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pmid: "28125040"
title: "Silimarina/Silibina e Doença Hepática Crônica: Um Casamento de Muitos Anos."
authors: "Federico A, Dallio M, Loguercio C"
journal: "Molecules (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2017 Jan 24"
doi: "10.3390/molecules22020191"
source: "PMC Full Text"

Silimarina/Silibina e Doença Hepática Crônica: Um Casamento de Muitos Anos.

Autores

Federico A, Dallio M, Loguercio C

Periodico

Molecules (Basel, Switzerland) (2017 Jan 24)

Conteudo

Silimarina/Silibina e Doença Hepática Crônica: Um Casamento de Muitos Anos
A silimarina é o extrato de Silybum marianum, ou cardo-mariano, e seu principal composto ativo é a silibina, que possui um notável efeito biológico. É utilizada em diferentes distúrbios hepáticos, particularmente doenças hepáticas crônicas, cirrose e carcinoma hepatocelular, devido ao seu poder antioxidante, anti-inflamatório e antifibrótico. De fato, o efeito antioxidante e anti-inflamatório da silimarina está orientado para a redução dos danos hepáticos relacionados a vírus por meio da modulação da cascata inflamatória e da modulação do sistema imunológico. Também possui um efeito antiviral direto associado à sua administração intravenosa na infecção pelo vírus da hepatite C. Com relação ao abuso de álcool, a silimarina é capaz de aumentar a vitalidade celular e reduzir tanto a peroxidação lipídica quanto a necrose celular. Além disso, o uso de silimarina/silibina tem importantes efeitos biológicos na doença hepática gordurosa não alcoólica. Essas substâncias antagonizam a progressão da doença hepática gordurosa não alcoólica, intervindo em vários alvos terapêuticos: estresse oxidativo, resistência à insulina, acúmulo de gordura hepática e disfunção mitocondrial. A silimarina também é utilizada na cirrose hepática e no carcinoma hepatocelular, que representam estágios finais comuns de diferentes hepatopatias, modulando diferentes padrões moleculares. Portanto, o objetivo desta revisão é examinar estudos científicos sobre os efeitos derivados do uso de silimarina/silibina em doenças hepáticas crônicas, cirrose e carcinoma hepatocelular.

1. Introdução
   O uso de medicamentos derivados de produtos fitoterápicos é uma prática antiga na pesquisa científica. Existem muitas moléculas capazes de gerar benefícios à saúde, se utilizadas em uma ampla gama de doenças. Entre essas moléculas, ao longo dos séculos, a silimarina teve um papel muito importante. O cultivo de Silybum marianum como uma planta com efeitos potencialmente benéficos à saúde remonta à época do Antigo Egito. De fato, é bem conhecida a descoberta de evidências arqueológicas representando Silybum marianum, localizadas no Museu Egípcio. A notável atenção a esta planta pelos egípcios provavelmente estava relacionada ao seu provável papel na saúde humana, sendo, portanto, representada em objetos do cotidiano. Outra referência histórica foi encontrada na Bíblia, onde a planta também é chamada de “cardo do Líbano”. Uma melhor descrição de suas características remonta à época de Plínio, o Velho (23–79 d.C.): seu suco e sementes eram usados em caso de envenenamento por picada de cobra e na depressão melancólica, uma patologia que se supunha ser “queixa hepática”. Após a Idade Média, o uso de Silybum marianum na medicina aumentou ainda mais e, ao mesmo tempo, os dados científicos decorrentes de seu uso se intensificaram, especialmente em patologias hepáticas.
   A silimarina é o extrato de Silybum marianum, ou cardo-mariano, e consiste em sete flavonoglignanas (silibinina, isosilibinina, silicristina, isosilicristina e silidianina) e um flavonoide (taxifolina). Entre essas substâncias, a silibina é a mais prevalente e possui o efeito biológico mais importante. Ela compõe cerca de 70% da composição total da silimarina na forma de dois compostos diastereoisoméricos: silibina A e silibina B.
   Com relação à farmacocinética, a silimarina é um composto de baixa biodisponibilidade se administrado por via oral, com falta de solubilidade em água. Isso se deve tanto à sua absorção ineficiente no intestino quanto a um elevado metabolismo de primeira passagem hepática após sua absorção; dois mecanismos que diminuem a concentração sanguínea e consequentemente a chegada ao órgão-alvo. No entanto, essa limitação foi eficazmente superada pela introdução da complexação com fosfatidilcolina, que possui melhor absorção, e de novos glicoconjugados de silibinina (gluco-, mano-, galacto- e lacto-conjugados), que apresentam tanto alta solubilidade em água quanto forte poder antioxidante. A elevada absorção desses compostos levou à avaliação da segurança da silimarina em seu uso terapêutico. Sua alta tolerabilidade foi demonstrada por estudos de toxicidade em animais tratados com silimarina por longo tempo, enquanto outros estudos em humanos destacaram, entre os efeitos colaterais mais comuns, o uso prolongado e em altas doses, dores de cabeça e coceira. Nenhuma morte ou evento adverso com risco de vida foi relatado. Embora a silimarina seja uma molécula bem tolerada, é necessário apontar os poucos casos de evidência científica na literatura que demonstram efeitos potencialmente prejudiciais: em um ensaio clínico de fase I, o uso de 13 g por dia de silibina em pacientes com câncer de próstata foi correlacionado ao aumento de bilirrubina e da alanina aminotransferase (ALT). Além disso, deve-se considerar os possíveis efeitos colaterais decorrentes da influência tanto na sinalização do estrogênio, uma função potencialmente utilizável até mesmo para fins terapêuticos, quanto no receptor de hidrocarboneto arílico.
   As evidências científicas, obtidas até o momento, permitem compreender os mecanismos de ação pelos quais a silibina exerce sua atividade ao interagir com diversos tecidos. Nesse sentido, a ação da silibina se manifesta na modulação da inflamação e da apoptose, que, juntamente com seu poder antioxidante, representam os pontos-chave que levaram ao seu uso em diferentes patologias. A silibina atua por meio do desligamento de sinais pró-inflamatórios, derivados da ativação do fator nuclear-κB (NF-κB), envolvido na indução da síntese de citocinas como o fator de necrose tumoral-α (TNF-α), interleucina (IL)-1, IL-6 e fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF). Além disso, a silibina induz a apoptose por meio da modulação dos níveis citoplasmáticos das proteínas bcl-2-like protein 4 (Bax) e B-cell lymphoma 2 (Bcl-2), liberação do citocromo c e ativação das caspases 3 e 9. A atividade antioxidante deve-se à sua capacidade de atuar tanto como removedor de radicais livres quanto como inibidor da peroxidação lipídica, conforme demonstrado in vitro e in vivo.

