pmid: "33380301"
title: "O Papel Terapêutico Multifacetado da N-Acetilcisteína (NAC) em Transtornos Caracterizados por Estresse Oxidativo."
authors: "Raghu G, Berk M, Campochiaro PA, Jaeschke H, Marenzi G, Richeldi L, Wen FQ, Nicoletti F, Calverley PMA"
journal: "Current neuropharmacology"
pubdate: "2021"
doi: "10.2174/1570159X19666201230144109"
source: "PMC Full Text"
O Papel Terapêutico Multifacetado da N-Acetilcisteína (NAC) em Transtornos Caracterizados por Estresse Oxidativo.
Autores
Raghu G, Berk M, Campochiaro PA, Jaeschke H, Marenzi G, Richeldi L, Wen FQ, Nicoletti F, Calverley PMA
Periodico
Current neuropharmacology (2021)
Conteudo
O Papel Terapêutico Multifacetado da N-Acetilcisteína (NAC) em Distúrbios Caracterizados por Estresse Oxidativo
O estresse oxidativo, que resulta em danos a diversas moléculas biológicas, é um processo celular ubíquo implicado na etiologia de muitas doenças. O tripeptídeo glutationa (GSH) contendo sulfidrila, que é sintetizado e mantido em altas concentrações em todas as células, é um dos mecanismos pelos quais as células se protegem do estresse oxidativo. A N-acetilcisteína (NAC), um derivado sintético do aminoácido endógeno L-cisteína e precursor da GSH, tem sido utilizada por várias décadas como mucolítico e como antídoto para intoxicação por acetaminofeno (paracetamol). Como mucolítico, a NAC quebra as ligações dissulfeto das mucinas altamente reticuladas, reduzindo assim a viscosidade do muco. In vitro, a NAC tem efeitos antifibróticos em fibroblastos pulmonares. Como antídoto para intoxicação por acetaminofeno, a NAC restaura o pool hepático de GSH esgotado no processo de desintoxicação do medicamento. Mais recentemente, o conhecimento aprimorado dos mecanismos pelos quais a NAC atua expandiu suas aplicações clínicas. Em particular, a descoberta de que a NAC pode modular a homeostase do glutamato estimulou estudos da NAC em doenças neuropsiquiátricas caracterizadas por homeostase prejudicada do glutamato. Esta revisão narrativa fornece uma visão geral das evidências mais relevantes e recentes sobre a aplicação clínica da NAC, com foco em doenças respiratórias, intoxicação por acetaminofeno, distúrbios do sistema nervoso central (dor neuropática crônica, depressão, esquizofrenia, transtorno bipolar e dependência), doença cardiovascular, nefropatia induzida por contraste e oftalmologia (retinite pigmentosa).
INTRODUÇÃO
O estresse oxidativo é um processo celular ubíquo implicado na etiologia de muitas doenças. Existem vários mecanismos endógenos para proteger as células contra o estresse oxidativo. O tripeptídeo glutationa (GSH) contendo sulfidrila (tiol) é sintetizado e mantido em altas concentrações em praticamente todas as células e é um dos principais mecanismos pelos quais as espécies reativas de oxigênio (ROS) são eliminadas.
A N-acetilcisteína (NAC) é um derivado sintético do aminoácido endógeno L-cisteína (Fig. 1) e um precursor da GSH. A NAC não apenas modula o estresse oxidativo, mas também outros processos fisiopatológicos implicados na doença. Estes incluem disfunção mitocondrial, apoptose e inflamação, bem como efeitos indiretos sobre neurotransmissores como glutamato e dopamina. Os alvos fisiopatológicos propostos da NAC são apresentados na (Fig. 2) e serão abordados nas seções subsequentes.
Se moléculas antioxidantes, incluindo cisteína e GSH, administradas exogenamente, têm efeito terapêutico há muito tempo desperta interesse. A atividade terapêutica da NAC foi extensivamente investigada em estudos in vitro e in vivo e, consequentemente, vem sendo utilizada clinicamente há mais de 50 anos. O benefício clínico da NAC como agente mucolítico foi descrito pela primeira vez na década de 1960 em pacientes com fibrose cística (FC). Na década de 1970, a NAC foi utilizada para tratar intoxicação por acetaminofeno (paracetamol).
Desde a década de 1980, além de suas indicações aprovadas como mucolítico e antídoto para intoxicação por acetaminofeno, o potencial terapêutico da NAC tem sido investigado em uma ampla gama de condições nas quais o estresse oxidativo é considerado um fator determinante no início e/ou progressão da doença. Em janeiro de 2019, um pequeno grupo de especialistas se reuniu para discutir o estado da arte do uso da NAC na prática clínica. Esta revisão narrativa e baseada em consenso resume as principais conclusões dessa reunião, além de fornecer uma visão geral da literatura atual relevante sobre as aplicações clínicas da NAC. Nas seções seguintes, descreveremos brevemente a farmacologia da NAC e seu papel no combate ao estresse oxidativo. A seguir, focamos no uso clínico atual da NAC em doenças respiratórias e intoxicação por acetaminofeno. Por fim, consideramos dados mais recentes sobre o potencial da NAC em áreas terapêuticas selecionadas, incluindo distúrbios do sistema nervoso central (SNC; dor neuropática crônica, depressão, transtorno bipolar, esquizofrenia e dependência), doença cardiovascular, nefropatia induzida por contraste e oftalmologia (retinite pigmentosa [RP]).
MÉTODOS
Uma busca na literatura foi realizada através do PubMed/MEDLINE por todos os estudos, ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas, meta-análises e artigos de revisão sobre a NAC publicados até fevereiro de 2019. Artigos publicados que abordavam o objetivo da revisão foram discutidos e revisados, e os artigos selecionados foram complementados pela experiência clínica do painel. As bibliografias dos artigos recuperados identificados na busca foram pesquisadas manualmente em busca de artigos relevantes adicionais, e recomendações e diretrizes de tratamento recentes também foram consideradas para inclusão. A literatura foi monitorada à medida que o manuscrito era desenvolvido, e os artigos identificados foram revisados quanto à relevância.
FARMACOLOGIA DA NAC
A GSH é sintetizada em duas etapas a partir de cisteína, glutamato e glicina. Destes precursores, a cisteína apresenta a menor concentração intracelular, limitando a taxa de síntese de GSH na presença de estresse oxidativo. A NAC é mais estável que a L-cisteína, que é rapidamente oxidada em solução para o dissulfeto de cisteína. Assim, a NAC é uma fonte mais eficiente de grupos sulfidrila antioxidantes do que a cisteína. Uma vez dentro das células, a NAC é rapidamente hidrolisada em cisteína, que pode ser incorporada à GSH. Além disso, ao contrário da GSH, a NAC pode atravessar a bicamada fosfolipídica da membrana plasmática das células.
NAC está disponível nas formulações oral, inalatória e intravenosa (IV). Em doenças respiratórias, a NAC é geralmente administrada por via oral na dose diária de 600 mg, embora possa ser mais eficaz como agente mucolítico quando administrada por inalação, pois a NAC nebulizada pode atingir uma concentração mais elevada nas vias aéreas. No entanto, os dados disponíveis não apoiam a eficácia da NAC inalatória em termos de função pulmonar e exacerbações da doença, provavelmente devido à baixa atividade redutora intrínseca e à meia-vida curta da NAC no ambiente das vias aéreas.
