pmid: "38892484"
title: "Efeito de Metilfolato, Piridoxal-5'-Fosfato e Metilcobalamina (Soloways"
authors: "Pokushalov E, Ponomarenko A, Bayramova S, Garcia C, Pak I, Shrainer E, Ermolaeva M, Kudlay D, Johnson M, Miller R"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2024 May 21"
doi: "10.3390/nu16111550"
source: "PMC Full Text"

Efeito de Metilfolato, Piridoxal-5'-Fosfato e Metilcobalamina (Soloways

Autores

Pokushalov E, Ponomarenko A, Bayramova S, Garcia C, Pak I, Shrainer E, Ermolaeva M, Kudlay D, Johnson M, Miller R

Periodico

Nutrients (2024 May 21)

Conteudo

Efeito da Suplementação de Metilfolato, Piridoxal-5′-Fosfato e Metilcobalamina (SolowaysTM) nos Níveis de Homocisteína e Colesterol da Lipoproteína de Baixa Densidade em Pacientes com Polimorfismos da Metilenotetrahidrofolato Redutase, Metionina Sintase e Metionina Sintase Redutase: Um Ensaio Clínico Randomizado

Explorando a relação entre polimorfismos genéticos nos genes do metabolismo do folato (MTHFR, MTR e MTRR) e doenças cardiovasculares (DCV), este estudo avalia o efeito de suplementos de vitaminas do complexo B (metilfolato, piridoxal-5′-fosfato e metilcobalamina) nos níveis de homocisteína e lipídios, potencialmente orientando o gerenciamento personalizado do risco de DCV. Em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, 54 pacientes com idade entre 40 e 75 anos, com níveis elevados de homocisteína e LDL-C moderado, foram divididos com base nos polimorfismos genéticos de MTHFR, MTR e MTRR. Durante seis meses, eles receberam uma combinação de metilfolato, P5P e metilcobalamina, ou um placebo. No acompanhamento de 6 meses, o grupo de tratamento demonstrou uma redução significativa nos níveis de homocisteína em 30.0% (IC 95%: −39.7% a −20.3%) e no LDL-C em 7.5% (IC 95%: −10.3% a −4.7%), em comparação com o placebo (p < 0.01 para todos). Na análise de subgrupo, os Portadores de Alelo Menor Homozigoto mostraram uma redução mais significativa nos níveis de homocisteína (48.3%, IC 95%: −62.3% a −34.3%, p < 0.01) em comparação com portadores de alelo misto (18.6%, IC 95%: −25.6% a −11.6%, p < 0.01), com uma diferença intergrupo notável (29.7%, IC 95%: −50.7% a −8.7%, p < 0.01). Os níveis de LDL-C diminuíram em 11.8% nos portadores homozigotos (IC 95%: −15.8% a −7.8%, p < 0.01) e 4.8% nos portadores de alelo misto (IC 95%: −6.8% a −2.8%, p < 0.01), com uma diferença significativa entre os grupos (7.0%, IC 95%: −13.0% a −1.0%, p < 0.01). A suplementação de metilfolato, P5P e metilcobalamina adaptada aos perfis genéticos reduziu efetivamente os níveis de homocisteína e LDL-C em pacientes com polimorfismos específicos de MTHFR, MTR e MTRR, particularmente com polimorfismos de alelo menor homozigoto.

