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pmid: "36014565"
title: "Insights Mecanísticos sobre a Significância Farmacológica da Silimarina."
authors: "Wadhwa K, Pahwa R, Kumar M, Kumar S, Sharma PC, Singh G, Verma R, Mittal V, Singh I, Kaushik D, Jeandet P"
journal: "Molecules (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2022 Aug 21"
doi: "10.3390/molecules27165327"
source: "PMC Full Text"

Insights Mecanísticos sobre a Significância Farmacológica da Silimarina.

Autores

Wadhwa K, Pahwa R, Kumar M, Kumar S, Sharma PC, Singh G, Verma R, Mittal V, Singh I, Kaushik D, Jeandet P

Periodico

Molecules (Basel, Switzerland) (2022 Aug 21)

Conteudo

Insights Mecanísticos sobre a Importância Farmacológica da Silimarina

As plantas medicinais são consideradas o reservatório de diversos agentes terapêuticos e têm sido tradicionalmente utilizadas em todo o mundo para tratar várias doenças há várias décadas. A silimarina é uma mistura de flavonoides polifenólicos derivada de plantas, originária dos frutos e aquênios de Silybum marianum, e contém três flavonolignanas, silibininas (silibrinas), silcristina e sildianina, juntamente com taxifolina. As silibrinas são os principais constituintes da silimarina, com abundância de quase 70–80%, e são responsáveis pela maior parte da atividade terapêutica observada. A silimarina também é reconhecida desde a antiguidade e é utilizada nos sistemas de medicina tradicional europeu e asiático para tratar diversos distúrbios hepáticos. A literatura contemporânea revela que a silimarina é empregada significativamente como agente neuroprotetor, hepatoprotetor, cardioprotetor, antioxidante, anticancerígeno, antidiabético, antiviral, anti-hipertensivo, imunomodulador, anti-inflamatório, fotoprotetor e desintoxicante, por meio da segmentação de várias vias celulares e moleculares, incluindo MAPK, mTOR, β-catenina e Akt, diferentes receptores e fatores de crescimento, além de inibir inúmeras enzimas e a expressão gênica de várias proteínas apoptóticas e citocinas inflamatórias. Portanto, a presente revisão tem como objetivo recapitular e atualizar o conhecimento existente sobre o potencial farmacológico da silimarina, conforme evidenciado por vastos estudos celulares, animais e clínicos, com ênfase particular em seus mecanismos de ação.

1. Introdução
   Medicamentos fitoterápicos têm sido comumente utilizados como agentes terapêuticos em todo o mundo para terapia e manejo de uma ampla gama de doenças. Apesar dos vastos avanços no sistema medicinal atual, as plantas medicinais ainda desempenham um papel imperativo no bem-estar humano. Desde os tempos antigos, inúmeras plantas indígenas têm sido empregadas mundialmente para tratar várias doenças. Entre a diversidade de plantas medicinais, a Silybum marianum, uma das plantas mais primordiais e sistematicamente pesquisadas, tem sido amplamente empregada desde a antiguidade como um medicamento natural para várias doenças hepáticas e alguns problemas digestivos do trato gastrointestinal superior. De fato, a S. marianum, pertencente à família Asteraceae/Compositae, é comumente chamada de 'cardo-mariano' devido à presença de veias brancas leitosas em suas folhas, que, quando quebradas, liberam uma seiva leitosa. É nativa do Mediterrâneo, mas também tem crescido por séculos em toda a África do Norte, Europa e região do Oriente Médio. Na Índia, esta planta é comumente encontrada em Jammu e Caxemira, a 1800–2400 m. A silimarina, o extrato padronizado da semente do cardo-mariano, tem sido extensivamente utilizada como uma erva medicinal de amplo espectro por muito tempo. De um ponto de vista etnofarmacológico, a silimarina tem sido empregada por mais de dois séculos como uma terapia fitoterápica para proteger o fígado de diversas substâncias tóxicas, tratar danos hepáticos e para tratamento de hepatite e cirrose. A silimarina também tem sido usada como antídoto para picadas de insetos, picadas de cobra, envenenamento por cogumelos e álcool.

Quimicamente, a silimarina é um extrato flavonoide polifenólico composto por cerca de 70–80% de flavonolignanas da silimarina, juntamente com 20–35% de ácidos graxos e vários outros componentes polifenólicos. Entre todas as flavonolignanas, a silibinina (silibina), (2R,3R)-3,5,7-trihidroxi-2-[(2R,3R)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(hidroximetil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il]croman-4-ona (Figura 1), é o principal composto ativo presente na silimarina, com abundância de quase 60–70%, e existe na forma de dois diastereômeros, silibina A e silibina B. As vias para a biossíntese da silibina não estão claramente identificadas, mas sínteses biomiméticas específicas afirmam que o acoplamento de taxifolina e álcool coniferílico por meio da atividade da peroxidase leva à formação de silibina. As outras flavonolignanas disponíveis na silimarina consistem em isosilibina (5%), silicristina (20%) e silidianina (10%). Assim como a silibina, a isosilibina também ocorre naturalmente em duas formas diastereoméricas, ou seja, isosilibina A e isosilibina B (Figura 1). Algumas flavonolignanas menores que também estão presentes na silimarina incluem silimonina e isosilicristina. Além das flavonolignanas, a taxifolina é um flavonoide essencial encontrado na silimarina.
Evidências de pesquisas pré-clínicas e clínicas revelaram que a silimarina e seus flavonolignanos conferem propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e pró-apoptóticas significativas, induzindo inúmeras atividades biológicas e farmacológicas, por exemplo, hepatoproteção, neuroproteção, propriedades antidiabéticas, propriedades anticancerígenas, cardioproteção, fotoproteção, imunomodulação e muitas outras. Nos Estados Unidos, não há controle de qualidade e regulamentação de compostos fitoterápicos como a silimarina, pois eles não são considerados medicamentos e não estão sob supervisão da Food and Drug Administration dos EUA. Devido às suas excelentes eficácias terapêuticas, é um dos suplementos dietéticos mais amplamente utilizados e cerca de 75 marcas de silimarina estão disponíveis no mercado em diferentes formas farmacêuticas (comprimidos, cápsulas, xaropes, etc.) com biodisponibilidade aprimorada sob nomes comerciais como Livergol®, Silipide®, comprimidos Carsil®, cápsulas Legalon® e xarope Alrin-B®. O Nano Silimarina OIC, aprovado pela Administração de Medicamentos do Vietnã, é a única nanoformulação patenteada que está comercialmente disponível como suplemento dietético, na forma de cápsulas, para melhorar a função hepática.
A silimarina oferece vários benefícios em comparação a outros agentes terapêuticos devido à sua não toxicidade e excelentes propriedades hidrofóbicas. Apresenta baixa solubilidade aquosa, o que resulta em baixa biodisponibilidade. Esta questão pode ser resolvida empregando uma abordagem baseada em nanosistemas. As nanopartículas são partículas sintetizadas natural ou quimicamente que possuem uma faixa de tamanho de partícula de 1–200 nm. Devido à sua pequena faixa de tamanho, elas oferecem várias vantagens, como uma área de interação aprimorada, solubilidade aquosa e permeabilidade intracelular aprimoradas. Além disso, podem reduzir a resistência a múltiplos fármacos de muitos agentes anticancerígenos, incluindo a silibina. Estas são distribuídas pelo corpo dependendo de vários fatores, como seu pequeno tamanho, que auxilia em períodos de circulação sistêmica mais longos, e seu potencial para tirar proveito das propriedades anticancerígenas. Elas também apresentam maior estabilidade durante o armazenamento. As nanopartículas e seu uso na administração de fármacos são uma abordagem muito mais eficiente para o tratamento do câncer do que a quimioterapia tradicional.
Elfaky et al. (2022) investigaram o potencial hepatoprotetor de nanopartículas (NPs) de silimarina com diferentes tamanhos de partícula em ratos adultos machos Sprague Dawley. Eles relataram que NPs grandes de prata são mais eficazes na ação hepatoprotetora em comparação com NPs pequenas. Abdullah et al. (2022) projetaram uma nova nanoformulação de NPs de quitosana carregadas com silimarina para melhorar o potencial antifibrótico contra a fibrose hepática. As NPs foram desenvolvidas usando o método de gelificação ionotrópica. Os autores relataram que a formulação desenvolvida resultou em ação antifibrótica significativa contra lesão hepática induzida por CCl4. Patel et al. (2022) também desenvolveram NPs carregadas com silibina para inalação com caprolactona/pluronic F68 para o tratamento do câncer de pulmão. Investigações farmacocinéticas revelaram que as NPs desenvolvidas melhoraram a biodisponibilidade da silibina, com um aumento de mais de 4 vezes na AUC em contraste com a administração i/v. Em outro estudo, Iqbal et al. (2022) projetaram NPs de óxido de cobre biossintetizadas mediadas por Silybum marianum e investigaram suas diversas atividades biológicas, como propriedades antimicrobianas, propriedades catalíticas, propriedades antidiabéticas, propriedades antioxidantes e inibição de ROS/RNS. Eles concluíram que as NPs desenvolvidas possuem atividades biológicas e biomédicas in vitro significativas. Elas podem ser empregadas como agentes de amplo espectro para várias aplicações biomédicas. Finalmente, Staroverov et al. (2021) fabricaram conjugados de NPs de silimarina-selênio com tamanho de partícula de 30–50 ± 0,5 nm. Os conjugados desenvolvidos aumentaram a atividade da desidrogenase celular e facilitaram sua penetração nos espaços intracelulares.
Também foi relatado que a coadministração de silimarina com alguns agentes terapêuticos pode aumentar sua atividade biológica reduzida pelo fígado, como amitriptilina, diazepam, celecoxibe, fluvastatina, diclofenaco, zileuton, ibuprofeno, glipizida, losartana, irbesartana, piroxicam, tolbutamida, torsemida, tamoxifeno e fenitoína. Han et al. (2009) relataram que a coadministração de diferentes fontes de silimarina com losartana melhorou significativamente a concentração sistêmica de Losartana. Da mesma forma, Molto et al. (2012) examinaram o efeito da coadministração de silimarina com combinações de darunavir e ritonavir em pacientes com HIV. Eles relataram uma diminuição na AUC e Cmax quando a coadministração de silimarina foi usada em combinação com os medicamentos em comparação com combinações dos medicamentos isoladamente.
Considerando as propriedades potenciais da silimarina, a presente revisão foi elaborada para fornecer uma visão sobre suas inúmeras atividades farmacológicas com informações detalhadas sobre seus mecanismos de ação.
2. Aspectos Farmacológicos da Silimarina
A silimarina possui uma enorme gama de potencial biológico e farmacológico ao interagir direta ou indiretamente com vários alvos moleculares, incluindo fatores de transcrição, mediadores inflamatórios, proteínas quinases, receptores e enzimas, conforme ilustrado na Figura 2.
2.1. Atividade Hepatoprotetora
O fígado é o órgão vital para o metabolismo de xenobióticos, lipídios e diversos poluentes ambientais e ajuda a eliminar muitas substâncias do corpo. A silimarina tem um longo histórico de uso tradicional na medicina ayurvédica como agente hepatoprotetor e é atualmente amplamente empregada no tratamento e manejo de numerosos distúrbios hepáticos, como doença hepática alcoólica, cânceres hepáticos, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) e toxicidade por drogas, conforme mencionado na Tabela 1. Numerosos estudos foram conduzidos sobre as potentes ações hepatoprotetoras da silimarina e seus flavonolignanos na última década. Os diversos mecanismos propostos pelos quais a silimarina exerce sua atividade hepatoprotetora estão representados na Figura 3. Inicialmente, a gama-glutamil transferase (γGT), a transaminase glutâmico-oxalacética (SGOT), a transaminase glutâmico-pirúvica (SGPT) e a fosfatase alcalina (ALP) são enzimas essenciais e características do fígado, e seus níveis elevados indicam hepatotoxicidade. Verificou-se que a silimarina diminui os níveis dessas enzimas hepáticas e previne a saída celular e a perda da integridade funcional das membranas dos hepatócitos. Além disso, a silimarina e seus flavonolignanos têm um papel significativo na redução dos níveis de colesterol (CH), triglicerídeos (TG) e lipoproteína de baixa densidade (LDL), juntamente com a elevação do conteúdo de lipoproteínas de alta densidade (HDL).
O estresse oxidativo tem uma posição crítica durante a progressão da DHGNA e da esteatose hepática, e o uso de antioxidantes naturais exógenos, como a silimarina, pode desencadear várias enzimas antioxidantes e estimular as vias não enzimáticas do fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2), o que consequentemente diminui o estresse oxidativo. Recentemente, Mengesha et al. (2021) avaliaram o efeito hepatoprotetor da silimarina usando um modelo de rato com DHGNA induzida por frutose e concluíram que a silimarina melhora significativamente o perfil lipídico e a função hepática, juntamente com a melhora do estado de estresse oxidativo. Zhu et al. (2018) relataram que o óleo de S. marianum impede o estresse oxidativo em ratos alimentados com dieta rica em gordura (HFD), elevando os níveis de enzimas antioxidantes endógenas. Além disso, também foi observado que a administração oral desse óleo melhora a síntese de ácidos graxos hepáticos e a oxidação de ácidos graxos, reduzindo os níveis de mRNA da sintase de ácidos graxos (FAS), do receptor X do fígado α e da proteína de ligação ao elemento regulador de esterol 1c (SREBP-1c).
Juntamente com o estresse oxidativo, a inflamação é considerada outro mediador imperativo da DHGNA e da NASH. Evidências pré-clínicas e clínicas revelaram que a silimarina demonstra ações anti-inflamatórias ao reprimir a liberação de citocinas. Ou et al. (2018) relataram que a suplementação com silimarina em camundongos com NASH induzida por dieta deficiente em metionina–colina (MCD) reduz significativamente os níveis das citocinas pró-inflamatórias fator de necrose tumoral (TNF)-α, Interleucina (IL)-6, IL-1β e IL-12β. A maioria dos efeitos hepatoprotetores anti-inflamatórios da silimarina concentrou-se na liberação de citocinas; no entanto, Zhang et al. (2018) observaram que a silibina impede significativamente a ativação do inflamassoma NLR família pirina contendo domínio 3 (NLRP3) na DHGNA ao elevar os níveis de NAD+, o que, como resultado, preserva o efeito da desacetilase de α-tubulina dependente de NAD+ sirtuína (SIRT)2 e restringe a ativação do inflamassoma NLRP3 promovido pela α-tubulina acetilada, indicando assim o potencial da silibina para atingir a via NAD+/SIRT2. Além de sua ação anti-inflamatória, vários estudos afirmaram que o efeito imunomodulador da silimarina e de seus bio-constituintes também poderia desempenhar um papel notável na hepatoproteção. O comportamento anti-apoptótico e pró-apoptótico da silimarina também facilita consideravelmente a proteção hepática. De fato, o estresse oxidativo elevado e a liberação excessiva de citocinas pró-inflamatórias podem persuadir a apoptose ao estimular a via de sinalização da c-Jun NH2-terminal quinase (JNK). Kim et al. (2016) também mostraram que a administração de silimarina a camundongos estressados atenua a ativação da JNK e sua sinalização apoptótica associada ao reduzir a expressão de Bid, Bax, caspase-3 e caspase-8, bem como a clivagem da poli adenosina difosfato-ribose polimerase (PARP).
Vários estudos em animais e baseados em células revelaram que a silimarina e seus constituintes bioativos prejudicam significativamente a progressão da fibrose hepática inicial e seus mecanismos fibrogenéticos associados, induzindo um comportamento hepatoprotetor. Na lesão hepática crônica, como a infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), a fibrose e a inflamação produzem cicatrizes fibróticas através da ativação de miofibroblastos no fígado, que consequentemente exsudam proteínas da matriz extracelular. No entanto, o aumento das células estreladas hepáticas (CEHs) e das células de Kupffer é considerado o episódio decisivo na produção de fibrose hepática. Investigações experimentais mostraram que a silimarina prejudica a proliferação das CEHs e impede sua transformação em miofibroblastos, ao mesmo tempo que regula negativamente a expressão gênica dos componentes da matriz extracelular necessários durante a fibrose. Em um estudo de Clichici et al. (2015), foi relatado que a silimarina diminuiu o colágeno e o pró-colágeno III em 30% após obstrução biliar em ratos. As CEHs ativadas também apresentam um aumento na expressão da proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1), que é uma quimiocina essencial responsável pelo controle do movimento e da permeação de monócitos/macrófagos. Mahli et al. (2015) afirmaram que o tratamento com silimarina regula negativamente a expressão de MCP-1 e colágeno 1 após hepatotoxicidade induzida por CCl4 em ratos. A silimarina também regula negativamente a expressão de actina de músculo liso α (α-SMA), que desencadeia diretamente as CEHs para ativar células semelhantes a miofibroblastos. Além disso, o inibidor tecidual de metaloproteinases 1 (TIMP-1) também controla a alteração da matriz extracelular na fibrose hepática através das MMPs. A silimarina melhora significativamente o nível de MMP-2 e previne a fibrose. Notavelmente, Chen et al. (2012) descobriram que a silimarina na dose de 100 mg/kg regula negativamente significativamente as expressões do fator de crescimento transformador beta 1 (TGF-β), proteína ativadora 1 (AP-1), α-SMA, MMP-2, MMP-13, colágeno-α1 (COL-α1), TIMP-1, TIMP-2 e fator 6 semelhante a Krueppel (KLF6) em um modelo de hepatotoxicidade induzida por tioacetamida em ratos. Além disso, a apoptose de hepatócitos estimula a ativação das CEHs e a fibrose hepática; o tratamento notável com silibina também reduz essas alterações.
As células de Kupffer, por outro lado, induzem fibrose através da produção de TGF-β1 derivado de células de Kupffer, que consequentemente ativa os miofibroblastos. Além disso, as células de Kupffer também regulam a síntese de MMP e TIMPs. A silimarina também obstrui significativamente a ativação e função das células de Kupffer. Da mesma forma, várias outras citocinas pró-inflamatórias, como leptina e resistina, atuam como marcadores fibrogênicos e estimulam a fibrogênese ao ativar fibroblastos portais, especialmente as CEHs. A silimarina também regula negativamente a expressão desses marcadores fibrogênicos e previne a fibrose hepática. A capacidade anti-inflamatória da silimarina de prejudicar o fator nuclear kappa B (NF-ĸB) também retarda notavelmente a proliferação das CEHs.
Além dos mecanismos mencionados, a silimarina e seus flavonolignanos também induzem efeitos hepatoprotetores ao antecipar a regeneração hepática e bloquear substâncias tóxicas. A regeneração dos hepatócitos recupera significativamente o fígado de danos agudos e crônicos. Foi estabelecido que a administração de silimarina desencadeia a regeneração hepática ao aumentar a síntese de RNA ribossômico e RNA polimerase I, o que consequentemente estimula a síntese de proteínas e repara células hepáticas danificadas.
2.2. Atividade Antidiabética
O aumento do diabetes mellitus (DM) e suas complicações associadas são considerados um fardo global. O DM é um distúrbio metabólico progressivo caracterizado por hiperglicemia persistente crônica, resistência à insulina e síntese prejudicada de insulina, com aumento da produção hepática de glicose. A silimarina e seus constituintes têm sido descritos por seus potenciais efeitos hipoglicemiantes, e evidências experimentais e clínicas acumuladas sugerem que a silimarina reduz amplamente o nível de glicose no sangue e estimula a secreção de insulina (Tabela 2 e Figura 4).
Resultados de modelos de ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina (STZ) demonstraram que a silimarina, quando administrada por via oral na dose de 80 mg/kg por 21 dias, reduz notavelmente os níveis de HbA1c e os níveis de glicemia de jejum (FBS). A silimarina também confere atividade antidiabética potencial ao impedir a gliconeogênese e a atividade da glicose-6-fosfatase (G6Pase).
Atividade antidiabética experimental da silimarina.
Modelo de Estudo Dose/Concentração Utilizada Possível Local de Ação/Mecanismo de Ação Referência Modelo de resistência à insulina induzida por obesidade e células HepG2 30 mg/kg/dia v.o. por um mês Aumento na expressão de SIRT1Diminuição na fosforilação de Akt e FOXO1Aumento na atividade enzimática de SIRT1 Modelo HFD 30 mg/kg/dia v.o. por um mês Diminuição da resistência à insulinaRedução na expressão de NADPH oxidase hepática e atividade de NF-κBDiminuição da atividade de GSH, CAT e SODRedução nos níveis de IL-6, iNOS, NO e TNF-α Resistência à insulina induzida por HFD 30 e 60 mg/kg v.o. Redução nos níveis de TNF-α, IL-1β e IL-6Diminuição nos níveis de SGOT, SGPT, CH, TG e LDLDiminuição da resistência à insulina Modelo de resistência à insulina induzida por HFD e células HEK293T 40 μg/mL50 µM Redução nos níveis de FBSInibição da sinalização de NF-κBAtivação do receptor Farnesóide X Modelo de pancreatectomia 200 mg/kg v.o Aumento nos níveis séricos de insulinaMelhora na proliferação de células βAumento na expressão gênica de Pdx1 e insulina Diabetes induzida por STZ e células INS1 50 μg/mL2,5–100 µM Diminuição de FBS e aumento da secreção de insulinaAumento nos níveis proteicos de Bax e caspase-3 clivadaRedução na expressão gênica de Bcl-2 e pró-caspase-3 Diabetes induzida por STZ e HFD 100 e 300 mg/kg v.o. Diminuição da produção hepática de glicoseAumento na expressão do receptor de GLP-1 no duodeno Diabetes induzida por STZ 60 e 120 mg/kg/dia v.o. por 2 meses Regulação negativa da expressão gênica da urotensina IIRedução de FBS, CK-MB, LDH, MDA, CH, LDL e níveis de NO Diabetes induzida por STZ 80 mg/kg v.o. por 21 dias Redução nos níveis de HbA1CRedução nos níveis de MDA, SGOT, SGPT, LDH e CK-MB no coraçãoDiminuição nos níveis de CH, TG e LDLUm aumento em Bcl-2 e diminuição nos níveis de Bax previne a apoptose
A hiperglicemia crônica prejudica a cadeia respiratória mitocondrial e produz danos oxidativos, resultando no desenvolvimento e progressão do DM e suas complicações associadas. O tratamento com silimarina previne significativamente os danos oxidativos ao impedir a peroxidação lipídica, a oxidação de proteínas e a geração de espécies reativas de oxigênio (ERO). Qin et al. (2017) observaram que a silychristin A, um dos compostos bioativos dos extratos de silimarina, protege significativamente a apoptose induzida por ERO em células INS 1, elevando os níveis das proteínas Bax e caspase-3 clivada e reduzindo a expressão dos genes Bcl-2 e pro-caspase-3. Juntamente com o estresse oxidativo, a inflamação é um fator chave na progressão e complicações do diabetes. As citocinas inflamatórias têm um papel decisivo na regulação da homeostase da glicose e da resistência à insulina. Qualquer alteração anormal nas citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e TNF-α) pode diminuir a sensibilidade à insulina e contribuir para a resistência à insulina. Em contraste, infiltrações dessas células podem causar falência das células β pancreáticas. Vários estudos indicaram que o tratamento com silimarina alivia a resposta inflamatória ao impedir os níveis de genes alvo do NF-ĸB. Observou-se que a silimarina também suprime a geração de óxido nítrico (NO) induzida por Interferon-γ (IFN-γ), TNF-α e IL-1β, enquanto também suprime a expressão da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) em células β pancreáticas, através da modulação da atividade do NF-κB e da via de sinalização da quinase regulada por sinal extracelular1/2 (ERK1/2), o que subsequentemente previne a degradação das células β pancreáticas.
Um experimento de Xu et al. (2018) postulou que a silibina diminui a produção hepática de glicose em diabéticos tratados com estreptozotocina (STZ)/dieta rica em gordura (HFD). Além disso, observou-se que a silibina também modula a expressão do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP)-1 no duodeno e ativa neurônios ao redor do trato solitário, demonstrando o potencial antidiabético da silimarina ao eliciar o eixo intestino–cérebro–fígado. Acredita-se que o fator de transcrição Pdx1 esteja diretamente envolvido no crescimento pancreático e na expressão do gene da insulina, e os resultados do estudo realizado por Soto et al. (2014) revelaram que a silimarina eleva a expressão de Pdx1 e do gene da insulina em ratos pancreatectomizados, juntamente com melhorias na proliferação de células β. Além disso, também foi relatado que a administração de silimarina regula positivamente a expressão do gene NKx6.1, responsável pela diferenciação, neogênese e manutenção das células β-pancreáticas. Um estudo recente de Feng et al. (2021) demonstrou que a administração de silimarina eleva a expressão de SIRT1 em hepatócitos. Além disso, este estudo, também conduzido in vitro em células HepG2, confirmou que a silimarina se liga à enzima SIRT1 e aumenta sua atividade, indicando assim a potente ação da silimarina na resistência à insulina e na gliconeogênese. A silimarina e a silibina também aliviam o diabetes e outras síndromes metabólicas relacionadas ao regular positivamente a sinalização do receptor Farnesoid X, quando estudadas in vitro usando células HEK293T.
Além disso, também foi observado que a silibina ativa a via do substrato do receptor de insulina 1/fosfoinositídeo 3-quinase/proteína quinase B (IRS-1/PI3K/Akt), o que consequentemente eleva a captação de glicose mediada pela insulina e a translocação do transportador de glicose-4 (GLUT4). Estudos recentes afirmaram que os receptores de estrogênio desempenham um papel essencial no metabolismo da glicose e preservam a funcionalidade e viabilidade das células β das ilhotas. O tratamento com silimarina regula positivamente de forma significativa a expressão de ambos os receptores de estrogênio α e β e protege as células β da progressão do DM.
Além disso, a silimarina também atenua as complicações associadas ao DM. Observou-se que a silimarina também desempenha um papel imperativo no tratamento da neuropatia, nefropatia, cardiomiopatia, hepatopatia e retardo na cicatrização induzidos pelo diabetes. Recentemente, Rahimi et al. (2018) relataram que a silimarina regula negativamente a expressão do gene da urotensina II, responsável pela cardiomiopatia associada ao diabetes, causando resistência à insulina, inflamação e dano endotelial. Além disso, a silimarina protege os cardiomiócitos contra a apoptose induzida pelo DM, elevando os níveis de Bcl-2 e regulando negativamente a expressão de Bax. Resultados de Meng et al. (2019) revelaram que o tratamento com silimarina também impede a via de sinalização TGF-β1/Smad e melhora a fibrose cardíaca e a deposição de colágeno na cardiomiopatia diabética.
A silimarina também apresenta efeitos protetores contra a nefropatia induzida pelo diabetes. Ela atenua significativamente o estresse oxidativo nos tecidos renais ao modular a atividade de várias enzimas antioxidantes. Guzel et al. (2020) relataram que a silimarina na dose de 200 mg/kg reduz significativamente a atividade da caspase e os níveis de malondialdeído (MDA), NO e creatinina sérica, além de possuir função renal eficaz que protege contra a nefropatia induzida por vancomicina em ratos. Chen et al. (2021) demonstraram que a administração crônica de silimarina regula negativamente as expressões de IL-6 e molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) e alivia as vias TGF-β/Smad e JAK2/STAT3/SOCS1 usando um modelo de nefropatia diabética induzida por STZ em ratos, com melhorias nos níveis de podoxina e nefrina. No entanto, estudos clínicos também revelaram que a silimarina suprime os níveis urinários de TNF-α e MDA, indicando efeitos protetores contra a nefropatia induzida pelo diabetes. Zhang et al. (2014) relataram que a administração oral de silibina a ratos diabéticos induzidos por STZ e HFD por 22 dias regula negativamente a expressão de ICAM-1 retiniana, contribuindo para a prevenção da retinopatia diabética.
2.3. Atividade Anticâncer
O câncer é um grupo de doenças caracterizadas pela proliferação e diferenciação no crescimento de células anormais, invadindo tecidos ou órgãos normais e eventualmente se espalhando para todas as partes do corpo. O câncer é uma preocupação significativa de saúde pública, e cerca de 19,9 milhões de novos casos de câncer foram diagnosticados em 2020 globalmente, com expectativa de aumento para 28,4 milhões de casos em 2040. As plantas têm sido usadas como medicamentos pela humanidade por gerações, e sua toxicidade consideravelmente menor, facilidade de disponibilidade e alta especificidade em relação aos alvos, em comparação com agentes quimioterápicos sintéticos, estimularam grande interesse entre pesquisadores que esperam desenvolver medicamentos anticancerígenos à base de plantas. Além disso, avanços recentes no isolamento e identificação de fitoquímicos também atraíram maior atenção em relação à aplicação de medicamentos fitoterápicos como um alvo promissor para o manejo do câncer.
Estudos investigativos excessivos revelaram que a silimarina possui atividade anticancerígena contra quase todos os tipos de câncer, incluindo câncer colorretal, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer gástrico, câncer de próstata, câncer de pele, câncer de pulmão, carcinoma hepatocelular, carcinoma de laringe, glioblastoma e leucemia, conforme mencionado na Tabela 3 e na Tabela 4. A silimarina e seus constituintes bioativos podem conter o aumento de diferentes células tumorais, o que é alcançado pela interrupção do ciclo celular na fase G1/S, ativação de inibidores de quinase dependente de ciclina (CDK), redução na formação de produtos gênicos antiapoptóticos, obstrução de quinases de sobrevivência celular e regulação negativa de fatores de transcrição inflamatórios. Além disso, a silimarina também pode alterar a expressão de produtos gênicos associados à proliferação de diferentes células tumorais, sua invasão, metástase e angiogênese. Os principais mecanismos da silimarina como agente anticancerígeno estão mencionados na Figura 5. No entanto, a silimarina e seus constituintes bioativos também são utilizados na profilaxia de vários efeitos colaterais induzidos por terapias anticancerígenas, como a síndrome mão-pé induzida por capecitabina, a nefrotoxicidade induzida por cisplatina e a mucosite e dermatite induzidas por radiação.