A silimarina também é moduladora da sinalização estrogênica, sensibilizadora da insulina, reguladora do transporte intracelular de fármacos, anticarcinogênica, antidiabética por meio da regulação do sinal do receptor ativado por proliferador de peroxissomo γ (PPAR-γ), antifibrótica e colerética (Figura 1).
O grande número de ações realizadas pela silimarina explica o motivo pelo qual muitos estudos científicos foram realizados para entender sua eficácia em várias patologias. Em doenças reumáticas, como a artrite reumatoide, a silimarina atua como anti-inflamatório ao inibir a migração e ativação de neutrófilos nas articulações. Em diferentes doenças oncológicas, como câncer de próstata, câncer de colo do útero, carcinoma hepatocelular (CHC), câncer de bexiga e câncer de pulmão, a silimarina reduz a vitalidade celular e a replicação celular descontrolada. Devido ao seu poder desintoxicante, sua formulação hidrossolúvel endovenosa é usada como fármaco anti-hepatotóxico em intoxicações por paracetamol, arsênio, tetracloreto de carbono, butirofenonas, fenotiazinas e toxinas de Amanita phalloides. Na hipercolesterolemia, a silimarina inibe a 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, reduzindo a síntese de colesterol. Por fim, em doenças neurológicas e psiquiátricas, essa molécula atua através do desligamento de sinais inflamatórios, que subjaz à degeneração dos neurônios dopaminérgicos na doença de Parkinson, e melhora o quadro clínico atribuível ao transtorno obsessivo-compulsivo. Vale ressaltar que o papel dos produtos fitoterápicos na doença hepática crônica, que atualmente representa um dos problemas de saúde mais importantes em cerca de 10% da população mundial, é o tópico mais estudado na comunidade científica. De fato, nas doenças hepáticas crônicas, a silimarina atua através de diferentes mecanismos e interações biológicas complexas capazes de produzir benefícios em várias patologias, algumas das quais são sistêmicas e podem envolver o fígado. Os pesquisadores estudam há muito tempo os efeitos biológicos que produtos naturais como a silimarina têm sobre patologias como hepatite viral, doença hepática alcoólica (DHA), hepatite metabólica, bem como sobre os estágios finais comuns das hepatopatias, ou seja, cirrose e CHC, sobre os quais a silimarina exerce uma importante ação biológica.

O objetivo da presente revisão na literatura é examinar as evidências científicas relativas aos efeitos derivados do uso de silimarina/silibina em várias etiologias de doenças hepáticas crônicas.

Mencionamos todos os artigos que avaliam o papel terapêutico da silimarina/silibina em doenças hepáticas crônicas e estudos farmacocinéticos de 1980 a 2016 sobre essas substâncias (porque os estudos sobre este tópico pertencentes ao intervalo mencionado são os mais interessantes na produção científica e os estudos farmacocinéticos começaram em 1980), levando em consideração a metodologia utilizada para avaliar o objetivo, a via de administração e a composição dos complexos de silimarina/silibina.

2. Silimarina/Silibina na Doença Hepática Crônica

2.1. Hepatite Viral

Atualmente, embora uma mudança na etiologia das doenças hepáticas crônicas esteja ocorrendo, diferentes cepas de hepatite viral ainda representam uma causa importante de dano hepático crônico.
A ação antioxidante e anti-inflamatória da silimarina nos permite entender facilmente sua atividade potencialmente saudável orientada para a redução de danos hepáticos relacionados a vírus, através da atenuação da cascata inflamatória e modulação do sistema imunológico. No entanto, a relação entre hepatite viral crônica e silimarina não pode ser limitada a esta simples aproximação. A partir da análise da literatura, é possível deduzir a baixa qualidade e a falta de estudos que analisam a interação entre silimarina e infecção pelo vírus da hepatite B (VHB). Uma meta-análise realizada por Wei et al. avaliou a eficácia e segurança da silimarina e sua combinação terapêutica com antivirais (lamivudina e interferon) no tratamento da hepatite B crônica. A pesquisa destacou que, a partir dos estudos analisados, foi possível deduzir uma eficácia similar da silimarina e dos agentes antivirais na normalização dos níveis de aspartato aminotransferase (AST) e ALT, bem como uma taxa de conversão negativa equivalente de HBsAg sérico (Risco Relativo (RR) = 1,50; Intervalo de Confiança (IC) de 95% = 0,18–12,35) e HBeAg (RR = 1,80; IC de 95% = 0,43–7,60). Além disso, eles destacaram que a silimarina, associada ao uso de antivirais, foi capaz de promover um efeito maior na redução dos níveis séricos de transaminases em comparação com o uso apenas de antivirais. No entanto, os mesmos autores afirmaram que não havia dados notáveis na literatura para sugerir o uso de silimarina associada à terapia antiviral no tratamento da infecção crônica por VHB, provavelmente devido a várias críticas na construção dos ensaios analisados. Resultados semelhantes foram obtidos por outros pesquisadores, que destacaram o papel da silimarina na indução de uma redução dos níveis de transaminase durante a hepatite viral. No entanto, com relação à histologia ou ao conteúdo viral sérico, não houve efeitos diretos devido ao seu uso.

A hepatite crônica pelo vírus C (HCV) representa a causa mais frequente de hepatopatia viral crônica em todo o mundo, especialmente após a introdução da vacinação contra VHB na década de 1980. Embora, na prática clínica, a maioria dos pacientes afetados por HCV, que realizam ou não tratamento antiviral, utilize produtos fitoterápicos como a silimarina, seu uso não pode ser recomendado porque não é apoiado por evidências científicas significativas. Conforme destacado pela análise da literatura científica, mesmo para o papel da silimarina na determinação do bloqueio da entrada e fusão do HCV e da replicação viral, em uma meta-análise de Yang et al., um efeito benéfico no nível sérico de HCV-RNA foi demonstrado (embora não estatisticamente significativo). Este efeito foi comprovado apenas quando a silimarina foi administrada tanto por via oral (per os) quanto por injeção intravenosa em alta dose.
A administração intravenosa de silibina é capaz de inibir a replicação viral ao intervir diretamente no ciclo de vida do HCV. De fato, é capaz de inibir a função da RNA polimerase RNA-dependente do HCV independentemente das vias antivirais induzidas pelo interferon (IFN) intracelular. A silimarina é incapaz de bloquear a ligação do HCV às células; no entanto, bloqueia tanto a entrada do HCV quanto a fusão do HCV com lipossomos. Além disso, a silimarina, mas não a silibina, inibe a atividade da RNA polimerase dependente de NS5B do genótipo 2a JFH-1, a atividade da proteína microssomal de transferência de triglicerídeos, a secreção de apolipoproteína B e, portanto, o vazamento de vírions infecciosos da célula.

