pmid: "32980537"
title: "N-Acetilcisteína como tratamento para envenenamento por mostarda sulfurada."
authors: "Sawyer TW"
journal: "Free radical biology & medicine"
pubdate: "2020 Dec"
doi: "10.1016/j.freeradbiomed.2020.09.020"
source: "PMC Full Text"
N-Acetilcisteína como tratamento para envenenamento por mostarda sulfurada.
Autores
Sawyer TW
Periodico
Free radical biology & medicine (2020 Dec)
Conteudo
N-Acetilcisteína como tratamento para envenenamento por gás mostarda
Na longa e intensa busca por tratamentos eficazes para neutralizar a toxicidade do agente de guerra química (CW) gás mostarda (H; bis(2-cloroetil) sulfeto), os resultados mais promissores e consistentes foram obtidos com o fármaco N-acetilcisteína (NAC), particularmente em relação ao seu uso terapêutico contra os efeitos da inalação de H. Trata-se de um derivado sintético da cisteína que tem sido utilizado em uma ampla variedade de aplicações clínicas por décadas, e existe uma vasta quantidade de informações sobre sua segurança e propriedades protetoras contra uma ampla gama de toxicantes e estados patológicos. Seu principal mecanismo de ação é como pró-fármaco para a síntese do antioxidante glutationa (GSH), especialmente nas circunstâncias em que o estresse oxidativo esgotou os estoques intracelulares de GSH. Ele impacta diversas vias, seja diretamente ou por meio de suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias relacionadas à GSH, o que o torna um candidato de destaque como potencial tratamento para a ampla gama de efeitos celulares deletérios que se sabe que H causa em indivíduos expostos. Este relatório revisa a literatura disponível sobre a proteção conferida pela NAC contra a toxicidade do H em uma variedade de sistemas modelo, incluindo sua eficácia no tratamento dos efeitos pulmonares crônicos de longo prazo do H, demonstrados em veteranos iranianos expostos durante a Guerra Irã-Iraque (1980–1988). Embora haja evidências esmagadoras que apoiam este fármaco como uma potencial contramedida médica contra este agente de guerra química, há a necessidade de ensaios clínicos cuidadosamente controlados para determinar a segurança, eficácia e regimes posológicos ideais de NAC para o tratamento de H inalado.
Resumo gráfico
Introdução
Estruturas químicas do gás mostarda (H), 2-cloroetil etil sulfeto (CEES) e mecloretamina (HN-2).
Fig. 1
Propriedades do gás mostarda (H) e da N-acetilcisteína (NAC). O H de grau laboratorial é destilado para alta pureza e é um líquido oleoso claro, em comparação com o H de grau bélico mais escuro, retirado de um antigo projétil de artilharia. A N-acetilcisteína pode ser adquirida de empresas químicas ou como cápsulas de venda livre.
Fig. 2
O vesicante gás mostarda (H; bis(2-cloroetil) sulfeto, Fig. 1, Fig. 2) foi utilizado pela primeira vez como agente de guerra química (CW) durante a Primeira Guerra Mundial. Embora tenha sido introduzido apenas em julho de 1917 pelos alemães contra tropas britânicas em Ypres, Bélgica, ao final da guerra ambos os lados do conflito o haviam utilizado extensivamente, e a maioria das baixas químicas britânicas (77,5%) e americanas (75,0%) foi atribuída a este agente [pp. 129]. Posteriormente, foi utilizado em vários conflitos menores, culminando na Guerra Irã/Iraque (1980–1988), onde mais de 100.000 civis e soldados iranianos e curdos-iraquianos foram expostos a este agente químico. Quase trinta anos depois, também foram relatadas evidências do uso de H por atores não estatais durante a Guerra Civil Síria.
Efeitos diretos e indiretos da exposição ao gás mostarda (H). A exposição dérmica ou por inalação de um indivíduo ao H resulta na rápida entrada do agente no sistema circulatório. Segue-se a redistribuição e acumulação de H nos tecidos ricos em lipídios, resultando em toxicidade sistêmica envolvendo uma ampla gama de órgãos e tecidos.
Fig. 3
Efeito da exposição ao gás mostarda (H) na pele humana. O painel esquerdo mostra a formação de bolhas nas costas e nádegas um dia após a exposição ao H através da roupa. Observe que a vesicação ocorre predominantemente em áreas de temperatura e umidade cutânea aumentadas. O painel direito mostra hiper e hipopigmentação no mesmo indivíduo onze dias após a exposição ao H. © Copyright Her Majesty The Queen in Right of Canada as Represented by the Minister of National Defence, 2020.
Fig. 4
Os órgãos-alvo primários da exposição ao H incluem a pele, os olhos, as membranas mucosas e o trato respiratório (Fig. 3), e as características clínicas e histopatológicas da exposição aguda foram bem estudadas e revisadas. Lesões cutâneas (Fig. 4) podem ser produzidas pela exposição ao vapor ou ao H líquido, com a gravidade da lesão dependendo da dose, temperatura, umidade, umidade da pele e espessura regional da pele. Em exposições baixas, o eritema é produzido após um período de latência altamente variável. Em exposições mais altas, esse período de latência se torna mais curto e a lesão progride para pequenas vesículas que podem se consolidar em bolhas maiores. Em doses muito altas de líquido, pode ocorrer necrose da pele sem formação de bolhas, ou pode ser produzido um anel de bolhas ao redor de uma zona necrótica. Devido à natureza antimitótica do H, essas lesões são muito lentas para cicatrizar, frequentemente com hiper e/ou hipopigmentação da pele (Fig. 4). Os sintomas produzidos pela inalação de vapor ou aerossol de H são dependentes da concentração e incluem dor ou desconforto após um período de latência variável de 2 a 16 horas. Exposições maiores causam danos à laringe e vias aéreas superiores, causando tosse após períodos de tempo mais curtos. Exposições muito grandes ao vapor causam danos extensos às vias aéreas terminais, resultando em tosse intensa, dispneia, hemorragia nos alvéolos e escarro purulento. Infecções respiratórias são comuns e são uma das principais causas de morte devido à exposição ao H.
As duas vias de exposição acima representam as principais fontes de distribuição de H na circulação sistêmica, seja diretamente ou, no caso da exposição cutânea, também indiretamente e mais lentamente através de depósitos de H formados nos componentes lipídicos da pele. A aplicação dérmica de butil 2-cloroetil sulfeto (BCS) marcado com 14C em ratos resultou na distribuição desse simulante de H para vários órgãos diferentes, incluindo o cérebro em 1 hora, enquanto a análise química de tecidos de uma fatalidade iraniana devido à exposição a H detectou quantidades significativas de H em órgãos ricos em lipídeos, incluindo (em mg H/kg de peso úmido do tecido): gordura (15,1), cérebro (10,7), pele (8,4), rim (5,6), músculo (3,9), fígado (2,4), baço (1,5), líquido cefalorraquidiano (1,9), sangue (1,1) e pulmão (0,8). Essa redistribuição de H, especialmente em exposições mais altas, é responsável pela intoxicação sistêmica que envolve os sistemas cardiovascular, nervoso central e imunológico (Fig. 3). Também provavelmente desempenha um papel nos achados descritos em relatórios iranianos recentes que documentaram os efeitos persistentes de longo prazo e crônicos da exposição a H durante a guerra Irã-Iraque, que incluem distúrbios oculares, dermatológicos, respiratórios, gastrointestinais, hematológicos, neurológicos, neuromusculares, imunológicos e endócrinos (Fig. 3).
Embora a progressão da lesão seja bem caracterizada, o mecanismo de ação tóxica de H permanece amplamente desconhecido. O gás mostarda é um agente alquilante bifuncional altamente reativo e, como tal, é capaz de reagir rapidamente com uma ampla gama de constituintes celulares e alvos moleculares. Isso resultou em inúmeras hipóteses sendo propostas e tem sido bem reconhecido por causar a produção de espécies reativas de nitrogênio e oxigênio, bem como perturbar uma série de vias moleculares, incluindo: regulação intracelular de cálcio, ânions e pH, ativação da poli(ADP-ribose) polimerase (PARP), dano e reparo ao DNA, indução de apoptose, inflamação, receptores de membrana, moléculas sinalizadoras e matrizes extracelulares. No entanto, as vias que levam à toxicidade permanecem elusivas e os investigadores continuam seus esforços para definir a progressão dos eventos bioquímicos/moleculares desde a exposição até a expressão final da toxicidade evidente.
Estruturas químicas da l-cisteína, N-acetilcisteína (NAC), N-acetilcisteína amida (NACA) e glutationa (GSH).
Fig. 5
Efeito da N-acetilcisteína (NAC) nos efeitos induzidos pelo gás mostarda (H). O gás mostarda causa estresse oxidativo, inflamação e citotoxicidade em uma ampla gama de tecidos. Embora tenha sido demonstrado que a NAC interage diretamente com o H, acredita-se que esse papel seja menor na prevenção de seus efeitos. O principal papel da NAC ou de seu derivado amida NACA é como pró-fármacos que atuam para aumentar os níveis de glutationa (GSH), especialmente quando eles estão esgotados. Os níveis elevados de GSH então atenuam o estresse oxidativo, a inflamação e/ou a citotoxicidade induzidos por H.
Fig. 6
O estresse oxidativo e os processos inflamatórios produzidos pelo H em modelos de teste laboratorial e em indivíduos expostos provocaram numerosos estudos investigando a eficácia do conhecido antioxidante N-acetilcisteína (NAC; N-acetil-l-cisteína, Fig. 2, Fig. 5) contra ele, e foi sugerido que a NAC pode ser um candidato principal para o tratamento deste agente de guerra química. Seu principal mecanismo de ação é mediado por sua capacidade, em relação à cisteína, de atravessar membranas biológicas mais rapidamente. Após a subsequente clivagem do grupo acetil para liberar cisteína reduzida livre, ela é incorporada ao tripeptídeo removedor de espécies reativas de oxigênio (ROS), a glutationa (GSH; Fig. 5), especialmente nos casos em que o estresse oxidativo leva à depleção celular de GSH (Fig. 6). Além disso, sabe-se que a NAC também possui atividade antioxidante direta limitada em condições fisiológicas, que se acredita conferir efeitos protetores modestos, bem como atividades químicas não relacionadas à GSH que são menos compreendidas. Embora a atividade removedora de espécies reativas de oxigênio da NAC tenha sido amplamente explorada em ambientes clínicos, notavelmente com seu uso como antídoto contra a hepatotoxicidade induzida por acetaminofeno (paracetamol), tornou-se claro que a NAC também impacta outras vias, direta ou indiretamente, por meio de suas propriedades antioxidantes relacionadas à GSH, incluindo inflamação, ciclo celular, dano e reparo de DNA, apoptose, carcinogênese e progressão tumoral, mutagênese, expressão gênica, transdução de sinal, modulação imunológica, citoesqueleto e função mitocondrial. Também são de interesse as descobertas recentes de que a NAC impacta a neurotransmissão não apenas por meio de suas atividades antioxidantes, mas também pela elevação dos níveis extracelulares de glutamato via antiporte cistina/glutamato e ações subsequentes nos receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) e 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato (AMPA). Estudos direcionados a doenças do sistema nervoso concluíram que há evidências positivas da eficácia da NAC no tratamento de várias patologias. No entanto, também foi observado que a permeabilidade de membrana relativamente baixa da NAC, particularmente na penetração da barreira hematoencefálica, pode reduzir seu valor como tratamento. A substituição do grupo carboxila da NAC por uma amida aumenta sua lipofilicidade e permite que a N-acetilcisteína amida resultante (NACA, Fig. 5) atravesse mais facilmente as membranas celulares, facilitando o transporte para a barreira hematoencefálica, mitocôndrias e outros constituintes celulares. Isso diminuiria as doses necessárias e talvez também aliviasse alguns dos efeitos colaterais observados com a NAC. Embora nenhum ensaio clínico em humanos tenha sido conduzido com este fármaco, sua relatada biodisponibilidade e atividades antioxidantes superiores em relação à NAC mostram grande promessa.