Numerosas observações relataram que a silimarina e seus constituintes bioativos atenuam o crescimento e a proliferação celular ao modular a sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) e induzir apoptose in vitro. A MAPK é uma via de sinalização chave responsável por transferir estímulos extracelulares para o núcleo. A MAPK é ainda dividida em três subtipos: (i) ERK1/2, que regula imperativamente a tumorigênese, incluindo proliferação celular, divisão e viabilidade; (ii) JNK; e (iii) p38, que controla significativamente a inflamação ao modular a produção de citocinas pró-inflamatórias e a morte celular. Singh et al. (2002) foram os primeiros a relatar que a silibina impede a proliferação celular e estimula a apoptose em células A431 ao inibir a ativação de MAPK/ERK1/2 e regular positivamente a proteína quinase ativada por estresse/JNK1/2 (SAPK/JNK1/2) e p38 MAPK.

A partir de estudos in vitro, constatou-se que a silimarina encoraja consideravelmente a apoptose tanto em células A2780s quanto em PA-1, elevando a expressão de Bax e diminuindo a expressão da proteína Bcl-2, juntamente com o aumento de caspase-9 e caspase-3. De forma similar, Vaid et al. (2015) confirmaram que a silimarina encoraja a apoptose de células de melanoma humano por meio da regulação negativa de proteínas antiapoptóticas, principalmente Bcl-2 e Bcl-xl, e da regulação positiva de proteínas pró-apoptóticas, ou seja, Bax, juntamente com a ativação de caspases. Curiosamente, Yang et al. (2013) demonstraram que a silibina também regula negativamente a expressão de survivina, uma parte essencial dos inibidores da família de proteínas apoptóticas, o que subsequentemente induz a apoptose de células Hep-2.
Um estudo de Won et al. (2018) corroborou que a silimarina ativa o receptor de morte 5 para induzir a morte celular apoptótica nas linhagens celulares de câncer oral HSC-4, YD15 e Ca9.22. Curiosamente, também foi explorado que a silibina eleva os mRNAs do receptor de morte 4/5 e a expressão do mRNA do ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF (TRAIL), juntamente com a ativação da caspase-9, indicando assim um mecanismo duplo da silimarina na indução de potencial atividade anticancerígena por meio do aumento das vias apoptóticas extrínseca e intrínseca. Além de induzir um efeito apoptótico, a silimarina também aumenta os níveis de ceramidas e modula a secreção de micro RNA (miRNA) ao regular negativamente o miR-92-3p e regular positivamente o miR223-3p e o miR16-5p, que geralmente atuam como oncogenes e supressores tumorais na carcinogênese. Mais importante ainda, Zhang et al. (2015) concluíram que a silibina previne a proliferação de células de glioma e induz a apoptose ao impedir a expressão de PI3K e Forkhead box M1 9 (FoxM1), o que desencadeia ainda mais a via apoptótica mitocondrial.