1. Introdução

As doenças cardiovasculares (DCVs) são uma das principais causas de mortalidade globalmente. Os principais fatores de risco que contribuem para essa carga incluem níveis elevados de homocisteína e colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C). Especificamente, níveis elevados de homocisteína estão independentemente associados a um risco aumentado de DCVs, incluindo doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral e doença vascular periférica.
O metabolismo da homocisteína está intimamente ligado à disponibilidade de vitaminas do complexo B, como folato, vitamina B6 e vitamina B12. Variantes em genes como metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), metionina sintase (MTR) e metionina sintase redutase (MTRR) desempenham papéis significativos no metabolismo do folato e, portanto, influenciam os níveis de homocisteína. O gene MTHFR, por exemplo, é crucial para a conversão de 5,10-metilenotetrahidrofolato em 5-metiltetrahidrofolato, uma etapa chave na regulação da homocisteína. Da mesma forma, os genes MTR e MTRR estão envolvidos no ciclo do folato, impactando a síntese e o metabolismo da homocisteína. Disrupções nessas vias, frequentemente devido a polimorfismos genéticos, podem levar a níveis elevados de homocisteína.
A suplementação com vitaminas do complexo B, notavelmente com metilfolato, piridoxal-5′-fosfato (P5P) e metilcobalamina, demonstrou reduzir significativamente os níveis de homocisteína, operando por meio de vias bioquímicas distintas. O metilfolato, uma forma bioativa do folato, contribui diretamente para a remetilação da homocisteína em metionina. Este processo é particularmente crucial para pacientes com polimorfismos do MTHFR, pois essas variações genéticas podem prejudicar a conversão do folato em sua forma ativa, levando a níveis elevados de homocisteína. Ao fornecer ao corpo metilfolato prontamente disponível, esse bloqueio metabólico é contornado, facilitando a conversão eficiente de homocisteína em metionina.
O piridoxal-5′-fosfato (P5P), a forma ativa da vitamina B6, desempenha um papel fundamental na via de transulfuração, onde a homocisteína é convertida em cisteína. Esta via torna-se particularmente importante em condições onde a via primária de remetilação é menos eficiente, como em pacientes com polimorfismos do MTHFR.
A metilcobalamina, uma forma ativa da vitamina B12, é outro cofator essencial na remetilação da homocisteína em metionina. Ela atua sinergicamente com o metilfolato nesta via.
Juntos, esses suplementos abordam as principais etapas enzimáticas no metabolismo da homocisteína, fornecendo uma abordagem abrangente para reduzir os níveis de homocisteína, particularmente naqueles com predisposições genéticas que perturbam o metabolismo normal do folato e da homocisteína.
Este estudo investigou o impacto do metilfolato, piridoxal-5′-fosfato e metilcobalamina nos níveis de homocisteína em pacientes com risco cardíaco baixo a médio e polimorfismos nos genes MTHFR, MTR e MTRR. Como um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, focou na eficácia dessas vitaminas na redução da homocisteína, um fator de risco chave para DCV, enquanto também monitorou os níveis de LDL-C. Os resultados podem fornecer insights valiosos para a prevenção e manejo personalizados de doenças cardiovasculares, destacando o papel da genética na terapia nutricional.
2. Materiais e Métodos
Este foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, que comparou o tratamento com metilfolato, P5P e metilcobalamina a um placebo. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética local e foi conduzido em conformidade com o protocolo, os procedimentos operacionais padrão institucionais e a Declaração de Helsinque. Todos os pacientes incluídos no estudo forneceram consentimento informado por escrito. O estudo foi registrado no ClinicalTrials.gov (NCT06163443).
2.1. População de Pacientes e Desenho do Estudo
Os pacientes eram elegíveis com base nos seguintes critérios:
Idade entre 40 e 75 anos;
Níveis de homocisteína superiores a 15 µmol/L e nível de LDL-C entre 70 e 190 mg/dL, confirmados em pelo menos duas verificações sequenciais realizadas nos seis meses anteriores à assinatura do termo de consentimento;
Presença de pelo menos um alelo menor em qualquer um dos seguintes polimorfismos genéticos: rs1801133 (MTHFR C677T), rs1801131 (MTHFR A1298C), rs1805087 (MTR A2756G) e rs1801394 (MTRR A66G).
Critérios de inclusão:
História pessoal de doença cardiovascular ou alto risco (≥20%);
Triglicerídeos (TG) ≥ 400 mg/dL;
Obesidade (Índice de Massa Corporal > 30 kg/m2);
Uso de medicamentos ou suplementos hipolipemiantes que afetam o metabolismo lipídico nos últimos três meses;
Uso de medicamentos ou suplementos conhecidos por afetar os níveis de homocisteína, como vitaminas do complexo B e certos anti-hipertensivos, nos últimos três meses;
Diabetes mellitus;
Doenças tireoidianas, hepáticas, renais ou musculares graves ou não controladas conhecidas.
Critérios de exclusão:
No estudo, pacientes com polimorfismos nos genes MTHFR, MTR e MTRR foram identificados no banco de dados do laboratório genético do Centro de Novas Tecnologias Médicas. Após seu consentimento para participar e se atendessem aos critérios de inclusão e exclusão, esses pacientes foram inscritos na pesquisa. Um total de 54 pacientes foram incluídos no estudo. Posteriormente, eles foram randomizados para os grupos metilfolato, P5P e metilcobalamina (n = 27) ou placebo (n = 27) usando uma sequência aleatória gerada por computador (Figura 1). As alocações de tratamento foram mascaradas tanto para os pesquisadores quanto para os pacientes durante todo o estudo. Os participantes de cada grupo tomaram 2 cápsulas/dia. As cápsulas de metilfolato, P5P e metilcobalamina e placebo eram idênticas em aparência, com revestimento de cor, forma e tamanho correspondentes. O tratamento ativo, fornecido pela S.Lab (SolowaysTM, Novosibirsk, Rússia), LLC, continha L-metilfolato (1 mg), P5P (piridoxal-5-fosfato, 50 mg) e metilcobalamina (500 mcg) em cada cápsula. A duração do estudo foi de 180 dias. Todos os pacientes foram instruídos a manter sua dieta, estilo de vida e medicação habituais. O consumo de suplementos e placebos durante o estudo foi monitorado solicitando que as pessoas devolvessem os recipientes de medicamentos e por meio de breves lembretes diários por celular para que os participantes tomassem os suplementos.
Os participantes foram submetidos a medições em jejum de seu perfil lipídico completo, incluindo colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), calculado usando a equação de Friedewald; um painel metabólico completo; níveis de homocisteína; e proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as), no dia 0, dia 90 e dia 180 do estudo.