Efeito da N-acetilcisteína contra o tratamento com vesicante mostarda em modelos de cultura de tecidos.
Tabela 1
| Referência/Autores | Modelo de Cultura | Tratamento e Tempo de Exposição | Tratamento com NAC | Efeito do Agente nos Desfechos | Efeito do NAC nos Desfechos Induzidos pelo Agente |
|---|---|---|---|---|---|
| Atkins et al., 2000 | Células endoteliais de artéria pulmonar bovina | 250, 500 μM H5-6 h | 50 mM NAC- pré-tratamento overnight com washout | ↓ Viabilidade↑ Ativação de NFκB | ↑↓ |
| Balszuweit et al., 2016 | Linhagem de queratinócitos de pele humana HaCat | 30, 100, 300 μM H24 h | 1-10 M NAC- 1 h de pré-tratamento com washout- 1 h de pré-tratamento sem washout- 1 h de pós-tratamento | ↑ Apoptose/necrose↑ Citocinas inflamatórias | ↓↓Pré-tratamento eficaz em reverter os efeitos de H; washout reduziu os efeitosPós-tratamento não foi eficaz |
| Cowan et al., 1992 | Linfócitos humanos de sangue periférico | 100-500 μM H16 h | 10 M NAC- 24 h de pré-tratamento | ↑ Atividade de protease | ↓ (33%) |
| Dabrowska et al., 1996 | Células endoteliais de artéria pulmonar bovina | 10-1000 μM H6 h | 50 mM NAC- 20 h de pré-tratamento seguido de washout | ↑ Apoptose↑ Necrose↑ Clivagem de DNA↓ Níveis de ATP | ↓Sem efeito↓↑Concentrações baixas de H = apoptoseConcentrações altas de H = necrose |
| Gross et al., 1993 | Linfócitos humanos de sangue periférico | 10, 30, 300 μM H48 h | 10 mM NAC- 48 h de pré-tratamento seguido de washout | ↓ Viabilidade | ↑ (apenas a 10 μM H) |
| Han et al., 2004 | Linhagem de linfócitos T humanos Jurkat T | 600 μM CEES5-18 h | 5 mM NAC- 1 h de pré-tratamento | ↓ Viabilidade em 18 h↑ ROS em 5 h↓ Níveis de GSH em ? h↓ Potencial de membrana mitocondrial em 5 h↑ Caspase-3 em 12 h | ↑↓↑↑↓ |
| Hoesel et al., 2008 | Macrófagos alveolares de lavado pulmonar de rato | 500 μM CEES4 h | 50 μl de lipossomas contendo NAC (concentração não identificada)- coadministração | ↑ Citocinas inflamatórias | ↓ |
| Jost et al., 2017 | Linhagem de células epiteliais alveolares pulmonares humanas A-549 | 50 μM H1, 24, 72 h | 2 mM NAC- 30 min de pré-tratamento | ↓ Viabilidade em 24 e 72 h↑ Dano ao DNA em 1 e 24 h | Sem efeito↓Adição de MESNA não potencializou |
| Lee and Kagan, 2014 | Células epiteliais brônquicas humanas primárias | 200 μM HN-215 min – 24 h | 1-10 M NAC- 30 min de pré-tratamento | ↑ IL-6 em 24 h↑ Fosforilação de EGFR em 30 min↑ ROS em 30 min↑ Carbonilação de proteínas em 24 h↑ NADPH oxidase em 15 min | ↓↓↓↓↓ |
| Mahmoudabad et al., 2008 | Linhagem de fibroblastos de pele humana HF2FF | 180 μM H24 h | 100 μM NAC- 1 h de pré-tratamento seguido de washout antes da exposição a H 24 h depois | ↓ Viabilidade↓ Níveis de GSH↑ Espécies reativas de oxigênio | ↑↑↓ |
| Paramov et al., 2008 | Linhagem de macrófagos de camundongo RAW 264.7 estimulada por LPS | 500 μM CEES24 h | 5, 10 mM NAC- 5 h de pré-tratamento- coadministração- 5 h de pós-tratamento | ↓ Geração de NO↓ Níveis de GSH↓ Níveis de tióis↑ Níveis de proteína carbonil↓ | |
| Viabilidade Sem efeito↑↑↓↑ Máximo com pré-tratamento ou coadministração de NAC Reduzido com pós-tratamento NAC foi coadministrado para todos os outros desfechos Rappeneau et al., 2000a Linhagem celular epitelial brônquica humana 16HBE14o- 500 μM HN-2, 24 h 1, 10 mM NAC- pré-tratamento de 24 h com lavagem antes do HN-2- coadministração- pós-tratamento de 1-3 h ↓ Ensaios metabólicos de 4 h↓ Viabilidade em 24 h↓ Níveis de sulfidrila em 3 h↑ Peróxidos em 3 h ↑ (Coadministração e pós-tratamento de NAC)↑ (Apenas coadministração de NAC eficaz)↑↓Pré-tratamentos ineficazes Rappeneau et al., 2000b Linhagem celular epitelial brônquica humana 16HBE14o- 100 μM H, 24 h 10 mM NAC- coadministração ↓ Viabilidade ↑ (RP = 1,6)NAC ainda eficaz até 15 min após exposição ao H Rappeneau et al., 2000b Linhagem celular epitelial brônquica humana 16HBE14o- 100 μM HN-2, 24 h 10 mM NAC- coadministração ↓ Viabilidade ↑ (RP = 4,9) Saberi e Mahmodabady, 2009 Linhagem celular de fibroblasto de pele humana HF2FF 180 μM H, 24 h 1,1 mM NAC- coadministrado com H por 1 h, seguido de lavagem ↓ Viabilidade↓ Níveis de GSH↓ Atividade da catalase ↑↑↑NAC combinado com paracetamol e OTC aumentou ligeiramente a proteção Sabnam e Pal, 2019 Linhagem celular de queratinócito de pele de camundongo JB6Linhagem celular de queratinócito de pele humana HaCaT 500 μM CEES, 24 h 5 mM NAC- pré-tratamento de 24 h ↑ ROS↓ L-cisteína, GSH↓ Glutationa peroxidase, catalase↓ 6-fosfofruto-2-quinase↑ Carbonilas proteicas↑ Peroxidação lipídica↓ Viabilidade ↓↑↑↑↓↓↑ Sabnam et al., 2020 Linhagem celular de queratinócito de pele de camundongo JB6Linhagem celular de queratinócito de pele humana HaCaT 500 μM CEES, 24 h 5 mM NAC- pré-tratamento de 24 h ↑ Superóxido dismutases mitocondriais↓ Potencial de membrana mitocondrial↑ Citocinas inflamatórias↓ Comunicação célula-célula ↓↑↓↑ Sagar et al., 2014 Linhagem celular de macrófago de camundongo RAW264.7 estimulada por LPS 500 μM CEES, 24 h 3-10 mM NAC- coadministração ↓ Viabilidade/Apoptose↑ O2/N2 reativos↓ Catalase↓ Superóxido dismutase↓ GSH↑ Fosforilação de Akt, Erk1/2/tuberina↓ Reparo de DNA ↑↓↑↑↑↓↑ Steinritz et al., 2010 Corpos embrioides de camundongo 100 μM H, 7 dias 20 mM NAC- exposição de 1 h seguida de lavagem- imediatamente após H- 3 dias após H- 6 dias após H ↓ Formação de tubo endotelial↑ Proliferação↑ Caspase-3 ↑ (apenas com tratamento NAC no dia 6)Sem efeito↓ (apenas com tratamento NAC no dia 0) Steinritz et al., 2014 Células endoteliais de camundongo 12,5 μg/ml de clorambucila, 24 h 20 mM NAC- coadministração de 1 h ↓ Migração de células endoteliais ↑ Stenger et al., 2017 Linhagem celular epitelial renal humana HEK293-A1-E 12,5-5000 μM H, 15-60 min 0,1, 0,5, 1,0 mM NAC- | |||||
| 15 min de pré-tratamento seguido de lavagem ↑ Fluxo de cálcio dependente de TRPA1↑ Alquilação de DNA ↓Sem efeito Tewari-Singh et al., 2011 Linhagem celular de queratinócitos de pele de camundongo JB6Linhagem celular de queratinócitos de pele humana HaCaT 350-500 μM CEES24-48 h - 25, 50 mM NAC- 1 h de pré-tratamento- 1 h de pós-tratamento ↓ Viabilidade ↑Eficaz tanto com pré quanto com pós-tratamento em ambas as linhagens celulares Weltin et al., 1996 Linfócitos de camundongo C3H 2,0 μM HN-212-48 h 0,1-10 mM NAC- coadministração- 30, 60 min de pós-tratamento ↑ 12 h de apoptose↓ 48 h de estimulação mitogênica ↓ Pós-tratamento com NAC só eficaz até 30 min↑ Wilde and Upshall, 1994 Fatias de pulmão de rato 100, 1000 μM H7 dias 2,5, 5,0 mM NAC- 30 min de pré-tratamento ↓ Viabilidade Nenhum efeito (atribuído à captação tecidual limitada de NAC) | |||||
| Abreviaturas: CEES: 2-cloroetil etil sulfeto; EGFR: receptor do fator de crescimento epidérmico; H: gás mostarda; HN-2: bis(2-cloroetil) metilamina; NAC: N-acetilcisteína; MESNA: 2-mercaptoetano sulfonato; OTC: 2-oxo-tiazolidina; ROS: espécies reativas de oxigênio. | |||||
| Efeito da N-acetilcisteína contra o tratamento com vesicante mostarda em modelos animais. | |||||
| Tabela 2 | |||||
| Referência/Autores Modelo Animal Tratamento com Agente Tratamento com NAC Efeitos do Agente nos Desfechos Efeitos da NAC nos Desfechos Induzidos pelo Agente Amir et al., 2003 Coelho, 2,0-2,5 kgNew Zealand White, fêmea 14C-H aplicado na córnea central de ambos os olhos- 0,4 μl (0,51 mg)- 1, 6, 24 h 50 μL de NAC aquoso a 10%/olho- 10 min antes e 10 min após exposição ao H ↑ 14C-H nos tecidos oculares↑ Conteúdo de prostaglandina↑ Proteína aquosa↑ Glutationa↑ Histopatologia ↓ Em todos os tecidos em 1 h, exceto na membrana nictitante, que aumentouSem efeitoSem efeitoSem efeitoAgravado em 1 h, pequenas melhorias em 6 e 24 h Anderson et al., 2000 Rato, 250-300gCrl:CD SD BBRMacho Vapor de H (IT)- 0,35 mg de H em 0,1 ml de EtOH por 50 min- Avaliação em 24 h - 816 mg/kg de NAC (IP)- administrado no início da exposição ao H Lavagem bronquiolar:↑ Lactato desidrogenase↑ Albumina, proteína total↑ Glutationa peroxidase↑ γ-glutamil transferase↑ Contagem de neutrófilos ↓↓↓↓↓ Anari et al., 1988 CamundongoCepa/peso desconhecidos H (via desconhecida)- dose/tempo desconhecidos - 1 g/kg de NAC- via desconhecida- 10 min de pré-tratamento ↑ Mortalidade ↓ Razão de proteção = 3,9 Casillas et al., 2000 Camundongo, 25-35gCD1, fêmea H (tópico)- 0,16 μl de H 195 mM (0,16 mg) aplicado na orelha direita- Avaliações em 24, 48, 72 h - 1,0 mg de NAC em EtOH; 120 min de pré-tratamento tópico- 10 mg de NAC em creme; | |||||