Além disso, prevenir a proliferação celular ao interromper as sequências típicas do ciclo celular e as divisões celulares em vários estágios do ciclo celular é uma abordagem mecanística importante para induzir atividade antitumoral. Ciclinas, CDKs e inibidores de quinase dependentes de ciclina (CDKIs) são reguladores críticos do ciclo celular que são superexpressos durante o câncer. Sob condições fisiológicas normais, as CDKs regulam a expressão de genes envolvidos na transição do ciclo celular. CDK2 com ciclina E e ciclina A, e CDK4 e 6 com ciclina D (CD), controlam a transição G1/S do ciclo celular, enquanto a quinase Cdc2 com ciclina B regula a transição G2/M. A silimarina e seus flavonolignanos bioativos inibem significativamente a superexpressão desses reguladores e induzem atividade anticarcinogênica. Foi observado em estudos de Western blot que a silimarina impede, de maneira dose-dependente, a expressão gênica de CD1 e CD2, juntamente com uma redução notável na expressão proteica de várias CDKs em células A375. No entanto, os níveis das proteínas inibidoras de CDK, Kip1/p27 e Cip1/p21, foram elevados após o tratamento com silimarina. Eo et al. (2015) relataram que a silimarina inibe a proliferação em células HCT116 e SW480 ao desencadear a degradação proteassomal de CD1 na treonina-286. Além disso, Fan et al. (2014) demonstraram que a silimarina inibe de forma dependente da dose a fase de transição G1/S do ciclo celular em células cancerosas ovarianas A2780s e PA-1 ao alterar as expressões gênicas de CDK2, p53, p21 e p27. Notavelmente, um estudo clínico revelou que o tratamento com silimarina em pacientes com carcinoma hepatocelular também interrompe a via do ciclo celular ao regular negativamente a expressão da proteína de ligação ao DNA topoisomerase 2 (TOPBP1), da proteína 1 associada ao nucléolo e ao fuso (NUSAP1) e da proteína 3 associada ao ciclo de divisão celular (CDCA3), que são importantes para a progressão e regulação mitótica.
Apesar de inibir várias vias de sinalização CDK e MAPK, a silimarina também impede significativamente várias outras vias, como a via Notch, a via de sinalização PI3K-PKB/Akt, a via PP2Ac/AKT Ser473/alvo mamífero da rapamicina (mTOR), a via de sinalização Slit-2/Robo-1 e a via de sinalização Wnt/β-catenina. A via PI3K/Akt é um elemento regulador essencial responsável pelo crescimento, proliferação e diferenciação celular através da ativação de CDK-4 e CDK-2. Feng et al. (2016) relataram que a silibina impede a via de sinalização PI3K/Akt/mTOR em células U266 ao reduzir a expressão proteica de p-Akt, PI3K e p-mTOR. Além disso, foi demonstrado que a inibição das vias PI3K/Akt também restringe o crescimento e a progressão do câncer de bexiga em células T24 e UM-UC-3 de câncer de bexiga humano. A via de sinalização Wnt dependente de β-catenina (sinalização Wnt/β-catenina) também é responsável pela proliferação celular, apoptose e homeostase tecidual. Numerosos estudos in vitro demonstraram a atividade anticancerígena da silimarina através da modulação dessa via de sinalização. Vaid et al. (2011) relataram que o tratamento com silimarina em células A375 e Hs294t aumenta a expressão da glicogênio sintase quinase-3β (GSK-3β) e da caseína quinase 1α (CK1α), resultando subsequentemente na fosforilação da β-catenina e no bloqueio da migração e invasão celular. Posteriormente, Lu et al. (2012) observaram que a silimarina também modula a expressão gênica da proteína relacionada ao receptor de lipoproteína 6 (LRP6), um co-receptor crítico para a via de sinalização Wnt/β-catenina. A sinalização Notch 1 ativa diretamente a via ciclooxigenase-2 (COX-2)/Snail/E-caderina, que subsequentemente induz a invasão e migração de células cancerígenas; no entanto, a capacidade da silimarina de reduzir a regulação de Notch1 impede essa invasão celular e resulta na diminuição do crescimento do câncer.
As metaloproteinases de matriz (MMPs) degradam matrizes extracelulares e são responsáveis pela metástase e migração de células cancerosas na carcinogênese. Foi relatado que a silibina inibe significativamente a expressão do gene MMP-2 ao modular a via da Janus quinase-2/transdutores de sinal e ativadores da transcrição-3 (Jak2/STAT3). A MMP desempenha um papel fundamental na metástase do câncer, juntamente com AP-1, por meio da estimulação da transição epitelial para mesenquimal das células tumorais. A regulação negativa de AP-1 também pode servir como uma possível abordagem terapêutica para o tratamento do câncer. Foi relatado que a silibina atua como um potencial agente antimetástase ao suprimir notavelmente a invasão celular, impedindo a expressão do gene MMP-9 dependente de AP-1 em células de carcinoma mamário humano MCF-7. Recentemente, Si et al. (2020) descobriram que o tratamento com silibina eleva a fusão mitocondrial através do aumento da expressão de proteínas associadas à fusão mitocondrial (atrofia óptica 1, mitofusina 1 e mitofusina 2) e da regulação negativa da expressão da proteína associada à fissão mitocondrial (proteína 1 relacionada à dinamina (DRP1)) em células de câncer de mama MDA-MB-231, o que consequentemente impede a migração celular. Além disso, observou-se que o tratamento com silibina também abole a ativação do inflamassoma NLRP3 por meio da repressão da geração de ERO, resultando na redução da migração e invasão de células tumorais. O receptor de quimiocina C-X-C tipo 4 em células cancerosas é responsável pelo crescimento tumoral, proliferação e angiogênese. Kacar et al. (2020) demonstraram que a silimarina ativa a proteína SLIT2 e suprime as expressões do receptor de quimiocina C-X-C tipo 4 em células DU-155, reduzindo assim a proliferação tumoral e a metástase no câncer de próstata.

O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) desempenha um papel significativo na angiogênese induzida por tumor e pode ser usado como um alvo promissor para a terapia anticâncer. A análise de Western blotting demonstrou que um tratamento com 500 mg/kg de silimarina administrado a camundongos regulou negativamente notavelmente a expressão da proteína VEGF no modelo de xenoenxertos tumorais A375. Além disso, foi relatado que a administração de silimarina também reduz os níveis de expressão de CD31, contribuindo para o desenvolvimento de nova vasculatura. Muito interessante, Khan et al. (2014) revelaram que aplicações tópicas de 9 mg/camundongo de silibina suprimem significativamente a tumorigênese e o estresse oxidativo ao regular negativamente iNOS, NO, TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2 e NF-κB. Atualmente, a resistência a medicamentos nas terapias contra o câncer é um grande problema no combate a essa doença, e vários estudos afirmam que a ativação por feedback de STAT-3 é a principal responsável pela mediação da resistência a medicamentos. No entanto, evidências consideráveis sugerem que a silimarina pode reverter a resistência a medicamentos contra o câncer associada a STAT-3 ao regular negativamente sua expressão gênica.
2.4. Atividade Neuroprotetora
Silymarin and its flavonolignans are also involved in the treatment of various neurogenerative diseases and attenuation of the neurodegenerative alteration developed after cerebral ischemia. The main neuroprotective mechanisms of silymarin are illustrated in Figure 6. Kittur et al. (2002) demonstrated silymarin’s neurotrophic and neuroprotective effects via augmentation of nerve growth factor (NGF)-mediated neurite outgrowth in PC-12 neural cells and protection against oxidative stress-triggered cell death in rat hippocampal neurons. Nitrosative stress, oxidative stress and neuroinflammation are indeed imperative pathological traits of various neurodegenerative disorders, including Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Silymarin treatment significantly suppresses neuronal oxidative stress and neuroinflammation by increasing numerous exogenous enzymatic activities and attenuating inflammatory responses, respectively, as discussed in Table 5. Recently, it was also observed that silymarin intake prevents glutamate release via inhibition of voltage-dependent Ca2+ channels and the ERK1/2 pathway in a rat model of kainic acid-mediated excitotoxicity.
Parkinson’s disease is the most common neurodegenerative disorder and is characterized by progressive loss of dopaminergic neurons with pervasive intracellular aggregation of the α-synuclein protein in the substantia nigra pars compacta causing irregularities in motor behavior. Silymarin displays potential anti-Parkinson activity by upholding striatal dopamine levels via inhibition of apoptosis and protection of dopamine neurons in the substantia nigra. Srivastava et al. (2017) reported that silymarin treatment reduces α-synuclein protein levels through modification in mRNA expression of various α-synuclein suppressive genes in a Caenorhabditis elegans transgenic model. Moreover, silymarin’s ability to hamper monoamine oxidase-B (MAO-B) enzymatic activity adds to the neuroprotective mechanisms of silymarin which counteract the loss of dopamine in parkinsonism. Most importantly, Wang et al. (2002) observed that silymarin remarkably prevents microglia (glial cell) activation by inhibiting NF-κB signaling, which furthermore impairs dopamine neuron damage and likely represents a possible mechanism for its neuroprotective activity. Silymarin treatment also augments the expression of the lysosome-associated membrane protein-2 (LAMP-2A) protein and reduces p-AMPK-mediated Ulk1-dependent macroautophagy in the MPTP-induced Parkinson model.
A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva exemplificada pela agregação progressiva do peptídeo beta-amiloide (Aβ), destruição de sinapses e nervos e deficiência de acetilcolina, causando comprometimento da memória, juntamente com alterações funcionais e comportamentais. A inibição da agregação de Aβ e seu estresse oxidativo associado, bem como da atividade da acetilcolinesterase (AChE), é uma abordagem benéfica prospectiva que pode retardar ou diminuir o desenvolvimento da doença de Alzheimer. Vários estudos experimentais in vivo e in vitro afirmam que a silimarina e seus constituintes bioativos exibem atividades anti-amiloidogênicas e são capazes de prejudicar a formação e agregação de fibrilas de Aβ, juntamente com a inibição da atividade enzimática da AChE. A proteína precursora amiloide (APP) é responsável pela formação dos peptídeos Aβ por meio de suas clivagens proteolíticas sequenciais e tem um papel central no crescimento da doença de Alzheimer. Yaghmaei et al. (2014) demonstraram que a silimarina reduz significativamente a expressão do gene da APP. Além disso, também foi descoberto que a silimarina reduz a formação de fibrilas da proteína Aβ em um modelo animal transgênico para APP, indicando o papel da silimarina na inibição da expressão de APP. O estresse oxidativo também é extremamente responsável pela toxicidade do Aβ e desempenha um papel crítico na fisiopatologia da doença de Alzheimer. Verificou-se que a silimarina tem um efeito protetor contra o estresse oxidativo mediado por Aβ. Zhou et al. (2016) relataram que a isosilibina atenua a formação do peptídeo Aβ induzida por estresse oxidativo em células neuronais do hipocampo, possivelmente por meio do aumento das vias de sinalização NRF2/ARE. Recentemente, também foi descoberto que os receptores de estrogênio desempenham um papel significativo na proteção contra a toxicidade induzida por Aβ, e o tratamento com silimarina modula notavelmente a atividade dos receptores de estrogênio e suas vias de sinalização relacionadas, como MAPK e PI3K-Akt.
Estudos experimentais demonstrando a atividade da silimarina no SNC.
Atividade Farmacológica Modelo de Estudo Dose/Concentração Utilizada Possível Alvo/Mecanismo de Ação Referências
Neuroprotetor Comprometimento neuroinflamatório induzido por lipopolissacarídeo (LPS) 25–100 mg/kg Superexpressão dos genes BDNF e TrkB
Redução da expressão de IL1β, NF-κB e TNF-α
Neurotoxicidades central e periférica induzidas por docetaxel 25 and 50 mg/kg Regulação negativa da expressão de NF-κB, TNF-α, Bax e JNK
Regulação positiva da expressão de Nrf2, Bcl-2, CREB e HO-1
Redução nos níveis de GSH e SOD
Neuropatia diabética induzida por STZ 30, 60 mg/kg/dia v.o. Redução nos níveis de SGPT, SGOT, INFγ, IL-1β, IL-6, TNF-α, TBRAS e enzimas antioxidantes endógenas
Aumento nos níveis de TP e albumina
— 30–300 μg/mL Inibição da MAO-B e ativação da Na+/K+-ATPase
Neurotoxicidade induzida por manganês 100 mg/kg/dia i.p. Redução nos níveis de AOPP, PCO, TBARS e NO no córtex cerebral
Elevação nas atividades das enzimas antioxidantes
Danos cerebelares induzidos por acrilamida 160 mg/kg Elevação nos níveis de 5-HT e dopamina
Redução nos níveis de MDA
Aumento nos níveis de CAT e SOD
Cirurgia isquêmica 200 mg/kg Adiamento da morte celular neuronal
Excitotoxicidade induzida por ácido caínico (KA) 50–100 mg/kg Supressão da liberação de glutamato sinaptossomal
Inibição da atividade de ERK1/2
Bloqueio dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem
Oclusão da artéria cerebral média — Amplificação da expressão de pAkt, HIF-1α, pmTOR e Bcl-2
Regulação negativa da expressão de Bax e NF-κB
Ativação da via de sinalização Akt/mTOR
Anti-Alzheimer Alzheimer induzido por Aβ1–42 70 and 140 mg/kg v.o. por 4 semanas Inibição da formação de placas amiloides
Regulação negativa da expressão do gene APP
Camundongos transgênicos APP e células PC12 0–100 μM Diminuição da formação de fibrilas de proteína Aβ
Melhora nas anormalidades comportamentais
Camundongos transgênicos APP/PS1 2–200 mg/kg/dia Inibição da atividade da AChE
Redução na formação de placas
Demência induzida por escopolamina 200–800 mg/kg v.o.

(Note: A última linha tem dois tabs após a dose, representando células vazias para Mecanismo e Referências.)
for 2 weeks Diminuição na atividade da AChE e no nível de MDARestauração da atividade da dopamina e do GABARegulação negativa da expressão das proteínas GFAP e NF-κB Alzheimer induzido por Aβ1–42 25–100 mg/kg Modulação da expressão dos receptores de estrogênio α e βInibição das vias MAPK e PI3K-Akt Alzheimer induzido por cloreto de alumínio (AlCl3) 34 mg Supressão da atividade da AChE Alzheimer induzido por Aβ25–35 25–100 mg/kg Elevação no nível de autofagiaDiminuição na expressão de COX-2, NF-κB e iNOSElevação nos níveis de IL-4 Dano oxidativo induzido por Aβ25–35 em células HT-22 — Ativação da via NRF2/ARE Antiparkinsoniano Modelo transgênico de Caenorhabditis elegans 24,12 µg/mL Diminuição nos níveis da proteína α-sinucleínaAlteração na expressão de mRNA de genes supressores da α-sinucleínaElevação nos níveis de dopamina Parkinsonismo induzido por MPTP 40 mg/kg i.p. por 2 semanas Diminuição nos níveis de beclina-1, α-sinucleína, sequestossomo, p-Ulk1 e p-AMPKElevação nos níveis de DA, LAMP-2 e p-mTOR Neurodegeneração e parkinsonismo induzidos por 6-OHDA 100 e 200 mg/kg i.p. Inibição da formação de TBARSProteção da substância negra Neurodegeneração e parkinsonismo induzidos por 6-OHDA 100, 200 e 300 mg/kg, i.p. por 5 dias Melhora na coordenação motoraElevação nos níveis de MDARedução no nível de IL-1β no LCR Parkinsonismo induzido por MPTP 20–400 mg/kg, i.p. Preservação do nível de dopamina e dos neurônios dopaminérgicos na substância negraRedução de células apoptóticas Antidepressivo — 5–200 mg/kg Elevação dos níveis de NO Técnica de bulbectomia olfatória (OBX) 100–200 mg/kg Melhora na expressão de BDNFRedução nos níveis de MDA, IL-6, TNF-α e estresse oxidativoElevação dos níveis de dopamina Depressão induzida por reserpina 0–400 mg/kg Regulação positiva da expressão de BDNF e TrkBMelhora na proliferação de células-tronco neuraisAumento nos níveis de p-ERK e p-CREB Alzheimer induzido por Aβ1–42 25–100 mg/kg Aumento na expressão de BDNF e TrkB
Além de seu efeito em vários distúrbios neurodegenerativos, a silimarina e seus constituintes também ajudam a controlar a depressão. A depressão é um transtorno de humor caracterizado por um sentimento importuno de infelicidade e perda de interesse, e está diretamente associada aos fatores neurotróficos derivados do cérebro (BDNF) e à neuroinflamação. De fato, o BDNF é um fator neurotrófico de crescimento, função e sobrevivência neuronal, e o comprometimento da sinalização BDNF/receptor de tropomiosina quinase B (TrkB) é considerado um fator subjacente potencial para a depressão. Vários estudos experimentais demonstraram que a silimarina e seus constituintes associados elevam os níveis de BDNF, e também prejudicam as respostas inflamatórias e o estresse oxidativo, por meio da amplificação da via BDNF/TrkB. Além disso, um estudo de Khoshnoodi et al. (2015) revelou que a capacidade da silimarina de elevar os níveis de NO modula o efeito de vários neurotransmissores, como serotonina, norepinefrina e dopamina, o que consequentemente induz efeitos semelhantes aos antidepressivos.
A silimarina também foi encontrada para melhorar a isquemia cerebral e o acidente vascular cerebral ao interromper a progressão neurodegenerativa e inibir a morte de células neuronais em vários modelos de isquemia. Wang et al. (2012) observaram que o tratamento com silibina antes da oclusão permanente da artéria cerebral média ativa significativamente a via de sinalização Akt/mTOR e induz proteção contra o acidente vascular cerebral isquêmico. Além disso, foi afirmado que a silibina também regula positivamente a expressão do fator 1α induzível por hipóxia (HIF-1α) e Bcl-2 e regula negativamente a expressão de Bax e NF-κB no tecido cerebral isquêmico após o acidente vascular cerebral.
2.5. Atividade Cardioprotetora e Anti-Hipertensiva
As doenças cardiovasculares são atualmente a principal fonte de mortalidade em adultos idosos e geralmente estão associadas a lesões isquêmicas. No entanto, sua prevalência crescente chamou a atenção de pesquisadores que agora buscam gerar novas soluções para conter esse problema e promover a saúde cardíaca. Nesse sentido, vários estudos in vitro e in vivo foram realizados descrevendo os efeitos cardioprotetores da silimarina, que reduz diretamente os níveis de MDA, lactato desidrogenase (LDH), troponina C e creatina quinase-MB (CK-MB), que são importantes biomarcadores cardíacos. Além disso, o tratamento com silimarina também diminui o estresse oxidativo miocárdico ao elevar as atividades da catalase (CAT) e superóxido dismutase (SOD), bem como o conteúdo de GSH no coração. Além de reduzir o nível de enzimas cardíacas, a silimarina também protege o coração ao interromper a apoptose dos cardiomiócitos. Taghiabadi et al. relataram que a silimarina diminui a razão Bax/Bcl-2, o conteúdo de citocromo c citosólico e os níveis de caspase-3 clivada no coração. Posteriormente, um estudo de Alabdan (2015) também mostrou que o pré-tratamento com 80 mg/kg de silimarina por via oral poderia prevenir hiperglicemia e lesão miocárdica em ratos diabéticos tratados com STZ.
Notavelmente, a ingestão de silimarina em ratos intoxicados por CCl4 diminui acentuadamente o nível de VEGF, um importante biomarcador angiogênico. Além disso, observou-se que a silimarina melhora o nível de biomarcadores inflamatórios e imunológicos, como TNF-α, InFγ, IL-6 e proteína C reativa (PCR), e marca a potência anti-inflamatória da silimarina na proteção contra lesão miocárdica. Gabrielová et al. (2015) observaram que a 2,3-desidrosilibina, um constituinte da silimarina, aumenta notavelmente a expressão do gene da luciferase e os níveis intracelulares de cAMP, ao mesmo tempo que induz a inibição da enzima fosfodiesterase em cardiomiócitos neonatais isolados de ratos.