Os efeitos na inibição da replicação viral realizados pela administração intravenosa também foram analisados por Ferenci et al., que demonstraram como a silibina, ao bloquear a função da polimerase do HCV a uma concentração inibitória média (IC50) entre 75 μM e 100 μM, é capaz de reduzir as cargas virais do HCV de três a quatro logaritmos dentro de uma a quatro semanas em pacientes não respondedores ao peginterferon.

Esse fato é confirmado por um relato de caso no qual foi destacado um potencial efeito antiviral direto realizado por um tratamento combinado de 238 dias com 1200 mg/dia de silimarina endovenosa, 1200 mg/dia de ribavirina e 6000 U/dia de vitamina D. Essa abordagem terapêutica demonstrou ser muito tolerável e permitiu a obtenção de resposta virológica sustentada (RVS) em uma paciente de 44 anos infectada pelo HCV genótipo 1, com falha terapêutica anterior baseada em interferon e ribavirina. Além disso, a administração endovenosa de silimarina é capaz de reduzir a carga viral de pacientes infectados pelo genótipo 3 do HCV, abrindo portas para uma possível combinação terapêutica com as mais recentes terapias com antivirais de ação direta (AAD), à luz dos dados mais recentes de erradicação viral para os diferentes genótipos do HCV, em direção aos genótipos de difícil tratamento.

Há alguns anos, antes das novas terapias baseadas em AADs, o tratamento endovenoso com silimarina também foi estudado como possível adjuvante, terapia de indução por 14 dias (20 mg/kg/dia) seguida de terapia tripla com peginterferon-ribavirina e telaprevir por 12 semanas, a fim de obter RVS em pacientes de difícil tratamento: pacientes coinfectados com HCV/vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou com fibrose avançada, nos quais foi encontrada uma taxa de erradicação viral de 63%, superior aos dados derivados, para o mesmo tipo de pacientes, dos estudos CUPIC (Uso Compassivo de Inibidores de Protease em Cirrose por HCV) e REALIZE (Um Estudo de Segurança e Eficácia de Telaprevir em Pacientes com Hepatite C Crônica, Genótipo 1, que Falharam ao Tratamento Padrão Anterior) (20% e 50%, respectivamente).
Esses dados interessantes precisam ser reavaliados à luz das terapias mais recentes para a erradicação da infecção pelo VHC, nas quais a maioria dos regimes terapêuticos com DDA atinge taxas de RVS superiores a 90% e uma incidência de efeitos colaterais menor do que as terapias anteriores baseadas em interferon e ribavirina. Consequentemente, na prática clínica, a implementação de uma terapia endovenosa diária baseada em silimarina não é aplicável.

2.2. Doença Hepática Alcoólica

O consumo excessivo de etanol representa uma das causas mais difundidas de hepatopatia crônica em todo o mundo, com uma prevalência que varia de acordo com a área geográfica considerada. Às vezes, o abuso de álcool pode se associar a outras causas de dano hepático, incluindo o VHC, causando uma coexistência de estímulos prejudiciais ao fígado, capaz de acelerar enormemente a progressão da patologia para formas mais avançadas, bem como provocar insuficiência hepática aguda em pacientes com hepatopatia crônica relacionada ao VHC.

O dano hepático alcoólico está principalmente ligado à alteração do potencial oxidorredutor das células devido ao metabolismo do etanol. De fato, a atividade da álcool desidrogenase primeiro, e da aldeído desidrogenase depois, causa uma redução na razão NAD+/NADH, que está subjacente ao processo que provoca uma capacidade mitocondrial reduzida de metabolizar lipídios. A alta quantidade de lipídios, juntamente com o elevado estresse oxidativo intracelular, devido à ativação de vias metabólicas secundárias para o etanol, como o sistema microssomal de oxidação do etanol (MEOS), leva à lipoperoxidação lipídica, responsável pela perda da função da membrana celular e mitocondrial, com consequente morte celular.

O efeito protetor derivado do complexo silibina-fosfatidilcolina (SilPho) contra o estresse oxidativo foi demonstrado em um de nossos estudos: in vitro, o uso de SilPho é capaz de aumentar a vitalidade celular, avaliada pelo ensaio de brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazólio (MTT), em condições de estresse oxidativo induzido pela incubação de células HepG2 e MKN28 com xantina oxidase e seu substrato denominado xantina. Além disso, destacamos o efeito derivado do tratamento com SilPho, que reduziu, em condições de estresse oxidativo, tanto a peroxidação lipídica, avaliada pela medição de um marcador de estresse oxidativo (Malondialdeído), quanto a necrose celular.

Um estudo em camundongos, por Song et al., demonstrou que a silimarina (200 mg/kg) foi capaz de reduzir o estresse oxidativo, devido à gavagem de etanol 5 g/kg de peso corporal a cada 12 h por um total de três doses, bem como prevenir o aumento de ALT, a diminuição de Glutationa (GSH), a peroxidação lipídica e o aumento de TNF-α. No entanto, a falta de uma avaliação farmacocinética da silimarina administrada por via oral representa uma limitação neste estudo, dada a baixa biodisponibilidade do composto, condição que gera algumas dúvidas sobre o real papel da silimarina em relação aos resultados obtidos no referido estudo.
Da mesma forma, em outro estudo em camundongos, foi demonstrado como a administração de 250 mg/kg por via oral de silibina é capaz de antagonizar o aumento da substância reativa ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), a redução do GSH e a diminuição do conteúdo e das atividades da superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa redutase (GR) e glutationa peroxidase (GPx), efeitos esses ligados à exposição ao etanol.

O ponto-chave para a compreensão da patogênese do dano induzido pelo etanol é o desencadeamento da disfunção mitocondrial causada tanto pela peroxidação lipídica quanto pelo efeito tóxico direto devido ao acúmulo intracelular de acetaldeído. De fato, nas mitocôndrias, ocorrem as principais reações metabólicas celulares, muitas das quais são potencialmente capazes de produzir espécies reativas de oxigênio (ROS), especialmente em condições de disfunção mitocondrial, levando ao fechamento de um círculo vicioso capaz de causar morte celular. O uso de silimarina e SilPho é capaz de otimizar os processos metabólicos mitocondriais e a cadeia de transporte eletrônico, aumentar a atividade intracelular da SOD e reduzir a atividade da monoamina oxidase (MAO), levando definitivamente à redução dos níveis intracelulares de ROS para a melhora da funcionalidade mitocondrial.