| 15 min topical pre-treatment ↑ Ear edema↑ Histopathology No effectNo effect Chatterjee et al., 2004 Guinea pig, 400gHartley, male CEES (IT)- 0.5-6 mg/kg in 100 μl EtOH- 27 day assessment - 0.5g/day NAC in drinking water (PBS) for 30 days starting 3 days prior to CEES infusion ↑ Hair loss ↓ Das et al., 2003 Guinea pig, 400gHartley, male CEES (IT)- 0.5-6 mg/kg in 100 μl EtOH- 1 hr to 21 day assessments - 0.5 mg NAC in PBS by gavage 10 min before CEES- 0.5g/day NAC in drinking water (PBS) for 3 or 30 days prior to CEES ↑ 1 hr lung 125I leakage↑ 1 hr TNF-α↑ 1 hr NFκB activation↑ 4 hr sphingomyelinases↑ 4 hr ceramides↓ 4 hr ROS enzymes↑ 4 hr caspase activation↑ 1 hr to 21 day mucin secretion↑ 1 hr to 21 day histopathology ↓↓↓↓↓↑↓No effect↓NAC treatment by gavage was not protective for any endpoint Hoesel et al., 2008 Rat, 275-325gLong-Evans, male CEES (IT)- ∼6 mg/kg (2 μl/rat in 58 μl EtOH + DPBS)- 340 μl/rat instilled into left lung mainstem bronchus- 4 hr, 3 week assessments - 3 mg/kg NAC in 100 μl DPBS (125I leakage only)- 3 mg/kg NAC or NAC + α/γ-tocopherol in 100 μl liposomes (100 nm dia)- IT instillation immediately after CEES ↑ 4 hr lung 125I leakage↑ 4 hr inflammatory cytokines (lavage)↑ 3 week histopathologyand hydroxyproline ↓ (only liposomal NAC effective)↓↓ liposomal (NAC + α/γ-tocopherol) protective, but not liposomal NAC-only Jugg et al., 2013 Swine, 49-59 kgWhite (strain not identified), female H (inhalation)- 100 mg/kg in ∼10 min- 12 hr assessment - 1,200 mg NAC total- nebulized and delivered via inhalation over 5 min- doses delivered at 0.5, 2, 4, 6, 8, 10 hr post-H exposure ↓ Survival↑ Neutrophils/protein levels (lavage)↓ PaO2 and oxygen saturation levels↑ PaCO2↑ Heart rate↑ Shunt fraction↓ Arterial blood pH↓ Bicarbonate levels↑ Histopathology ↑ (8/8 vs 5/6)↓↑↓↓↓No significant effect↑No significant effect Keyser et al., 2014 Rat, 250-300gCrl:CD SD BBRMale H vapour (IT)- 0.35 mg H in 0.1 ml ethanol for 50 minutes- 24 hr assessment NAC, doses not identified- nebulized NAC given by inhalation immediately following H exposure, and every 2 hr for 12 hr ↑ Pulmonary flow obstruction↓ Tissue oxygenation ↓↑ Langenberg et al., 1998 Hairless guinea pig, 400-500gCrl:IAF(HA)BR, male H (nose only inhalation)- 5 min nose-only exposures to H vapour- 96 hr LCT50 5 mMol/kg NAC (IP)- 5 min pre-treatment ↑ Mortality No statistical effectLCT50 = 800 mg/min/m3 (H) versus 1285 mg/min/m3 (H + NAC) McClintock et al., 2006 Rat, 275-325gLong-Evans, | |||||
| macho CEES (IT)- ∼6 mg/kg (2 μl/rato em 58 μl EtOH + DPBS)- 340 μl/rato instilado no brônquio principal do pulmão esquerdo- avaliação de 4 h - 1,5 mg/kg de NAC em 100 μl de lipossomas (100 nm diâmetro)- instilação IT de NAC imediatamente após CEES- 1,5 mg/kg de NAC curso temporal; injetado 10 min antes ou 10-180 min após o tratamento com CEES ↑ Vazamento de 125I no pulmão ↓ (60%) imediatamente após o tratamento com CEES↓ NAC eficaz quando administrada 10 min antes ou até 60 min após o tratamento com CEES↓ (55%) GSH + NAC eficaz até 90 min após CEES McClintock et al., 2002 | |||||
| Rato, 275-325gLong-Evans, macho CEES (IT)- ∼6 mg/kg (2 μl/rato em 58 μl EtOH + DPBS)- 340 μl/rato instilado no brônquio principal do pulmão esquerdo- avaliação de 4 h - 5-40 mg/kg de NAC (IV) resposta à dose; injetado 10 min antes do tratamento com CEES- 20 mg/kg de NAC (IV) curso temporal; injetado 10-180 min após o tratamento com CEES ↑ Vazamento de 125I no pulmão ↓ Injeção de NAC 10 min antes do tratamento com CEES; ótimo a 20 mg/kg de NAC (70%)↓ Efeitos protetores obtidos com 20 mg/kg até 90 min após o tratamento com CEES (54%) Mukherjee et al., 2009 | |||||
| Porquinho-da-índia, 400gHartley, macho CEES (IT)- 2 mg/kg em 100 μl EtOH- avaliações de 2 h, 30 dias - lipossomal (75 mM NAC + α,γ,-tocoferóis) ou α,γ,δ-tocoferóis (IT)- 200 μl (1000 nm diâmetro)- 5 ou 60 min após o tratamento com CEES ↑ Vazamento de 125I no pulmão em 2 h↑ Lipoperoxidação em 30 dias↑ Histopatologia, lipoperoxidação ↓ 5 e 60 min pós-tratamento com NAC↓ 5 min pós-tratamento com NAC↓ 5 min pós-tratamento com NACProteção ótima em lipossomas contendo NAC e α,γ,δ-tocoferóis Mukhopadhyay et al., 2009 | |||||
| Porquinho-da-índia, 400gHartley, macho CEES (IT)- 0,5 mg/kg em 100 μl EtOH- avaliações de 1 h, 30 dias - lipossomal 75 mM NAC + α,γ,δ-tocoferóis (IT)- 200 μl (tamanho não definido)- 5 min após o tratamento com CEES ↑ Histopatologia↑ TNF-α↑ Ativação de MAPK (ERK-1, p38, JNK1/2)↑ Sinalização de AP-1↑ D2 ciclinaD1, PCNA ↓↓Sem efeito↓↓Proteção em 1 h e 30 dias após o tratamento com CEES Mukhopadhyay et al., 2010 | |||||
| Porquinho-da-índia, 400gHartley, macho CEES (IT)- 0,5 mg/kg em 100 μl EtOH- avaliações de 1 h, 30 dias - lipossomal 75 mM NAC + α,γ,δ-tocoferóis (IT)- 200 μl (tamanho não definido)- 5 min após o tratamento com CEES ↑ Histopatologia↑ IL-1β, IL-6↑ Fatores de transcrição SAF1/MAZ ↓↓↓Proteção em 1 h e 30 dias após o tratamento com CEES Parsaie et al., 1988 | |||||
| Porquinho-da-índiaLinhagem/peso desconhecido H (tópico)- dose/tempo desconhecido - NAC (IP)- dose/tempo desconhecido- profilático ou terapêutico ↑ Lesões dérmicas ↓ leve diminuição com profilaxiaSem efeito terapeuticamente Sharma et al., 2010 | |||||
| Camundongo, 25-30gSuíço, fêmea H (tópico)- 1x | |||||
| DL50 em PEG-300 - 250 mg/kg NAC (oral)- 30 min antes do agente e diariamente por 3 ou 7 dias subsequentes ↓ Peso corporal↓ Peso do baço↓ Contagem de leucócitos↑ Lipoperoxidação↑ Fragmentação de DNA↓ Glutationa Nenhum efeito significativo em qualquer parâmetro Sharma et al., 2010 Camundongo, 25-30gSwiss, fêmea HN-1, HN-2, HN-3 (tópico)- 1x DL50 em DMSO - 250 mg/kg NAC (oral)- 30 min antes do agente e diariamente por 3 ou 7 dias subsequentes ↓ Peso corporal↓ Peso do baço↓ Contagem de leucócitos↑ Lipoperoxidação↑ Fragmentação de DNA↓ Glutationa Sem efeitoSem efeitoSem efeitoSem efeito↓ HN-1 em 4 dias, HN-2 em 8 dias↑ HN-1: GSH reduzido em 4 dias↑ HN-2: GSH reduzido em 4 dias e GSH oxidado em 8 dias | |||||
| Abreviaturas: CEES: 2-cloroetil etil sulfeto; DPBS: soro fisiológico tamponado com fosfato de Dulbecco; EtOH: etanol; H: mostarda sulfurada; HN-1: (bis(2-cloroetil) etilamina); HN-2: bis(2-cloroetil) metilamina; HN-3: tris(cloroetil) amina; IP: intraperitoneal; IT: intratraqueal; IV: intravenoso; LCT50: concentração letal mediana x dose tempo; NAC: N-acetilcisteína; NO: óxido nítrico; PaO2: oxigenação sanguínea arterial; PaCO2: CO2 sanguíneo arterial; PCNA: antígeno nuclear de proliferação celular. | |||||
| Efeito da N-acetilcisteína em relatos de caso ou ensaios clínicos de pacientes expostos ao H. | |||||
| Tabela 3 | |||||
| Referência Parâmetros do Estudo ou Relatos de Caso Critérios de Inclusão Regime de Dose de NAC Desfechos Abtahi et al., 2016 Estudo retrospectivo de acompanhamento de 5 anosGrupo de bronquiolite obliterante tratado com NAC comparado a grupos de asma e DPOC38 pacientes com asma16 pacientes com DPOC19 pacientes com bronquiolite obliterante Exposição ao H entre 1984 e 1987Pacientes com doença pulmonar obstrutiva documentada (asma, DPOC, bronquiolite obliterante) Grupos asma e DPOC: conforme diretrizes existentes, sem NACGrupo bronquiolite obliterante: NAC 1200–1800 mg/dia por via oral, Seretide inalatório 125–250/25 (2 jatos BID), azitromicina (250 mg, 3x/semana) A queda média anual do VEF1 foi significativamente maior nos grupos DPOC e bronquiolite obliterante em comparação ao grupo asmaSem diferença significativa na queda média anual do VEF1 entre os grupos DPOC e bronquiolite obliteranteOs autores concluem que, considerando a história natural mais desfavorável da bronquiolite obliterante em comparação à DPOC, as diferenças não significativas entre os dois grupos sugerem a eficácia do tratamento com NAC em pacientes com bronquiolite obliterante Ghanei et al., 2004 Estudo abertoSem controles com placebo17 pacientes Exposição ao H entre 1985 e 1988Pacientes com bronquite crônica e bronquiolite obliterante sem resposta ao tratamento convencional NAC 600 mg/dia e claritromicina 500 mg/dia por via oral por 6 meses Tosse e produção de escarro em 10/17 pacientes no início; 10/10 melhoraramVEF1 e CVF melhoraramSem alteração significativa na relação VEF1/CVFOs autores especulam que os resultados podem ser devidos também aos efeitos terapêuticos da claritromicina Ghanei et al., 2008 Controlado por placeboDuplo-cego, randomizado, ensaio clínico72 pacientes NAC72 pacientes controle Exposição ao H em 1988Pacientes com doença pulmonar crônica devido à exposição ao H (síndrome da bronquiolite obliterante classe 0), ou seja, | |||||
| função pulmonar normal NAC 1200 mg/dia em 2 doses orais por 4 mesesPacientes não autorizados a usar outros medicamentos 1 mês antes e durante o ensaio, exceto salmeterol (50 μg, 2x ao dia) e fluticasona (250 μg, 2x ao dia) Tosse, dispneia e produção de escarro melhoraramVEF1 e CVF melhoraramRelação VEF1/CVF melhorouOs autores observaram que o tratamento com NAC por 4 meses melhorou não apenas os sintomas, mas também a função pulmonar, mesmo 18 anos após a exposição ao H Shohrati et al., 2008 Controlado por placeboEnsaio clínico randomizado duplo-cego72 pacientes NAC72 pacientes controle Exposição ao H em 1988Pacientes com doença pulmonar crônica devido à exposição ao H (síndrome de bronquiolite obliterante classes 1 e 2), ou seja, função pulmonar prejudicada NAC 1200 mg/dia em 3 doses orais por 4 mesesPacientes não autorizados a usar outros medicamentos durante o ensaio, exceto salmeterol (50 μg, 2x ao dia) e fluticasona (250 μg, 2x ao dia) Tosse, dispneia e produção de escarro melhoraramVEF1 e CVF melhoraramRelação VEF1/CVF melhorouOs autores observaram que o tratamento com NAC por 4 meses melhorou não apenas os sintomas, mas também a função pulmonar, mesmo 18 anos após a exposição ao H Willems, 1989 Relatos de casoSem grupos de controle Vítimas expostas ao H evacuadas para a Europa de 1984 a 1986Tratamento com NAC ~5–17 dias após a exposição ao H 9 pacientes: tratamento com NAC aerossolizado26 pacientes: 150 mg de NAC por via intravenosa a cada 3 h Nenhuma conclusão pôde ser feita quanto à eficácia do tratamento com NAC devido à ausência de grupos de controle, ao pequeno tamanho dos grupos e à grande variabilidade nas histórias dos pacientes. No entanto, não foi observado nenhum efeito adverso devido ao tratamento | |||||
| Abreviaturas: BO: DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; CVF: capacidade vital forçada; VEF1: volume expiratório forçado (1 s); H: mostarda sulfurada; NAC: N-acetilcisteína. | |||||