Além disso, a silimarina também desempenha um papel crítico na redução da pressão arterial (P.A.) atrial elevada. A silimarina reduz significativamente a P.A. sistólica, a P.A. arterial basal e a frequência cardíaca tanto no modelo de hipertensão induzida por sal DOCA quanto no modelo de hipertensão induzida por frutose. Observou-se também que o tratamento com silimarina em ratos hipertensos diminui a excreção urinária de K+ e os níveis de substâncias reativas ao ácido tribarbitúrico (TBARs), juntamente com um aumento na excreção urinária de Na+ e nos níveis de enzimas antioxidantes endógenas, conforme mencionado na Tabela 6.

2.6. Atividade Antiviral

As infecções virais são consideradas uma ameaça à saúde pública e aumentam a carga socioeconômica global. Atualmente, o aumento significativo de vírus como patógenos humanos e o surgimento de surtos epidêmicos em larga escala destacaram a demanda por novos medicamentos antivirais. A silimarina demonstra ação inibitória contra muitos vírus em várias linhagens celulares e em estudos in vivo, visando múltiplas etapas do ciclo de vida viral, conforme discutido na Tabela 7. A silimarina e a silibina inibem diretamente a infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) em culturas de células, bloqueando a entrada viral, a fusão viral, o RNA viral e a síntese de proteínas virais, juntamente com a atividade da polimerase e a transmissão do vírus. A silimarina pode revelar uma relação vantajosa com a hepatite viral através de seu potencial inibitório sobre os processos inflamatórios e a cascata de eventos citotóxicos desencadeados pela replicação viral. Polyak et al. (2007) relataram que, além de prejudicar a expressão do RNA e das proteínas do VHC para prevenir a replicação viral, a silimarina também inibe a secreção de TNF-α e a transcrição dependente de NF-ĸB, indicando assim a dupla atividade antiviral e anti-inflamatória deste extrato. Além disso, os dados sugerem que certos componentes bioativos da silimarina inibem significativamente a infecção pelo VHC através da modulação da via Jak-STAT. Além disso, um estudo in vivo utilizando o modelo de camundongos quiméricos uPA+/+/SCID+/+ por DebRoy et al. (2016) concluiu que a monoterapia intravenosa (iv) com silibina inibe significativamente a produção de VHC e previne a produção de vários reguladores de transcrição e citocinas relacionadas à inflamação.
Em outro estudo, Blaising et al. (2013) demonstraram que tanto a silibina A quanto a silibina B bloqueiam significativamente a entrada do HCV na célula através de fossetas e vesículas revestidas por clatrina, retardando o tráfico endossomal do HCV e inibindo a endocitose mediada por clatrina, prevenindo assim a infecção pelo VHC. Consistente com os resultados acima, também foi demonstrado que o tratamento oral concomitante com comprimidos do complexo silibina–vitamina E–fosfolipídio, associados a PEG-IFN e ribavirina, em pacientes com hepatite crônica por 12 meses reduz significativamente a carga viral. Além disso, a infusão intravenosa de silimarina também apresentou atividade anti-HCV significativa em estudos clínicos. A cirrose hepática e o carcinoma hepatocelular associados ao HCV são comuns após o transplante de fígado. Dados clínicos também relataram que a silimarina e seus constituintes bioativos previnem a recorrência do HCV após o transplante hepático.
Assim como na infecção pelo HCV, a silibina também dificulta a endocitose mediada por clatrina no vírus da hepatite B (HBV), inibindo assim a entrada do HBV nas células. Além de seu potencial anti-hepatite, a silimarina possui atividade antiviral contra outras infecções virais, como o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), o vírus influenza, o vírus da dengue, o vírus mayaro, o enterovírus 71, o vírus chikungunya, o vírus herpes e o vírus da imunodeficiência humana (HIV), inibindo de forma semelhante a entrada viral, a fusão viral, a síntese de RNA viral e de proteínas virais. Alguns estudos revelaram que a silimarina prejudica a replicação do influenza de forma dose-dependente, através da inibição da síntese de mRNA. Curiosamente, o derivado 23-(S)-2-amino-3-fenilpropanoil da silibina também bloqueia a replicação viral ao impedir a formação do complexo Atg5-Atg12/Atg16L e amplificar a autofagia induzida pela infecção. Além disso, esse derivado da silibina também melhora as vias de sinalização MAPK/ERK/p38 e IkB quinase (IKK).
Estudos experimentais demonstrando o efeito da silimarina no sistema cardiovascular.
Modelo de Estudo Dose/Concentração Utilizada Resultado/Mecanismo de Ação Possível Referência Cardiomiopatia induzida por CCl4 200 mg/kg/dia v.o. por 21 dias Redução nos níveis de CK-MB, Troponina-T, INFγ, IL-6, TNF-α, PCR e VEGF pela silimarina Infarto do miocárdio induzido por isquemia-reperfusão 100–500 mg/kg v.o. por uma semana Diminuição significativa nos níveis de MDA, TGO, TGP, LDH, CK-MB, CK e enzimas antioxidantes endógenas. Cardiotoxicidade induzida por acroleína 25–100 mg/kg v.o. Diminuição significativa nos níveis de MDA, troponina T, CK-MB e enzimas antioxidantes endógenasInibição da apoptose por redução na razão Bax/Bcl-2, conteúdo de citocromo c citosólico e níveis de caspase-3 clivada no coração Miócitos cardíacos de rato tratados com isoproterenol 0–0,7 mM Redução nos níveis de SOD, LDH e MDARegulação positiva de SIRT1 e Bcl-2 Modelo de coração de rato adulto perfundido e células H9c2 0,01–10 µM Elevação na expressão do gene da luciferase e nos níveis intracelulares de AMPcInibição da enzima fosfodiesterase Cardiotoxicidade e hepatotoxicidade induzidas por doxorrubicina 60 mg/kg v.o. por 12 dias Diminuição no nível de TGO, TGP, LDH, CK-MB e enzimas antioxidantes endógenas Hipertensão induzida por sal DOCA 300 mg/kg e 500 mg/kg, v.o. por 4 semanas Diminuição na P.A. sistólica, P.A. arterial basal e frequência cardíacaElevação na excreção urinária de Na+ e nos níveis de enzimas antioxidantes endógenasRedução na excreção urinária de K+ e nos níveis de TBARS Hipertensão induzida por frutose 300 mg/kg e 500 mg/kg, v.o. por 6 semanas Diminuição na P.A. sistólica, P.A. arterial basal e frequência cardíacaElevação nos níveis de enzimas antioxidantes endógenasRedução nos níveis de TBARS
Atividade antiviral experimental da silimarina.
Tipo de Infecção Viral Modelo de Estudo Dose/Concentração Utilizada Possível Local Alvo/Mecanismo de Ação Referência Vírus Chikungunya Células Vero e BHK-21 50 μg/mL Redução na eficácia da replicação viralRedução na regulação da produção de proteínas virais envolvidas na replicação HCV Células Huh 7 — Inibição da atividade da RNA polimerase NS5B dependente de RNAInibição da replicação do HCV e JFH1 Células HepG2 e Huh 7 — Redução na produção de RNA de JFH-1 e HCVInibição da secreção de apoB dependente de MTP Células Huh 7 e PBM 20–200 μg/mL Estimulação da via Jak-StatInibição da secreção de TNF-α e da transcrição dependente de NF-ĸBInibição da expressão de RNA e proteína do HCV Células Huh7.5 10,4–150 µM Inibição da via dependente de clatrina através da inibição do tráfego endossomal do HCV e da endocitose mediada por clatrina — 1–1000 µM Inibição da proteína NS4B do HCV Modelo de camundongos quiméricos uPA+/+/SCID+/+ 61,5; 265 e 469 mg/kg i.v. por 14 dias Declínio na produção de HCVAumento na expressão de genes anti-inflamatórios e antiproliferativos Vírus Influenza Células MDCK 100 μg/mL Inibição da síntese de mRNA Células MDCK, A549 e VeroInfecção viral de camundongos BALB/c 25 mg/kg/dia Ativação das vias MAPK/ERK/p38 e IKKInibição da replicação viral e da formação do complexo Atg5-Atg12/Atg16LAumento da autofagia induzida pela infecção HIV Células PBMC e CEM-T4 50–500 µM Inibição da respiração mitocondrial e da glicólise de células TInibição da entrada do HIV Células TZM-bl, PBMC e CEM 40–324 µM Inibição da replicação viralRedução na proliferação de células T CD4+, CD8+ e CD19+Bloqueio de marcadores de ativação em células T CD4+ Vírus Mayaro Células HepG2 3,125–1400 μg/mL Diminuição dos níveis de MDA e formação de ROS HBV Células HepG2-NTCP-C4 0–200 μM Inibição da endocitose mediada por clatrina e redução da captação de transferrina Vírus Herpes Célula Vero 0–125 μg/mL Reduziu o valor de IC50 para 100 μg/mL SARS-CoV-2 Células endoteliais da veia umbilical humana 5–25 µM Redução na expressão dos genes TNF-α, IL-6, MCP-1 e PAI-1 — 1–100 µM Inibição da Mpro (protease principal)
Importantly, silymarin exerts its anti-HIV activity by modulating various cellular functions that are responsible for T cell activation and proliferation. Silymarin significantly reduces CD4+, CD8+ and CD19+ T cell proliferation and blocks activation markers such as HLA-DR, CD38, CCR and Ki67 on CD4+ T cells, which consequently results in fewer CD4+ T cells expressing the HIV co-receptors (the C-X-C chemokine receptor 4 and the C-C chemokine receptor 5). Furthermore, another study by McClure et al. (2014) demonstrated that silymarin disturbs T cell metabolism by impairing mitochondrial respiration and glycolysis, which is useful in combating HIV infection while simultaneously blocking viral replication. Moreover, based on the dual potential of silymarin to prevent both HCV and HIV viral replication, many clinical trials have been performed using this bioactive drug for HCV/HIC coinfected patients. Recently, in line with the above results, many clinical trials are underway to study and understand the potential prophylactic or therapeutic activity of silymarin and its bioactive flavonolignans against COVID-19.
2.7. Fotoproteção e Aplicações Dérmicas
A pele é o órgão protetor mais externo do corpo humano, defendendo-o de oxidantes e de vários poluentes exógenos. A geração de EROs induzida pela radiação ultravioleta (UV) modula várias vias celulares e a expressão de várias citocinas inflamatórias que, consequentemente, alteram a atividade celular epidérmica. Além disso, as atividades enzimáticas elevadas de colagenase, elastase e hialuronidase também resultam em fotoenvelhecimento. Dados acumulados revelam que a silimarina e seus compostos bioativos têm um papel fundamental nos cuidados com a pele e podem ser usados para tratar várias doenças de pele, como melasma, fotoenvelhecimento, rosácea, dermatite atópica, psoríase, acne e radiodermatite, conforme mencionado na Tabela 8 e na Tabela 9.
A mutação do DNA e a geração de dímeros de ciclobutano pirimidina (CPDs) são os mecanismos comuns que explicam a atividade fotoprotetora da silimarina, embora tenha sido recentemente relatado que a silimarina também repara danos ao DNA induzidos por UVB, aumentando a expressão de vários genes de reparo por excisão de nucleotídeos (NER). Em modelos de camundongos com deficiência em XPA e proficientes em XPA, o tratamento com silimarina reduz notavelmente a contagem de células queimadas pelo sol/apoptóticas em camundongos proficientes em NER. No entanto, nenhuma alteração significativa foi observada em seus equivalentes do tipo selvagem, confirmando assim o papel da expressão do gene NPR na fotoproteção mediada por silimarina. Adjacente à via NER, a via de sinalização p53 desempenha um papel crucial na fotoproteção. Vários estudos experimentais estabeleceram que a regulação positiva da expressão da proteína α indutível por dano ao DNA e parada de crescimento mediada por p53 (GADD45α) é um mecanismo decisivo pelo qual a silimarina protege contra fotodano induzido por UVB. GADD45α é de fato um fator de transcrição vital mediado por p53 que regula a apoptose, a proliferação celular e o reparo de danos ao DNA. Além disso, Rigby et al. (2017) determinaram o papel da p53 na fotoproteção contra UVB usando camundongos heterozigotos para p53 (p53+/−) e camundongos knockout para p53 (p53−/−). Os resultados revelaram que o tratamento com sibinina reduz consideravelmente as lesões induzidas por UVB em camundongos p53+/+ em comparação com camundongos deficientes em p53, afirmando o papel da silimarina na fotoproteção via ativação de p53. Além disso, um estudo anterior de Gu et al. (2005) relatou que a silimarina inibe as vias de sinalização JNK1/2, ERK1/2, MAPK/p38 e AKT durante a mitogênese induzida por UV e previne a pele contra danos luminosos. A silimarina e seus principais constituintes também podem induzir fotoproteção ao prevenir a formação de quebras de fita simples de DNA (SSB) e a geração de ROS, juntamente com uma diminuição nos níveis de proteínas HSP70, MMP-1 e ativação da caspase-3.