Após administração oral, a NAC é rapidamente absorvida, com concentrações plasmáticas máximas atingidas entre 30 minutos e 1 hora. A NAC administrada por via oral é absorvida no intestino delgado e sofre metabolismo hepático de primeira passagem para cisteína, que é utilizada pelo fígado para sintetizar GSH. O pool hepático de GSH é reabastecido antes que a GSH seja liberada no plasma através de um transportador de membrana.
A biodisponibilidade oral da NAC é baixa (< 5%), provavelmente devido ao metabolismo na parede intestinal e ao alto metabolismo de primeira passagem. A baixa detecção plasmática também pode ser devida à rápida difusão nas células e conversão em GSH. As formulações intravenosas de NAC evitam o metabolismo de primeira passagem e da parede intestinal e fornecem rapidamente concentrações suficientes na overdose aguda de acetaminofeno.
NAC e Estresse Oxidativo
O estresse oxidativo, que surge de um desequilíbrio entre os níveis de pró-oxidantes e antioxidantes, pode levar à oxidação, peroxidação e danos a macromoléculas celulares vitais, como DNA, proteínas e lipídios, por ERO e por espécies reativas de nitrogênio (ERN). As ERO incluem o radical superóxido (O2– •), o peróxido de hidrogênio (H2O2) e o radical hidroxila (•OH), e são produzidas principalmente pelas mitocôndrias na via da fosforilação oxidativa durante o metabolismo celular normal, quando o O2 molecular é convertido em H2O. O H2O2 também é produzido pelos peroxissomos quando os ácidos graxos são degradados. Além disso, explosões oxidativas de ERO são usadas por fagócitos para matar microrganismos. Tais reações ocorrem muito rapidamente, o que significa que os marcadores de estresse oxidativo são geralmente indiretos, e nenhum biomarcador validado para estresse oxidativo está atualmente disponível. Vários marcadores de estresse oxidativo incluem a análise das atividades das enzimas antioxidantes glutationa peroxidase (GPx), glutationa redutase, catalase (CAT), glutationa-S-transferase e superóxido dismutase (SOD), a medição dos níveis de GSH ou da razão GSH/GSH oxidada [GSH/GSSG], ou o monitoramento de marcadores de peroxidação lipídica, dano oxidativo ao DNA ou a proteínas.
O H2O2 intracelular é principalmente detoxificado pelas enzimas GPx e CAT. No entanto, algumas moléculas escapam da degradação. O estresse oxidativo ocorre quando oxidantes derivados do metabolismo prevalecem sobre as defesas antioxidantes. Os mecanismos de defesa antioxidante celular incluem a vitamina C e a vitamina E, enzimas como SOD, CAT e GPx, e tióis ou compostos contendo sulfidrila, como GSH e tiorredoxina. A GSH é a mais amplamente investigada. Ela exerce um efeito protetor nas células não apenas como um mecanismo de defesa antioxidante, mas também devido a uma série de outros efeitos, incluindo tiolação de proteínas, detoxificação de drogas e regulação da transdução de sinal modulada por reações de oxidação-redução. O efeito antioxidante da GSH é fornecido pelo grupo sulfidrila livre, que constitui uma fonte de equivalentes redutores para eliminar ROS prejudiciais. A GSH também desempenha um papel crucial na atividade antioxidante da GPx, um mecanismo de defesa contra peróxidos, fornecendo equivalentes redutores.
In vivo, a NAC atua principalmente como um antioxidante indireto por meio de seu efeito como precursor de GSH (Fig. 2), sendo sua contribuição para a eliminação de superóxido e peróxidos insignificante em comparação com a das enzimas antioxidantes. No entanto, o grupo sulfidrila livre nucleofílico da NAC permite que ela atue como um antioxidante direto contra vários grupos eletrofílicos de radicais oxidantes. Por exemplo, a NAC protege a α1-antitripsina da inativação pelo ácido hipocloroso, um potente oxidante produzido pela enzima mieloperoxidase dos fagócitos ativados.
Os mecanismos geralmente considerados importantes nas indicações aprovadas para a NAC, mucólise e detoxificação da overdose de paracetamol, são razoavelmente bem compreendidos, e ambos dependem do fornecimento de grupos sulfidrila. Como mucolítico, a NAC quebra as pontes dissulfeto das glicoproteínas do muco (mucinas) altamente reticuladas, reduzindo assim a viscosidade do muco. Como antídoto para a intoxicação por paracetamol, a NAC restaura o pool hepático de GSH esgotado no processo de detoxificação da droga. A GSH, por sua vez, reage e neutraliza o metabólito eletrofílico e prejudicial do paracetamol, N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), e elimina espécies reativas de oxigênio e espécies reativas de nitrogênio.
NAC PARA DOENÇAS RESPIRATÓRIAS
Além de sua capacidade de quebrar pontes dissulfeto e alterar a reologia do muco, a NAC possui outras ações com potencial para tratar doenças pulmonares. Por exemplo, a NAC aumenta a atividade de secreção das células alveolares tipo II, levando a um aumento do surfactante alveolar. Além disso, propriedades antimicrobianas e antibiofilme contra vários patógenos respiratórios, bem como interferência nas vias inflamatórias, também foram relatadas. Assim, os mecanismos pelos quais a NAC atua na doença respiratória são complexos e não se limitam à sua atividade antioxidante.
Há vários ensaios clínicos grandes e bem desenhados relatando a eficácia e segurança da NAC para o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e fibrose pulmonar idiopática (FPI). Eles fornecem informações clinicamente valiosas, mas não esclarecem quais mecanismos são mais importantes para explicar o efeito da NAC.
Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
A DPOC é uma doença comum, prevenível e tratável, causada por uma mistura de doença de pequenas vias aéreas (bronquiolite obstrutiva) e destruição parenquimatosa (enfisema), cuja contribuição relativa varia de pessoa para pessoa. O estresse oxidativo em resposta a oxidantes endógenos e exógenos, incluindo fumaça de cigarro e outros oxidantes inalados, leva à inflamação crônica característica da DPOC. Os níveis extracelulares e intracelulares de GSH são frequentemente anormais na DPOC, e a incapacidade de manter níveis normais de GSH pode contribuir para a progressão da doença. A função pulmonar declina com a idade, mas mais rapidamente em portadores de DPOC, e esse declínio excessivo provavelmente reflete os efeitos cumulativos do estresse oxidativo prolongado. Assim, a DPOC pode ser considerada uma doença de envelhecimento acelerado dos pulmões, caracterizada por perda de elasticidade, que leva a comprometimento respiratório a partir dos 30 anos de idade, levantando a possibilidade de que, em pacientes mais jovens, a proteção contra o estresse oxidativo possa prevenir a progressão da doença. O tempo para progredir para doença grave na DPOC é imprevisível, mas geralmente é lento, de modo que intervenções preventivas, como com NAC, têm chance de serem eficazes.