| Este relatório consolida e revisa evidências de sistemas de teste in vitro (Tabela 1) e in vivo (Tabela 2), bem como de ensaios clínicos com pacientes expostos a H (Tabela 3), que apoiam a NAC como um forte candidato para o tratamento seguro da exposição a H em humanos, particularmente como terapêutica contra os efeitos de longo prazo da inalação de H. As bases de dados PubMed, Defense Technology Information Center (DTIC) e Clinical Trials.gov foram pesquisadas até agosto de 2020. As bibliografias dos relatos localizados foram então examinadas em busca de publicações relevantes adicionais. Relatórios governamentais de defesa não foram citados se publicações da literatura aberta foram localizadas duplicando o trabalho. | |||||
| NAC e mostarda sulfurada | |||||
| Estudos de cultura de tecidos com mostarda sulfurada; não pulmonares (Tabela 1) | |||||
| Com base na descoberta de que o H forma conjugados com GSH, e no fato bem conhecido de que tióis protegiam contra a toxicidade de agentes alquilantes, Walker e Smith relataram em 1969 que o pré-tratamento com tióis de células L de camundongos era protetor contra o H. Mais de duas décadas depois, Smith e Gross observaram que o NAC aumentava os níveis celulares de GSH in vitro, que reagiriam com o H e diminuiriam sua toxicidade subsequente, uma descoberta consistente com o aumento da eficácia da mostarda nitrogenada ciclofosfamida contra tumores com baixos níveis de GSH. Estudos de acompanhamento usando linfócitos do sangue periférico humano mostraram que uma pré-incubação de 24 h com 10 mM de NAC inibiu a ativação de proteases induzida pelo H, enquanto um pré-tratamento de 48 h seguido de lavagem atenuou significativamente a toxicidade de baixas concentrações de H, mas não de altas concentrações nessas mesmas células. Eles concluíram que aumentar os níveis intracelulares de GSH fornecendo substratos como o NAC para sua síntese pode fornecer um caminho para projetar estratégias profiláticas para proteger contra a toxicidade do H. Concentrações relativamente baixas de NAC (100 μM) foram utilizadas em estudos para comparar a eficácia do NAC sozinho ou em combinação com outros fármacos contra a toxicidade do H. Um pré-tratamento com NAC de 30 ou 60 min seguido de lavagem, em células de fibroblastos de pele humana HF2FF expostas a 180 μM de H, resultou em elevações significativas na viabilidade celular, nos níveis de GSH e na atividade da catalase em comparação com o observado em culturas tratadas apenas com H. Aumentos adicionais nesses parâmetros foram obtidos pela inclusão de 2-oxo-tiazolidina-4-carboxilato e paracetamol. Os autores atribuíram a proteção a aumentos relacionados aos fármacos nos níveis de GSH e nas atividades da catalase. Em um modelo in vitro de cicatrização de feridas, corpos embrioides de camundongos foram utilizados para examinar o efeito de sequestradores de ROS, como o ácido α-linolênico (15 ng/ml) e o NAC (20 mM), sobre a toxicidade induzida pelo H e a diminuição da formação de tubos endoteliais. Ambos os compostos exibiram efeitos protetores, mas apenas de forma transitória. Trabalhos que examinaram o efeito da coadministração de NAC com H em uma linhagem celular de queratinócitos humanos (HaCaT) mostraram que o pré-tratamento com 1–10 mM de NAC (sem lavagem) protegeu contra a morte celular tanto apoptótica quanto necrótica induzida pelo H, mas melhorou a liberação de citocinas inflamatórias apenas em baixas concentrações de H. | |||||
| Pré-tratamentos com NAC por uma hora seguidos de remoção antes da exposição ao H foram apenas ligeiramente protetores, enquanto pós-tratamentos de 1 h foram ineficazes, levando os autores a sugerir que a maioria dos efeitos protetores observados em seus estudos se devia à eliminação direta do H. Stenger e colaboradores utilizaram células HEK293 transfectadas com aquaporina para examinar o papel do canal catiônico TRPA1 no fluxo de cálcio intracelular (Ca2+ i) induzido por H. Eles descobriram que o H não apenas ativava esse canal com aumentos concomitantes de Ca2+ i, mas que essas respostas eram reduzidas pelo pré-tratamento com NAC (15 min; 0,1–1,0 mM) de maneira dependente da concentração. Nenhuma correlação foi feita com a viabilidade celular nesses estudos, embora tenha sido concluído que a eliminação química do H pelo NAC não era a principal via pela qual esses efeitos ocorriam, conclusão posteriormente apoiada por estudos espectrométricos de massa onde NAC e H foram co-incubados em solução salina tamponada com fosfato ou soro humano. Neste trabalho, embora produtos de reação de NAC e H tenham sido detectados e identificados, “as análises documentaram claramente uma reatividade menor, que não contribuía significativamente para a redução das concentrações de SM”. | |||||
| Estudos em animais com mostarda sulfurada; não pulmonar (Tabela 2) |
Existem relativamente poucos estudos sobre o uso de NAC em modelos animais não relacionados à toxicidade pulmonar do H ou de seu simulante. No modelo de vesicante em orelha de camundongo, pré-tratamentos tópicos com NAC (1 mg em etanol: 120 min; 10 mg em creme: 15 min) não preveniram o edema e as alterações morfológicas induzidas pela aplicação de 0,16 mg de H na orelha. O pré-tratamento intraperitoneal (IP) com NAC (10 min) em cobaias tratadas topicamente com H foi levemente eficaz na redução das lesões cutâneas, enquanto o pós-tratamento (5–10 min) foi ineficaz (citado por Papirmeister e colaboradores). A N-acetilcisteína foi incluída em um estudo que examinou os efeitos protetores da amifostina e de vários análogos (DRDE-07, -10, -30, -35) contra o H e três mostardas nitrogenadas diferentes. Camundongos foram expostos topicamente a uma DL50 do agente, e o antídoto foi administrado por via oral; uma dose (NAC; 250 mg/kg) 30 min antes da exposição ao agente e as doses restantes diariamente pelos próximos 3 ou 7 dias. Nos dias 4 e 8, foram avaliados pesos corporais, porcentagens de peso do baço, parâmetros hematológicos e bioquímica. Em comparação aos análogos da amifostina, a proteção da NAC foi geralmente fraca ou inexistente. Os autores discutiram que a lipofilicidade é de importância crítica para medicamentos eficazes por via oral e relacionaram a eficácia profilática de seus análogos de teste à sua maior solubilidade em gordura, permitindo-lhes atravessar mais facilmente as membranas celulares e aumentar a penetração nas células. Seria interessante examinar a eficácia do NACA mais altamente lipofílico neste sistema modelo. A N-acetilcisteína (1 g/kg) foi administrada a camundongos 10 min antes do tratamento com H e aumentou a sobrevivência com uma razão de proteção de 3,9. No entanto, nenhum detalhe adicional foi encontrado para este estudo (citado por Papirmeister e colaboradores). O efeito da NAC na redução da distribuição tecidual do H e na toxicidade ocular induzida foi investigado em coelhos. Sob anestesia, uma gota de 0,4 μl (0,51 mg, 29 μCi de 14C–H) de H puro foi colocada no centro da córnea de ambos os olhos. Os olhos foram tratados com 50 μL de uma solução aquosa de NAC a 10% 10 min antes da exposição ao H e 10 min após. A mostarda sulfurada distribuiu-se por todos os componentes do olho, com as maiores concentrações na córnea em todos os pontos de tempo (1, 6 e 24 h após a exposição ao H). O tratamento com NAC reduziu a radioatividade em todos os tecidos oculares, exceto a membrana nictitante. Embora o tratamento com NAC tenha reduzido o edema palpebral, não teve efeito sobre prostaglandina, proteína aquosa ou conteúdo de GSH. Os autores concluíram que "a NAC reduziu a ligação do 14C e causou uma pequena redução em alguns aspectos da toxicidade ocular induzida por HD".
Estudos de cultura de tecidos com mostarda sulfurada; pulmonar (Tabela 1)
Vários grupos de pesquisa utilizaram modelos de lesão in vivo e in vitro para examinar o efeito da NAC na toxicidade pulmonar induzida por H. Em um modelo utilizando células endoteliais de artéria pulmonar bovina de passagem inicial, verificou-se que o H produzia níveis significativos de morte celular apoptótica e necrótica. O pré-tratamento com altas concentrações de NAC (50 mM) seguido de lavagem eliminou amplamente a morte celular apoptótica induzida por H, mas não a necrótica, um achado posteriormente atribuído aos aumentos induzidos por NAC na síntese de GSH e à redução concomitante da ativação do fator de transcrição nuclear NF-κB. Rappeneau e colaboradores utilizaram células epiteliais brônquicas humanas 6HBE14o- para testar várias combinações de fármacos na proteção contra a toxicidade do H. A N-acetilcisteína isolada (10 mM) ou em combinação com doxiciclina, N,N′-dimetiltioureia ou hexametilenotetramina conferiu proteção contra o H coadministrado. Além disso, a NAC e a NAC + doxiciclina ainda foram significativamente protetoras quando o tratamento foi adiado em até 15 e 90 min, respectivamente, após o tratamento com H. Células epiteliais alveolares pulmonares humanas A549 foram tratadas (30 min) com vários fármacos potencialmente protetores, incluindo 2,0 mM de NAC, na presença ou ausência do composto radioprotetor mercaptoetanossulfonato (MESNA), antes da exposição a 50 μM de H. Ambos os tratamentos (NAC, NAC + MESNA) reduziram os danos ao DNA induzidos por H, mas não preveniram a citotoxicidade. Um pré-tratamento de 30 min de fatias pulmonares com 2,5–5,0 mM de NAC não conseguiu conferir proteção contra o H em um modelo de fatia pulmonar de 24 h, embora os autores tenham atribuído isso à capacidade limitada do tecido de absorver NAC.