O potencial anti-inflamatório, antioxidante e antiapoptótico da silimarina também tem um papel significativo na fotoproteção e na redução do estresse oxidativo induzido por UV. Juráňová et al. (2019) mostraram que a silimarina atenua a inflamação da pele ao ativar NF-κB e AP-1 por meio da regulação positiva do mRNA de IL-8, o que consequentemente protege contra danos luminosos induzidos por UVB. A silimarina também previne significativamente a apoptose induzida por UV ao inibir a atividade das caspases 3 e 8.
Estudos experimentais demonstrando as aplicações dérmicas da silimarina.
Atividade Farmacológica Modelo de Estudo Dose/Concentração Utilizada Possível Alvo/Mecanismo de Ação Referência Fotoprotetora Exposição UV 0,1–0,2 mg/mL/kg topicamente Nenhuma irregularidade cutânea, eritema, hiperpigmentação ou edema foi observado Exposição UV — Impede a produção de SSB e geração de EROSReduz os níveis de HSP70, MMP-1 e caspase-3Aumenta o nível de HO-1 Exposição UV em células HaCaT 75 μm Diminuição da ativação de caspase-3 e níveis de EROSRegulação positiva da expressão da proteína CHOP Lesão cutânea induzida por UVB em fibroblastos dérmicos humanos 1,6–100 μM Diminuição da ativação de caspase-3 e níveis de EROS Camundongos deficientes em XPA, fibroblastos humanos deficientes e proficientes em XPA e queratinócitos epidérmicos humanos normais 10 e 20 µg/mL Redução na contagem de células apoptóticasRegulação positiva da expressão do gene NPR Células JB6 e pele de camundongo 100 μm Impedimento da progressão do ciclo celularRegulação positiva da expressão do gene GADD45α Fibroblastos dérmicos humanos 100 μm Elevação nas expressões dos genes p53 e GADD45α Camundongo SKH-1 sem pelos 9 mg topicamente Ativação da via p53 Pele de camundongos SKH-1 sem pelos 9 mg topicamente Redução nas vias de sinalização MAPK e AKTElevação na via de sinalização p53 Antialopecia Células da papila dérmica humana 0–200 μM Elevação na atividade enzimática da luciferaseAtivação da via de sinalização AKT e Wnt/β-catenina Cicatrização de feridas Células fibroblásticas humanas 4,5–36 µg/mL Regulação negativa da expressão do mRNA de COX-2 Modelo de ferida em rato com excisão de espessura total Pomada a 2% contendo 500 mg de silimarina Redução de vermelhidão, inchaço e exsudaçãoDiminuição dos níveis de MDAElevação da expressão da sintase de NO e dos níveis de estradiol Modelo de ferida em rato com defeito cutâneo de espessura total 6–12 mg/mL Diminuição na contagem de linfócitos e macrófagosElevação na contagem de fibrocitos, fibras colágenas e fibroblastosMelhora na resistência à tração Fibroblastos dérmicos humanos normais — Regulação positiva do mRNA de IL-8Ativação de NF-κB e AP-1Redução na liberação de IL-6 e IL-8 Antienvelhecimento — 0,01–2,5 g/L Inibição das atividades das enzimas colagenase e elastase
Evidências clínicas publicadas nos últimos 10 anos descrevendo várias atividades farmacológicas da silimarina.
Doença Nº de Pacientes Dose; Duração Terapia Adicional Resultados do Estudo Referência
Diabetes 40 140 mg tid v.o.; 90 dias — Redução em FBS, HbA1c, MDA, CH, TG e LDL
40 140 mg tid v.o.; 45 dias — Redução em FBS, SOD, MDA e níveis de hs CRP
40 420 mg tid v.o.; 45 dias — Redução em HOMA-IR, insulina, LDL, CH e níveis de TGAumento nos níveis de HDL
85 (diagnosticado com diabetes tipo 1) 105 mg bid v.o.; 6 meses Berberis aristata 588 mg Redução em FBS, HbA1c, níveis de LDL, CH e TGAumento nos níveis de HDL
69 1000 mg/dia v.o. Berberina 210 mg/dia Diminuição em FBS, HbA1c, SGPT, SGOT, CH, TG e níveis de LDL
Dislipidemia 139 105 mg bid v.o.; 6 meses Berberis aristata 500 mg e Monacolina K 10 mg Redução em FBS, níveis de LDL, CH e TGInibição da liberação de TNF-α e IL-6
137 105 mg bid v.o.; 6 meses Berberis aristata 588 mg Redução em FBS, insulina e níveis de HOMA-indexMelhora no perfil lipídico
105 105 mg bid v.o.; 3 meses Berberis aristata 588 mg Redução nos níveis de proteína-4 de ligação ao retinol e resistinaAumento nos níveis de adiponectina
Melasma (distúrbio cutâneo) 96 7 e 14 mg/mL creme bid topicamente; 4 semanas — Índice de área e gravidade do melasma (MASI) chegou a zero após 4 semanas
Acne 20 1% creme de óleo de semente bid topicamente — Redução de rugas faciais e melhora no tom da pele
56 — N-acetilcisteína e Selênio Redução nos níveis de MDA e IL-8Diminuição no número de lesões inflamatórias
Carcinoma hepatocelular 40 — — Redução nos níveis de CDCA3, TOPBP1 e NUSAP1
Nefrotoxicidade induzida por cisplatina 60 140 mg bid v.o.; 7 dias — Diminuição nos níveis de BUN e creatinina
86 140 mg tid v.o.; 21 dias — Diminuição nos níveis séricos de creatinina
Síndrome mão-pé induzida por capecitabina 40 (diagnosticado com câncer do TGI 1% gel bid topicamente; 9 semanas Capecitabina Minimiza a gravidade da síndrome e prejudica sua incidência
Mucosite induzida por radioterapia 27 (Diagnosticado com câncer de cabeça e pescoço) 420 mg/dia v.o.; 6 semanas — Atraso significativo no crescimento e progressão da mucosite
Dermatite induzida por radiação 40 (Diagnosticado com câncer de mama) 1% gel bid topicamente; 5 semanas — Atraso significativo no crescimento e progressão da dermatite
DHGNA (doença hepática gordurosa não alcoólica) 81 280 mg bid v.o.; 90 dias Vitamina C 120 mg, Vitamina E 40 mg, Coenzima Q10 20 mg e Selenometionina 83 µg Redução nos níveis de SGPT, SGOT, ALP e γ-GT
66 140 mg/dia v.o. — Diminuição nos níveis de SGPT, SGOT e perfil lipídicoRedução em FBS, níveis séricos de insulina e índice HOMA
36 540 mg bid.
p.o.; 3 meses Vitamina E Diminuição da γ-GT e dos escores de fibrose 30 188 mg p.o.; 6 meses Vitamina E e Fosfolipídios Redução nos níveis do índice de fígado gorduroso 179 94 mg duas vezes ao dia p.o.; 12 meses Fosfatidilcolina 194 mg e Vitamina E 89 mg Melhora nos níveis de SGPT, SGOT, γ-GT, TGF-β e MMP-2 150 303 mg duas vezes ao dia p.o.; 6 meses Vitamina D 10 mg e Vitamina E 15 mg Redução nos níveis de HOMA-IR, CH, TG, IL-18, IL-22, PCR, IGF-II, TNF-α, TGF-β, EGFR, MMP-2 e CD-44Melhora nos níveis de SGPT e γ-GT 62 303 mg duas vezes ao dia p.o.; 6 meses Vitamina D 10 mg e Vitamina E 15 mg Diminuição nos níveis de TBARS, SGPT, HOMA-IR, TNF-α e PCRAumento nos níveis plasmáticos de estrogênios NASH 64 210 mg/dia p.o.; 8 semanas — Redução no IMC e no nível de SGPT e SGOT 100 700 mg três vezes ao dia; 48 semanas — Diminuição da fibroseRedução nos níveis de SGPT e SGOT 116 420 e 700 mg três vezes ao dia, p.o.; 48 semanas — Melhora a fibrose Lesão hepática induzida por terapia de esclerose múltipla 54(diagnosticados com esclerose múltipla remitente-recorrente) 420 mg, p.o.; 6 meses IFNβ Redução em SGPT, SGOT, L-17 e IFNγDiminuição da população de células Th1 e Th17 e aumento da população de células TregAumento nos níveis de IL-10 e TGF-β Infecção crônica por HCV 64 47 mg p.o; 12 meses Ribavirina+Peg–IFN e Vitamina E+ fosfolipídios Diminuição significativa da carga viral e redução nos marcadores plasmáticos de fibrose hepática 26 5, 10, 15 e 20 mg/kg/dia i.v.; 7 e 14 dias Ribavirina+Peg–IFN Redução na produção de RNA do HCV 154 420 e 700 mg três vezes ao dia p.o.; 24 semanas — Redução nos níveis de SGPTNenhuma alteração nos níveis de RNA do HCV Coinfecção HIV/HCV 16 20 mg/kg/dia i.v.; 14 dias Ribavirina+Peg–IFN e Telaprevir por 12 semanas Redução na produção de RNA do HCV Hepatotoxicidade induzida por medicamentos anti-TB 55 140 mg três vezes ao dia p.o.; 8 semanas Rifampicina 10 mg/kg/dia, Isoniazida 5 mg/kg/dia, Etambutol 15 mg/kg/dia ou Pirazinamida 25 mg/kg/dia Diminuição nos níveis de SGPT, SGOT, γ-GT, FA e proteínas totais 70 140 mg três vezes ao dia p.o.; 2 semanas Isoniazida 5 mg/kg, Pirazinamida 20 mg/kg, Etambutol 15 mg/kg e/ou Rifampina 10 mg/kg Nenhum efeito hepatoprotetor significativo 108 140 mg duas vezes ao dia p.o.; 8 semanas Isoniazida, Pirazinamida, Etambutol e/ou Rifampina Nenhum efeito hepatoprotetor significativo Betatalassemia 49 140 mg três vezes ao dia p.o.; 9 meses Desferrioxamina Diminuição nos níveis séricos de ferro e na capacidade total de ligação do ferro 25 420 mg/dia p.o.;
12 semanas Desferrioxamina 40 mg/kg/dia Redução nos níveis de TNF-α e neopterina séricaAumento na produção de IFNγ e IL-4 40 140 mg três vezes ao dia via oral; 6 meses Deferasirox Diminuição nos níveis séricos de ferritina 22 420 mg/dia via oral; 6 meses Desferrioxamina Diminuição nos níveis de TGF-β, IL-23, IL-17 e IL-10 80 420 mg/dia via oral; 9 meses Deferiprona Diminuição nos níveis séricos de ferritina e ferroNenhuma alteração nos níveis de ureia sanguínea, bilirrubina, TGP, TGO ou creatinina
Notavelmente, a silimarina também tem sido relatada como um candidato potencial para o tratamento da alopecia. Um estudo in vitro em células da papila dérmica humana conduzido por Cheon et al. (2019) demonstrou que a terapia com silibina aumenta a formação de esferoides das células da papila dérmica e induz propriedades de crescimento capilar ao ativar as vias de sinalização AKT e Wnt/β-catenina. A silimarina também desempenha um papel crucial no reparo e na cicatrização de feridas. Oryan et al. (2012) relataram que a silimarina diminui as contagens de linfócitos e macrófagos, juntamente com um aumento no número de fibrócitos, fibras de colágeno e fibroblastos. De fato, a regulação da inflamação e da oxidação também é essencial durante a cicatrização de feridas. Estudos relataram que o tratamento com silimarina e seus constituintes ativos reduz consideravelmente a liberação de IL-6 e IL-8 e regula positivamente a expressão de mRNA de IL-8 por meio da ativação de NF-κB e AP-1. Além disso, a COX e a NOS também auxiliam na progressão da cicatrização de feridas, e a silimarina pode elevar a expressão de NOS enquanto reduz a produção de mRNA de COX-2.
3. Conclusões
Os resultados desta revisão indicam que a silimarina é um extrato multifuncional que possui a capacidade de modular diversas vias de sinalização celular e induzir variadas atividades terapêuticas. A silimarina é uma mistura completa contendo diferentes compostos, incluindo silibinas A e B, isosilibinas A e B, silicristina e silidianina. A silibina é quantitativamente o principal componente da silimarina. Assim, a literatura tem se concentrado principalmente neste composto, ignorando todos os outros componentes. Isso leva a problemas na reprodutibilidade dos resultados científicos. Portanto, estudos futuros devem abordar individualmente os principais constituintes desta mistura que são responsáveis pela atividade biológica e determinar potenciais efeitos neutros, sinérgicos e antagônicos entre esses compostos. A inclusão de constituintes purificados da mistura de silimarina é necessária para esclarecer as bioatividades dos respectivos compostos em estudos futuros. Além disso, os avanços recentes no isolamento e identificação de fitoquímicos também têm atraído maior atenção para a aplicação de medicamentos fitoterápicos como alvos potenciais para o manejo de diversas doenças. A silimarina apresenta amplas propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e pró-apoptóticas (Figura 7) e modula diversos fatores de transcrição (NFκB, PPAR-γ, Nrf2, β-catenina, AP-1, WT-1, kLF6, IRS-1, SREBP-1c, CREB e GADD45α), fatores de crescimento como BDNF, TGF-β e VEGF, receptores (LDL, receptor de estrogênio, GLP-1, Farnesyl X e Quimiocina 4 e 5), vias de sinalização (MAPK/ERK2/p53, Slit-2/Robo, Notch, CDK, Wnt/β-catenina P13K-PKB/Akt, mTOR, IRS-1/P13K/Akt e Jak-STAT), expressão gênica de proteínas apoptóticas (Bax, Bcl-2, Bcl-XL, Bim, Caspase 3, 8, 9, FADD e Survivina) e citocinas inflamatórias (IL-1β, 2, 5, 6, 8, 12, TNFα, IFNγ, MIPα e MCP-1), enquanto prejudica várias enzimas (COX-2, iNOS, SGPT, SGOT, MMP, MPO, AChE, G6Pase, MAO-B, LDH, Telomerase, FAS e CK-MB) e ativa enzimas antioxidantes endógenas, que são consequentemente responsáveis pelas inúmeras atividades biológicas e farmacológicas relatadas para a silimarina, incluindo hepatoproteção, neuroproteção, cardioproteção e propriedades anticancerígenas, antivirais e antidiabéticas, conforme evidenciado por numerosos estudos e dados experimentais.
Portanto, a silimarina pode ser empregada como um candidato potencial para o manejo e tratamento de diversas doenças como medicina complementar e alternativa.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
K.W.: Redação do Rascunho Original, Investigação; R.P.: Conceituação, Validação, Redação - Revisão e Edição, Supervisão; M.K.: Curadoria de Dados; S.K.: Curadoria de Dados; P.C.S.: Conceituação, Redação - Revisão e Edição, Supervisão; G.S.: Redação - Revisão e Edição, Supervisão; R.V.: Redação - Revisão e Edição; V.M.: Redação - Revisão e Edição; I.S.: Redação - Revisão e Edição; D.K.: Redação - Revisão e Edição, Supervisão; P.J.: Redação - Revisão e Edição, Validação, Supervisão. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Todos os dados associados estão disponíveis no manuscrito.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes conhecidos ou relações pessoais que possam ter influenciado o trabalho relatado neste artigo.
Disponibilidade de Amostras
Amostras dos compostos estão disponíveis com os autores.
Lista de Abreviaturas
α-SMA α-actina de músculo liso γGT Gama-glutamil transferase AChE Acetilcolinesterase ALP Fosfatase alcalina AP-1 Proteína ativada-1 APP Proteína precursora amiloide Aβ β-amiloide BDNF Fatores neurotróficos derivados do cérebro Bid Duas vezes ao dia CAT Catalase CD Ciclina D CDCA3 Proteína 3 associada ao ciclo de divisão celular CDK Quinase dependente de ciclina CK1α Caseína quinase 1α CK-MB Creatina quinase-MB COL-α1 Colágeno α1 CPDs Dímeros de pirimidina ciclobutano CREB Proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc CRP Proteína C reativa DM Diabetes Mellitus DRP1 Proteína 1 relacionada à dinamina ERK1/2 Quinase regulada por sinal extracelular FADD Domínio de morte associado à Fas FAS Sintase de ácidos graxos FBS Glicemia de jejum FoxM1 Forkhead box M1 G6Pase Glicose-6-fosfatase GADD45α Proteína α indutível de parada de crescimento e dano ao DNA GM-CSF Fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos GLP-1 Peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 GSK3β Quinase sintase de glicogênio 3β HBV Vírus da hepatite B HCV Vírus da hepatite C HFD Dieta rica em gordura HIF 1α Fator induzível por hipóxia 1α HIV Vírus da imunodeficiência humana HOMA-IR Avaliação do modelo homeostático de resistência à insulina HSC Células estreladas hepáticas ICAM-1 Molécula de adesão intercelular-1 IFN-γ Interferon γ IKK Quinase do IkB iNOS Óxido nítrico sintase induzível IRS1 Substrato 1 do receptor de insulina JAK Janus Quinase JNK Quinase N-terminal c-Jun KLF 6 Fator 6 tipo Krueppel LDH Lactato desidrogenase LRP6 Proteína 6 relacionada ao receptor de lipoproteína MAO-B Monoamina oxidase-B MAPK Proteínas quinases ativadas por mitógenos MCD diet Dieta deficiente em metionina-colina MCP-1 Proteína quimiotática de monócitos-1 MDA Malondialdeído MMP Metaloproteinases da matriz MPO Mieloperoxidase mTOR Alvo mamífero da rapamicina NAFLD Doença hepática gordurosa não alcoólica NASH Esteato-hepatite não alcoólica NF-ĸB Fator nuclear kappa B NGF Fator de crescimento nervoso NLRP3 Domínio pirina da família NLR contendo 3 NO Óxido nítrico NPR Reparo por excisão de nucleotídeos Nrf2 Fator 2 relacionado ao fator nuclear eritroide 2 NUSAP1 Proteína 1 associada ao nucléolo e ao fuso PARP Poli adenosina difosfato-ribose polimerase PI3K Fosfatidilinositol 3-quinase PKB/AKt Proteína quinase B ROS Espécies reativas de oxigênio SAPK Proteína quinase ativada por estresse SARS-CoV2 Síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 SGOT Transaminase glutâmico-oxalacética sérica SGPT Transaminase glutâmico-pirúvica sérica SIRT1 Sirtuína-1
SOD Superóxido dismutase SREBP-1c Proteína de ligação ao elemento regulador de esterol 1c STAT Transdutores de sinal e ativadores da transcrição STZ Estreptozotocina TBARS Substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico TG Triglicerídeo TGF-β Fator de crescimento transformante β Tid Três vezes ao dia TIMP-1 Inibidor tecidual de metaloproteinases 1 TNF-α Fator de necrose tumoral α TOPBP1 Proteína de ligação à topoisomerase 2 1 TRAIL Ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF TrkB Receptor de tropomiosina quinase B UVB Ultravioleta B VEGF Fator de crescimento endotelial vascular
Referências
Tendências Futuras na Padronização de Fitoterápicos
Uma Revisão Sistemática Atualizada da Farmacologia da Silimarina
Propriedades Fitoterapêuticas das Sementes de Cardo-Mariano: Uma Visão Geral
Propriedades Medicinais do Cardo-Mariano com Ênfase Especial na Silimarina: Uma Visão Geral
Silimarina—Uma Revisão sobre a Farmacodinâmica e Abordagens para Aumento da Biodisponibilidade
Produtos Fitoterápicos para Doenças Hepáticas: Um Desafio Terapêutico para o Novo Milênio
Terapia Multialvo do Câncer pela Silimarina
Formulação e Avaliação de Microesferas de Quitosana-Montmorilonita Carregadas com Silimarina para o Potencial Tratamento de Úlceras Gástricas
Silimarina em Lipossomas e Etossomas: Farmacocinética e Distribuição Tecidual em Ratos em Livre Movimento por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência Acoplada à Espectrometria de Massas em Tandem
Cardo-Mariano (Silybum marianum) para a Terapia de Doenças Hepáticas
Silibina e Silimarina—Aplicações Novas e Emergentes na Medicina
Silimarina e seu Papel nas Doenças Crônicas
Perspectiva Fitofarmacológica da Silimarina: Um Potencial Agente Profilático ou Terapêutico para a COVID-19, Baseado em sua Promissora Propriedade Imunomoduladora, Anticoagulante e Antiviral
Cardo-Mariano (Silybum marianum): Uma Visão Geral Concisa sobre sua Química, Usos Farmacológicos e Nutracêuticos em Doenças Hepáticas
Organização Espacial da Biossíntese de Silibina no Cardo-Mariano [Silybum marianum (L.) Gaertn]
Silibina, um Principal Componente Bioativo do Cardo-Mariano (Silybum marianum L. Gaernt.)—Química, Biodisponibilidade e Metabolismo
Silimarina: Uma Revisão dos Aspectos Farmacológicos e Abordagens para Aumento da Biodisponibilidade
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Efeito Hepatoprotetor de Nanopartículas de Prata em Dois Tamanhos de Partícula Diferentes: Estudo Comparativo com e sem Silimarina
Síntese Verde de Nanopartículas de Quitosana-Silimarina como uma Nova Nanoformulação com Efeitos Antifibróticos Aprimorados contra a Fibrose Hepática
Eficiência de Direcionamento ao Câncer de Pulmão de Nanopartículas Inaláveis de Policaprolactona/Pluronic F68 Carregadas com Silibina: Estudo In Vitro e In Vivo
Atividades Antimicrobiana, Antidiabética, Catalítica, Antioxidante e Inibidora de ROS/ERN Potenciais de Nanopartículas de Óxido de Cobre Biossintetizadas Mediadas por Silybum marianum
Síntese de Conjugado de Nanopartícula de Silimarina-Selênio e Exame de Sua Atividade Biológica in Vitro
Silimarina|Efeitos Colaterais|Dosagem|Precauções|Medicamento
Efeito da Silimarina na Farmacocinética de Losartana e Seu Metabólito Ativo E-3174 em Voluntários Chineses Saudáveis