Portanto, a terapia essencial na hepatopatia causada pelo abuso de etanol é a abstinência do álcool apoiada por terapia farmacológica, suporte psicológico e aconselhamento. No entanto, do ponto de vista patogênico, no antagonismo do dano hepático relacionado ao álcool, a silimarina poderia representar uma terapia de suporte útil para a melhora dos processos metabólicos hepáticos no caminho para romper os hábitos de consumo de álcool, mas são necessários mais estudos.

2.3. Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma patologia potencialmente evolutiva que causa acúmulo de gordura nos hepatócitos sem outras condições patológicas capazes de gerá-lo, como hepatite viral, consumo de álcool e uso crônico de medicamentos.

Com relação à epidemiologia, nos últimos anos, a incidência de DHGNA apresentou um aumento exponencial nos países ocidentais; ao contrário, foi demonstrada uma redução da hepatite viral. Portanto, a DHGNA será a causa mais frequente de hepatopatia crônica num futuro próximo.

Atualmente, a DHGNA representa tanto a segunda causa mais frequente de desenvolvimento de CHC quanto a segunda indicação mais frequente para transplante hepático.

A patogênese da DHGNA envolve tanto fatores genéticos quanto ambientais, que promovem o surgimento da resistência à insulina, a qual desempenha um papel fundamental na síndrome metabólica, uma condição sistêmica complexa.
Atualmente, o problema a ser abordado diz respeito à falta de abordagens terapêuticas específicas capazes de antagonizar a progressão para formas graves ou de intervir rompendo a complexa rede de eventos patogenéticos que causam seu aparecimento. Esse problema é ainda mais relevante se considerarmos a elevada distribuição da DHGNA na população pediátrica, na qual a elevada expectativa de vida pode levar à progressão da patologia desde o “simples” acúmulo de gordura no fígado até inflamação, cirrose e CHC, que se manifesta na juventude em comparação ao CHC observado nas hepatites virais.

As evidências científicas eficazmente reunidas nas últimas Diretrizes de Prática Clínica da Associação Europeia para o Estudo do Fígado (EASL)-Associação Europeia para o Estudo da Diabetes (EASD)-Associação Europeia para o Estudo da Obesidade (EASO) destacam uma melhora do quadro histológico e das enzimas hepáticas séricas derivada de uma perda de peso de cerca de 7%–10% (nível de evidência B1). A perda de peso é obtida tanto por uma dieta saudável, especificamente a dieta mediterrânea sem consumo de alimentos processados, sem alimentos e bebidas ricos em frutose adicionada, quanto pela regulação da composição de macronutrientes (nível de evidência B1), além de exercícios aeróbicos e de resistência (nível de evidência B2). Além disso, a análise de abordagens farmacológicas potencialmente utilizáveis tem gerado atualmente controvérsias e dúvidas sobre o real efeito na saúde hepática, bem como sobre a tolerabilidade devido ao uso a longo prazo.

Nesse contexto, diferentes estudos têm tentado correlacionar o uso de silimarina/silibina aos efeitos biológicos capazes de antagonizar a progressão da DHGNA, intervindo em vários alvos terapêuticos (Figura 2).

A silibina pode ser um sensibilizador da insulina: é capaz de reduzir o acúmulo de gordura intra-hepática, a inflamação lobular, o balonamento e a gordura sérica, bem como melhorar o índice de avaliação do modelo de homeostase-IR (HOMA-IR) e o teste de tolerância à insulina (ITT). Além disso, a silibina tem um papel importante na redução do acúmulo de gordura visceral, na indução da lipólise através da transcrição do gene da lipase de triglicerídeos do tecido adiposo (ATGL) e na inibição da gliconeogênese pelo silenciamento de alguns genes envolvidos na via metabólica mencionada. No entanto, neste trabalho, o momento da administração da silibina pura não está claro, ou seja, sem moléculas que aumentem sua biodisponibilidade oral, e a dieta rica em gordura (HFD) no grupo de ratos alimentados com HFD+silibina. Portanto, levando em consideração a baixa biodisponibilidade da silibina pura, se administrada por via oral, não se pode excluir que o resultado observado neste estudo possa depender de uma redução na absorção de gordura contida na HFD mediada pela formação de complexos não absorvíveis com a silibina, em vez de depender do seu papel real na interrupção dos mecanismos patogenéticos responsáveis pela DHGNA.
O efeito da insulina na determinação de seus efeitos biológicos está correlacionado à ativação da via substrato do receptor de insulina 1 (IRS-1)-fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K)-proteína quinase B (Akt), capaz de gerar a ativação de substratos como o substrato 160 da Akt e, consequentemente, a expressão do transportador de glicose tipo 4 (GLUT4) na superfície celular. O aumento da fosforilação na serina do IRS-1 e da PI3K, como ocorre na resistência à insulina, é mediado pela ativação da quinase c-Jun N-terminal (JNK) e da quinase β do fator nuclear-κB (IKK-β), como acontece em modelos experimentais de resistência à insulina induzida por dieta rica em gordura (HFD) ou ácido palmítico. O tratamento com doses crescentes de silibina (16, 40 e 100 μg/mL), in vitro, é capaz de gerar um aumento na captação de glicose, induzido pela insulina, em um modelo de resistência à insulina induzida por palmitato em células C2C12 mioblásticas, no qual o papel da silibina é crucial no aumento da atividade da PI3K.

Em um estudo de observação preliminar de nosso grupo em 2006, destacamos como o tratamento com complexo silibina-vitamina E-fosfolipídios (376 mg de silibina, 776 mg de fosfatidilcolina e 360 mg de vitamina E/dia) por seis meses é capaz de melhorar a ultrassonografia de fígado gorduroso, os níveis de enzimas hepáticas, o HOMA-IR e os índices séricos de fibrose hepática.

A associação de silibina com fosfatidilcolina forma um fitossomo de silibina que é capaz de ultrapassar facilmente a parede intestinal e atingir o fígado em quantidade elevada. No entanto, o uso de um complexo silibina-vitamina E-fosfolipídios não produz efeitos sobre a velocidade do metabolismo de primeira passagem hepática da silibina. A vitamina E não é utilizada para fins antioxidantes, devido à sua baixa dosagem, mas sim como um estabilizador químico para fitossomos.