Estudos animais com mostarda sulfurada; pulmonar (Tabela 2)
Em um modelo de lesão pulmonar em ratos, os animais receberam vapor de H (0,35 mg de H em 0,1 ml de etanol por 50 min por instalação intratraqueal (IT)) que produziu patologia consistente e não letal em 24 h. No início desta exposição, NAC (816 mg/kg) foi administrado por via intraperitoneal (IP) e, em seguida, o líquido de lavagem broncoalveolar foi recuperado em 24 h para análise. O tratamento com NAC atenuou as alterações induzidas por H na lactato desidrogenase, albumina, proteína total, glutationa peroxidase, γ-glutamil transferase e contagem de neutrófilos, levando este grupo a concluir que a NAC pode ser útil como um tratamento potencial para lesão pulmonar induzida por H. Esses achados foram ampliados em estudos adicionais usando o mesmo modelo de rato, onde NAC nebulizada (dose não identificada) foi administrada a cada 2 h por 12 h após a exposição ao H. Os níveis de saturação de oxigênio melhoraram e a obstrução do fluxo pulmonar (fluxo expiratório de 50% [EF50]) foi reduzida em ratos 24 h após a exposição. Esses resultados foram ainda mais apoiados em um modelo de suíno doméstico, onde também se descobriu que a NAC protege contra o H inalado. Suínos domésticos brancos fêmeas (49–59 kg) foram anestesiados e medições basais foram realizadas. Uma vez estabilizados, os animais foram expostos ao vapor de H através do tubo endotraqueal em uma dose inalada alvo de 100 μg/kg administrada ao longo de 10 min. O tratamento medicamentoso foi administrado através do tubo endotraqueal como aerossol (1 ml de solução de NAC 200 mg/ml de Mucomyst™) em 30 min, 2, 4, 6, 8 e 10 h após o tratamento com H. Os animais foram acompanhados por 12 h e sacrificados. Cinco dos seis animais tratados com H sobreviveram, em comparação com oito dos oito animais tratados com NAC, embora as pontuações médias histopatológicas de lesão pulmonar não tenham sido significativamente diferentes entre os grupos. Os animais tratados com NAC apresentaram melhora na saturação arterial de oxigênio no sangue, pH e níveis de bicarbonato, bem como menos neutrófilos e níveis mais baixos de proteína no líquido de lavagem em comparação com os valores obtidos nos controles com H. Os autores atribuíram os efeitos benéficos às propriedades antioxidantes e mucolíticas da NAC. Infelizmente, este grupo não publicou estudos adicionais investigando resultados de longo prazo do tratamento com NAC para H usando este poderoso modelo animal. Em contraste com os estudos acima, a NAC não foi protetora contra H em cobaias sem pelos. Os animais receberam NAC (IP, 5 mMol/kg) 5 min antes de exposições ao vapor de H apenas pelo nariz por 5 min e, embora o pré-tratamento tenha aumentado os valores da concentração letal mediana por tempo (LCT50) em 96 h em comparação com exposições apenas com H [LCT50 = 800 mg/min/m3 (H) versus 1285 mg/min/m3 (H + NAC)], eles não foram estatisticamente significativamente diferentes. Este estudo não fez nenhuma observação em momentos anteriores.
Resumo da NAC e do gás mostarda
Estudos iniciais utilizaram modelos de cultura de tecidos e estratégias de pré-tratamento com NAC, com ou sem lavagem, para demonstrar sua eficácia protetora contra H, e para mostrar que, além da atividade de eliminação direta, a NAC também serviu como substrato para o aumento da síntese de GSH. Trabalhos in vitro subsequentes demonstraram a eficácia protetora da NAC na redução da citotoxicidade induzida por H, do estresse oxidativo e das respostas inflamatórias em uma ampla gama de modelos de cultura. Estudos em animais utilizando H infundido por via intratraqueal ou inalado confirmaram o valor protetor da NAC administrada imediatamente após ou 30 minutos após a exposição ao H. No entanto, embora esse trabalho tenha mostrado melhorias significativas em uma variedade de desfechos de função pulmonar e parâmetros bioquímicos, os estudos tiveram apenas 12 a 24 horas de duração. No único estudo de longo prazo realizado, embora uma única administração intraperitoneal de NAC 5 minutos antes da exposição por inalação ao H tenha reduzido o LCT50 de 96 horas em cobaias, os valores não foram estatisticamente diferentes. Infelizmente, os autores não indicaram se houve proteção significativa, mas transitória, em momentos anteriores. Embora a eficácia protetora de curto prazo da NAC contra o H tenha sido bem demonstrada, há necessidade de trabalhos adicionais examinando regimes de dosagem de longo prazo da NAC por diferentes vias. Embora estudos de 30 dias tenham sido realizados com o simulante de H, 2-cloroetil etil sulfeto (CEES; veja abaixo), foi demonstrado que pode haver algumas diferenças nos mecanismos de ação entre esses dois produtos químicos, e a persistência de longo prazo da proteção da NAC contra o H também deve ser investigada. Dada a eficácia bem demonstrada da NAC na proteção contra a toxicidade do H em uma ampla gama de sistemas de cultura de tecidos, bem como contra o H inalado em modelos animais, também pode ser útil reexaminar seu potencial como protetor contra o H aplicado por via cutânea, especialmente usando a NACA mais fortemente lipofílica.
NAC e simulantes de mostarda sulfurada
Estudos de cultura de tecidos com simulantes; não pulmonares (Tabela 1)
As propriedades protetoras da NAC também foram examinadas com putativos simulantes de H, como as mostardas nitrogenadas e o CEES (Fig. 1). A morte celular apoptótica induzida por mecloretamina (HN-2; bis(2-cloroetil) metilamina, Fig. 1) foi reduzida em culturas primárias de baço de camundongos C3H pela adição de 2,5 mM de NAC no momento do tratamento, ligeiramente reduzida com 30 min de pós-tratamento, e não afetada com 60 min de pós-tratamento. Em um levantamento de compostos contendo enxofre, Valeriote e Grates mostraram que a capacidade de formação de colônias de células da medula óssea em um ensaio de colônias esplênicas foi aumentada (índice de proteção = 26) quando camundongos foram tratados com uma dose maximamente tolerada de NAC (8 mg/camundongo, IP) 15 min antes da administração de HN-2 (0,3 mg IP), em comparação com células da medula óssea de animais sem pré-tratamento. Células endoteliais precoces foram isoladas de corpos embrioides de camundongos e utilizadas para avaliar os efeitos da NAC nos déficits induzidos por clorambucila nos parâmetros de cicatrização de feridas. A coadministração de NAC com clorambucila foi apenas modestamente eficaz na proteção contra seus efeitos, um resultado que os autores hipotetizaram que pode ter sido devido a aumentos transitórios de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. A pré-incubação de 17 mM de NAC por 5 min à temperatura ambiente com quimotripsina purificada mostrou prevenir completamente sua inativação por 4,17 mM de clorambucila, um efeito postulado como possivelmente sendo resultado de interações covalentes dos grupos tiol e carboxila da NAC com o agente. Em estudos utilizando tanto células Jurkat humanas quanto linfócitos humanos normais, o pré-tratamento com 5,0 mM de NAC preveniu os efeitos do CEES no acúmulo de ERO, nos níveis intracelulares de GSH e nos marcadores de morte celular apoptótica. Em macrófagos murinos estimulados por LPS (RAW 264.7), o pré-tratamento com 10 mM de NAC ou a coadministração com 500 μM de CEES preveniu a toxicidade, mas não teve efeito sobre a inibição da inibição do óxido nítrico induzida por CEES. Atrasar o tratamento com NAC por 5 h resultou em efeitos protetores muito reduzidos. A coadministração de 3–10 mM de NAC também reverteu vários parâmetros de estresse oxidativo induzidos por CEES. Resultados semelhantes foram encontrados no mesmo sistema modelo, onde a coadministração de 500 μM de CEES e 3–10 mM de NAC reduziu os efeitos adversos do simulante na viabilidade, espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, GSH, catalase, superóxido dismutase, fosforilação de Akt, ERK1/2 e tuberina, bem como em marcadores de reparo de DNA. Tewari-Singh e colaboradores mostraram que um tratamento com 25 mM de NAC 1 h antes ou após o tratamento com CEES proporcionou proteção significativa contra a citotoxicidade tanto em células de pele de camundongo JB6 quanto em células de pele humana HaCaT. Os efeitos da NAC na inflamação, apoptose e disfunção mitocondrial induzidas por CEES também foram investigados nessas mesmas duas linhagens celulares. A pré-incubação com 5 mM de NAC atenuou o estresse oxidativo, a inflamação e a apoptose induzidos por 500 μM de CEES, bem como as superóxido dismutases mitocondriais e o potencial de membrana, e a comunicação célula-célula.
Estudos em animais com simulantes; não pulmonares (Tabela 2)
Camundongos foram utilizados em trabalho comparando a eficácia de vários derivados de amifostina e NAC contra H, bem como os agentes mostarda nitrogenada de guerra química intimamente relacionados HN-1 (bis(2-cloroetil) etilamina), HN-2 e HN-3 (tris(cloroetil) amina). A administração oral de NAC (ver Seção 2.2) foi amplamente ineficaz contra a aplicação tópica desses agentes em comparação com os derivados de amifostina.
Estudos simulados de cultura de tecidos; pulmonar (Tabela 1)
Em estudos utilizando a linhagem celular epitelial brônquica humana 16HBE14o-, descobriu-se que 10 mM de NAC reduzia a morte celular induzida por HN-2, mas apenas se presente durante a exposição. A coadministração de NAC com HN-2 neste modelo de cultura resultou em uma razão de proteção de 4,9, significativamente melhor do que a obtida para H (1,6). Os autores concluíram que, em ambos os casos, a proteção se deveu principalmente à eliminação química direta do NAC com os agentes no meio de cultura. Células epiteliais brônquicas humanas primárias foram utilizadas para avaliar o papel do estresse oxidativo e da ativação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) na secreção de citocinas induzida por CEES. A elevação de interleucina-6, ROS, carbonilação de proteínas, fosforilação de EGFR e ativação de NADPH oxidase induzida por 200 μM de CEES foi amplamente eliminada por uma pré-incubação de 30 min com NAC. Macrófagos alveolares primários de ratos obtidos por lavagem broncoalveolar foram incubados com 500 μM de CEES com ou sem lipossomas antioxidantes contendo NAC (concentração final de NAC não clara) por 4 h. O NAC lipossomal mostrou reduzir significativamente os níveis da resposta inflamatória induzida por CEES (CINC-1, IL-1β, IL-6, TNF-α).