Efeito do Cardo-Mariano na Farmacocinética de Darunavir-Ritonavir em Pacientes Infectados pelo HIV
Metabolismo de Medicamentos no Fígado
Combinação Fixa de Berberis Aristata/Silybum marianum no Perfil Lipídico e na Secreção de Insulina em Pacientes Dislipidêmicos
Berberis Aristata Combinado com Silybum marianum no Perfil Lipídico em Pacientes que não Toleram Estatinas em Altas Doses
Efeitos de uma Combinação de Berberis Aristata, Silybum marianum e Monacolina no Perfil Lipídico em Indivíduos com Baixo Risco Cardiovascular; Um Ensaio Duplo-Cego, Randomizado, Controlado por Placebo
Efeito Hepatoprotetor da Silimarina na Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica Induzida por Frutose em Ratos Wistar Albinos Machos
Ações de Captura de Radicais Livres, Anti-Inflamatórias/Antifibróticas e Hepatoprotetoras da Taurina e Silimarina contra Danos Hepáticos Induzidos por CCl4 em Ratos
Efeitos da Silimarina na Resolução da Fibrose Hepática Induzida por Tetracloreto de Carbono em Ratos
Combinação de Sitagliptina e Silimarina Melhora a Fibrose Hepática Induzida por Tetracloreto de Carbono em Ratos
O Efeito Melhorador do Fumarato de Monometila e da Silimarina contra a Hepatotoxicidade Induzida por Ácido Valproico em Ratos
Hepatoproteção da Silimarina contra Fibrose Hepática Crônica Induzida por Tioacetamida
Efeitos Hepatoprotetores da Silimarina contra a Toxicidade Hepática Induzida por Diclofenaco em Ratos Machos com Base em Parâmetros Bioquímicos e Estudo Histológico
Efeito Hepatoprotetor da Aplicação Oral de um Extrato de Silimarina na Hepatotoxicidade Induzida por Tetracloreto de Carbono em Ratos
Silimarina, o Componente Antioxidante e Extratos de Silybum marianum Previnem Danos Hepáticos
Efeito Hepatoprotetor da Silimarina (Silybum marianum) na Hepatotoxicidade Induzida por Acetaminofeno em Ratos Espontaneamente Hipertensos
Efeitos Antioxidantes e Hepatoprotetores da Silibina em um Modelo de Esteato-Hepatite Não Alcoólica em Ratos
Óleo de Silybum marianum Atenua a Esteatose Hepática e o Estresse Oxidativo em Camundongos Alimentados com Dieta Rica em Gordura
Silibina Alivia a Esteatose Hepática e a Fibrose em Camundongos com NASH ao Inibir o Estresse Oxidativo e Envolvimento com a Via NF-κB
Efeitos Antiapoptóticos e Anti-Inflamatórios de Silybum marianum no Tratamento de Esteato-Hepatite Experimental
Silimarina Previne Lesão Hepática Aguda Induzida por Estresse de Restrição ao Melhorar o Estresse Oxidativo e Reduzir a Resposta Inflamatória
Silibina Inibe a Montagem do Inflamassoma NLRP3 Através da Via NAD+/SIRT2 em Camundongos com Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
Tratamento com Extrato de Cardo-Mariano (Silybum marianum), Ácido Ursodesoxicólico ou Sua Combinação Atenua Lesão Hepática Colestática em Ratos: Papel das Células-Tronco Hepáticas
Efeito da Silimarina (Cardo Mariano) na Doença Hepática em Pacientes com Hepatite C Crônica Não Tratados com Sucesso com Terapia de Interferon: Um Ensaio Clínico Randomizado
A Silimarina Inibe a Progressão da Fibrose nos Estágios Iniciais da Lesão Hepática em Ratos Tratados com CCl4
Toxicidade Hepática e Estresse Oxidativo Induzidos por Zidovudina e Isoniazida: Avaliação das Propriedades Mitigadoras da Silibinina
Mecanismos Moleculares Envolvidos na Progressão da DHGNA
Efeitos Protetores do Alho e da Silimarina na Hepatotoxicidade Induzida por NDEA em Ratos
Avaliação do Efeito Derivado da Silibina com Administração de Vitamina D e Vitamina E em Parâmetros Clínicos, Metabólicos, Disfunção Endotelial, Estresse Oxidativo e Marcadores de Agravamento Sorológico em Pacientes com Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
Efeito Imunossupressor da Silimarina na Via de Sinalização da Proteína Quinase Ativada por Mitógeno: O Impacto na Proliferação de Células T e na Produção de Citocinas
Estresse Oxidativo: As Vias de Apoptose Dependentes e Independentes da Mitocôndria
Mecanismos Moleculares e Celulares da Fibrose Hepática e sua Regressão
Efeitos da Silibinina e de um Análogo Sintético em Células Estreladas Hepáticas Isoladas de Ratos e Miofibroblastos
Proteína Quimiotática de Monócitos-1 (MCP-1): Uma Visão Geral
Terapia Gênica Anti-Proteína Quimiotática de Monócitos-1 Previne a Fibrose Hepática Induzida por Dimetilnitrosamina em Ratos
Expressão de MMPs e TIMPs na Fibrose Hepática – Uma Revisão Sistemática com Ênfase Especial em Estratégias Antifibróticas
Silibina Combinada com Fosfatidilcolina e Vitamina E em Pacientes com Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica: Um Ensaio Clínico Randomizado
Inibição das Funções das Células de Kupffer como Explicação para as Propriedades Hepatoprotetoras da Silibinina
Efeito Estimulante da Silibinina na Síntese de DNA em Fígados de Ratos Submetidos a Hepatectomia Parcial: Não Resposta em Hepatoma e Outras Linhagens Celulares Malignas
A Comparação dos Efeitos da Regeneração Hepática após Hepatectomia Parcial, Silybum marianum, Propofol, N-Acetilcisteína e Vitamina E no Fígado
Avaliação de um Extrato Hidroalcoólico das Folhas da Planta Medicinal Ameaçada de Extinção Gloriosa Superba Linn. (Colchicaceae) para seu Potencial Efeito Antidiabético
Perspectivas Etnofarmacológicas dos Ativadores da Glicoquinase no Tratamento do Diabetes Mellitus
A Silimarina Alivia o Estresse Oxidativo Hepático e Protege contra Distúrbios Metabólicos em Camundongos Alimentados com Dieta Rica em Gordura
A Silimarina Melhora a Expressão da Urotensina II (U-II) e seu Receptor (UTR) e Atenua o Estresse Oxidativo Tóxico no Coração de Ratos com Diabetes Tipo 2
A Silimarina Melhora os Fatores de Risco Metabólicos e Protege contra a Apoptose Cardíaca em Ratos Diabéticos Induzidos por Estreptozotocina
Avaliação do Efeito do Extrato de Silybum marianum na Glicemia, Funções Hepática e Renal em Ratos Diabéticos
A Silimarina Melhora a Disfunção Metabólica Associada à Obesidade Induzida por Dieta através da Ativação do Receptor Farnesóide X
Efeito da Suplementação de Silimarina no Controle Glicêmico, Perfil Lipídico e Resistência à Insulina em Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2
Uso de Silimarina como Adjuvante em Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 1 Mal Controlados com Insulina
Tratamento de Longo Prazo (12 Meses) com um Medicamento Antioxidante (Silimarina) é Eficaz na Hiperinsulinemia, Necessidade de Insulina Exógena e Níveis de Malondialdeído em Pacientes Diabéticos Cirróticos
A Eficácia de Silybum marianum (L.) Gaertn. (Silimarina) no Tratamento do Diabetes Tipo II: Um Ensaio Clínico Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
Silimarina como Adjuvante à Terapia com Glibenclamida Melhora o Controle Glicêmico de Longo Prazo e Pós-Prandial e o Índice de Massa Corporal no Diabetes Tipo 2
O Flavonoide Silibinina Diminui a Hidrólise da Glicose-6-Fosfato em Hepatócitos de Ratos Perfundidos por um Efeito Inibitório na Glicose-6-Fosfatase
Silimarina Melhora o Metabolismo da Glicose Desordenado de Camundongos com Obesidade Induzida por Dieta ao Ativar a Via Hepática SIRT1
Silimarina Melhorou o Dano Hepático Induzido por Dieta e a Resistência à Insulina ao Diminuir a Inflamação em Camundongos
Efeito da Silimarina na Expressão de Pdx-1 e na Proliferação de Células β Pancreáticas em um Modelo de Pancreatectomia
Efeito Hipoglicêmico da Silicristina A do Fruto de Silybum marianum via Proteção das Células β das Ilhotas Pancreáticas do Dano Oxidativo e Inibição da Atividade da α-Glicosidase In Vitro e em Ratos com Diabetes Tipo 1
Silibinina Diminui a Produção Hepática de Glicose através da Ativação do Eixo Intestino-Cérebro-Fígado em Ratos Diabéticos
Silimarina: Um Novo Agente Natural para Restaurar Células β Pancreáticas Defeituosas em Ratos Diabéticos Induzidos por Estreptozotocina (STZ)
Silimarina Regula o Citocromo P450 3A2 e as Glutationa Peroxidases no Fígado de Ratos Diabéticos Induzidos por Estreptozotocina
Silimarina Inibe as Células Beta Pancreáticas Estimuladas por Citocinas ao Bloquear a Via ERK1/2
Silimarina Induz a Expressão do Fator de Transcrição Pancreático Nkx6.1 e a Neogênese de Células β em um Modelo de Pancreatectomia
Silibinina Melhora a Resistência à Insulina Induzida por Palmitato em Miótubos C2C12 ao Atenuar a Inibição da Via IRS-1/PI3K/AKt
Envolvimento dos Receptores de Estrogênio na Proteção pela Silibinina das Células β Pancreáticas da Citotoxicidade Induzida por TNFα ou IL-1β
Efeito Atenuante da Silibinina na Apoptose e Disfunção Mitocondrial Induzidas por Ácido Palmítico em Células β Pancreáticas é Medido pelo Receptor de Estrogênio Alfa
Silicristina A Ativa a Via Nrf2-HO-1/SOD2 para Reduzir a Apoptose e Melhorar a Produção de GLP-1 através da Regulação Positiva do Receptor de Estrogênio α em Células GLUTag
Efeitos da Silimarina nas Complicações do Diabetes Mellitus: Uma Revisão
Efeito Citoprotetor da Silimarina contra a Apoptose de Cardiomiócitos Induzida por Diabetes em Ratos Diabéticos
Silimarina Melhora a Cardiomiopatia Diabética via Inibição da Sinalização TGF-Β1/Smad
Efeito da Silimarina na Nefropatia Diabética Tipo 2 Induzida por Estreptozotocina-Nicotinamida em Ratos
Silimarina e Extrato de Cardo-de-leite Podem Prevenir a Progressão da Nefropatia Diabética em Ratos Diabéticos Induzidos por Estreptozotocina
Potenciais Efeitos Renoprotetores da Silimarina contra a Nefrotoxicidade Induzida por Vancomicina em Ratos
Nanolipossomas de Silimarina Atenuam a Lesão Renal em Ratos com Nefropatia Diabética por meio da Co-Supressão da Via TGF-β/Smad e JAK2/STAT3/SOCS1
Efeito da Adição de Silimarina aos Inibidores do Sistema Renina-Angiotensina na Proteinúria em Pacientes Diabéticos Tipo 2 com Nefropatia Manifesta: Um Ensaio Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
Silibinina Reduz Capilares Retinianos Obliterados na Retinopatia Diabética Experimental em Ratos
Estatísticas Globais de Câncer 2020: Estimativas GLOBOCAN de Incidência e Mortalidade em Todo o Mundo para 36 Cânceres em 185 Países
Epidemiologia Atual do Câncer
Avaliação In Vitro das Atividades Citotóxicas do Óleo Essencial de Sementes de Moringa oleifera em Linhagens Celulares HeLa, HepG2, MCF-7, CACO-2 e L929
Atividade Anticancerígena In Vitro e Triagem de Citotoxicidade de Extratos Fitoquímicos de Plantas Medicinais Chinesas Tradicionais Selecionadas
Benefícios para a Saúde de Silybum marianum: Fitoquímica, Farmacologia e Aplicações
Efeitos Antiproliferativos e Apoptóticos da Silimarina: Insights sobre seu Impacto Clínico em Vários Tipos de Câncer
Administração Tópica de Silimarina para Prevenção da Síndrome Mão-Pé Induzida por Capecitabina: Um Ensaio Clínico Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
Efeito da Administração de Silimarina na Nefrotoxicidade da Cisplatina: Relato de um Ensaio Clínico Piloto, Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
Efeito da Silimarina na Prevenção da Nefrotoxicidade da Cisplatina, um Estudo de Ensaio Clínico
Efeito da Administração Oral de Silimarina na Prevenção de Mucosite Induzida por Radioterapia: Um Ensaio Clínico Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
Administração Tópica de Silimarina para Prevenção de Radiodermatite Aguda em Pacientes com Câncer de Mama: Um Ensaio Clínico Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
Uso Tópico de uma Preparação à Base de Silimarina para Prevenir Radiodermatite: Resultados de um Estudo Prospectivo em Pacientes com Câncer de Mama
Silibinina Suprime o Câncer de Bexiga por meio da Regulação Negativa do Citoesqueleto de Actina e das Vias de Sinalização PI3K/Akt
Silimarina Inibe a Proliferação de Células de Câncer de Mama Humano por meio da Regulação da Via de Sinalização MAPK e Indução de Apoptose
Silimarina Aumenta a Sensibilidade das Células de Câncer de Mama à Doxorrubicina em Células MCF-7 Induzidas por Doxorrubicina ao Inibir a Expressão da Proteína de Resistência ao Câncer de Mama
Silibinina Inibe o Acúmulo de Células Supressoras Derivadas de Mieloides e o Crescimento Tumoral do Câncer de Mama Murino
Silibinina Inibe a Migração e Invasão de Células de Câncer de Mama MDA-MB-231 por meio da Indução de Fusão Mitocondrial
Inibição da Silibinina na Capacidade de Migração e Adesão da Linhagem Celular de Câncer de Mama Humano Altamente Metastático, MDA-MB-231, por Avaliação da β1-Integrina e Moléculas a Jusante, Cdc42, Raf-1 e D4GDI
Silibinina regula negativamente a expressão de MMP2 via via Jak2/STAT3 e inibe o potencial migratório e invasivo em células MDA-MB-231
Silibinina suprime a expressão de MMP-9 induzida por PMA ao bloquear a ativação de AP-1 por meio das vias de sinalização MAPK em células de carcinoma mamário humano MCF-7
Silibinina previne a expressão de MMP-9 induzida por TPA e a secreção de VEGF por inativação da via Raf/MEK/ERK em células de câncer de mama humano MCF-7
Silibinina inibe a sinalização de Wnt/β-Catenina ao suprimir a expressão do co-receptor LRP6 de Wnt em células de câncer de próstata e mama humano
Silibinina, um flavonóide natural, modula a expressão precoce de biomarcadores de quimioprevenção em um modelo pré-clínico de carcinogênese do cólon
Silibinina desencadeia vias de sinalização apoptótica e resposta de sobrevivência autofágica em células de adenocarcinoma de cólon humano e suas células metastáticas derivadas
Silimarina induz a degradação proteassomal da Ciclina D1 por meio de sua fosforilação da Treonina-286 em células de câncer colorretal humano
A degradação de c-Myc mediada por Silimarina contribui para a inibição da proliferação celular em células de câncer colorretal humano
Silibinina suprime a manutenção de células-tronco-like de câncer colorretal ao inibir as vias PP2A/AKT/MTOR
Silimarina induz inibição do crescimento e apoptose por meio da modulação da via de sinalização MAPK em células de câncer gástrico humano AGS
Silibinina promove a apoptose de células BGC823 de câncer gástrico por meio da via das Caspases
Silibinina inibe a proliferação, induz apoptose e causa parada do ciclo celular em células MGC803 de câncer gástrico humano por meio da inibição da via STAT3
A apoptose induzida por Silibina ocorre em paralelo ao aumento da síntese de ceramidas e da secreção de miRNAs em células de hepatocarcinoma humano
O tratamento combinado com Silibinina e Sorafenibe ou Gefitinibe potencializa seus efeitos inibidores do crescimento em células de carcinoma hepatocelular
Silimarina suprime a progressão de células de hepatocarcinoma HepG2 por meio da regulação negativa da via Slit-2/Robo-1
A inibição da sinalização de Notch mediada por Silibina exerce atividade antitumoral em células de carcinoma hepatocelular humano
Silimarina atenuou o recrutamento de mastócitos, diminuindo assim as expressões das Metaloproteinases de Matriz-2 e 9 na carcinogênese hepática de ratos
Silibinina induziu a apoptose de células Hep-2 por meio do estresse oxidativo e da regulação negativa da expressão de Survivina
O efeito da Silimarina na atividade da telomerase na linhagem celular de leucemia humana K562
Inibição de TMEM16A pelo produto natural Silibinina: potenciais compostos líderes para o tratamento de adenocarcinoma de pulmão
Atividade anticancerígena in vitro e in vivo da Silimarina no câncer oral
Silimarina e seu componente ativo Silibinina atuam como novas alternativas terapêuticas para o câncer de glândula salivar ao direcionar a cascata de sinalização ERK1/2-Bim
Silibinina desencadeia a via mitocondrial da apoptose em células de carcinoma espinocelular oral humano
Silimarina induz parada do ciclo celular e apoptose em células de câncer de ovário
Silimarina inibiu células DU145 ao ativar a proteína SLIT2 e suprimir a expressão de CXCR4
Silimarina inibe o crescimento e causa regressão de tumores cutâneos estabelecidos em camundongos SENCAR via modulação de proteínas quinases ativadas por mitógenos e indução de apoptose
Silimarina visa a sinalização de β-catenina no bloqueio da migração/invasão de células de melanoma humano
Silibinina inibe os gatilhos promocionais de tumores e a tumorigênese contra carcinogênese cutânea de dois estágios induzida quimicamente em camundongos albinos suíços: Possível papel do estresse oxidativo e inflamação
Silimarina inibe o crescimento de células de melanoma tanto in vitro quanto in vivo ao visar reguladores do ciclo celular, biomarcadores angiogênicos e indução de apoptose
Atividade anticancerígena da silimarina nas linhagens celulares MCF-7 e NCIH-23
Efeitos quimiopreventivos de um antioxidante flavonoide silimarina na carcinogênese da bexiga urinária induzida por N-Butil-N-(4-Hidroxibutil)nitrosamina em camundongos ICR machos
Silibina suprime a proliferação celular e induz apoptose de células de mieloma múltiplo via via de sinalização PI3K/Akt/MTOR
Silimarina aumenta a apoptose de células HeLa de câncer cervical humano via vias P38/JNK MAPK em meio livre de soro
Identificando os efeitos diferenciais dos constituintes da silimarina no crescimento celular e moléculas reguladoras do ciclo celular em células de câncer de próstata humano
Efeito prejudicial dos fitoquímicos preventivos do câncer silimarina, genisteína e epigalocatequina 3-galato em eventos epigenéticos em células de carcinoma de próstata humano DU145
Silimarina induz apoptose principalmente através de uma via dependente de P53 envolvendo Bcl-2/Bax, liberação de citocromo c e ativação de caspases
Modulação da ativação de proteína quinase ativada por mitógenos e reguladores do ciclo celular pelo potente agente preventivo do câncer de pele silimarina
Mecanismos moleculares de inibição da fotocarcinogênese pela silimarina, um fitoquímico do cardo-mariano (Silybum marianum L. Gaertn.) (Revisão)
Silimarina mitiga comprometimentos pulmonares em um modelo de rato de síndrome do desconforto respiratório agudo
Silimarina inibiu a proliferação e induziu apoptose em células de câncer hepático
Efeito protetor da geraniína contra hepatotoxicidade aguda induzida por tetracloreto de carbono em camundongos albinos suíços
Papéis patológicos das vias de sinalização MAPK em doenças humanas
O flavonolignano silibinina potencializa a apoptose induzida por TRAIL em adenocarcinoma de cólon humano e em células metastáticas derivadas resistentes a TRAIL
Apoptose de células de glioma induzida por silibinina por regulação negativa da expressão de FoxM1 mediada por PI3K, mas independente de Akt
Vias de quinase dependentes de ciclina como alvos para o tratamento do câncer
Inibindo CDK na terapia do câncer: Evidências atuais e direções futuras
A regulação mediada por silimarina do ciclo celular e da resposta a danos no DNA exerce atividade antitumoral em carcinoma hepatocelular humano
Sinalização Wnt no câncer: Alvo terapêutico da sinalização Wnt além da β-catenina e do complexo de destruição
Visando a via de sinalização Wnt/β-catenina no câncer
A regulação negativa do Notch1 inibe a invasão e migração de células de carcinoma hepatocelular ao inativar a via da ciclooxigenase-2/Snail/E-Caderina in vitro