No estudo, os participantes foram categorizados em dois grupos genéticos distintos para nossa subanálise predefinida—o subgrupo de Portadores de Alelo Menor Homozigoto inclui pacientes que possuem duas cópias do alelo menor para pelo menos um dos genes específicos em estudo; o subgrupo de portadores de alelos mistos compreende todos os outros pacientes. Esta categoria não se limita a genótipos heterozigotos para todos os genes, mas inclui qualquer configuração genética que não seja homozigota menor. Essas categorizações, conforme pré-especificadas no protocolo do estudo, foram fundamentais para facilitar uma avaliação detalhada da eficácia da terapia em relação a esses perfis genéticos específicos.

Neste estudo, a S.Lab (Soloways TM), uma empresa farmacêutica, contribuiu unicamente com a fabricação dos suplementos dietéticos (metilfolato, P5P e metilcobalamina) utilizados na pesquisa. A S.Lab (Soloways TM) não participou do desenho, execução ou financiamento do experimento, além de fornecer os suplementos necessários. Todo o estudo foi conduzido de forma independente por uma equipe de pesquisa do Centro de Novas Tecnologias Médicas e do Laboratório de Pesquisa Científica da Triangel Scientific. Este arranjo garantiu que os resultados do estudo não fossem influenciados por interesses comerciais, mantendo a integridade e a independência de nossa pesquisa.

2.2. Desfechos e Avaliações do Estudo
O desfecho primário foi a variação percentual nos níveis de homocisteína desde o início até 6 meses de observação, comparando um regime de tratamento combinado de metilfolato, P5P e metilcobalamina contra um placebo entre pacientes com polimorfismos MTHFR, MTR e MTRR. Os desfechos secundários incluíram as variações percentuais em LDL-C, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C), colesterol total, triglicerídeos séricos e PCR-as, medidas desde o início até o marco de 6 meses entre os grupos de tratamento combinado e placebo.

2.3. Cálculo do Tamanho Amostral e Poder Estatístico
Para o nosso ensaio clínico randomizado e controlado por placebo, o objetivo primário foi detectar uma redução de 15% nos níveis de homocisteína no grupo de tratamento ativo em comparação ao grupo placebo, assumindo um nível médio basal de homocisteína de 18 μmol/L. Consideramos um desvio padrão de 15% nas alterações dos níveis de homocisteína em ambos os grupos. Nosso cálculo do tamanho amostral, utilizando um nível de significância bilateral de 5% e visando um poder de 90%, indicou inicialmente que 21 participantes seriam necessários em cada grupo. Para considerar uma taxa de abandono potencial de 20%, ajustamos esse número, arredondando para o número inteiro mais próximo. Consequentemente, determinamos que a inscrição de 27 participantes por grupo era necessária para manter o poder desejado do estudo. Esse ajuste resultou em um tamanho amostral total de 54 participantes para o ensaio, garantindo validade estatística robusta e a capacidade de detectar de forma confiável o efeito hipotetizado da intervenção sobre os níveis de homocisteína.
2.4. Análises Estatísticas
A análise estatística primária teve como objetivo avaliar o impacto de um regime de tratamento combinado de metilfolato, P5P e metilcobalamina nos níveis de homocisteína, comparando esses efeitos com um placebo em pacientes com polimorfismos MTHFR, MTR e MTRR. As análises foram conduzidas com base na intenção de tratar, abrangendo todos os participantes que receberam pelo menos uma dose do tratamento ou placebo e tiveram pelo menos uma avaliação de eficácia pós-baseline. As variações percentuais nos níveis de homocisteína e LDL-C desde o início até o acompanhamento de 6 meses foram calculadas, com comparações entre os grupos de tratamento e placebo realizadas por meio de testes t independentes.
Análises secundárias avaliaram alterações em outros biomarcadores lipídicos e nos níveis de hsCRP. Essas análises foram realizadas usando testes t independentes para cada biomarcador. Para comparar a eficácia dentro de subgrupos estratificados por genótipo, foi realizada uma ANOVA de duas vias com tratamento e genótipo como fatores, sem a necessidade de testes post hoc com correção de Bonferroni, uma vez que as alterações no colesterol total, HDL-C, triglicerídeos e hsCRP não atingiram significância estatística.
Termos de interação foram incluídos nos modelos para investigar possíveis efeitos do tratamento relacionados ao genótipo. Análises de subgrupo foram especificadas para Portadores de Alelo Menor Homozigoto e portadores de alelos mistos.
Os testes estatísticos foram bicaudais com um limiar de significância definido em p < 0,05. O estudo foi dimensionado para detectar diferenças significativas, considerando o tamanho amostral e a taxa de abandono. As variáveis contínuas foram apresentadas como média ± DP e as variáveis categóricas foram apresentadas como contagens e porcentagens.
As análises estatísticas foram executadas usando o software estatístico apropriado SAS versão 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, EUA), com visualizações de dados criadas para ilustrar a distribuição das alterações e os efeitos do tratamento, focando particularmente nas reduções significativas nos níveis de homocisteína e LDL-C no grupo de tratamento e em subgrupos genotípicos específicos.
Essa abordagem garantiu um exame rigoroso dos efeitos do tratamento, com ênfase particular na influência dos polimorfismos genéticos nas respostas metabólicas ao tratamento combinado.