A hipótese de que o tratamento com NAC pode prevenir exacerbações da DPOC (períodos de deterioração sintomática geralmente associados ao aumento da inflamação pulmonar) foi testada nos ensaios BRONCUS, HIACE e PANTHEON, com resultados um tanto mistos, refletindo as diferentes doses estudadas e diferentes populações-alvo Tabela (1). No ensaio randomizado, controlado por placebo, BRONCUS, NAC oral 600 mg/dia por 3 anos não reduziu a taxa de declínio do volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) ou o número de exacerbações por ano, pelo menos em pacientes que usavam corticosteroides inalados (CI) Tabela (1), possivelmente porque a concentração de NAC utilizada era muito baixa. Em ensaios subsequentes, uma dose maior de NAC de 1200 mg/dia (NAC oral 600 mg, duas vezes ao dia), foi testada. No ensaio HIACE de 1 ano em pacientes chineses com DPOC estável Tabela (1), NAC em alta dose melhorou significativamente a função pulmonar e diminuiu a frequência de exacerbações em comparação com o placebo. Uma análise post-hoc do ensaio HIACE mostrou que os benefícios do tratamento com NAC em alta dose em termos de redução da frequência de exacerbações e prolongamento do tempo até a primeira exacerbação foram significativos no subgrupo de pacientes com alto risco de exacerbações, mas não naqueles com baixo risco.
No grande ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo PANTHEON, a NAC em altas doses por 1 ano reduziu a taxa de exacerbações agudas da DPOC (EADPOC) em 22%. Assim como o ensaio HIACE, o PANTHEON envolveu pacientes chineses. O tratamento por um ano com NAC em altas doses reduziu o risco de EADPOC em 22% (Tabela 1), independentemente do uso de corticosteroides. A NAC foi eficaz a partir de 6 meses, sugerindo que os efeitos preventivos da NAC são lentos para se desenvolver, mas progridem e são mantidos com o tratamento regular. Assim, a intervenção precoce pode ser essencial para prevenir a progressão da DPOC em termos de exacerbações.
A análise post-hoc do estudo PANTHEON confirmou que a NAC reduz a taxa de exacerbações da DPOC definidas por critérios convencionais, em comparação com o placebo, particularmente em pacientes com histórico de tabagismo ou não tratados com CI. A NAC pode, portanto, representar uma alternativa às terapias contendo CI nesses subgrupos. Uma metanálise esclareceu o papel da NAC na prevenção de exacerbações da bronquite crônica ou DPOC e avaliou as diferenças entre as respostas induzidas por doses baixas (≤ 600 mg/dia) e altas (> 600 mg/dia) de NAC. Os dados de 13 estudos em um total de 4.155 pacientes em diversas populações de pacientes mostraram que os pacientes tratados com NAC apresentaram exacerbações de bronquite crônica ou DPOC consistentemente e significativamente menores (risco relativo 0,75, IC 95% 0,89–0,97, p < 0,01). O efeito benéfico da NAC foi mais acentuado em pacientes sem evidência de obstrução das vias aéreas. No entanto, a NAC em altas doses também foi eficaz em pacientes com obstrução das vias aéreas. Esses achados sugerem que a NAC deve ser usada em uma dose ≥ 1200 mg/dia para prevenir exacerbações em pacientes com fenótipo de bronquite crônica da DPOC e obstrução das vias aéreas, enquanto doses regulares (600 mg/dia) podem ser suficientes na ausência de obstrução das vias aéreas.
Com base nas evidências emergentes dos ensaios recentes que mostram que a NAC pode reduzir exacerbações em pacientes com DPOC, incluindo aqueles em uso de CI, o relatório de 2020 da Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (GOLD) inclui a NAC, bem como outros medicamentos à base de tiol, como terapias adicionais a serem consideradas no tratamento da DPOC.
Fibrose Pulmonar Idiopática
A FPI é uma pneumonia intersticial fibroproliferativa crônica de etiologia desconhecida, que ocorre principalmente em idosos e resulta em perda progressiva da função pulmonar e mau prognóstico. Radicais de oxigênio e níveis reduzidos de GSH estão implicados na patogênese e progressão da FPI. Portanto, a NAC e outros fármacos à base de tiol podem ser úteis para o tratamento da FPI. Estudos pré-clínicos revelaram que a NAC inibe vários mecanismos profibróticos em diversos modelos experimentais. A glutationa tem efeitos antifibróticos em fibroblastos pulmonares in vitro. Níveis reduzidos de glutationa pulmonar foram documentados no lavado broncoalveolar obtido de pacientes com FPI, e seu nível é aumentado pela NAC oral e associado à melhora da função pulmonar em pacientes com FPI. O ensaio clínico randomizado e controlado por placebo IFIGENIA, em 182 pacientes com FPI, investigou a eficácia do tratamento de 1 ano com NAC oral em alta dose (600 mg, três vezes ao dia) adicionada à terapia padrão com prednisona mais azatioprina. A NAC demonstrou preservar a função pulmonar (capacidade vital e capacidade de difusão do monóxido de carbono em respiração única) mais do que a terapia padrão mais placebo, sem diferenças significativas no perfil de segurança dos dois tratamentos. No entanto, ensaios clínicos subsequentes bem delineados, randomizados e controlados por placebo com NAC 600 mg três vezes ao dia, combinada com outros medicamentos ou em monoterapia, não forneceram evidências que apoiassem o uso de NAC em pacientes com FPI e identificaram problemas de segurança com a combinação de prednisona, azatioprina e NAC. Curiosamente, a análise de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nos genes TOLLIP e MUC5B, que estão envolvidos na defesa do hospedeiro pulmonar, sugeriu que a resposta à NAC poderia ser influenciada pelo genótipo dos pacientes com FPI (ou seja, o genótipo TOLLIP rs3750920). A análise de SNP foi realizada nos dados do ensaio PANTHER-IPF, que avaliou a segurança da combinação de prednisona e azatioprina com NAC.
O recente estudo PANORAMA de fase 2, controlado por placebo, foi desenhado para avaliar a segurança e a tolerabilidade da NAC combinada com pirfenidona em pacientes com FPI (n = 123). O estudo também incluiu medidas de eficácia exploratórias (capacidade vital forçada, capacidade de difusão de monóxido de carbono e distância percorrida em 6 minutos). A adição de NAC à pirfenidona não afetou significativamente o perfil de segurança e tolerabilidade da pirfenidona, mas não pareceu conferir benefícios adicionais em termos de capacidade vital forçada, embora deva-se reconhecer que o estudo teve poder estatístico insuficiente para demonstrar uma diferença significativa. Portanto, o debate sobre o potencial terapêutico da NAC em subgrupos de pacientes com FPI é evidente, e espera-se que os estudos em portadores do genótipo TOLLIP rs3750920 confirmem os benefícios relatados da NAC neste subgrupo antes que o potencial da NAC na FPI seja descartado. Nesse sentido, um ensaio clínico multicêntrico neste subgrupo específico está atualmente em andamento.
Uso Atual da NAC na Prática Clínica da Medicina Pulmonar
A implementação da NAC e de outros medicamentos à base de tiol na medicina pulmonar permanece limitada, e há necessidade de examinar mais profundamente as implicações das descobertas recentes para definir completamente o potencial da NAC em doenças respiratórias, incluindo a DPOC.