Estudos simulados em animais; pulmonar (Tabela 2)
O estresse oxidativo conhecido por ser produzido por H e CEES nos pulmões e no trato respiratório também resultou em uma série de estudos examinando o efeito do NAC contra a toxicidade pulmonar causada pela introdução IT de CEES (6 mg/kg) nos pulmões de cobaias ou ratos. McClintock e colaboradores mostraram que o pré-tratamento intravenoso (−10 min) de 20 mg/kg de NAC em ratos proporcionou proteção contra a toxicidade pulmonar induzida por CEES em 4 h (70%), e que o tratamento ainda era eficaz quando administrado até 90 min após a exposição ao CEES (54% de proteção). Estudos utilizando NAC encapsulado em lipossomas foram realizados na tentativa de obter concentrações teciduais mais altas e mais persistentes do fármaco. Em experimentos de 4 h, ratos foram expostos IT a ~6,0 mg/kg de CEES e a instalação IT de NAC lipossomal mostrou-se eficaz na redução do dano pulmonar, fosse administrada 10 min antes (60%) ou 60 min após (55%) o tratamento com CEES. Resultados semelhantes também foram relatados no mesmo sistema modelo de ratos por Hoesel et al., que mostraram que o NAC lipossomal (3 mg) administrado IT imediatamente após o tratamento com CEES foi eficaz na eliminação dos efeitos de curto prazo (4 h; aumento da permeabilidade pulmonar e níveis elevados de mediadores pró-inflamatórios nos fluidos de lavagem broncoalveolar) induzidos por ~6,0 mg/kg de CEES. No entanto, esses estudos também mostraram que regimes de dosagem semelhantes de NAC foram ineficazes na redução da fibrose induzida por CEES três semanas após a exposição, a menos que α/γ-tocoferol também fosse incluído nas preparações lipossomais. Este estudo também incluiu uma comparação direta dos efeitos protetores do encapsulamento de NAC lipossomal em comparação com o tratamento com NAC em solução (3 mg; solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco) contra CEES quando administrado imediatamente após o tratamento com o agente. Este trabalho indicou que o NAC lipossomal reduziu o vazamento de 125I-albumina induzido por CEES do parênquima pulmonar para a corrente sanguínea em 4 h em 59%, em comparação com menos de 10% para o NAC em solução.
Estudos semelhantes aos realizados com ratos foram conduzidos utilizando cobaias, uma espécie cuja função e estrutura pulmonar são mais semelhantes às dos humanos do que as dos ratos. Em animais expostos por via intratraqueal (IT) a 0,5–6 mg/kg de CEES, embora uma única dose de 0,5 g de NAC administrada por gavagem imediatamente antes da exposição ao CEES tenha sido ineficaz, o pré-tratamento com 0,5 g de NAC/animal/dia na água de beber por 3–30 dias protegeu contra 69–76% da lesão pulmonar aguda (4 h) e inibiu vários marcadores associados ao dano pulmonar induzido pelo CEES. Esses estudos foram ampliados para examinar a eficácia de lipossomas "antioxidantes" compostos por diferentes níveis de NAC, GSH, colesterol, fosfolipídios e tocoferóis contra a lesão pulmonar induzida por CEES por via IT. Os tratamentos lipossomais por via IT foram infundidos 5 ou 60 min após o CEES e foram eficazes na redução de vários aspectos da toxicidade pulmonar de curto e longo prazo em cobaias, incluindo aumento da permeabilidade pulmonar em 2 h, e aumento da lipoperoxidação pulmonar, hidroxiprolina (uma medida de fibrose) e histopatologia em 30 dias. A proteção ideal foi obtida quando os lipossomas eram compostos por 75 mM de NAC, 11 mM de α-tocoferol, 11 mM de γ-tocoferol e 5 mM de δ-tocoferol, e este tratamento e sistema modelo foram utilizados em estudos subsequentes para determinar se poderiam modular a via de sinalização MAPK/AP-1 induzida por CEES na lesão pulmonar. Este trabalho mostrou que, embora o tratamento com lipossomas antioxidantes tenha sido ineficaz na redução da fosforilação induzida por CEES de vários membros da família MAPK (ERK-1, p38, JNK1/2), ele demonstrou eficácia significativa na diminuição da ativação induzida por CEES dos fatores de transcrição AP-1 e na redução de TNF-α, ciclina D1 e antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA) por até 30 dias, levando os autores a concluir que o efeito protetor dos lipossomas antioxidantes contra o CEES foi mediado pelo controle da sinalização de AP-1. Esforços adicionais deste grupo novamente utilizaram este sistema modelo para examinar o papel dos fatores de transcrição fator acelerador sérico-1 (SAF-1) e proteína de dedo de zinco associada a Myc (MAZ) na inflamação induzida por CEES. O tratamento com lipossomas antioxidantes (5 min pós-CEES) bloqueou significativamente a ativação induzida por CEES de IL-1β e IL-6, bem como de SAF-1/MAZ, novamente por até 30 dias após a exposição ao CEES. Nenhum grupo de tratamento apenas com NAC ou apenas com NAC encapsulada em lipossomas foi incluído nestes estudos para demonstrar a eficácia protetora comparativa da NAC ou da encapsulação apenas com NAC. Como um desdobramento dos estudos acima, cobaias que receberam NAC na água de beber (0,5 g/dia/animal) mostraram-se menos propensas à perda de cabelo induzida por CEES do que animais expostos apenas a CEES por via IT.
A N-Acetilcisteína também se mostrou um protetor pulmonar eficaz em outros casos onde espécies moleculares altamente reativas são produzidas após exposição química. Estes incluem toxicantes pulmonares conhecidos, como bleomicina, perfluoroisobuteno, paraquato e fosgênio.
Resumo da NAC e simulantes de gás mostarda
A eficácia protetora da NAC contra os simulantess de H, CEES e HN-2, foi demonstrada em vários modelos de cultura celular, onde reverteu ou reduziu os déficits induzidos pelos agentes na viabilidade, inflamação, estresse oxidativo e uma ampla gama de outros parâmetros. Em alguns sistemas, a NAC administrada após a exposição foi protetora, embora este trabalho tendesse a usar concentrações relativamente baixas do agente e a proteção diminuísse com o tempo após o tratamento com NAC. Vários estudos foram conduzidos examinando a eficácia da NAC na proteção contra a lesão pulmonar causada pela infusão IT de CEES em ratos e cobaias. Quando a NAC foi incluída na água de beber por 3 a 30 dias antes da exposição ao CEES, o dano pulmonar foi reduzido por até 21 dias em cobaias. Quando encapsulada em lipossomas e instilada por via IT, a NAC só foi eficaz na redução dos parâmetros de dano pulmonar induzidos pelo CEES por até 4 horas, a menos que os tocoferóis também fossem encapsulados. Nestes casos, vários marcadores de dano pulmonar foram reduzidos por até 30 dias após a exposição ao CEES. Este trabalho demonstra a potencial eficácia a longo prazo do tratamento com NAC contra a lesão pulmonar induzida por mostarda quando usado com encapsulamento lipossômico, em combinação com outros medicamentos e por diferentes vias de dosagem.
NAC e vítimas de mostarda sulfurada (Tabela 3)
Existem estudos limitados que examinam o uso clínico de NAC em indivíduos expostos ao H. Em um resumo dos arquivos clínicos de vítimas iranianas do H evacuadas para hospitais europeus de 1984 a 1986, Willems discutiu brevemente o uso de NAC em pacientes durante seu tratamento. Em 9 pacientes, a NAC foi administrada como aerossol, principalmente por suas propriedades mucolíticas, embora também se esperasse que pudesse ligar o H livre residual nos pulmões. Além disso, 26 pacientes também foram tratados por infusão intravenosa de 150 mg de NAC a cada 3 horas para ligar e inativar o H livre circulante no corpo. No entanto, nenhuma conclusão sobre os benefícios desses tratamentos pôde ser feita devido ao pequeno tamanho dos grupos e às diferenças nos históricos dos pacientes. O autor também expressou dúvidas quanto à eficácia de um tratamento voltado para a desintoxicação do H quando não havia evidência de "concentrações toxicologicamente relevantes de mostarda sulfurada no paciente ou circulando no sangue no momento da chegada à clínica europeia, vários dias após a exposição" (~5–17 dias).
Ensaios clínicos iranianos foram realizados examinando o efeito da NAC sobre os efeitos pulmonares de longo prazo em veteranos expostos ao H da Guerra Irã-Iraque, com resultados positivos. Em 2004, Ghanei e colaboradores relataram um estudo investigando o efeito de tratamentos diários orais com 600 mg de NAC e 500 mg de claritromicina em veteranos documentados como tendo sido expostos ao H entre 1985 e 1988. Esses veteranos foram diagnosticados com bronquiolite obliterante que não respondia à terapia com altas doses de broncodilatador (salmeterol) e corticosteroide inalatório (propionato de fluticasona). Aos seis meses, naqueles pacientes que apresentavam tosse e expectoração (10/17), todos os dez exibiram taxas reduzidas desses sintomas. O volume expiratório forçado em 1 minuto (VEF1) melhorou em 14 dos 17 pacientes, com uma melhora geral de 10,6 ± 9,7% (p < 0,001 versus basal), enquanto a capacidade vital forçada (CVF) melhorou em 13 dos 17 pacientes, com uma melhora geral de 12,9 ± 13,6% (p < 0,001 versus basal). Nenhum controle com placebo, apenas claritromicina ou apenas NAC foi realizado neste estudo, e os autores sugerem que os resultados podem ter sido devidos ao tratamento com claritromicina. Um estudo muito maior (144 pacientes), controlado por placebo e duplo-cego, foi conduzido pelo mesmo grupo, examinando os efeitos da NAC em veteranos iranianos "que sofrem de distúrbios pulmonares devido a uma única dose elevada de gás mostarda sulfurada durante o conflito Irã-Iraque em 1988", mas que apresentavam função pulmonar normal (síndrome de bronquiolite obliterante classe 0). Os pacientes receberam 600 mg de NAC ou placebo duas vezes ao dia durante quatro meses. Nenhum outro medicamento foi permitido um mês antes ou durante o ensaio. No entanto, todos os pacientes utilizaram salmeterol (50 μg duas vezes ao dia) e fluticasona (250 μg duas vezes ao dia) durante o estudo. A N-acetilcisteína mostrou-se altamente eficaz estatisticamente na redução da dispneia, tosse e expectoração, bem como na melhora dos desfechos de função pulmonar, como VEF1 e CVF. Os autores consideraram os achados notáveis devido ao intervalo de dezoito anos entre a exposição ao H e o regime de tratamento relativamente curto de quatro meses com NAC. O mesmo grupo publicou um estudo semelhante utilizando parâmetros idênticos, mas desta vez com critérios de inclusão que exigiam que os pacientes do ensaio apresentassem função pulmonar comprometida (síndrome de bronquiolite obliterante classes 1 e 2) devido à exposição anterior ao H em 1988, e com NAC administrada em comprimidos de 600 mg três vezes ao dia. Conclusões virtualmente idênticas foram obtidas. No entanto, embora esses estudos pareçam ter sido realizados simultaneamente pelo mesmo grupo, nenhuma comparação foi feita entre esses dois ensaios, mesmo quando revisados pelos mesmos autores em artigos de revisão posteriores.
Em um estudo retrospectivo de acompanhamento de cinco anos, com o objetivo de avaliar a eficácia a longo prazo da terapia incluindo NAC, Abtahi e colaboradores avaliaram dezenove veteranos iranianos que sofriam de bronquiolite obliterante induzida por H e tratados por cinco anos com Seretide inalatório (125–250/25 μg, 2 inalações duas vezes ao dia), azitromicina (250 mg, três vezes por semana) e NAC (1200–1800 mg/dia). Quando comparados a grupos pareados de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (asma e doença pulmonar obstrutiva crônica) "tratados de acordo com as diretrizes", o declínio do VEF1 foi semelhante ao longo do período de cinco anos. Os autores interpretaram esse resultado, considerando os prognósticos piores para pacientes que sofrem de bronquiolite obliterante em comparação com aqueles com DPOC, como prova positiva da eficácia desse regime de tratamento a longo prazo.