O papel dos membros da família da proteína ativadora-1 (AP-1) em linfomas CD30-positivos

O papel intrincado do CXCR4 no câncer

Direcionamento do STAT3 com silibinina para melhorar terapias oncológicas

Efeitos neurotróficos e neuroprotetores do cardo-mariano (Silybum marianum) em neurônios em cultura

Estresse oxidativo e doença de Alzheimer: polifenóis dietéticos como potenciais agentes terapêuticos

A silibinina melhora os déficits de memória induzidos por Aβ25-35 em ratos ao modular a autofagia e atenuar a neuroinflamação, bem como o estresse oxidativo

Efeito neuroprotetor da silimarina por modulação de biomarcadores endógenos na neuropatia diabética dolorosa induzida por estreptozotocina

Efeito protetor da silibinina no comprometimento da aprendizagem e memória em ratos tratados com LPS via via ROS–BDNF–TrkB

A silimarina melhora o comportamento do tipo depressivo induzido experimentalmente em ratos: envolvimento da sinalização do BDNF hipocampal, citocinas inflamatórias e resposta ao estresse oxidativo

A silimarina melhorou o comprometimento motor induzido por 6-OHDA em ratos hemi-parkinsonianos: estudo comportamental e molecular

Efeito da silimarina nos parâmetros bioquímicos do estresse oxidativo no cérebro de ratos idosos e jovens

Efeito protetor da silimarina sobre o estresse oxidativo no cérebro de ratos

A silimarina inibe a liberação de glutamato e previne a lesão excitotóxica induzida por ácido caínico em ratos

Potencial antiparkinsoniano da silimarina: percepção mecanística e posicionamento terapêutico

O microRNA-155 regula as respostas inflamatórias induzidas pela alfa-sinucleína em modelos da doença de Parkinson

Efeito neuroprotetor da silimarina em um modelo de camundongo MPTP da doença de Parkinson

Efeito neuroprotetor da silimarina em rato hemi-parkinsoniano por 6-hidroxidopamina: envolvimento dos receptores de estrogênio e estresse oxidativo

A silimarina promove longevidade e alivia patologias associadas ao Parkinson em Caenorhabditis elegans

Constituintes alimentares atenuam a atividade da monoamina oxidase e os níveis de peróxido em células astrocitárias C6

A silimarina tem potencial antioxidante e altera a atividade da Na+/K+-ATPase e da monoamina oxidase in vitro

A silimarina protege os neurônios dopaminérgicos contra a neurotoxicidade induzida por lipopolissacarídeo ao inibir a ativação da microglia

A silimarina protege contra a autofagia prejudicada associada ao parkinsonismo induzido por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina

O possível efeito neuroprotetor da silimarina contra a doença do tipo Alzheimer induzida por cloreto de alumínio em ratos

Efeito ameliorativo da silimarina na demência induzida por escopolamina em ratos

A silibinina inibe a atividade da acetilcolinesterase e a agregação do peptídeo β-amiloide: um fármaco de duplo alvo para o tratamento da doença de Alzheimer

Efeito da silimarina no acúmulo de placas amiloides-β e na expressão gênica da APP em um modelo de rato com doença de Alzheimer
Silimarina atenuou a carga de placas β-amiloide e melhorou as anormalidades comportamentais em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer
Biologia e Fisiopatologia da Proteína Precursora de Amiloide
Silibinina previne o comprometimento da memória induzido pelo peptídeo β-amiloide e o estresse oxidativo em camundongos
Ativação de NRF2/ARE pela Isosilibinina alivia a lesão por estresse oxidativo induzida por Aβ25-35 em células HT-22
Receptores de estrogênio estão envolvidos no efeito neuroprotetor da silibinina em ratos tratados com Aβ1-42
A silibinina protege as células β pancreáticas de ratos através da regulação positiva da sinalização dos receptores de estrogênio contra a geração de espécies reativas de oxigênio/espécies reativas de nitrogênio induzida por amilina ou Aβ1-42
Silimarina alivia a neurotoxicidade central e periférica induzida por docetaxel ao reduzir o estresse oxidativo, inflamação e apoptose em ratos
Silimarina, um antioxidante natural, protege o córtex cerebral contra a neurotoxicidade induzida por manganês em ratos adultos
Análise dos efeitos moduladores da silimarina contra danos cerebelares induzidos por acrilamida em ratos machos: marcadores bioquímicos e patológicos
Efeitos neuroprotetores da silimarina na morte neuronal tardia induzida por isquemia no hipocampo de ratos
Proteção pela silibinina contra acidente vascular cerebral isquêmico experimental: regulação positiva de PAkt, PmTOR, HIF-1α e Bcl-2, regulação negativa de Bax, expressão de NF-κB
Possível envolvimento do óxido nítrico no efeito tipo antidepressivo da silimarina em camundongos machos
A silibinina exerce efeitos antidepressivos melhorando a neurogênese através da via BDNF/TrkB
A silibinina melhora os comportamentos tipo ansiedade/depressão em ratos tratados com β-amiloide ao regular positivamente a via BDNF/TrkB e atenuar a autofagia no hipocampo
A atividade da rede sináptica induz a diferenciação neuronal de células precursoras do hipocampo adulto através da sinalização BDNF
Regulação neurotrófica do desenvolvimento e função do circuito neural
Silimarina protege neurônios de danos associados ao estresse oxidativo na isquemia cerebral focal: um estudo comportamental, bioquímico e imuno-histoquímico em ratos Wistar
Silibinina previne a morte celular autofágica sob estresse oxidativo em neurônios corticais e lesão de isquemia-reperfusão cerebral
Impacto potencial da silimarina em combinação com ácido clorogênico e/ou melatonina no combate à cardiomiopatia induzida por tetracloreto de carbono
Atividade cardioprotetora da silimarina no infarto do miocárdio induzido por isquemia-reperfusão em ratos albinos
Efeito protetor da silimarina contra a cardiotoxicidade induzida por acroleína em camundongos
O constituinte da silimarina 2,3-desidrosilibina desencadeia efeito inotrópico positivo sensível à reserpina em coração perfundido de rato
Efeito anti-hipertensivo da silimarina na hipertensão induzida por DOCA-sal em ratos nefrectomizados unilateralmente
Efeito anti-hipertensivo da silimarina em ratos hipertensos induzidos por frutose
Silibinina e compostos relacionados são inibidores diretos da RNA polimerase dependente de RNA do vírus da hepatite C
Múltiplos efeitos da silimarina no ciclo de vida do vírus da hepatite C
Atividades Antioxidante e Anti-Hepatite C Viral de Suplementos Alimentares Comerciais de Cardo Mariano

A Silibinina é um Potente Agente Antiviral em Pacientes com Hepatite C Crônica que Não Respondem à Terapia com Interferon Peguilado/Ribavirina

Uma Visão sobre o Potencial Medicinal e Terapêutico de Silybum marianum (L.) Gaertn

O Uso da Silimarina no Tratamento de Doenças Hepáticas

Inibição de Citocinas Inflamatórias de Células T, Sinalização de NF-κB em Hepatócitos e Infecção por HCV pela Silimarina Padronizada

Dinâmica do Vírus da Hepatite C e Expressão Gênica Celular em Camundongos Quiméricos UPA-SCID com Fígados Humanizados durante Monoterapia Intravenosa com Silibinina

A Silibinina Inibe a Entrada do Vírus da Hepatite C em Hepatócitos ao Dificultar o Tráfego Dependente de Clatrina

A Suplementação com Silibina durante a Terapia para HCV com Interferon-α Peguilado mais Ribavirina Reduz a Depressão e Ansiedade e Aumenta a Capacidade de Trabalho

O Complexo de Silibina-Vitamina E-Fosfolipídios Reduz a Fibrose Hepática em Pacientes com Hepatite C Crônica Tratados com Interferon α Peguilado e Ribavirina

Supressão Rápida da Viremia da Hepatite C Induzida por Silibinina Intravenosa mais Ribavirina

A Monoterapia com Silibinina Intravenosa Mostra Atividade Antiviral Significativa em Pacientes Infectados por HCV no Período Peri-Transplante

Segurança e Efeito Anti-HCV da Silibinina Intravenosa Prolongada em Indivíduos com Genótipo 1 de HCV no Período Imediato do Transplante Hepático

Efeito Inibitório da Silibinina na Entrada do Vírus da Hepatite B

Silibinina como Ferramenta Potencial contra SARS-CoV-2: Análise In Silico de Docking Molecular do Domínio de Ligação ao Receptor da Proteína Spike e da Principal Protease, e Efeitos Protetores Endoteliais In Vitro

Eficácia da Silimarina contra a Replicação do Vírus da Influenza A

Identificação de 23-(S)-2-Amino-3-Fenilpropanoil-Silibina como um Agente Antiviral para a Infecção pelo Vírus da Influenza A In Vitro e In Vivo

Análise Assistida por Computador de Fitoquímicos como Potenciais Inibidores do Vírus da Dengue com Base em Estudos de Docking Molecular, ADMET e DFT

Atividade Antiviral da Silimarina e Baicaleína contra o Vírus da Dengue

Atividade Antiviral da Silimarina contra o Vírus Mayaro e Efeito Protetor no Estresse Oxidativo Induzido pelo Vírus

Atividades Hepatoprotetora, Antioxidante, Anti-Inflamatória e Antiviral da Silimarina contra a Infecção pelo Vírus Mayaro

Atividade Antiviral da Silimarina em Comparação com a Baicaleína contra EV-A71

Atividade Antiviral da Silimarina contra o Vírus Chikungunya

Estudos In Silico da Fisetina e Silimarina como Novos Inibidores de Proteínas Não Estruturais do Vírus Chikungunya

Atividade Anti-Vírus Herpes da Silibinina, o Principal Componente Ativo de Silybum marianum

A Silibinina Inibe a Infecção por HIV-1 ao Reduzir a Ativação e Proliferação Celular

A Inibição do HIV pelo Legalon-SIL é Independente de seu Efeito no Metabolismo Celular

A Silibinina Protege contra a Lesão de Miócitos Cardíacos de Rato Induzida por Isoproterenol através da Via Mitocondrial após Regulação Positiva de SIRT1