As diretrizes atuais de tratamento para DPOC apoiam o uso de mucolíticos, incluindo a NAC, para reduzir o risco de exacerbações. Embora existam dados publicados limitados sobre seus potenciais benefícios como agente mucolítico na bronquiectasia (bronquiectasia por FC e não FC), nossa experiência sugere que está sendo usada na prática clínica em doenças pulmonares associadas à produção de escarro espesso e abundante, como na aspergilose broncopulmonar alérgica e na bronquiectasia independentemente da causa, e há evidências anedóticas para o uso de NAC oral como antioxidante para FPI.
USO DE NAC EM TOXICOLOGIA
A aplicação mais extensivamente investigada da NAC em toxicologia é seu uso como antídoto para intoxicação por paracetamol. As ERO e ERN desempenham um papel crucial também na lesão hepática aguda induzida por overdose de paracetamol. Embora ocorram alguns danos a proteínas, lipídios e DNA mitocondrial, o estresse oxidativo mitocondrial e a ativação da transição de permeabilidade da membrana mitocondrial são os eventos-chave na necrose das células hepáticas induzida por paracetamol.
NAC como Antídoto para Intoxicação por Paracetamol
O paracetamol em doses terapêuticas é considerado um medicamento seguro. Nessas condições, mais de 90% do paracetamol é eliminado por reações de conjugação de fase II, e apenas menos de 10% é metabolizado pelo citocromo P450 2E1, formando o metabólito reativo NAPQI. O NAPQI é efetivamente desintoxicado pela conjugação com a GSH celular, e apenas uma quantidade muito limitada se liga covalentemente às proteínas. No entanto, em caso de superdosagem de paracetamol, a formação de NAPQI é substancialmente aumentada, resultando na depleção dos níveis hepáticos de GSH e no aumento da formação de adutos proteicos, incluindo a formação de adutos proteicos mitocondriais (Fig. 3). É importante ressaltar que os adutos proteicos nas mitocôndrias são os mais críticos para a toxicidade, pois desencadeiam o estresse oxidativo inicial, que é amplificado por meio de uma cascata de quinases ativadas por mitógenos (MAP) com a ativação final da quinase c-jun N-terminal (JNK). A translocação mitocondrial da fosfo-JNK causa o aumento do vazamento de elétrons da cadeia de transporte de elétrons e a formação de superóxido, que reage com o óxido nítrico (NO) para formar o oxidante altamente reativo peroxinitrito nas mitocôndrias. O peroxinitrito é considerado o oxidante final responsável pela abertura do poro de transição de permeabilidade da membrana mitocondrial (MPTP), potencialmente levando à morte das células hepáticas. A abertura do MPTP causa a cessação da produção de ATP e o inchaço da matriz (Fig. 3), o que resulta na ruptura da membrana mitocondrial externa e na liberação de proteínas do espaço intermembranar, incluindo a endonuclease G e o fator indutor de apoptose (AIF). Tanto a endonuclease G quanto o AIF se translocam para o núcleo e causam fragmentação do DNA. Juntos, esses eventos desencadeiam a necrose celular. É importante destacar que esses mecanismos de morte celular demonstrados em camundongos e hepatócitos de camundongos também se aplicam à morte celular induzida por paracetamol em hepatócitos humanos e em pacientes com superdosagem.
Com base no entendimento mecanicista inicial e limitado da hepatotoxicidade do paracetamol, que incluía a formação de metabólitos reativos e a depleção hepática de GSH, vários antídotos com capacidade de repor os níveis hepáticos de GSH foram testados. Vários antídotos funcionaram em modelos animais e em pacientes. No entanto, a NAC foi rapidamente adotada como o antídoto preferido para a superdosagem de paracetamol em pacientes devido à sua eficácia superior e efeitos colaterais limitados.
A NAC é mais eficaz em pacientes quando administrada dentro das primeiras 8 a 10 horas após uma overdose, mas ainda apresenta alguns efeitos benéficos quando administrada mais tarde. Entre os pacientes que apresentam concentrações plasmáticas de paracetamol que os colocam em risco de hepatotoxicidade, 6–7% dos pacientes tratados com NAC dentro de 10 horas após a overdose desenvolveram lesão hepática, conforme indicado por um aumento transitório dos níveis plasmáticos de alanina aminotransferase; 26–29% apresentaram hepatotoxicidade quando a NAC foi administrada entre 10 e 16 horas, e 40–60% desenvolveram lesão hepática quando a NAC foi iniciada entre 16 e 24 horas. Esses resultados foram todos significativamente melhores do que os dos controles históricos.
Para garantir o uso adequado da NAC na prevenção de lesão hepática por toxicidade do paracetamol, foi desenvolvido um nomograma que relaciona as concentrações plasmáticas de paracetamol com o tempo da overdose, posteriormente modificado. Embora o nomograma atual seja conservador e tenha se mostrado um guia confiável para o tratamento com NAC após intoxicação por paracetamol, as decisões de tratamento baseadas em uma única medição podem não avaliar o risco completamente, pois pacientes que foram inicialmente estratificados como abaixo da linha de tratamento podem cruzar o limiar de tratamento após a overdose.
Estudos em animais indicaram que o tratamento precoce com NAC protege ao eliminar o NAPQI e ao prevenir a formação de adutos proteicos. No entanto, a NAC não reage diretamente com o NAPQI, mas fornece o aminoácido essencial cisteína para a síntese de GSH, que reage com o NAPQI (Fig. 3). A GSH também elimina diretamente o peroxinitrito e funciona como cofator para a desintoxicação do peróxido de hidrogênio pela GPx. Além disso, o excesso de NAC não utilizado para a síntese de GSH é convertido em intermediários do ciclo de Krebs e apoia a bioenergética mitocondrial, levando a níveis mais elevados de ATP nos hepatócitos (Fig. 3).
A NAC também protege contra a disfunção mitocondrial, um fator-chave na lesão hepática induzida por paracetamol. Assim, a NAC possui múltiplos modos de ação contra a hepatotoxicidade induzida por paracetamol, o que ajuda a explicar por que a NAC é benéfica, mesmo se administrada com atraso significativo após a overdose em pacientes e hepatócitos humanos.
Um ponto-chave para a recuperação após lesão hepática induzida por paracetamol é o início da regeneração e substituição dos hepatócitos necróticos, que depende criticamente da biogênese mitocondrial. Embora o tratamento precoce com NAC seja benéfico para limitar a lesão, o tratamento contínuo com NAC muito além da fase de lesão pode atrasar a regeneração, principalmente por meio do comprometimento da biogênese mitocondrial, uma resposta adaptativa cujo papel é manter ou restaurar a homeostase após disfunção mitocondrial. Este é um problema subestimado do tratamento prolongado com NAC.