3. Resultados

Um total de 54 participantes foram inicialmente inscritos no estudo, com 51 concluindo-o com sucesso, de acordo com o protocolo (Figura 1). Observou-se alta adesão ao regime prescrito e os participantes mantiveram consistentemente seus hábitos alimentares ao longo do ensaio.

Ao analisar as características basais, não encontramos diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos em relação à idade, distribuição de gênero, índice de massa corporal (IMC) ou risco estimado de ASCVD em 10 anos. Essa similaridade indica homogeneidade demográfica e clínica no início do estudo.

Focando nos níveis de homocisteína, um interesse primário em nosso estudo, observamos concentrações iniciais semelhantes em ambos os grupos—18,5 ± 4,1 µmol/L no grupo de tratamento e 19,1 ± 3,8 µmol/L no grupo placebo (p = 0,81). Também avaliamos os perfis lipídicos, incluindo colesterol total, LDL-C, HDL-C e triglicerídeos, juntamente com os níveis de hsCRP. Essas avaliações não revelaram disparidades significativas entre os dois grupos.

Para a análise de subgrupo, categorizamos os participantes como Portadores de Alelo Menor Homozigoto (n = 18) ou portadores de alelo misto (n = 33). Essa estratificação nos permitiu explorar possíveis diferenças nas características basais influenciadas por variações genéticas. No entanto, é importante notar que uma análise detalhada das características basais no grupo de Portadores Homozigotos é limitada devido ao pequeno número de pacientes dentro de cada variante genética específica. Especificamente, a distribuição é a seguinte: 1 paciente com alelo menor homozigoto MTHFR C677T (A/A), 1 paciente com alelo menor homozigoto MTHFR A1298C (G/G), 1 paciente com alelo menor homozigoto MTR A2756G (G/G), 4 pacientes com alelo menor homozigoto MTRR A66G (G/G) e 11 pacientes com combinações de alelos menores homozigotos. Consequentemente, embora tenhamos observado tendências como níveis basais de homocisteína mais elevados em Portadores Homozigotos (25,1 ± 4,1 µmol/L) em comparação com Portadores Mistos (17,3 ± 3,9 µmol/L, p < 0,01) e níveis mais elevados de LDL-C em Portadores Homozigotos (150,1 ± 29,3 mg/dL) versus Portadores Mistos (127,7 ± 26,8 mg/dL, p < 0,01), o tamanho amostral limitado impede conclusões definitivas. Da mesma forma, níveis ligeiramente mais baixos de HDL-C em Portadores Homozigotos (47,6 ± 4,8 mg/dL) versus Portadores Mistos (52,2 ± 5,8 mg/dL, p = 0,05) devem ser interpretados com cautela. Os níveis de triglicerídeos e hsCRP não mostraram diferenças significativas entre esses subgrupos genéticos.

Resultados detalhados dessas descobertas são apresentados na Tabela 1.

3.1. Desfecho Primário
Conforme representado na Tabela 2 e na Figura 2, houve uma variação percentual substancial nos níveis de homocisteína desde o início até o acompanhamento de 6 meses. Os pacientes no grupo de tratamento que receberam metilfolato, P5P e metilcobalamina (n = 26) apresentaram uma redução média notável nos níveis de homocisteína de 30,0% (IC 95%: −39,7% a −20,3%). Por outro lado, o grupo placebo (n = 25) teve um aumento médio marginal de 1,8% nos níveis de homocisteína (IC 95%: −4,8% a 6,8%). A diferença na variação percentual entre os dois grupos foi significativa em 31,8% (IC 95%: −46,5% a −15,5%; p < 0,01).