Os Efeitos Protetores da Silimarina contra a Cardiotoxicidade e Hepatotoxicidade Induzidas por Doxorrubicina em Ratos
Análise da Resistência do Vírus da Hepatite C à Silibinina In Vitro e In Vivo Aponta para um Novo Mecanismo Envolvendo a Proteína Não Estrutural 4B
Ligantes do Sítio Ativo da Protease Principal do SARS-CoV-2 no Metaboloma Humano
Eradicação Bem-Sucedida do HCV e Inibição da Replicação do HIV por Silibinina Intravenosa em um Paciente Coinfectado por HIV-HCV
Eficácia da Silibinina como Tratamento de Indução e Terapia Tríplice Subsequentemente em Pacientes Difíceis de Tratar Coinfectados por HIV/Vírus da Hepatite C
Um Tratamento de Indução com Silibinina Antes da Terapia Tríplice Resulta em Desfechos Favoráveis de Tratamento em Pacientes Difíceis de Tratar Coinfectados por HIV/Hepatite C
Silibinina e SARS-CoV-2: Alvejamento Duplo da Tempestade de Citocinas do Hospedeiro e da Maquinaria de Replicação Viral para o Manejo Clínico de Pacientes com COVID-19
Descoberta de Líder a Partir de Flavonoides Selecionados com Potencial Antiviral (SARS-CoV-2) Contra a COVID-19: Uma Avaliação In Silico
Características Estruturais e Biofísicas da Pele Humana na Manutenção da Função de Barreira Epidérmica Adequada
Administração Tópica e Transdérmica de Fármacos: De Poções Simples a Tecnologias Inteligentes
Danos na Pele Induzidos pela Radiação Solar: Revisão das Opções de Proteção e Prevenção
A Silibinina Aumenta o Reparo de Danos ao DNA Induzidos por Radiação Ultravioleta B Ativando o Mecanismo de Reparo por Excisão de Nucleotídeos Dependente de P53 em Fibroblastos Dérmicos Humanos
A Silimarina Protege os Queratinócitos Epidérmicos da Apoptose e Danos ao DNA Induzidos por Radiação Ultravioleta Através do Mecanismo de Reparo por Excisão de Nucleotídeos
A Silibinina Previne Danos Epidérmicos Induzidos por Radiação Ultravioleta B em Células JB6 e Pele de Camundongo de Maneira Dependente de P53-GADD45α
Papel da P53 na Inibição Mediada por Silibinina dos Danos ao DNA, Inflamação e Carcinogênese da Pele Induzidos por Radiação Ultravioleta B
Gadd45, uma Proteína de Estresse Responsiva a P53, Modifica a Acessibilidade do DNA na Cromatina Danificada
A GADD45α Regula a Proliferação Celular e o Reparo de DNA de Células BRL-3A Tratadas por FZD/UVC Através das Vias P38, JNK, CDC2/CCNB1, AKT e MTOR
A Silibinina Inibe a Sinalização Mitogênica e de Sobrevivência Induzida por Radiação Ultravioleta B, e as Respostas Biológicas Associadas, na Pele de Camundongos SKH-1
Um Estudo Piloto do Potencial Fotoprotetor UVA da Desidrosilbina, Isosilbina, Silicristina e Silidianina em Fibroblastos Dérmicos Humanos
Potencial Fotoprotetor UVA da Silimarina e Silibina
Silimarina, um Flavonoide do Cardo Mariano (Silybum marianum L.), Inibe o Estresse Oxidativo Induzido por UV Através do Alvejamento de Células CD11b+ Infiltrantes na Pele de Camundongos
Flavonolignanas de Silybum marianum Moderam o Dano Oxidativo Induzido por UVA em Queratinócitos HaCaT
Atenuação do Dano Induzido por UVA em Queratinócitos Humanos pela Silimarina
Ativação da Via SIRT1 e Modulação do Ciclo Celular Estiveram Envolvidas na Proteção da Silimarina Contra a Apoptose de Células A375-S2 Induzida por UV
Modulação da Resposta Inflamatória Cutânea pelos Componentes Ativos da Silimarina
A Silibinina Previne a Apoptose de Células HaCaT Induzida por UV em Parte Através da Inibição da Via da Caspase-8
Silibinina é um potente sensibilizador do estresse oxidativo e apoptose induzidos por radiação UVA em células HaCaT de queratinócitos humanos
O tratamento do melasma com creme de silimarina
O flavonóide silibinina aumenta a propriedade indutora capilar via ativação da sinalização de Akt e Wnt/β-Catenina em células da papila dérmica humana cultivadas em esferoides tridimensionais
O efeito da silimarina (Silybum marianum) em fibroblastos da pele humana em um modelo in vitro de cicatrização de feridas
A aplicação tópica de silimarina melhora a cicatrização de feridas cutâneas em ratos
Modulação da cicatrização de feridas cutâneas pela silimarina em ratos
Atividade protetora da pele da silimarina e seus flavonolignanos
Efeitos da suplementação com extrato de Silybum marianum (L.) Gaertn. (silimarina) no estado antioxidante e na PCR-as em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: um ensaio clínico randomizado, triplo-cego, controlado por placebo
Índices glicêmicos e perfil lipídico mais baixos entre pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que receberam nova dose de suplemento de extrato de Silybum marianum (L.) Gaertn. (silimarina): um ensaio clínico randomizado controlado triplo-cego
O papel de uma combinação fixa de Berberis aristata/Silybum marianum no tratamento do diabetes mellitus tipo 1
Estudo preliminar sobre a possível vantagem clínica glicêmica no uso de uma combinação fixa de extratos padronizados de Berberis aristata e Silybum marianum versus apenas Berberis aristata em pacientes com diabetes tipo 2
Avaliação instrumental dos efeitos antienvelhecimento de formulações cosméticas contendo peptídeos palmitoilados, óleo de semente de Silybum marianum, vitamina E e outros ingredientes funcionais na pele humana envelhecida
Efeitos da silimarina, N-acetilcisteína e selênio no tratamento da acne papulopustulosa
Silimarina em combinação com vitamina C, vitamina E, coenzima Q10 e selenometionina para melhorar as enzimas hepáticas e o perfil lipídico sanguíneo em pacientes com DHGNA
Efeitos do tratamento com metformina, pioglitazona e silimarina na doença hepática gordurosa não alcoólica: um estudo piloto randomizado controlado
Efeito da silimarina mais vitamina E em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica. Um estudo piloto clínico randomizado
Efeitos da dieta mediterrânea suplementada com complexo de silibina-vitamina E-fosfolipídio em pacientes com sobrepeso e doença hepática gordurosa não alcoólica
O estresse oxidativo induzido pelo bisfenol A em pacientes do sexo masculino com doença hepática gordurosa não alcoólica: uma estratégia clínica para antagonizar a progressão da doença
Silimarina no tratamento da esteato-hepatite não alcoólica: um ensaio clínico randomizado
Um ensaio randomizado de silimarina para o tratamento da esteato-hepatite não alcoólica
Silimarina em pacientes não cirróticos com esteato-hepatite não alcoólica: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Impactos imunomoduladores e hepatoprotetores significativos da silimarina em pacientes com EM: um ensaio clínico duplo-cego controlado por placebo
Um ensaio clínico randomizado controlado duplo-cego de silimarina para a prevenção de lesão hepática induzida por medicamentos antituberculose
Avaliação do Efeito Hepatoprotetor da Silimarina entre Pacientes em Tratamento para Tuberculose: Um Ensaio Clínico Randomizado
Efeito do Uso Profilático da Silimarina na Hepatotoxicidade Induzida por Fármacos Antituberculose
Um Estudo Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo dos Efeitos Terapêuticos da Silimarina em Pacientes com β-Talassemia Major em Uso de Desferrioxamina
Efeitos Imunomoduladores da Silimarina em Pacientes com β-Talassemia Major
Valor Terapêutico da Terapia Combinada com Deferasirox e Silimarina na Sobrecarga de Ferro em Crianças com Beta Talassemia
Níveis Séricos das Citocinas TGFβ, IL-10, IL-17 e IL-23 em Pacientes com β-Talassemia Major: O Impacto da Terapia com Silimarina
Valor Terapêutico da Terapia Combinada com Deferiprona e Silimarina como Quelantes de Ferro em Crianças Egípcias com Beta Talassemia Major
Estruturas químicas dos fitoconstituintes presentes na silimarina.
Diversos alvos moleculares da silimarina.
Diversos modos de ação hepatoprotetora da silimarina.
Diversos mecanismos antidiabéticos da silimarina.
Mecanismos anticancerígenos da silimarina.
Diversos mecanismos responsáveis pelos efeitos neuroprotetores da silimarina.
Tríade funcional da silimarina e suas propriedades farmacológicas associadas.
Atividade hepatoprotetora experimental da silimarina.
Study Model Dose/Concentration Used Possible Target Site/Mechanism of Action Reference Hepatotoxicidade induzida por CCl4 200 mg/kg v.o. Redução nos níveis de ALP, TGP e TGO; Reverte as expressões alteradas de α-AML Hepatotoxicidade induzida por CCl4 200 mg/kg v.o. Redução nos níveis de GGT, TGP, TGO, ALP, TGF-β1, IL-6 e hidroxiprolina; Regulação negativa das expressões de α-AML Hepatotoxicidade induzida por ácido valproico 25 e 50 mg/kg Redução nos níveis de LDH, TGP, TGO, ALP; Aumento nos níveis de GSH Hepatotoxicidade induzida por tioacetamida 100 mg/kg v.o. Regulação negativa das expressões de TGF-β, AP-1, α-AML, MMP-2 e 13, COL-α1, TIMP-1 e 2 e KLF6 NAFLD induzida por frutose 400 mg/kg/dia v.o. Redução de MDA, TGP, TGO, TG hepático, CH e LDL Hepatotoxicidade induzida por diclofenaco 200 mg/kg v.o. Redução nos níveis de MDA, ALP, TGP, TGO e TNF-α; Elevação no nível de SOD, GSH e CAT Hepatotoxicidade induzida por CCl4 e células HSC 20 e 100 mg/kg v.o. Regulação negativa da expressão de MCP-1, TGF-β e colágeno 1 Hepatotoxicidade induzida por CCl4 100 mg/kg i.p. Redução nos níveis de MDA, GSH, LDL, TG, TGP, TGO e ALP Hepatotoxicidade induzida por CCl4 100 mg/kg i.p. 5 vezes por semana durante 4 semanas Redução nos níveis de TG, CH, VLDL-C, ALP, TGP e TGO; Aumento nos níveis de SOD, GSH e GST; Redução nos níveis de TBARS, TGF-β1, TNF-α, IL-6, hidroxiprolina e resistina Hepatotoxicidade induzida por paracetamol 200 mg/kg v.o. Redução nos níveis de TGP e TGO; Elevação nos níveis de GGT e MPO Ratos com NASH 200 mg/kg v.o. Redução nos níveis de insulina sérica, HOMA-IR, TGO, TGP, LDL, TG e TNF-α NAFLD induzida por HFD 5–10 mL/kg v.o. por 8 semanas Elevação nos níveis de SOD, CAT e PPARα; Redução nos níveis de MDA, TNF-α, IL-6, SREBP-1c, FAS e LXRα NASH induzida por dieta MCD 105 mg/kg/dia v.o.
por 8 semanas Regulação positiva da via Nrf2Diminuição dos níveis de TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-12β, p-IKKα/β, p-IkBα e p-p65Regulação negativa da via NF-κB NASH induzido por dieta MCD — Redução dos níveis de SGPT e SGOTAumento dos níveis de TNF-α, TGF-β e MDAModula a ativação da caspase-3 Lesão hepática aguda induzida por estresse de contenção 100 mg/kg Diminuição dos níveis de MDA e 4-HNEInibição da ativação de JNKDiminuição dos níveis de mRNA de IL-1β, IL-6, TNF-α e CCL2Regulação negativa de Bid, Bax e caspase-3 e 8, bem como clivagem de PARP Células HepG2 e inflamação hepática induzida por HFD 50 ou 100 mg/kg por dia Inibição da colocalização de NLRP e α-tubulinaRegulação negativa de caspase-1 clivada e proteína de interação com tiorredoxinaPrevine a liberação de IL-1β — 600 mg/kg por dia p.o. por 10 dias Redução dos níveis dos marcadores c-Kit, c-Myc, Oct3/4 e SSEA-1Diminuição dos níveis de MDA, SGPT, SGOT e MPO Células HepG2 (hepatotoxicidade induzida por benzo[a]pireno) 0–40 µM Regulação positiva de Nrf2 e PXR Previne danos ao DNA Hepatotoxicidade induzida por CCl4 50 e 200 mg/kg Redução da expressão de TGF-β e α-SMADiminuição dos níveis de ácido hialurônicoSuprime a ativação de células de Kupffer Toxicidade hepática induzida por zidovudina e isoniazida 100 mg/kg Elevação dos níveis de SOD, CATRedução dos níveis de MDA, SGPT, SGOT e ALP
Atividade anticancerígena experimental da silimarina.
Tipo de Câncer Modelo de Estudo Dose/Concentração Utilizada Possível Local/Mecanismo de Ação Referência Câncer de bexiga Células T24 e UM-UC-3 10 μm Regulação negativa do citoesqueleto de actina e da via PI3K/Akt Câncer de mama Células MDA-MB-231 e MCF-7 de câncer de mama em modelo de tumor xenoenxerto in vivo 0–200 25 μg/mL e 50 mg/kg Redução nos níveis de Bcl-2, p-38 e p-ERK1/2Aumento em Bax, poli-ADP ribose polimerase clivada, caspase-9 clivada e nível de JNK Células MCF-7 10–100 μM Inibição da expressão de mRNA de BCRP e da viabilidade celular Camundongos BAlB/c portadores de tumor 4T1 e células supressoras derivadas de mieloides 150 mg/kg Redução nos níveis de TNF-α, IL1β e CCR2Melhora na contagem de células T Células MCH-7 e MDA-MB-231 30–90 μM150–250 μM Redução na expressão proteica de MMP-2 e 9Aumento na expressão de E-caderina e redução na expressão de N-caderinaInibição da ativação do inflamassoma NLRP3 Células MDA-MB-231 0–400 μM Redução na expressão de mRNA de Cdc42 e D4-GDI Células MDA-MB-231 50–350 μM Inibição de MMP-2 via inibição de STAT3 Células MCH-7 — Redução na expressão gênica de MMP-9 dependente de AP-1 Células MCF-7 — Regulação negativa da expressão de MMP-9 e VEGF Células MDA-MB-231 e T-47D — Redução no nível de β-catenina livre citosólicaRegulação negativa da expressão de LRP6 e Axin2 Câncer colorretal Modelo de carcinogênese do cólon induzida por azoximetano 300 mg/kg v.o.
por 7 dias Redução no número de lesões pré-neoplásicas Superexpressão do nível da proteína BaxRegulação negativa do nível da proteína Bcl-2 e da expressão dos genes IL1β, TNF-α e MMP-7 Células SW480 e SW620 300 μM Aumento na expressão do mRNA do receptor de morte 4/5Ativação da caspase-9Aumento na expressão de TRAIL Células HCT116 e SW480 0–200 μg/mL Regulação negativa dos níveis de CD1 Células HCT116, SW480, LoVo e HT-29 — Inibição da expressão das proteínas p38, ERK1/2 e GSK3β Modelo de tumor xenogênico — Inibição da via PP2c/AKT Ser473/mTORInibição do desenvolvimento de células-tronco cancerígenas Câncer gástrico Células de câncer gástrico humano ASG Modelo de tumor xenogênico in vivo 20–120 μg/mg e 100 mg/kg Redução nos níveis de Bcl-2 e p-ERK1/2Aumento nos níveis de Bax, poli-ADP ribose polimerase clivada, caspase-9 clivada, p-P38 e JNK Células BGC-823 0–200 µM Aumento nos níveis de BaxAtivação da caspase-3 Células MGC803 0–200 µM Aumento na expressão das caspases 3 e 9Inibição da expressão das proteínas p-STAT3, CDK1 e Ciclina B1Redução nos níveis de Mcl-1, Bcl-xL e survivina Carcinoma hepatocelular Células Hep G2 0–200 μM Aumento na secreção de ceramidaElevação nos níveis de miRNA Células HCC — Inibição da sinalização de Akt dependente de EGFR Células Hep G2 12,1–482,4 µg/mL Diminuição nos níveis da proteína receptor CXC-4Regulação negativa da via Slit-2/Robo-1 Modelo de células Hep G2 e modelo de tumor xenogênico 50–200 µM Aumento no índice apoptótico e na atividade da caspase-3Regulação negativa do nível de Bcl-2, survivina e ciclina D1Redução na expressão das proteínas domínio intracelular Notch1 (NICD), RBP-Jk e Hes1 Câncer hepático induzido por N-nitrosodietilamina 1000 ppm Inibição do recrutamento de mastócitosRedução na expressão de MMP-2 e 9 Carcinoma laríngeo Células Hep 2 60–300 μM Regulação negativa da expressão de survivina Leucemia Células K562 0–100 μg/mL Inibição da atividade da telomerase Câncer de pulmão Células LA795, NCI-H1299 e modelos de tumor xenogênico 100 mg/kg Inibição de TMEM16ARedução nos níveis de vimentina, N-caderina e β-cateninaAumento nos níveis de E-caderinaRegulação negativa da expressão de CD1 Câncer oral Células HSC-4, YD15 e Ca9.22 Modelos de tumor xenogênico 40–80 μg/mL 200 mg/kg/dia p.o.
por 5 semanas Elevação na expressão do receptor de morte 5 e níveis de caspase-8 clivada MC3 e HN22 células — Elevação na expressão de BimRedução nos níveis de ERK1/2 SCC-25 células 50 e 100 μM Redução na expressão do gene Bcl-2Superexpressão dos genes Bax, caspase-3 e caspase-9 Câncer de ovário A2780s e PA-1 células 50 e 100 µg/mL Amplificação da expressão das proteínas p53, p21, p27 e BaxDiminuição na expressão das proteínas Bcl-2 e CDK2Ativação das caspases 9 e 3 Câncer de próstata PC-3 e DU-145 células — Redução nos níveis citosólicos de β-catenina livreRegulação negativa da expressão de LRP6 e Axin2 DU-145 células 15,6 a 1000 μM Ativação da proteína SLIT2Regulação negativa da expressão do receptor CXC 4 Câncer de pele Papiloma cutâneo induzido por DMBA–TPA e células A431 12,5–50 µM Redução nos níveis de MAPK/ERK1/2 e regulação positiva da expressão de JNK1/2 e p38 Células A375 e Hs294t 0–40 μg/mL Redução nos níveis de β-catenina, MMP-2 e MMP-9Elevação nos níveis de CK1α e GSK-3β Carcinogênese cutânea em 2 estágios por DMBA-TPA 9 mg topicamente Regulação negativa de NO, TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS e NF-κB Modelos de xenoenxerto tumoral de células A375 e Hs294t 0–60 μg/mL e 500 mg/kg Regulação positiva da expressão da proteína BaxRedução na expressão das proteínas VEGF, CD31, Bcl-2 e Bcl-xl Redução nos níveis de MMP-2, PCNA e CDK — Linhagens celulares MCF-7 e NCIH-23 12,5–200 µg/mL Regulação positiva da expressão dos genes caspase-3, p53 e APAF Carcinogênese induzida por N-Butil-N-(4-hidroxibutil)nitrosamina 1000 ppm Regulação negativa da expressão de ciclina D1 causando parada na fase G1 Células U266 MM 50–200 μM Redução na expressão das proteínas p-Akt, PI3K e p-mTOR
Vias celulares moduladas pela silimarina e seus flavonolignanos para induzir atividade anticancerígena.
Tipo de Câncer Via Celular Modulada Referências Câncer de bexiga ↓ Via de sinalização PI3K-PKB/Akt Câncer cervical/ovariano ↓ Via de sinalização MAPK/ERK1/2 e MAPK/p38↓ Antiapoptose mediada por Bcl-2 Câncer de próstata ↓ Via de sinalização CDK, MAPK/ERK1/2 e Wnt/β-catenina Câncer de pele ↑ Apoptose mediada por p53 e via de sinalização MAPK/p38↓ Via de sinalização MAPK/ERK1/2, MAPK/JNK1 e Wnt/β-catenina Câncer de pulmão ↑ Múltiplas vias de sinalização MAPK↓ Via de sinalização CDK Câncer de fígado (Carcinoma hepatocelular) ↓ Antiapoptose mediada por Bcl-2↑ Apoptose mediada por p53, Bax e APAF-1↓ Via Slit-2/Robo-1 e via Notch Câncer de mama ↓ Via de sinalização MEK/ERK e Wnt/β-catenina↓ Antiapoptose mediada por Bcl-2 Câncer oral ↑ Apoptose mediada por Bim↓ Via de sinalização MAPK/ERK1/2 Câncer colorretal ↓ Via de sinalização PP2A/AKT/mTOR, MAPK/ERK1/2 e MAPK/p38↓ Antiapoptose mediada por Bcl-2 ↑ Apoptose mediada por Bax Câncer gástrico ↓ Via de sinalização MAPK/ERK↑ Via de sinalização MAPK/p38 Câncer de sangue periférico ↓ Via de sinalização PI3K-PKB/Akt↑ Apoptose mediada por Caspase-3