Apesar do uso amplamente aceito de NAC como antídoto contra intoxicação por paracetamol, por razões éticas, nenhum ensaio clínico randomizado foi conduzido para estabelecer a eficácia e a dose ideal de NAC. O tratamento intravenoso inicial de um número limitado de pacientes com overdose de paracetamol com uma dose empírica de NAC mostrou proteção completa de todos os pacientes que foram tratados dentro de 10 horas após a overdose. Em um estudo de acompanhamento, apenas um paciente entre 62 tratados com NAC dentro de 10 horas desenvolveu lesão hepática grave, em comparação com um grupo controle retrospectivo, que mostrou que 33 de 57 pacientes (58%) desenvolveram lesão hepática grave após uma overdose de paracetamol. Em um estudo semelhante nos EUA, mais de 600 pacientes foram tratados com uma dose oral de NAC. Apenas 7% dos pacientes com níveis plasmáticos de paracetamol na faixa tóxica desenvolveram lesão hepática transitória quando tratados dentro de 10 horas após a overdose. No entanto, a eficácia do NAC diminuiu quando o tratamento foi iniciado mais tarde. A alta eficácia após o tratamento precoce e os limitados efeitos colaterais em comparação com a cisteamina e outros compostos estabeleceram o NAC como o antídoto de escolha para overdose de paracetamol. Além disso, mesmo pacientes que se apresentam tardiamente com insuficiência hepática fulminante induzida por paracetamol mostraram benefício de sobrevivência quando tratados com NAC.
Devido à falta de ensaios clínicos randomizados, não existe um protocolo de tratamento com NAC universalmente aceito. Na década de 1970, Prescott e colaboradores no Reino Unido utilizaram um protocolo intravenoso (IV), enquanto Rumack e colaboradores nos EUA desenvolveram um protocolo de tratamento oral de 72 horas porque a Food and Drug Administration dos EUA não aprovou o uso do fármaco mucolítico por via IV. Em 2004, uma preparação IV foi aprovada nos EUA. A comparação retrospectiva de coortes tratadas com um protocolo IV de 20 horas e um protocolo oral de 72 horas mostrou um resultado ligeiramente melhor com o tratamento IV para pacientes que se apresentam precocemente (< 12 horas), nenhuma diferença quando tratados entre 12 horas e 18 horas, e menor risco com o regime oral de 72 horas. As limitações deste estudo foram discutidas; uma comparação mais recente entre tratamentos IV mais curtos versus orais mais longos não encontrou diferença significativa nos desfechos adversos quando os pacientes foram tratados dentro de 8 horas após a overdose. Além disso, em pacientes de baixo risco, um regime de dosagem IV de NAC abreviado de 12 horas foi tão eficaz quanto o tratamento com a mesma dose ao longo de 20 horas, mas com menos efeitos adversos. Assim, os vários protocolos de tratamento com NAC são altamente eficazes para a maioria dos pacientes que se apresentam precocemente (< 8 horas) após uma overdose e pelo menos parcialmente eficazes para pacientes que se apresentam tardiamente. No entanto, há alguma preocupação de que pacientes com overdoses maciças de acetaminofeno precisarão de mais do que o tratamento padrão com NAC. Dado o potencial aumento de efeitos adversos de altas doses de NAC, incluindo reações anafiláticas e sobrecarga de fluidos, intervenções mecanicamente complementares, como o 4-metilpirazol, podem ser benéficas para apoiar o tratamento padrão com NAC em pacientes com altas overdoses.
Os desafios para tratar pacientes com overdose de acetaminofeno com o regime de dosagem ideal de NAC permanecem devido às variações na dose de acetaminofeno, uso de diferentes preparações de acetaminofeno e co-ingestão de várias outras drogas ou álcool. Curiosamente, desde a adoção do NAC IV como base para o tratamento da intoxicação por acetaminofeno, a letalidade geral caiu de aproximadamente 3% no início da década de 1970 para menos de 1% no período de 2008–2012.
Papel da NAC em Intoxicações por Não-acetaminofeno
Os efeitos antídotos do NAC para outros compostos tóxicos são menos bem estabelecidos do que os para o paracetamol, e esta é uma área da toxicologia ainda em desenvolvimento. As toxinas investigadas incluem o herbicida paraquato, toxinas de cogumelos, óleos essenciais e hidrocarbonetos (clorofórmio, tetracloreto de carbono). Como na superdosagem de paracetamol, o NAC exerce uma ação antídota predominantemente ao reabastecer o pool celular de GSH; efeitos antioxidantes e eliminação de radicais livres também foram relatados. Além disso, o NAC também foi investigado para intoxicação por metais pesados e tem o potencial de atuar como antídoto para íons de metais pesados como chumbo, cádmio, cromo e mercúrio. De acordo com a hipótese predominante sobre os mecanismos de toxicidade do chumbo, o Pb(II) oxida a GSH, levando ao aumento dos níveis de radicais livres.
NAC PARA TRANSTORNOS NEUROLÓGICOS E PSIQUIÁTRICOS
O NAC tem sido investigado em muitas doenças neurológicas e psiquiátricas, incluindo doenças neurodegenerativas, dor crônica e neuropática, transtornos de humor, psicoses e dependência. A disfunção cognitiva está no centro da maioria dessas condições, e o estresse oxidativo tem sido implicado no comprometimento cognitivo. Uma revisão sistemática recente fornece uma visão geral dos dados disponíveis sobre os efeitos do NAC na cognição humana em indivíduos saudáveis e em pacientes com Alzheimer, transtorno bipolar, esquizofrenia e outras doenças do SNC. Os dados disponíveis, embora preliminares, sugerem que o NAC como intervenção proporciona melhorias cognitivas significativas. No entanto, a relevância clínica de seus efeitos é atualmente incerta, dadas as limitações dos estudos identificados, incluindo a heterogeneidade dos estudos, o número de estudos com poder insuficiente e outras considerações metodológicas.
Dados pré-clínicos apoiam um efeito positivo do NAC na cognição em modelos animais de disfunção mitocondrial, distúrbios metabólicos hereditários, neurotoxicidade por metais pesados e doença de Alzheimer. Tais dados ajudaram a dissecar os mecanismos subjacentes aos efeitos do NAC no SNC. Por exemplo, um estudo em camundongos sem o transportador de glutamato tipo 3 (transportador de aminoácido excitatório-3 [EAAT3]), um modelo animal que recapitula alterações cerebrais e comprometimento cognitivo associados ao envelhecimento, mostrou que o NAC foi capaz de reverter o comprometimento de aprendizado e memória. Além de captar glutamato, o EAAT3 também transporta cisteína, o substrato limitante da síntese de glutationa. Camundongos sem EAAT3 apresentam níveis reduzidos de GSH e aumento do estresse oxidativo nos neurônios, e são caracterizados por envelhecimento cerebral prematuro. Embora o comprometimento cognitivo dos camundongos knockout para EAAT3 possa ser devido também à captação prejudicada de glutamato, os autores concluíram que o tratamento com NAC reverteu o comprometimento cognitivo, pelo menos em parte, ao aumentar os níveis neuronais de GSH.