3.2. Outros Desfechos Secundários
A Tabela 2 e a Figura 2 ilustram a variação percentual desde o início até o acompanhamento de 6 meses em outros biomarcadores lipídicos (colesterol total, LDL-C, HDL-C e triglicerídeos) e hsCRP.
O grupo de tratamento apresentou uma redução no LDL-C de 7,5% (IC 95%: −10,3% a −4,7%), o que foi estatisticamente significativo quando comparado com o aumento de 2,6% observado no grupo placebo (IC 95%: −1,6% a 5,6%). A diferença na variação percentual entre os dois grupos foi significativa em 10,1% (IC 95%: −15,9% a −3,1%; p < 0,01).
Os níveis de colesterol total diminuíram 2,5% no grupo de tratamento (IC 95%: −4,8% a −0,3%), enquanto o grupo placebo apresentou um aumento de 2,1% (IC 95%: −0,6% a 4,8%); no entanto, essa diferença não atingiu significância estatística (p = 0,08).
Para HDL-C, o grupo de tratamento teve um ligeiro aumento não significativo de 1,6% (IC 95%: −1,4% a 4,6%), em comparação com uma diminuição de 0,5% no grupo placebo (IC 95%: −3,0% a 2,0%; p = 0,16). Da mesma forma, os níveis séricos de triglicerídeos no grupo de tratamento diminuíram 3,7% (IC 95%: −7,7% a 0,3%), em oposição a um aumento de 2,8% no grupo placebo (IC 95%: −0,3% a 5,9%), mas essa diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,11).
Os níveis de hsCRP mostraram uma redução de 5,3% no grupo de tratamento (IC 95%: −13,0% a 2,5%) em comparação com uma redução de 3,2% no grupo placebo (IC 95%: −8,3% a 1,9%), sem diferença significativa entre os dois grupos (p = 0,23).
Na análise de subgrupo no acompanhamento de 6 meses (referenciada como Tabela 3 e Figura 3), os Portadores de Alelo Menor Homozigoto mostraram uma redução significativa nos níveis de homocisteína de 48,3% (IC 95%: −62,3%, −34,3%), em oposição a uma redução de 18,6% nos portadores de alelo misto (IC 95%: −25,6%, −11,6%). A diferença entre os grupos foi marcada em 29,7% (IC 95%: −50,7%, −8,7%; p < 0,01). Os níveis de LDL-C diminuíram 11,8% (IC 95%: −15,8%, −7,8%) no subgrupo homozigoto e 4,8% (IC 95%: −6,8%, −2,8%) no grupo de portadores de alelo misto, com uma diferença significativa entre os grupos de 7,0% (IC 95%: −13,0%, −1,0%; p < 0,01). Alterações no colesterol total, HDL-C, triglicerídeos e hsCRP foram observadas em ambos os subgrupos; no entanto, nenhuma atingiu significância estatística.

4. Discussão
   Em nosso estudo, observamos não apenas alterações significativas nos níveis de homocisteína, mas também no LDL-C entre os participantes. Os achados ampliados deste ensaio clínico randomizado, duplo-cego e de grupos paralelos podem ser resumidos da seguinte forma: (1) pacientes com risco cardíaco baixo a moderado portadores de polimorfismos nos genes MTHFR, MTR e MTRR e que receberam uma combinação de metilfolato, P5P e metilcobalamina apresentaram uma redução notável nos níveis de homocisteína após 6 meses de tratamento; (2) pacientes com variantes alélicas menores homozigóticas desses genes experimentaram uma diminuição mais substancial nos níveis de homocisteína, sugerindo um benefício significativo da terapia nutricional personalizada; e (3) além da redução da homocisteína, houve uma diminuição modesta, porém estatisticamente significativa, nos níveis de LDL-C no grupo de tratamento, indicando o potencial da suplementação de vitaminas do complexo B na melhora do perfil lipídico e na oferta de efeitos cardioprotetores mais amplos.
   A redução considerável nos níveis de homocisteína observada em nossa pesquisa corrobora a literatura existente sobre a eficácia da suplementação de vitaminas do complexo B, especialmente naqueles com polimorfismos genéticos que afetam o metabolismo do folato. Isso está alinhado com a análise de Wald et al., que enfatizou o papel da redução da homocisteína no manejo e na prevenção de doenças cardiovasculares. Nosso estudo contribui para esse conhecimento ao demonstrar a eficácia de um regime combinado de vitaminas do complexo B em um grupo de pacientes geneticamente diverso.
   As respostas distintas entre portadores de alelos menores homozigóticos e portadores de alelos mistos são notáveis. Os portadores homozigóticos apresentaram uma redução maior nos níveis de homocisteína, alinhando-se com os achados sobre a necessidade aumentada de folato metilado em certas variantes genéticas, particularmente no gene MTHFR. Frosst et al. também enfatizaram o papel dos polimorfismos do gene MTHFR no metabolismo do folato e nos níveis de homocisteína, sublinhando a importância de abordagens específicas ao genótipo.
   Além do MTHFR, nosso estudo destaca os papéis críticos das enzimas MTR e MTRR no metabolismo da homocisteína. A metionina sintase (MTR) facilita a remetilação da homocisteína em metionina, um processo que depende da metilcobalamina. Essa via ressalta a importância da MTR na manutenção dos níveis normais de homocisteína, com variações genéticas podendo impactar sua eficiência enzimática. Simultaneamente, a metionina sintase redutase (MTRR) é essencial para reativar a MTR, garantindo que ela permaneça em um estado funcionalmente reduzido, crucial para o manejo eficaz da homocisteína. O polimorfismo MTRR A66G, por exemplo, demonstrou influenciar significativamente as concentrações circulantes de homocisteína, ressaltando seu papel nessa via metabólica. Além disso, pesquisas indicam que o N-terminal da MTRR não apenas participa da transferência de elétrons para a reativação da MTR, mas também pode potencializar as funções catalíticas da MTR, adicionando outra camada de complexidade regulatória. Essas vias sugerem uma interação sutil entre polimorfismos genéticos e atividade enzimática que influencia diretamente os níveis de homocisteína.