Embora a capacidade dos tióis de se ligarem ao H seja reconhecida há muitas décadas, as investigações sobre o NAC como um potencial antídoto para o H foram realizadas principalmente após o fim da guerra Irã-Iraque. Assim, embora os poucos exemplos de estudos que usam NAC como tratamento em vítimas expostas ao H sejam amplamente positivos, eles foram direcionados aos efeitos pulmonares de longo prazo que ocorreram muitos anos após a exposição. Felizmente, há relativamente poucas oportunidades para investigar a eficácia de drogas contra agentes de guerra química em humanos. No entanto, existe uma quantidade significativa de trabalhos que sugerem que o NAC ou seu derivado NACA devem ter grande potencial como tratamento precoce de lesões induzidas por H em humanos, seja como um neutralizador ou na prevenção das cascatas de eventos deletérios que o H demonstrou causar, particularmente no sistema respiratório. A segurança do NAC foi demonstrada em numerosos ensaios clínicos (ver Seção 5.0) e uma forte consideração deve ser dada a esta droga como tratamento de primeira linha para envenenamento por H no futuro.
NAC em outras aplicações clínicas e segurança
A segurança relativa da NAC em humanos tem sido bem demonstrada não apenas por seu longo histórico de uso clínico, mas também pela ampla gama de aplicações clínicas para as quais é continuamente testada ou aplicada. A pesquisa sobre a NAC foi iniciada na década de 1960 com relatos de sua eficácia como mucolítico em pacientes com fibrose cística (FC). Seu desenvolvimento foi resultado de esforços para fornecer tióis reduzidos que quebrassem as pontes dissulfeto na matriz de glicoproteínas do muco em pacientes com FC. A acetilação da cisteína originou a NAC, muito mais estável, que demonstrou ter atividade mucolítica significativa e aplicações clínicas não apenas no tratamento da FC, mas também na profilaxia e terapia de várias outras doenças respiratórias. Na década de 1970, a capacidade da NAC de fornecer grupos sulfidrila impulsionou o esforço para utilizá-la como tratamento para intoxicação por paracetamol. Durante esses estudos, seu papel protetor também foi demonstrado por incluir o fornecimento de precursores para repor os níveis de GSH que haviam se esgotado durante o metabolismo de fase dois do paracetamol. O uso clínico generalizado resultante e o sucesso do tratamento com NAC na intoxicação por paracetamol impulsionaram subsequentemente um grande corpo de pesquisa investigando seu potencial terapêutico em uma ampla gama de patologias e distúrbios que se acredita serem devidos ao estresse oxidativo e à depleção de GSH, como bronquite, cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina, síndrome do desconforto respiratório agudo, nefropatia induzida por contraste radiológico, exposição a pesticidas, toxicidade por metais pesados, lesão de isquemia-reperfusão e condições dermatológicas. A N-acetilcisteína também foi recentemente proposta como agente preventivo e terapêutico contra a COVID-19 devido às suas capacidades de reduzir a produção excessiva de muco, a depleção de GSH, o estresse oxidativo e a inflamação nos pulmões causados por esse vírus, e vários ensaios clínicos estão sendo realizados para avaliar a eficácia da NAC contra essa doença. Curiosamente, também foi observado “que existem algumas semelhanças na patogênese do SARS-CoV-2 e do gás mostarda na desregulação do sistema imunológico e na infecção pulmonar”, incluindo a regulação positiva da enzima conversora de angiotensina pulmonar (ACE2), o receptor do SARS-CoV-2. Os autores especulam que essas semelhanças levarão a uma maior suscetibilidade e a desfechos mais graves em sobreviventes iranianos da exposição ao H à COVID-19.
A complexidade mecanística do NAC tornou-se cada vez mais evidente e, com a revelação de que, além de suas propriedades antioxidantes e estabilizadoras da GSH, ele também impacta as vias anti-inflamatórias, a função mitocondrial, a apoptose e a neurogênese, tem havido evidências crescentes de que este fármaco também pode ser útil no tratamento de uma série de transtornos psiquiátricos e neurológicos. Implícitas em grande parte deste trabalho estão as descobertas de que o NAC também impacta a neurotransmissão não apenas através da facilitação da liberação de dopamina, mas também através da regulação dos receptores NMDA e AMPA devido à ativação induzida pelo NAC da atividade do antiporte cisteína/glutamato e subsequentes elevações nos níveis de glutamato. Ensaios utilizando NAC para tratar uma multitude de transtornos neuropsiquiátricos foram realizados e produziram evidências positivas para seu uso no tratamento das doenças de Alzheimer e Parkinson, autismo, transtornos compulsivos e de higiene pessoal, depressão, transtorno bipolar, esquizofrenia, dependência de cocaína e cannabis. Em um relatório recente revisando a segurança e eficácia do NAC como protetor contra lesão cerebral traumática (TCE), os autores encontraram "qualidade moderada de evidência de eficácia e segurança do uso de NAC e NACA em estudos pré-clínicos" e pesquisa clínica muito limitada em pacientes com TCE. Eles concluíram que as informações disponíveis justificavam mais trabalhos com animais e ensaios clínicos.
Deepmala e colaboradores revisaram ensaios clínicos utilizando NAC em doenças neurológicas e psiquiátricas, e destacaram as altas dosagens deste fármaco que podem ser toleradas, bem como os potenciais efeitos colaterais desta droga. Os ensaios revisados utilizaram dosagens diárias variando de 0,6 a 6 g/dia, com a maioria dos estudos utilizando 2,0–2,4 g/dia. As durações dos ensaios variaram de 2 dias a 60 meses, com resultados positivos em todos os casos. Os efeitos colaterais foram raros nesses estudos, e pouquíssimos relatados foram suficientemente graves para necessitar da descontinuação do tratamento com NAC. Os sintomas gastrointestinais foram os efeitos colaterais mais comuns e incluíram dor abdominal leve e/ou desconforto, náuseas, vômitos, azia, flatulência, cólicas e diarreia. Os efeitos colaterais neurológicos incluíram dor de cabeça e formigamento na mão direita. Casos isolados de efeitos adversos também incluíram erupção cutânea, prurido, fadiga, boca seca, dores musculares, insônia, congestão nasal, coriza, inquietação, tontura e irritabilidade. Eles concluíram que, dado o longo histórico de segurança, tolerabilidade, acessibilidade financeira, disponibilidade e resultados positivos, mas ainda preliminares, do NAC, há uma necessidade de estudos controlados maiores e bem desenhados para seu uso em uma variedade de diferentes distúrbios psicológicos e neurológicos, um tema ecoado em outras revisões do NAC nessas áreas.
Resumo
Por mais de cem anos, pesquisadores têm se esforçado para compreender o mecanismo de ação tóxica do H e desenvolver contramedidas médicas contra ele. Embora muito tenha sido aprendido sobre como esse agente de guerra química interrompe uma ampla gama de vias celulares, bioquímicas e moleculares, as ligações entre a exposição ao H e os efeitos tóxicos ainda não foram totalmente compreendidas. Dentre as muitas moléculas candidatas potenciais investigadas para possível eficácia protetora contra o H, a NAC possui o registro mais robusto tanto em termos de segurança quanto de eficácia. Está disponível como suplemento nutricional de venda livre e também é considerada um medicamento seguro e bem tolerado para uma série de doenças. Embora inicialmente investigada por suas atividades antioxidantes diretas e manutenção dos níveis intracelulares de GSH, a NAC também parece desempenhar um papel em uma gama cada vez mais ampla de vias celulares. Foi demonstrado que ela é profilática e terapeuticamente protetora contra uma ampla gama de fármacos/substâncias químicas, incluindo H e simulantes de H. Notavelmente, estudos têm mostrado repetidamente a eficácia da NAC na redução da toxicidade do H tanto em modelos in vitro quanto in vivo de lesão pulmonar, enquanto ensaios clínicos iranianos demonstraram o uso seguro e eficaz da NAC no tratamento de pacientes que sofrem os efeitos pulmonares crônicos e de longo prazo do H em veteranos da Guerra Irã-Iraque – até dezoito anos após a exposição inicial. As propriedades bem documentadas da NAC justificam maior atenção a ela como candidata para trabalhos pré-clínicos adicionais, bem como para inclusão em ensaios clínicos, a fim de facilitar sua aprovação regulatória como tratamento para os efeitos pulmonares do H.
Financiamento
Todo financiamento é financiamento.
Declaração de interesses concorrentes
Nenhum.