Um grande corpo de evidências pré-clínicas mostrou que a NAC pode atuar no SNC modulando a homeostase do glutamato (Fig. 2). O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no SNC e está envolvido em mecanismos de plasticidade sináptica dependente de atividade subjacentes aos processos de aprendizado e memória, como potenciação de longa duração (LTP) e depressão de longa duração (LTD). No entanto, a ação excitatória excessiva do glutamato pode causar danos neuronais excitotóxicos como resultado de um influxo sustentado de íons cálcio extracelulares (Ca2+). Por esse motivo, a homeostase do glutamato extracelular é rigidamente controlada pela atividade combinada de transportadores de membrana neuronais e gliais, como o transportador de glutamato-1 (GLT1), o transportador de glutamato aspartato (GLAST) e o antiportador cisteína/glutamato, ou sistema xc– (Sxc–), presente em astrócitos, e o EAAT3 presente em neurônios. GLT1, GLAST e EAAT3 eliminam o glutamato sináptico e extra-sináptico, enquanto Sxc– medeia a troca de cisteína extracelular e glutamato intracelular através da membrana plasmática celular]. Sxc é um componente fundamental para o controle do glutamato extracelular e regulação por retroalimentação da liberação de glutamato [. A captação de cisteína fornece a cisteína intracelular necessária para a síntese de GSH]. Notavelmente, a NAC demonstrou ativar Sxc [ e induzir a expressão de GLT1.
Os receptores de glutamato são subdivididos em receptores ionotrópicos (ou seja, receptores α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato [AMPA], N-metil-D-aspartato e cainato), que formam canais iônicos controlados por ligantes, e receptores metabotrópicos de glutamato (mGlu), que são acoplados a proteínas G (Fig. 2). Ao ativar Sxc–, a NAC potencializa a ativação endógena dos receptores pré-sinápticos mGlu2, inibindo assim a liberação de glutamato das terminações nervosas excitatórias. Essa ação, combinada com a indução de GLT1 em astrócitos, pode explicar, pelo menos em parte, os efeitos benéficos da NAC em condições associadas à liberação excessiva de glutamato e comprometimento da homeostase do glutamato, e caracterizadas por plasticidade sináptica mal-adaptativa e morte neuronal excitotóxica. As condições associadas à homeostase alterada do glutamato incluem dependência de drogas, dor crônica, depressão, esquizofrenia e transtornos neurodegenerativos, sugerindo aplicações potenciais para a NAC como terapia adjuvante nesses transtornos. (Fig. 4) resume as ações da NAC sobre Sxc– e seus efeitos na homeostase do glutamato.
NAC e Dependência
Em estudos pré-clínicos, os receptores mGlu são alvos farmacoterapêuticos candidatos promissores no manejo dos transtornos por uso de substâncias. O papel da NAC na homeostase do glutamato estimulou pesquisas sobre o uso da NAC para o tratamento da dependência; a maioria dos ensaios pré-clínicos e clínicos da NAC em doenças neurológicas e psiquiátricas refere-se à dependência.
Estudos em modelos animais sugerem que a vulnerabilidade à recaída reflete uma alteração na homeostase do glutamato no núcleo accumbens. Em particular, o tratamento com cocaína em camundongos demonstrou causar uma perda bidirecional da plasticidade sináptica dependente de atividade no núcleo accumbens core, que é um defeito tanto na LTP quanto na LTD da transmissão sináptica excitatória. Isso foi associado à expressão reduzida de xCT (a subunidade catalítica de Sxc) e receptores mGlu2, sugerindo que uma ativação endógena defeituosa dos receptores mGlu2 no núcleo accumbens está subjacente à homeostase alterada do glutamato, que é, em última análise, responsável pela perda de controle no comportamento de busca por drogas e na recaída. O tratamento sistêmico de camundongos viciados em cocaína com NAC foi capaz de normalizar tanto a LTP quanto a LTD no núcleo accumbens; além disso, a ação da NAC foi inibida pelo potente antagonista do receptor mGlu2/3, LY341495.
Descobertas mais recentes sugerem que a NAC corrige as alterações na homeostase do glutamato associadas ao vício em drogas ao induzir GLT1, um transportador glial que elimina o glutamato extracelular e inibe a ativação de receptores extra-sinápticos envolvidos na indução e expressão de plasticidade sináptica mal-adaptativa, como os receptores mGlu5. Esse mecanismo pode ser pelo menos tão importante quanto a ativação de xCT para a capacidade da NAC de inibir a reinstalação da busca por cocaína, heroína e nicotina induzida por drogas e estímulos condicionados. Curiosamente, a NAC suprimiu a autoadministração de D9-tetrahidrocanabinol e canabidiol e a reinstalação induzida por estímulos condicionados em um modelo roedor de recaída de cannabis.
Dados clínicos fornecem algum suporte para a eficácia da NAC na prevenção de recaídas e na normalização da homeostase do glutamato. Em um estudo piloto aberto de 4 semanas com 23 indivíduos dependentes de cocaína em busca de tratamento, a NAC em doses de 1,2, 2,4 e 3,6 g/dia melhorou as taxas de retenção e foi bem tolerada. A maioria dos indivíduos que completaram o estudo (n = 16) interrompeu o uso de cocaína ou reduziu significativamente o uso de cocaína durante o tratamento. Em um estudo aberto, randomizado e cruzado, pacientes dependentes de cocaína apresentaram níveis mais elevados de glutamato no córtex cingulado anterior dorsal em comparação com controles saudáveis, conforme avaliado por espectroscopia de ressonância magnética de prótons. Nos pacientes dependentes de cocaína, os níveis de glutamato foram normalizados por uma única administração oral de NAC (2,4 g). Em um ensaio clínico randomizado controlado por placebo recente, conduzido para investigar o efeito da NAC e do treinamento de memória de trabalho na redução do uso de cocaína e do desejo intenso (craving) e na melhora da inibição, um tratamento de 25 dias com NAC (2,4 g/dia) foi associado a menos problemas com cocaína e urinas positivas para cocaína em comparação com o placebo. Neste estudo, no entanto, a NAC não teve efeitos sobre o desejo intenso por cocaína.
A eficácia da NAC no tratamento da dependência nem sempre é evidente. Por exemplo, a NAC reduziu consistentemente o uso de cannabis em adolescentes, mas não em adultos. Existem dados que sugerem eficácia na cessação do tabagismo. Uma revisão sistemática de nove estudos (165 pacientes) avaliando várias dependências (cocaína, cannabis, nicotina, metanfetamina, jogo patológico) confirmou o potencial da NAC para o tratamento da dependência, especialmente de cocaína e cannabis. O envolvimento das vias glutamatérgicas na fisiopatologia da dependência também foi confirmado. No entanto, outra revisão sistemática concluiu que as evidências para a NAC como tratamento para dependência são bastante limitadas e destacou que, embora vários estudos controlados tenham relatado resultados significativos para a cocaína, o maior e mais bem desenhado ensaio foi positivo versus placebo apenas em um pequeno subgrupo de participantes, que estavam abstinentes no início do ensaio. Finalmente, uma meta-análise recente de estudos clínicos com NAC em transtornos por uso de substâncias mostrou que a NAC é superior ao placebo na redução do desejo pela droga.
Apesar das inconsistências nas evidências clínicas atualmente disponíveis, a visão predominante no campo é que o perfil de segurança e tolerabilidade da NAC incentiva estudos adicionais sobre o uso do medicamento no tratamento da dependência e transtornos psiquiátricos associados. Estudos em larga escala sobre dependência de metanfetamina e outros transtornos aditivos estão em andamento.