Esse resultado preliminar foi confirmado em um ensaio clínico multicêntrico, fase III, duplo-cego, em 180 pacientes com diagnóstico histológico de DHGNA/esteato-hepatite não alcoólica (NASH), com alguns pacientes HCV positivos (36 pacientes). Dados de 138 pacientes foram analisados, demonstrando que a administração do complexo silibina-vitamina E-fosfolipídios (188 mg de silibina, 388 mg de fosfatidilcolina e 180 mg de vitamina E/dia) por 12 meses foi capaz de normalizar os níveis de transaminases e melhorar os níveis de γ-GT e o grau de esteatose à ultrassonografia, embora de forma não estatisticamente significativa. Além disso, o tratamento está correlacionado à melhora da glicemia em jejum, insulinemia e HOMA-IR. Em 35 pacientes tratados com o complexo silibina-vitamina E-fosfolipídios, foi demonstrada uma clara melhora da esteatose, inflamação lobular, balonização e fibrose hepática, em comparação com o basal, por meio da realização de uma segunda biópsia hepática ao final do período de doze meses.
Pacientes com NASH e características clínicas/bioquímicas aparentemente semelhantes podem diferir na resposta a uma possível terapia com complexo de silibina-vitamina E-fosfolipídeos em relação ao nível de marcadores de peroxidação lipídica sérica (TBARS) e ao escore de atividade da NAFLD no início do estudo. Dessa forma, é possível identificar os pacientes com maior probabilidade de obter benefício do tratamento, também evidenciado pela análise do perfil lipidômico sérico.

A atividade metabólica da silimarina também se manifesta por meio da modulação de genes envolvidos no metabolismo lipídico, bem como no controle do estresse oxidativo. O uso de silimarina por quatro semanas em camundongos com obesidade induzida por dieta mostrou uma clara melhora nos níveis plasmáticos de triglicerídeos (TG); lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e lipoproteínas de alta densidade (HDL), bem como a melhora do acúmulo lipídico intra-hepático e do escore NAS. Esses resultados não são atribuíveis a uma redução na ingestão calórica diária ou à perda de peso, potencialmente alcançável durante o tratamento.

Portanto, a intervenção da silimarina na NAFLD manifesta-se claramente por meio de sua ação em diferentes alvos terapêuticos envolvidos no processo patogenético que leva ao seu início e agravamento. Nesse sentido, a silimarina é provavelmente uma das moléculas mais promissoras, utilizável na terapia da NAFLD, que atua em múltiplos alvos terapêuticos e apresenta alto perfil de segurança, dada a necessidade de tratamento a longo prazo. No entanto, o uso da silimarina na prática clínica diária poderia se beneficiar de evidências científicas adquiridas por ensaios baseados em populações de pacientes com NAFLD e também pediátricos.

2.4. Cirrose e Carcinoma Hepatocelular

A cirrose hepática e o CHC representam estágios finais comuns de diferentes hepatopatias. Primeiramente, a inflamação desempenha um papel importante na indução e agravamento da fibrose. A ativação de fatores de transcrição, como NF-κB, e então a síntese de citocinas pró-inflamatórias, condição que subjaz a todos os tipos de dano hepático crônico, induz um aumento na transcrição de genes envolvidos na deposição de proteínas da matriz extracelular pelas células estreladas, e de TGF-β pelas células de Kupffer. Essa deposição, juntamente com o aumento da síntese do inibidor tecidual de metaloproteinases (TIMPs), subverte a estrutura e função do fígado, levando ao quadro patológico de cirrose. Até mesmo a resistência à insulina, típica na NAFLD, pode ter um efeito profibrótico potencial. De fato, a ativação de JNK, uma condição muito frequente na resistência à insulina, é capaz de induzir a secreção de citocinas inflamatórias e a ativação das células hepáticas estreladas.
A silimarina interfere efetivamente no processo fibrogênico: sua administração por quatro semanas, em ratos Wistar, em doses convencionalmente utilizadas para fins terapêuticos na hipertransaminasemia na prática clínica diária (50 mg/kg para camundongos) seria capaz, em um modelo de fibrose hepática induzida por CCl4, de reduzir o dano aos hepatócitos, os marcadores de estresse oxidativo, o escore de fibrose e o ácido hialurônico tecidual, bem como a ativação tanto das Células Estreladas Hepáticas (HSC) quanto das células de Kupffer. A principal razão ligada à observação mencionada deve ser encontrada no efeito citoprotetor, assim como no efeito antioxidante, exercido pela silimarina. De fato, a redução da necrose celular, comumente associada a condições inflamatórias crônicas, causa uma menor liberação de fatores capazes de ativar as HSC, incluindo TGF-β, TNF-α, IL-1, IL-6, EROs, etc., e interrompe o ciclo vicioso que aumenta a própria inflamação.
Um papel crucial na progressão do dano hepático para o desenvolvimento de fibrose e cirrose é exercido pelo fator ativador de plaquetas (PAF), cuja produção, estritamente relacionada à coexistência de inflamação tecidual, permite que as HSC produzam uma grande quantidade de colágeno. A capacidade de remodelação atribuída ao PAF seria contraposta pelo processo de acetilação sustentado pelas enzimas lisofosfatidilcolina aciltransferase (LPCAT), cuja expressão é claramente menor em pacientes cirróticos em comparação com controles. Nesse sentido, a silibina é capaz de antagonizar o efeito profibrótico exercido pelo PAF através do aumento da expressão de LPCAT, bem como por meio de uma redução direta do PAF em ratos Wistar cirróticos.
A alteração do metabolismo lipídico devido às mitocôndrias em condições de disfunção mitocondrial poderia representar um dos mecanismos que permite a progressão de diferentes tipos de dano hepático crônico, como DHGNA e cirrose biliar secundária. A própria disfunção mitocondrial, associada a algumas patologias hepáticas, é capaz de induzir um aumento na produção de EROs, levando a um agravamento do dano celular. Nesse sentido, a silibina promove a funcionalidade mitocondrial de fígados cirróticos ao induzir uma melhora no transporte mitocondrial de citrato e, consequentemente, ao promover a eliminação de EROs e a eficiência da cadeia de transporte mitocondrial.
Em nosso estudo in vivo, o tratamento com o complexo silibina-vitamina E-fosfolipídios por 12 semanas foi capaz de reduzir a fibrose hepática em 35 pacientes que foram submetidos a biópsias hepáticas no início do estudo e, ao final do tratamento, gerando dados que ainda não foram avaliados cientificamente na literatura por outros grupos de pesquisa.
O efeito da silimarina em antagonizar a deposição de tecido fibrótico deve ser considerado exclusivamente em relação à fibrogênese de novo em condições de lesão hepática crônica. Uma fibrose avançada é uma condição irreversível. Consequentemente, não é possível tratá-la com medicamentos. Nesses tipos de pacientes, o uso de silimarina não produz efeitos benéficos. Portanto, a administração de silimarina para efeitos antifibróticos em hepatopatias crônicas poderia melhorar o quadro clínico apenas se realizada em estágio inicial da patologia.