Referências
Utilidade potencial da N-acetilcisteína para o tratamento do pulmão de mostarda
Manejo agudo em unidade de terapia intensiva de vítimas de gás mostarda: a experiência turca
Achados epidemiológicos de grandes ataques químicos na guerra síria são consistentes com a escolha de civis como alvo: um relato breve
Vítimas de terrorismo químico, uma família de quatro pessoas exposta ao gás mostarda sulfurado
Mielossupressão e complicações hematológicas agudas da exposição ao gás mostarda sulfurado em vítimas de terrorismo químico
Toxicologia e farmacologia do agente de guerra química gás mostarda sulfurado
Avanços no tratamento da intoxicação aguda por gás mostarda sulfurado – uma revisão crítica
Perspectivas históricas sobre efeitos e tratamento de lesões por gás mostarda
Aspectos médicos da intoxicação por gás mostarda sulfurado
Defesa médica contra agentes de guerra química vesicantes
Gás mostarda sulfurado e doenças respiratórias
Manejo clínico de vítimas de gás mostarda
Absorção cutânea humana de bis-2-(cloroetil)sulfeto in vitro
Concentrações de gás mostarda [bis(2-cloroetil)sulfeto] nos tecidos de uma vítima de exposição vesicante
Penetração cutânea e distribuição tecidual de [14C]butil 2-cloroetil sulfeto em ratos
Relatório médico das vítimas do porto de Bari
Sobre o dicloroetilsulfeto (gás mostarda). I. Efeitos sistêmicos e mecanismo de ação
Complicações de longo prazo do envenenamento por mostarda sulfurada em veteranos iranianos gravemente intoxicados
Incidência de lesões pulmonares, oculares e cutâneas como complicações tardias em 34.000 iranianos com exposição ao gás mostarda em tempo de guerra
Estado de saúde mental após exposição grave à mostarda sulfurada: um estudo de longo prazo com sobreviventes iranianos da guerra
Complicações hematológicas e imunológicas de longo prazo do envenenamento por mostarda sulfurada em veteranos iranianos
Uma revisão sobre os efeitos tóxicos tardios da mostarda sulfurada em veteranos iranianos
Efeitos de longo prazo da mostarda sulfurada na saúde mental de civis 20 anos após a exposição (Estudo de Coorte de Sardasht-Irã)
Papel do estresse oxidativo e da terapia antioxidante nas fases aguda e crônica das lesões por mostarda sulfurada: uma revisão
Oxidantes e antioxidantes na lesão induzida por mostarda sulfurada
Antioxidantes como potenciais contramedidas médicas para agentes de guerra química e produtos químicos industriais tóxicos
Toxicidade da mostarda sulfurada após exposição dérmica. Papel do estresse oxidativo e da terapia antioxidante
Papel do estresse oxidativo na lesão pulmonar induzida por mostarda sulfurada e proteção antioxidante
Toxicologia molecular da inflamação cutânea e formação de bolhas induzidas por mostarda sulfurada
Efeitos do bis(2-cloroetil)sulfeto nas respostas mediadas por receptores de ATP do ducto deferente de rato: possível relação com a citotoxicidade
Base molecular para a vesicação induzida por mostarda
Moléculas sinalizadoras na lesão cutânea induzida por mostarda sulfurada
Toxicidade pH-dependente da mostarda sulfurada in vitro
Dependência iônica da citotoxicidade da mostarda sulfurada
Mecanismos que medeiam as ações vesicantes da mostarda sulfurada após exposição cutânea
N-Acetil-L-cisteína como profilaxia contra mostarda sulfurada
N-Acetilcisteína como antioxidante e agente de quebra de dissulfetos: as razões para tal
A N-Acetil cisteína funciona como um antioxidante de ação rápida ao desencadear a produção intracelular de H2S e enxofre sulfano
Usos terapêuticos existentes e potenciais da N-acetilcisteína: a necessidade de conversão em glutationa intracelular para benefícios antioxidantes
A química e as atividades biológicas da N-acetilcisteína
N-Acetilcisteína: antioxidante, sequestrador de aldeídos e muito mais
Acetilcisteína para envenenamento por paracetamol
Paracetamol - hepatotoxicidade medicamentosa dose-dependente e insuficiência hepática aguda em pacientes
Direções atuais e futuras no tratamento e prevenção da lesão hepática induzida por medicamentos: uma revisão sistemática
Mecanismos da N-acetilcisteína na prevenção de danos ao DNA e câncer, com referência especial a desfechos relacionados ao tabagismo
A promessa da N-acetilcisteína em neuropsiquiatria
Compostos antioxidantes hidrofóbicos de baixo peso molecular direcionados ao cérebro
Propriedades antioxidantes e sequestradoras de radicais livres da amida da N-acetilcisteína (NACA) e comparação com a N-acetilcisteína (NAC)
Revisão sistemática de estudos humanos e animais examinando a eficácia e segurança da N-acetilcisteína (NAC) e N-acetilcisteína amida (NACA) no traumatismo cranioencefálico: impacto nos biomarcadores neurofuncionais de estresse oxidativo e inflamação
N-acetilcisteína amida, um antídoto promissor para a toxicidade do paracetamol
N-acetilcisteína amida: um derivado para cumprir as promessas da N-acetilcisteína
Destino biológico do gás mostarda sulfurado 1,1’-tiobis(2-cloroetano): isolamento e identificação de metabólitos urinários após administração intraperitoneal em ratos
Metabolismo do sulfeto de bis-β-cloroetila (gás mostarda sulfurado)
Ação do gás mostarda e outros venenos em células de levedura III. Distribuição do gás mostarda fixado em levedura
Proteção de células L por tióis contra a toxicidade do gás mostarda sulfurado
Efeito da depleção de glutationa pela L-butionina sulfoximina na citotoxicidade da ciclofosfamida em doses únicas e fracionadas em tumores EMT6/SF de camundongos e medula óssea
Inibição do aumento da atividade protease pelo gás mostarda sulfurado por niacinamida, N-acetil-L-cisteína ou dexametasona
Manipulação bioquímica dos níveis intracelulares de glutationa influencia a citotoxicidade do gás mostarda sulfurado em linfócitos humanos isolados
Papel crítico do GSH no estresse oxidativo e citotoxicidade induzidos pelo gás mostarda sulfurado em linhagem celular de fibroblastos de pele humana. Irã
Efeitos protetores da N-acetil-cisteína, oxo-tiazolidina-carboxilato, paracetamol e suas combinações contra a citotoxicidade do gás mostarda sulfurado em linhagem celular de fibroblastos de pele humana (HF2FF)
Efeito da N-acetil cisteína e do ácido α-linolênico no comprometimento causado pelo gás mostarda sulfurado da formação de tubos endoteliais in vitro
Efeitos protetores dos compostos tiólicos GSH e NAC contra a toxicidade do gás mostarda sulfurado em linhagem celular de queratinócitos humanos
N-Acetil-L-cisteína inibe o influxo de cálcio induzido pelo gás mostarda sulfurado e dependente de TRPA1
N-Acetilcisteína como um sequestrador químico para gás mostarda sulfurado: novos insights por espectrometria de massas
Abordagens terapêuticas para a dermatotoxicidade do gás mostarda sulfurado. I. Modulação da lesão cutânea induzida pelo gás mostarda sulfurado no modelo vesicante de orelha de camundongo
Efeito tóxico comparativo de mostardas nitrogenadas (HN-1, HN-2 e HN-3) e gás mostarda sulfurado em variáveis hematológicas e bioquímicas e sua proteção por DRDE-07 e seus análogos
A cinética de distribuição do 14C-gás mostarda sulfurado tópico em tecidos oculares de coelho e o efeito da acetilcisteína
O gás mostarda sulfurado induz apoptose e necrose em células endoteliais
N-Acetilcisteína e lesão de células endoteliais pelo gás mostarda sulfurado
Proteção eficiente de células epiteliais brônquicas humanas contra citotoxicidade de mostardas sulfurada e nitrogenada usando combinações de fármacos
Potencial protetor de diferentes compostos e suas combinações com MESNA contra citotoxicidade e genotoxicidade induzidas pelo gás mostarda sulfurado
Ésteres de cisteína protegem fatias de pulmão de roedores cultivadas do gás mostarda sulfurado
Tratamento da lesão pulmonar induzida pelo gás mostarda sulfurado (HD)
Lesão por inalação de gás mostarda: estratégia terapêutica
N-Acetil-L-cisteína protege contra envenenamento por mostarda sulfurada inalada em suínos de grande porte
Toxicocinética da mostarda sulfurada e seus adutos de DNA em cobaia sem pelos
Toxicidade comparativa de homólogos alquilantes mono e bifuncionais da mostarda sulfurada em queratinócitos de pele humana
N-acetilcisteína protege linfócitos da apoptose induzida por mostarda nitrogenada
Potencialização da citotoxicidade da mostarda nitrogenada em células leucêmicas por compostos contendo enxofre administrados in vivo
Clorambucil (mostarda nitrogenada) induz comprometimento da migração precoce de células endoteliais vasculares – efeitos do ácido α-linolênico e da N-acetilcisteína
Proteção da quimotripsina contra inativação por um análogo de N-mostarda
Proteção por antioxidantes contra toxicidade e apoptose induzidas pelo análogo da mostarda sulfurada 2-cloroetiletil sulfeto (CEES) em células T Jurkat e linfócitos humanos normais
A influência da N-acetil-L-cisteína no estresse oxidativo e na síntese de óxido nítrico em macrófagos estimulados tratados com análogo do gás mostarda
Efeitos de CEES e LPS estimulam sinergicamente o estresse oxidativo inativando a sinalização de OGG1 em células de macrófagos
Eficácia da glutationa em atenuar a toxicidade induzida por análogo da mostarda sulfurada em células epidérmicas de pele cultivadas e em pele de camundongo SKH in vivo
Relevância da via de sinalização Erk1/2/PI3K/Akt no estresse oxidativo induzido por CEES regula inflamação e apoptose em queratinócitos
O acúmulo de ROS induzido por CEES regula complicações mitocondriais e resposta inflamatória em queratinócitos
Proteção contra efeitos citotóxicos induzidos pela mostarda nitrogenada mecloretamina em células epiteliais humanas in vitro
Papel da oxidase de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato na mediação da secreção de interleucina-6 induzida por vesicante em células epiteliais das vias aéreas humanas
Capacidade de lipossomas antioxidantes em prevenir lesão pulmonar aguda e progressiva
Proteção contra lesão pulmonar aguda induzida por gás meia-mostarda em ratos
Atenuação da lesão pulmonar aguda induzida por gás meia-mostarda sulfurada em ratos
Proteção profilática por N-acetilcisteína contra a lesão pulmonar induzida por 2-cloroetil etil sulfeto, um análogo da mostarda
Proteção da lesão pulmonar induzida por gás meia-mostarda sulfurada em cobaias por lipossomas antioxidantes
Papel da via de sinalização MAPK/AP-1 na proteção da lesão pulmonar induzida por CEES por lipossoma antioxidante
Lipossomas antioxidantes protegem contra lesão pulmonar induzida por CEES ao diminuir a inflamação mediada por SAF-1/MAZ no pulmão de cobaia
Evidência de perda de cabelo após exposição subaguda a 2-cloroetil etil sulfeto, um análogo da mostarda, e efeitos benéficos da N-acetil cisteína
Administração aerosolizada de N-acetilcisteína atenua fibrose pulmonar induzida por bleomicina em camundongos
N-acetilcisteína oral reduz dano pulmonar induzido por bleomicina e expressão de mucina Muc5ac em ratos
Proteção por ésteres de cisteína contra edema pulmonar induzido quimicamente
Efeitos da N-acetilcisteína antioxidante contra o estresse oxidativo induzido por paraquat em tecidos vitais de camundongos
Efeitos protetores do tratamento com N-acetilcisteína após intoxicação aguda por paraquato em ratos e em células epiteliais pulmonares humanas
A N-acetilcisteína atenua a lesão pulmonar aguda induzida por fosgênio por meio da regulação positiva da expressão de Nrf2
Efeitos protetores do tratamento com N-acetilcisteína após exposição ao fosgênio em coelhos
O papel da N-acetilcisteína no manejo das complicações pulmonares agudas e crônicas do gás mostarda: uma revisão da literatura
Eficácia da administração concomitante de claritromicina e acetilcisteína na bronquiolite obliterante em dezessete pacientes expostos ao gás mostarda: um estudo aberto
A N-acetilcisteína melhora as condições clínicas de pacientes expostos ao gás mostarda com teste de função pulmonar normal
Efeito terapêutico da N-acetilcisteína em pacientes expostos ao gás mostarda: avaliação do aspecto clínico em pacientes com teste de função pulmonar prejudicado
Acompanhamento de longo prazo do tratamento da bronquiolite obliterante relacionada ao gás mostarda
Uma minirrevisão sobre a N-acetilcisteína: um fármaco antigo com novas abordagens
Os usos potenciais da N-acetilcisteína em dermatologia: uma revisão
"Guerra à faca" contra a tromboinflamação para proteger a função endotelial de pacientes com COVID-19
N-Acetilcisteína: um agente terapêutico potencial para SARS-CoV-2
Fundamentação para o uso de N-acetilcisteína tanto na prevenção quanto na terapia adjuvante da COVID-19
N-acetilcisteína: um agente terapêutico potencial na infecção por COVID-19
N-acetilcisteína como um tratamento potencial para a doença do coronavírus 2019
Enfrentar os danos dos radicais livres na COVID-19
Um estudo de N-acetilcisteína em pacientes com infecção por COVID-19
Eficácia da N-acetilcisteína (NAC) na prevenção da progressão da COVID-19 para doença grave
Efeito regulador inflamatório da NAC no tratamento da COVID-19 (INFECT-19)
Terapia antioxidante para o estudo da COVID-19 (GSHSOD-COVID)
Os sobreviventes iranianos expostos ao gás mostarda são mais vulneráveis ao SARS-CoV-2? Alguma semelhança em sua patogênese
Revisão sistemática da N-acetilcisteína no tratamento de dependências
Ensaios clínicos de N-acetilcisteína em psiquiatria e neurologia: uma revisão sistemática
Papel potencial da N-acetilcisteína no manejo dos transtornos por uso de substâncias
N-acetilcisteína no tratamento de transtornos psiquiátricos: status atual e perspectivas futuras
N-Acetilcisteína para o tratamento de transtornos psiquiátricos: uma revisão das evidências atuais
Visão geral dos efeitos da N-acetilcisteína em doenças neurodegenerativas