NAC para o Tratamento da Depressão
A dor crônica e a depressão frequentemente coexistem, e a ativação de regiões cerebrais específicas associadas à chamada "matriz da dor", incluindo a ínsula, o córtex cingulado e a amígdala, desempenha um papel fundamental na regulação do humor e nos mecanismos de resiliência ao estresse. Curiosamente, o receptor mGlu2, cuja ativação endógena é potencializada pela NAC via ativação do Sxc–, conforme discutido nas seções anteriores, também foi associado à resiliência ao estresse. De acordo com isso, Nasca e colaboradores descobriram que o estresse crônico imprevisível causa grandes reduções nos receptores mGlu2 hipocampais exclusivamente em camundongos que não são resilientes ao estresse, e que camundongos sem receptores mGlu2 são mais suscetíveis ao estresse. Um estudo de acompanhamento motivado por essas descobertas mostrou que o estresse crônico causou uma diminuição nos receptores mGlu2 e xCT no hipocampo ventral por meio de um mecanismo epigenético. Um curto período de tratamento (3 dias) com NAC ou L-acetilcarnitina, mas não com fluoxetina, corrigiu o fenótipo semelhante à depressão nesses camundongos, induzindo resiliência ao estresse. Existem dados experimentais em camundongos de que os efeitos antidepressivos da NAC são bloqueados por antagonistas AMPA, sugerindo o envolvimento dos receptores AMPA nos efeitos semelhantes aos antidepressivos da NAC. O uso de NAC na depressão é apoiado pela presença de estresse oxidativo na depressão, sugerindo que a glutationa é um alvo de tratamento viável.
Os dados de ensaios clínicos estão alinhados com as evidências da pesquisa pré-clínica e sugerem o potencial da NAC como tratamento adjuvante à terapia antidepressiva. Um ensaio controlado por placebo com 252 pacientes com transtorno depressivo maior, randomizados para receber NAC ou placebo por 12 semanas como complemento ao tratamento antidepressivo padrão, com acompanhamento de até 16 semanas, não encontrou diferenças significativas nos sintomas depressivos avaliados pela Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Ǻsberg (MADRS) entre os dois grupos na semana 12 (desfecho primário). No entanto, outras diferenças entre os grupos foram significativas e favoráveis à NAC no desfecho pós-descontinuação de 16 semanas. Isso foi verdadeiro em outras situações. No ensaio de cessação do tabagismo de Prado e colegas, houve uma redução significativa na depressão, um desfecho secundário também observado no ensaio de transtorno de estresse pós-traumático de Kalivas e colegas. Por fim, o ensaio de FPI conduzido pela Rede de Pesquisa Clínica em Fibrose Pulmonar Idiopática relatou benefícios significativos da NAC na qualidade de vida relacionada à saúde mental, uma medida altamente associada ao humor avaliado psicometricamente. Uma meta-análise recente incluindo cinco estudos que avaliaram a NAC e 574 pacientes com depressão (291 randomizados para NAC e 283 para placebo) com acompanhamento de 12 a 24 semanas revelou melhorias significativamente maiores nos sintomas depressivos (MADRS) e na funcionalidade com NAC em comparação com placebo. A NAC foi associada a um perfil de segurança e tolerabilidade favorável, sobrepondo-se ao do placebo.
NAC na Esquizofrenia e no Transtorno Bipolar
Vários ensaios clínicos investigaram a utilidade da NAC adjuvante na esquizofrenia, com benefícios moderados sugeridos, particularmente para sintomas negativos. Especificamente, um ensaio duplo-cego com 140 pacientes com esquizofrenia crônica, descrito pela Colaboração Cochrane como um ensaio de "alta qualidade" que mediu desfechos clinicamente úteis (Escala de Síndrome Positiva e Negativa [PANSS] e Impressão Clínica Global [CGI]) por um período mais longo, comparou NAC adjuvante versus placebo. Os pacientes foram randomizados para NAC oral 1 g duas vezes ao dia ou placebo como complemento à terapia de manutenção. Após 24 semanas, houve melhorias significativamente maiores no grupo NAC nos escores totais, negativos e de medidas qualitativas gerais da PANSS (p = 0,009, 0,018 e 0,035, respectivamente) e nos escores de Gravidade da CGI (CGI-S) e Melhora da CGI (CGI-I) (p = 0,004 e 0,025, respectivamente). Nenhuma alteração significativa foi observada na subescala positiva da PANSS. Uma análise qualitativa de acompanhamento deste estudo mostrou melhora do estado mental para pacientes que receberam NAC.
Um benefício em termos de sintomas negativos da esquizofrenia também foi demonstrado em outro estudo de curto prazo, e a NAC demonstrou ter efeitos benéficos em modelos experimentais de esquizofrenia por meio da regulação da homeostase do glutamato. Embora existam estudos negativos, um estudo recente de 1 ano mostrou benefícios da NAC em relação ao placebo nos meses 9 e 12 para sintomas negativos, mas não para sintomas positivos, replicando os achados de estudos anteriores. Esse achado foi corroborado por uma metanálise subsequente. No entanto, são necessários mais estudos em condições reais, com poder estatístico adequado e períodos de acompanhamento apropriados, para confirmar o papel dos antioxidantes adjuvantes na esquizofrenia; nesse aspecto, a NAC é considerada uma intervenção promissora que deve ter prioridade no planejamento de tais ensaios.
Dados de vários estudos controlados e não controlados de NAC oral adjuvante 1 g duas vezes ao dia mostraram efeitos benéficos no componente depressivo do transtorno bipolar durante a fase de tratamento de manutenção. Em um ensaio clínico randomizado, foram observadas melhorias significativas em comparação com o placebo na MADRS e na Escala de Avaliação de Depressão Bipolar (BDRS) e em medidas de desfecho secundárias de estado clínico, qualidade de vida e funcionalidade. Os tamanhos de efeito no ponto final do estudo foram de médios a altos para as melhorias na MADRS e para 9 das 12 medidas secundárias. Não houve diferença significativa entre NAC e placebo na outra medida de desfecho primário, tempo para um novo episódio de humor. Dados de várias análises de subgrupo apoiam ainda mais os benefícios da NAC em termos de gravidade dos sintomas, funcionalidade, taxa de resposta, remissão de sintomas e qualidade de vida.
Uma fase aberta subsequente de 2 meses de um ensaio clínico randomizado controlado por placebo de NAC oral adjuvante 1 g duas vezes ao dia em 149 pacientes com depressão bipolar moderada mostrou melhora robusta na BDRS, qualidade de vida e funcionalidade. A latência para um novo episódio de humor não melhorou na fase controlada do estudo, na qual muito poucos participantes em ambos os braços tiveram recaída, sugerindo que a NAC pode não afetar a ciclagem entre estados de humor. No entanto, estudos mais recentes, porém mais curtos, não confirmaram esse resultado. Se isso reflete um efeito nulo verdadeiro, ou se a NAC leva mais tempo para agir, conforme sugerido pelos dois estudos iniciais (6 meses) e pelo estudo de Brieier na esquizofrenia (9 meses), ainda precisa ser determinado.