A cirrose hepática, independentemente da etiologia da lesão hepática crônica, é um fator de risco para o desenvolvimento de CHC. A incidência de CHC aumentou nos últimos anos nos países desenvolvidos do mundo, tornando-se a segunda causa de morte por doenças neoplásicas em todo o mundo, uma vez que é responsável por cerca de 750.000 mortes por ano. A abordagem farmacológica no CHC é atualmente representada pela terapia com Sorafenibe, um inibidor de tirosina quinase do receptor, utilizado nas formas avançada e metastática da patologia. O aumento da sobrevida obtido por essa terapia é variável dependendo dos dados analisados e do estado de desempenho do paciente, reduzindo, no entanto, a qualidade de vida devido aos efeitos colaterais relacionados à terapia.

Em um modelo de CHC induzido por N-nitrosodietilamina (NDEA) em ratos, Gopalakrishnan et al. demonstraram que o tratamento com silimarina foi capaz de modular eficazmente diferentes padrões moleculares em um sentido anticarcinogênico. O anticorpo policlonal de coelho anti-antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA) em uma diluição de 1:50 é um marcador do ciclo celular: sua expressão elevada é comumente associada à hiperproliferação celular; similarmente, os níveis da região organizadora nucleolar argirófila (AgNOR) estão diretamente correlacionados com a passagem da fase G1 para a fase S do ciclo celular. A silimarina é capaz de reduzir não apenas os níveis de PCNA e AgNOR em comparação aos controles, mas também o conteúdo de glicoproteínas/glicoconjugados séricos e hepáticos, que podem estar aumentados em muitas doenças neoplásicas. A silimarina também reduz os níveis de β-catenina, que, ao se mover para o núcleo, promove a expressão de genes pró-proliferativos, reduz a razão Bcl2/Bax, promovendo a apoptose, e reduz o potencial de membrana mitocondrial, provavelmente associado à liberação de citocromo c no citoplasma.

Lah et al. provaram que a silibina reduz significativamente o crescimento das células de hepatoma humano HuH7, HepG2, Hep3B e PLC/PRF/5 ao aumentar os complexos inibidores de quinase dependente de ciclina p21 e p27/quinase dependente de ciclina (CDK) 4, ao reduzir a fosforilação da proteína retinoblastoma (Rb) e o complexo fator de transcrição E2F1/parceiro de dimerização do fator de transcrição (DP) 1, bem como ao promover a indução de genes codificadores para caspase 3–9 e reduzir os níveis de survivina, cuja superexpressão está associada a uma redução da morte celular.
Além disso, o efeito antineoplásico da silibina pode estar correlacionado com o aumento da atividade da fosfatase e tensina homóloga deletada no cromossomo dez (PTEN) e a diminuição da produção de p-Akt com modulação da sinalização das proteínas quinases reguladas por sinais extracelulares 1 e 2 (ERK1/2) e, finalmente, com um efeito antiangiogênico, conforme destacado pela redução da expressão do cluster de diferenciação (CD)-34 e da metaloproteinase de matriz (MMP)-2, que representam os marcadores de angiogênese e invasão metastática.

A análise da literatura mostra uma grande quantidade de estudos pré-clínicos in vitro e in vivo, que comprovam eficazmente o potencial alvo molecular sobre o qual a silibina atua para fins anticarcinogênicos. De fato, a silibina pode interferir no processo de indução tumoral, através da regulação da cascata inflamatória e pela diminuição do potencial genotóxico das ROS. Além disso, ela também pode interferir na promoção tumoral bloqueando a maioria das vias de sinalização ativadas no CHC. Finalmente, a silibina é capaz de melhorar a qualidade de vida de pacientes submetidos ao tratamento convencional com Sorafenibe em formas avançadas de CHC.

No entanto, existe uma forte limitação em relação ao seu uso terapêutico em larga escala que deriva tanto da falta de dados obtidos em ensaios com uma grande população de pacientes quanto da dificuldade de adequar o modelo animal, utilizado na maioria dos estudos, ao modelo humano.
3. Conclusões
O “casamento de muitos anos” que liga a silimarina/silibina a doenças hepáticas decorre das evidências progressivas que, com o passar do tempo, levaram à investigação, primeiro empiricamente e depois cientificamente, dos mecanismos pelos quais atuam na realização do efeito terapêutico. Os estudos de farmacocinética e farmacodinâmica sobre a silimarina melhoraram, nos últimos anos, sua aplicabilidade em diferentes patologias, especialmente doenças hepáticas, permitindo, por meio do uso de compostos conjugados, uma aplicação mais eficiente. Por meio da análise da literatura, foi demonstrado que a silimarina tem um efeito que permite seu uso em todas as causas mais frequentes de dano hepático. De fato, a silimarina tem três atividades importantes: anti-inflamatória, antioxidante e pró-apoptótica, que representam a “tríade funcional” que permite antagonizar o início e a progressão dos mecanismos de dano responsáveis pela progressão da hepatite para cirrose e CHC. No entanto, é claro que, também nas fases finais das patologias hepáticas, a silimarina pode atuar limitando a fibrogênese de novo e antagonizando mecanismos pró-carcinogênicos que causam CHC. No entanto, o tratamento com silimarina/silibina na prática clínica rotineira é fortemente limitado, uma vez que é necessário obter dados científicos provenientes de ensaios bem estruturados baseados em grandes populações de pacientes, e alcançar uma padronização dos métodos utilizados para avaliar a eficácia terapêutica, especialmente no contexto de DHGNA, que é particularmente promissor.

Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Referências
Fitoterápico hepatoprotetor, silimarina da farmacologia experimental à medicina clínica
A história da Silimarina. Contribuição para a história da terapia hepática
Isolamento completo e caracterização de silibinas e isosilibinas do cardo-leiteiro (Silybum marianum)
Silibina e o fígado: Da pesquisa básica à prática clínica
Silimarina como um novo agente hepatoprotetor na colestase experimental: Novas possibilidades para uma medicação antiga
O uso da silimarina no tratamento de doenças hepáticas
Estudo de fase I de doses orais múltiplas ascendentes de silimarina em pacientes não cirróticos com hepatite C crônica
Uma revisão sistemática atualizada da farmacologia da silimarina
Estudos farmacocinéticos sobre IdB 1016, um complexo de silibina-fosfatidilcolina, em indivíduos humanos saudáveis
Novos glicoconjugados de silibinina: Síntese e avaliação das propriedades antioxidantes
Investigando o potencial de toxicidade do uso a longo prazo dos produtos fitoterápicos, goldenseal e cardo-leiteiro
Uma revisão sistemática atualizada com meta-análise para a evidência clínica da silimarina
Um estudo de fase I e farmacocinético de silibina-fitossoma em pacientes com câncer de próstata
Efeitos dos flavonolignanos da silimarina e derivados sintéticos da silibina na ativação do receptor de estrogênio e do receptor de hidrocarboneto arílico
Avaliando bioflavonoides como reguladores da atividade do NF-κB e da expressão gênica inflamatória em células de mamíferos
Identificação de flavonolignanas hepatoprotetoras da silimarina
Envolvimento do NF-κB e das caspases na apoptose induzida por silibinina em células endoteliais
Cardo-mariano (Silybum marianum) para a terapia de doenças hepáticas
Efeito protetor da silimarina no hemolisado de eritrócitos contra o estresse oxidativo induzido por benzo(a)pireno e espécies reativas de oxigênio exógenas (H2O2)
O di-hemissuccinato de silibina protege eritrócitos de ratos contra a peroxidação lipídica e hemólise induzidas por fenil-hidrazina
Efeito protetor da silimarina no estresse oxidativo no cérebro de ratos
Efeito da silimarina e da vitamina E na nefrotoxicidade induzida por gentamicina em cães
Complexo de silibina-fosfatidilcolina protege células gástricas e hepáticas humanas do estresse oxidativo
O efeito de um complexo de silibina-vitamina E-fosfolipídeo na doença hepática gordurosa não alcoólica: Um estudo piloto
Inibição da fosforilação da proteína do retinoblastoma (Rb) em sítios de serina e aumento na formação do complexo Rb-E2F pela silibinina em células LNCaP de carcinoma prostático humano dependente de andrógeno: Papel na prevenção do câncer de próstata
Efeito e os prováveis mecanismos da silibinina na regulação da resistência à insulina no fígado de ratos com fígado gorduroso não alcoólico
A silibinina melhora a resistência à insulina induzida por palmitato em miotubos C2C12 ao atenuar a inibição da via IRS-1/PI3K/Akt
Um novo complexo de silibina-vitamina E-fosfolipídeo melhora a resistência à insulina e o dano hepático em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica: Observações preliminares
Silibina e silimarina—Novos efeitos e aplicações
Efeitos dos flavonoides biochanina A, morina, floretina e silimarina no transporte mediado pela glicoproteína P
Efeito dos flavonoides biochanina A e silimarina no transporte mediado pela glicoproteína P de digoxina e vimblastina em células Caco-2 intestinais humanas
Efeito de flavonoides no transporte mediado por MRP1 em células Panc-1
A supressão da caseína quinase 1α em células de melanoma induz uma mudança na sinalização de β-catenina para promover metástase
Sinalização Wnt e seu impacto no desenvolvimento e no câncer
Controle da fosforilação/degradacão da β-catenina por um mecanismo de dupla quinase
A proteína F-box β-TrCP associa-se à β-catenina fosforilada e regula sua atividade na célula
Sinalização celular e reguladores do ciclo celular como alvos moleculares para a prevenção do câncer de próstata por agentes dietéticos
A silibinina suprime a manutenção de células-tronco-like do câncer colorretal ao inibir as vias PP2A/AKT/mTOR
Prevenção do câncer de próstata pela silibinina
Identificação da isosilibina A das sementes de cardo-mariano como um agonista do receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama
A silibina, um componente da silimarina, exerce efeitos anti-inflamatórios e antifibrogênicos em células estreladas hepáticas humanas
Efeitos comparativos da colchicina e da silimarina no dano hepático crônico por CCl4 em ratos
Silimarina retarda o acúmulo de colágeno na fibrose biliar inicial e avançada secundária à obliteração completa do ducto biliar em ratos
Efeito antifibrótico da silimarina na fibrose biliar secundária em ratos é mediado pela regulação negativa do procolágeno α1(I) e TIMP-1
Silimarina retarda a progressão da fibrose hepática induzida por álcool em babuínos
Silimarina e seu papel nas doenças crônicas
Tratamento da hepatite viral com silimarina: Uma revisão sistemática
Efeitos antioxidantes e hepatoprotetores da silibilina em um modelo de esteato-hepatite não alcoólica em ratos
Efeitos metabólicos da silibilina no fígado de ratos
Silimarina inibe a imunossupressão induzida por radiação UV através do aumento da interleucina-12 em camundongos
Sementes de cardo-mariano (Silybum marianum L. Gaert.) na saúde
Silimarina inibe o desenvolvimento de hipercolesterolemia induzida por dieta em ratos
Silibilina causa parada do ciclo celular e apoptose em células de carcinoma de células transicionais da bexiga humana, regulando a cascata CDKI-CDK-ciclina e as clivagens de caspase 3 e PARP
Nanopartícula de silimarina previne hepatotoxicidade induzida por paracetamol
Eficácia terapêutica da silimarina e naringenina na redução do dano hepático induzido por arsênio em ratos jovens
Efeitos hepatoprotetores do doador de óxido nítrico mononitrato de isossorbida-5 isoladamente e em combinação com o hepatoprotetor natural, silimarina, na lesão hepática induzida por tetracloreto de carbono em ratos
Efeito inibitório da silibilina na ligação do ligante ao erbB1 e na sinalização mitogênica associada, crescimento e síntese de DNA em células avançadas de carcinoma prostático humano
Silimarina protege neurônios dopaminérgicos contra neurotoxicidade induzida por lipopolissacarídeo ao inibir a ativação da microglia
Comparação de Silybum marianum (L.) Gaertn. com fluoxetina no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo
Fígado: Indivíduos não obesos no mundo em desenvolvimento estão em risco de fígado gorduroso não alcoólico e doença hepática
Cardo-mariano e seus compostos derivados: Uma revisão das oportunidades para o tratamento de doenças hepáticas
Doença hepática gordurosa não alcoólica: Uma revisão do entendimento atual e impacto futuro
Modulação do estresse oxidativo em células infectadas pelo vírus da hepatite C
