética: um ensaio clínico randomizado
Estudo farmacocinético sobre a utilização de 5-metiltetra-hidrofolato e ácido fólico em pacientes com doença arterial coronariana
Nutrição de folato e disfunção da barreira hematoencefálica
A suplementação com ácido fólico não reduz a homocisteína intracelular e pode perturbar o metabolismo de um carbono intracelular
Alterações neurovasculares retinianas em pacientes com AVC isquêmico investigadas por angiografia por tomografia de coerência óptica
Melhora da microcirculação retiniana em pacientes com retinopatia diabética leve portadores de polimorfismos do MTHFR que receberam o alimento médico Ocufolin®
Efeitos do Ocufolin na microvasculatura retiniana em pacientes com retinopatia diabética não proliferativa leve portadores de polimorfismos do gene MTHFR
Um estudo piloto para avaliar o efeito de uma suplementação vitamínica de três meses contendo l-metilfolato nas concentrações plasmáticas de homocisteína sistêmica e no fluxo sanguíneo retiniano em pacientes com diabetes