A relação entre polimorfismos genéticos no metabolismo do folato e fatores de risco para doença cardiovascular (DCV) foi explorada em estudos como os de Jacques et al. e Chiuve et al.. Essas investigações fornecem uma estrutura para entender a interação entre genética, metabolismo de micronutrientes e saúde cardiovascular. Nosso estudo amplia essa estrutura ao demonstrar as vantagens da suplementação personalizada de vitaminas do complexo B — particularmente B12, B6 e folato — na redução significativa dos níveis de homocisteína, especialmente em pacientes com predisposições genéticas específicas.

Embora nosso estudo tenha atingido com sucesso seu desfecho primário de reduzir os níveis de homocisteína, um achado secundário intrigante foi a modesta redução nos níveis de LDL-C observada no grupo de tratamento. Esse resultado apresenta um aspecto novo no contexto da pesquisa sobre suplementação de vitaminas do complexo B. Tradicionalmente, as investigações nessa área têm se concentrado predominantemente nos efeitos redutores de homocisteína das vitaminas do complexo B. A redução do LDL-C observada em nosso estudo, embora modesta, é significativa e justifica uma exploração mais aprofundada.

Os mecanismos potenciais subjacentes a essa redução do LDL-C permanecem especulativos. Uma explicação plausível poderia ser o papel das vitaminas do complexo B na modulação do metabolismo lipídico. Estudos sugerem que certas vitaminas do complexo B podem influenciar os perfis lipídicos, embora esses efeitos não sejam tão bem caracterizados quanto seu impacto nos níveis de homocisteína. Por exemplo, a vitamina B12 e o folato, em particular, têm sido implicados em processos do metabolismo lipídico, potencialmente afetando os níveis de LDL-C. Essa associação pode ser devida à interação entre essas vitaminas e as vias do metabolismo lipídico, embora os mecanismos exatos ainda não estejam totalmente elucidados.
Além disso, nossos achados não revelaram alterações significativas em outros parâmetros lipídicos, como colesterol de lipoproteína de alta densidade, colesterol total, triglicerídeos ou níveis de hsPCR. Essa observação está alinhada com o consenso científico mais amplo de que a suplementação com vitaminas do complexo B influencia predominantemente os níveis de homocisteína, com um efeito menos pronunciado sobre outros marcadores de risco cardiovascular. No entanto, as reduções modestas nesses marcadores observadas em nosso estudo, embora não tenham atingido significância estatística, podem ter relevância clínica em um contexto de longo prazo ou em uma coorte maior. As potenciais implicações dessas pequenas alterações justificam uma investigação mais aprofundada, especialmente dada a complexa interação entre várias frações lipídicas e o risco cardiovascular.
Nosso estudo emprega um desenho randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para confiabilidade e generalização, reduzindo vieses e aumentando a integridade dos dados. A estratificação genética com base nos polimorfismos MTHFR, MTR e MTRR oferece insights personalizados sobre o metabolismo de nutrientes e o risco de doenças. No entanto, as limitações incluem um tamanho amostral pequeno, suficiente para a análise dos níveis de homocisteína e LDL-C, mas restritivo para uma análise genética mais ampla, e uma duração de seis meses, limitando os insights sobre os efeitos de longo prazo e exigindo acompanhamento prolongado para a avaliação abrangente dos impactos da suplementação com vitaminas do complexo B.
5. Conclusões
Este estudo demonstra que a suplementação com metilfolato, piridoxal-5′-fosfato e metilcobalamina reduz efetivamente os níveis de homocisteína, particularmente em pacientes com polimorfismos nos genes MTHFR, MTR e MTRR. Embora reduções significativas nos níveis de LDL-C também tenham sido observadas, o impacto sobre outros marcadores lipídicos e hsPCR não foi estatisticamente significativo. Esses achados ressaltam a importância de intervenções nutricionais personalizadas na prevenção de doenças cardiovasculares, especialmente em populações geneticamente suscetíveis.
Nota de Isenção/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são de responsabilidade exclusiva do(s) autor(es) e contribuidor(es) individual(is) e não do MDPI e/ou do(s) editor(es). O MDPI e/ou o(s) editor(es) se isentam de responsabilidade por qualquer dano a pessoas ou propriedades resultante de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.
Contribuições dos Autores
Conceituação, escrita—revisão e edição, E.P.; metodologia, escrita—preparação do rascunho original, A.P. e I.P.; análise formal, C.G.; investigação, S.B., M.E., I.P., E.S. e M.J.; curadoria de dados, D.K. e R.M.; Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Conselho de Revisão Institucional
O estudo foi conduzido de acordo com as diretrizes da Declaração de Helsinque e foi aprovado pelo Comitê de Ética do Centro de Novas Tecnologias Médicas (número de aprovação 010021CS_2022, 2 de março de 2020).
Declaração de Consentimento Informado
O consentimento informado foi obtido de todos os sujeitos envolvidos no estudo.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Os dados apresentados neste estudo estão disponíveis mediante solicitação ao autor correspondente. Os dados não estão disponíveis publicamente, pois os participantes não consentiram com o compartilhamento público dos seus dados.