Meta-análise: Silimarina e sua terapia combinada para o tratamento da hepatite B crônica
Distribuição dos genótipos do vírus da hepatite C (VHC): Uma atualização epidemiológica na Europa
Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas. Diagnóstico, manejo e tratamento da hepatite C: Uma atualização
Efeitos e tolerância da silimarina (cardo-mariano) em pacientes com infecção crônica pelo vírus da hepatite C: Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Silibilina inibe a entrada do vírus da hepatite C em hepatócitos ao dificultar o tráfego dependente de clatrina
Múltiplos efeitos da silimarina no ciclo de vida do vírus da hepatite C
Efeitos diferenciais in vitro das formulações intravenosa versus oral de silibilina no ciclo de vida do VHC e na inflamação
Silibilina e compostos relacionados são inibidores diretos da RNA polimerase dependente de RNA do vírus da hepatite C
Compreensão dos modos de ação da silibinina contra o HCV usando modelagem cinética viral
A silibinina é um potente agente antiviral em pacientes com hepatite C crônica que não respondem à terapia com interferon peguilado/ribavirina
Resposta virológica sustentada com silibinina intravenosa: Terapia individualizada livre de IFN via modelagem em tempo real da cinética do HCV
Silibinina intravenosa como "tratamento de resgate" para não respondedores durante o tratamento com terapia combinada de interferon peguilado/ribavirina
Prevenção bem-sucedida da reinfecção do enxerto hepático pelo vírus da hepatite C (HCV) com monoterapia de silibinina
O genótipo 3 do vírus da hepatite C é o novo vilão?
Uma introdução com silibinina antes da tripla terapia se traduz em resultados favoráveis de tratamento em pacientes coinfectados por HIV/Hepatite C de difícil tratamento
Eficácia de telaprevir ou boceprevir em pacientes previamente tratados com infecção pelo genótipo 1 do HCV e cirrose
Caracterização dos resultados do tratamento com telaprevir e resistência em pacientes com falha terapêutica prévia: Resultados do estudo REALIZE
Doença hepática alcoólica e infecção crônica pelo vírus da hepatite C
O papel do estresse oxidativo no desenvolvimento da doença hepática alcoólica
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A silimarina protege contra a hepatotoxicidade aguda induzida por etanol em camundongos
Base bioquímica e imunológica do efeito da silimarina, um cardo-mariano (Silybum marianum) contra o dano oxidativo induzido por etanol
Disfunção mitocondrial e estresse oxidativo em doenças neurodegenerativas
Proteólise mitocondrial: Seus papéis emergentes nas respostas ao estresse
Proteção contra lesão mitocondrial pós-isquêmica no fígado de rato por silimarina ou TUDC
Inter-relação entre a inibição do fluxo glicolítico pela silibinina e a redução da produção de ROS mitocondrial em hepatócitos de rato perfundidos
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Constituintes alimentares atenuam a atividade da monoamina oxidase e os níveis de peróxido em células de astrócitos C6
Diagnóstico e manejo da doença hepática gordurosa não alcoólica: Diretriz prática da Associação Americana para o Estudo das Doenças Hepáticas, Colégio Americano de Gastroenterologia e Associação Americana de Gastroenterologia
Frequência e desfechos do transplante hepático para esteato-hepatite não alcoólica nos Estados Unidos
Associação da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) com carcinoma hepatocelular (CHC) nos Estados Unidos de 2004 a 2009
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Disfunção mitocondrial nas doenças hepáticas colestáticas
A silibina exerce efeitos antioxidantes e induz a biogênese mitocondrial no fígado de rato com cirrose biliar secundária
Resolução da fibrose hepática na administração crônica de CCl4 em ratos após descontinuação do tratamento: Efeito da silimarina, silibinina, colchicina e ácido trimetilcolchicínico
Classificações de hospitais oncológicos da US News and World Report: Elas refletem medidas de produtividade em pesquisa?
Sorafenib no carcinoma hepatocelular avançado
A suplementação dietética de silimarina está associada à diminuição da proliferação celular, aumento da apoptose e ativação do sistema de desintoxicação no carcinoma hepatocelular
PCNA na encruzilhada do câncer
A taxa de proliferação de hepatócitos é um parâmetro poderoso para prever o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular na cirrose hepática
Eficácia quimioterápica do paclitaxel em combinação com Withania somnifera no câncer de pulmão experimental induzido por benzo(a)pireno
Câncer de ovário e marcadores tumorais: Ácido siálico, galactosiltransferase e CA-125
Carboidratos de superfície celular como marcadores prognósticos em carcinomas humanos
Análise de glicoconjugados em pacientes com carcinoma de células escamosas oral
Expressão de beta-catenina no carcinoma hepatocelular em relação à proliferação de células tumorais e expressão de ciclina D1
Validando a survivina como alvo terapêutico do câncer
Efeitos e mecanismos da silibinina em linhagens celulares de hepatoma humano
Angiogênese e proliferação celular em xenoenxertos de craniofaringioma humano em camundongos nus
Uso dos níveis plasmáticos de MMP-2 e MMP-9 como substituto da expressão tumoral em pacientes com câncer colorretal
Efeitos da silibinina no crescimento celular e propriedades invasivas de uma linhagem celular de carcinoma hepatocelular humano, HepG-2, através da inibição da fosforilação da quinase regulada por sinal extracelular 1/2
Diferentes atividades terapêuticas da silimarina. IL-1/6: interleucina 1/6; TNF-α: fator de necrose tumoral α; IFN-γ: interferon-γ; GM-CSF: fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos; MAPK: proteína quinase ativada por mitógeno; Bax: proteína 4 semelhante a bcl-2; Bcl-2: linfoma de células B 2; IGF: fator de crescimento semelhante à insulina; α-SMA: actina de músculo liso α; TGF-β: fator de transformação do crescimento β; HSP: proteínas de choque térmico; PPAR-γ: receptor ativado por proliferador de peroxissomo γ; PI3K: fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinase; Akt: proteína quinase B; HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A; GLUT 4: transportador de glicose tipo 4.
Alvos terapêuticos da silimarina na doença hepática gordurosa não alcoólica. TG: triglicerídeos; ROS: espécies reativas de oxigênio; IL-1/6/8: interleucina 1/6/8; TNF-α: fator de necrose tumoral alfa; INF-γ: interferon-gama; TGF-β: fator de transformação do crescimento beta; NF-κB: fator nuclear kappaB; FF: gordura livre; NAFL: fígado gorduroso não alcoólico; NASH: esteato-hepatite não alcoólica; HCC: carcinoma hepatocelular; PPAR-γ: receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama; SREBP: proteínas de ligação ao elemento regulador de esterol; Apo B: apolipoproteína B; MTP: proteína microssomal de transferência de triglicerídeos.