Conflitos de Interesse

Os autores Evgeny Pokushalov, Michael Johnson, Claire Garcia e Richard Miller foram empregados pela empresa Scientific Research Laboratory, Triangel Scientific. Os autores restantes declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como potenciais conflitos de interesse.

Referências

Carga mundial do colesterol LDL: Implicações na doença cardiovascular
O status atual da homocisteína como fator de risco para doença cardiovascular: Uma mini revisão
Vitaminas do complexo B, metabolismo da homocisteína e DCV
Polimorfismos genéticos do metabolismo da homocisteína e o risco de deficiência de folato
Papel das mutações genéticas nos genes das enzimas relacionadas ao folato na infertilidade masculina
Suplementação vitamínica e fluxo sanguíneo retiniano no diabetes
Vitamina B6 e produção de sulfeto de hidrogênio na via de transsulfuração
Vitamina B12, folato e o ciclo de remetilação da metionina—Bioquímica, vias e regulação
O Impacto da Suplementação de Glucomanano, Inulina e Psyllium (SolowaysTM) na Perda de Peso em Adultos com Polimorfismos FTO, LEP, LEPR e MC4R: Um Ensaio Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
Avaliando o Impacto da Suplementação de Ácidos Graxos Ômega-3 (SolowaysTM) nos Perfis Lipídicos em Adultos com Polimorfismos PPARG: Um Ensaio Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
Homocisteína e doença cardiovascular: Evidências de causalidade de uma meta-análise
Modulação genética da homocisteinemia
Um fator de risco genético para doença vascular
Efeitos dos polimorfismos da metionina sintase e da metionina sintase redutase na homocisteína plasmática total no Estudo do Coração Familiar do NHLBI
O polimorfismo A66G da metionina sintase redutase (MTRR) é um novo determinante genético das concentrações plasmáticas de homocisteína
O N-terminal da MTRR desempenha um papel no ciclo de reativação da MTR além da transferência de elétrons
Impacto da fortificação com ácido fólico nas concentrações plasmáticas de folato e homocisteína total
A Associação entre um índice de qualidade nutricional e risco de doença crônica
Vitaminas do complexo B, homocisteína e função neurocognitiva em idosos
Riboflavina e homocisteína no polimorfismo MTHFR 677C->T
Terapia de redução da homocisteína e risco, gravidade e incapacidade de acidente vascular cerebral: Descobertas adicionais do estudo HOPE 2
Redução da homocisteína com ácido fólico e vitaminas do complexo B na doença vascular
Recomendações da associação nacional de lipídios para o manejo centrado no paciente da dislipidemia

Desenho do estudo e fluxo de pacientes.

(A) Variação percentual média da homocisteína no acompanhamento de 3 e 6 meses; (B) Variação percentual média do LDL-C no acompanhamento de 3 e 6 meses. NS—Não Significativo.

(A) Variação percentual média da homocisteína no acompanhamento de 3 e 6 meses; (B) variação percentual média do LDL-C no acompanhamento de 3 e 6 meses. NS—Não Significativo.
Características demográficas e clínicas dos participantes na linha de base.
Metilfolato, P5P, Metilcobalamina (n = 26) Placebo (n = 25) valor p Portadores de Alelo Menor Homozigoto (n = 18) Portadores de Alelo Misto (n = 33) valor p Idade, anos 59,2 ± 6,2 57,5 ± 9,1 p = 0,45 57,3 ± 7,8 59,1 ± 8,9 p = 0,07 Mulheres, % 57,7 52,0 p = 0,61 60 52 p = 0,21 Índice de massa corporal, kg/m² 27,5 ± 3,1 28,9 ± 3,3 p = 0,33 29,2 ± 3,2 27,5 ± 3,6 p = 0,09 Risco de ASCVD em 10 anos, % 9,9 8,5 p = 0,75 10 8,5 p = 0,11 Homocisteína, μmol/L 18,5 ± 4,1 19,1 ± 3,8 p = 0,81 25,1 ± 4,1 17,3 ± 3,9 p < 0,01 Colesterol total, mg/dL 180 ± 21 185 ± 31 p = 0,68 190 ± 29 180 ± 25 p = 0,08 LDL-C, mg/dL 125,4 ± 27,2 131,7 ± 29,1 p = 0,57 150,1 ± 29,3 127,7 ± 26,8 p < 0,01 HDL-C, mg/dL 52,4 ± 6,5 48,9 ± 4,1 p = 0,11 47,6 ± 4,8 52,2 ± 5,8 p = 0,05 Triglicerídeos, mg/dL 159 ± 32 148 ± 27 p = 0,42 165 ± 29 147 ± 25 p = 0,18 PCR-as, mg/L 1,8 ± 0,7 2,5 ± 1,1 p = 0,09 2,5 ± 0,9 2,0 ± 1,2 p = 0,23
Desfechos primários e secundários em 180 dias de acompanhamento nos grupos principais.
Metilfolato, P5P, Metilcobalamina (n = 26)% de alteração em relação à linha de base (IC 95%) Placebo (n = 25)% de alteração em relação à linha de base (IC 95%) % de diferença (IC 95%) valor p Homocisteína −30,0%(−39,7%, −20,3%) 1,8% (−4,8%, 6,8%) −31,8% (−46,5%, −15,5%) p < 0,01 LDL-C −7,5% (−10,3%, −4,7%) 2,6% (−1,6%, 5,6%) −10,1% (−15,9%, −3,1%) p < 0,01 Colesterol total −2,5% (−4,8%, −0,3%) 2,1% (−0,6%, 4,8%) −4,6% (−9,6%, 0,3%) p = 0,08 HDL-C 1,6% (−1,4%, 4,6%) −0,5% (−3,0%, 2,0%) 2,1% (−3,4%, 7,6%) p = 0,16 Triglicerídeos −3,7% (−7,7%, 0,3%) 2,8% (−0,3%, 5,9%) −6,5% (−13,6%, 0,6%) p = 0,11 PCR-as −5,3% (−13,0%, 2,5%) −3,2% (−8,3%, 1,9%) −2,1% (−14,9%, 10,8%) p = 0,23
Desfechos secundários em 6 meses de acompanhamento para portadores de alelo menor homozigoto e misto.
Portadores de Alelo Menor Homozigoto (n = 10)% de alteração em relação à linha de base (IC 95%) Portadores de Alelo Misto (n = 16)% de alteração em relação à linha de base (IC 95%) % de diferença (IC 95%) valor p Homocisteína −48,3%(−62,3%, −34,3%) −18,6%(−25,6%, −11,6%) −29,7% (−50,7%, −8,7%) p < 0,01 LDL-C −11,8%(−15,8%, −7,8%) −4,8%(−6,8%, −2,8%) −7,0% (−13,0%, −1,0%) p < 0,01 Colesterol total −3,2%(−5,6%, −0,8%) −2,1%(−4,3%, 0,1%) −1,1% (−5,7%, 3,5%) p = 0,07 HDL-C 2,8%(−0,5%, 6,1%) 0,9%(−1,9%, 3,7%) 1,9% (−4,2%, 8,0%) p = 0,12 Triglicerídeos −5,1%(−10,9%, 0,7%) −2,8%(−5,7%, 0,1%) −2,3% (−11,0%, 6,4%) p = 0,09 PCR-as −3,9%(−11,6%, 3,8%) −6,1% (−13,9%, 1,7%) 2,2% (−17,7%, 13,3%) p = 0,22