NAC no Transtorno Obsessivo-Compulsivo e Autismo
As propriedades antioxidantes da NAC e sua capacidade de modular neurotransmissores como glutamato e dopamina também levaram a NAC adjuvante a ser investigada no transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), onde acredita-se que a atividade glutamatérgica excessiva e a sinalização alterada de dopamina desempenhem um papel. Houve benefícios (melhorias na Escala Obsessivo-Compulsiva de Yale-Brown e na CGI-S após 12 semanas), em comparação com o placebo, embora não na CGI-I. No entanto, revisões sistemáticas de ensaios clínicos em TOC encontraram dados robustos limitados para os efeitos do tratamento com NAC no TOC, e são necessários mais estudos.
Embora os parâmetros de estresse oxidativo possam estar elevados em crianças com um transtorno do espectro autista, sugerindo um papel para a NAC no domínio da irritabilidade, as evidências são inconsistentes e limitadas por estudos com tamanho amostral pequeno ou tamanho de efeito pequeno. Níveis diminuídos de GSH, GPx, cisteína e metionina, e aumentos nas concentrações de GSSG, em comparação com controles, foram demonstrados em vários estudos, enquanto os níveis de homocisteína, SOD e cistationina não se mostraram consistentemente diferentes entre crianças com autismo e controles. Um papel da NAC no suporte ao metabolismo mitocondrial foi demonstrado em modelos pré-clínicos de transtorno do espectro autista, revisado em Frye e Berk, 2019, e resultados promissores, embora mistos, foram observados em alguns aspectos do transtorno do espectro autista no número limitado de estudos realizados até o momento. Ensaios clínicos maiores são necessários para determinar se os sintomas centrais do autismo podem responder ao tratamento com NAC.
NAC para o Tratamento da Dor Crônica
Todos os tipos de dor crônica, como dor nociceptiva, inflamatória, neuropática e neurovascular, são caracterizados pelo desenvolvimento de sensibilização nociceptiva. Esta é a amplificação da transmissão da dor ao longo de todo o neuraxe da dor, desde nociceptores periféricos até as regiões superiores do SNC que formam a “matriz da dor” e codificam os aspectos perceptivos, cognitivos e emocionais da dor. Os receptores mGlu2 são encontrados em muitas estações do neuraxe da dor e modulam negativamente a transmissão da dor na primeira sinapse da dor entre fibras aferentes primárias e neurônios de segunda ordem nos cornos dorsais da medula espinhal. Em um estudo realizado para dissecar o papel dos receptores mGlu2 e mGlu3 no controle endógeno da dor inflamatória, camundongos sem receptores mGlu2 apresentaram amplificação da dor na segunda fase do teste da formalina, o que reflete o desenvolvimento de sensibilização nociceptiva na medula espinhal.
O papel estabelecido dos receptores mGlu2 na modulação da transmissão da dor motivou investigações sobre os efeitos da NAC em modelos animais de dor inflamatória e neuropática. Bernabucci e colaboradores descobriram que a NAC induziu analgesia em modelos de dor inflamatória e no modelo de lesão por constrição crônica da dor neuropática]. Além disso, a analgesia induzida pela NAC foi abolida pela inibição farmacológica do Sxc ou pelo antagonista do receptor mGlu2/3, LY341495, sugerindo que a NAC alivia a dor crônica ao amplificar a ativação endógena dos receptores mGlu2 [. Outros mecanismos potenciais subjacentes à ação da NAC na dor neuropática incluem a ativação da metaloprotease de matriz tipo 9 e a diminuição da fosforilação da p38 MAP quinase na medula espinhal.
Evidências pré-clínicas que apoiam um efeito benéfico da NAC na dor crônica também são fornecidas por um modelo de neuropatia diabética. Um estudo investigando os efeitos da NAC no canal TRPM2 do gânglio da raiz dorsal em ratos diabéticos mostrou que a NAC preveniu o aumento da atividade do canal (influxo de cálcio) e o estresse oxidativo associado ao diabetes induzido por estreptozotocina.
Em conjunto, os achados de estudos pré-clínicos em modelos animais sugerem que a NAC tem potencial para o tratamento da dor neuropática crônica, incluindo a neuropatia diabética. Claramente, esses dados precisam ser confirmados em ensaios clínicos. Atualmente, estudos em humanos são extremamente limitados. Um estudo recente em voluntários saudáveis avaliando os efeitos da NAC nos limiares de dor térmica e nos potenciais evocados por laser mostrou que a administração oral aguda de NAC foi capaz de inibir a transmissão da dor, fornecendo suporte para o potencial terapêutico da NAC para pacientes com dor crônica.
NAC PARA DOENÇA CARDIOVASCULAR
A disfunção mitocondrial cardíaca está implicada em doenças cardiovasculares como cardiomiopatias, insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio. Consequentemente, a NAC foi investigada em numerosos modelos experimentais e estudos humanos abrangendo uma ampla gama de doenças cardiovasculares, amplamente revisados em Frye and Berk, 2019. No entanto, a aplicação da NAC no manejo dessas condições na prática clínica permanece limitada, e as evidências de ensaios clínicos são frequentemente conflitantes.
Vários mecanismos de ação da NAC foram propostos em diferentes doenças cardiovasculares, incluindo o aumento do metabolismo do NO pelo fornecimento de grupos sulfidrila livres necessários para a ativação da guanilato ciclase, inibição da enzima conversora de angiotensina, prevenção da oxidação de compostos de nitrato, redução de ROS e outros radicais livres, atividade anti-inflamatória e efeitos antiplaquetários.
Uma revisão sistemática de dados de pacientes com insuficiência cardíaca, fibrilação atrial, infarto do miocárdio, hipertensão, aterosclerose, doença cardíaca isquêmica ou submetidos a cirurgia cardiotorácica identificou uma variedade de efeitos cardiovasculares benéficos da NAC. Por exemplo, em pacientes submetidos a cirurgia cardiotorácica, a NAC diminuiu significativamente o risco de desenvolver fibrilação atrial pós-operatória; também reduziu a lesão de isquemia-reperfusão, potencializou os efeitos vasodilatadores da nitroglicerina e dos inibidores da enzima conversora de angiotensina, e reduziu o estresse oxidativo miocárdico. Na doença cardíaca isquêmica, a administração concomitante de nitroglicerina intravenosa e NAC foi capaz de aumentar os efeitos hemodinâmicos sistêmicos e coronarianos relacionados à nitroglicerina. Além disso, a NAC preveniu e reverteu a tolerância aos nitratos. Em pacientes com infarto do miocárdio, a NAC combinada com estreptoquinase diminuiu significativamente o estresse oxidativo, melhorou a função ventricular e reduziu os episódios de infarto agudo do miocárdio; também preveniu a remodelação cardíaca. Na aterosclerose, a terapia com NAC pareceu inibir a degradação extracelular e melhorar a estabilidade vascular tanto nos estágios iniciais quanto tardios da aterosclerose. Em pacientes em hemodiálise com insuficiência cardíaca, a NAC foi associada a uma redução dos sintomas de insuficiência cardíaca e de outros eventos cardiovasculares.
Em um estudo randomizado controlado por placebo com 251 pacientes com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMCSST) submetidos a angioplastia primária, a NAC em alta dose (1200 mg em bolus IV antes da angioplastia e 1200 mg em bolus IV duas vezes ao dia por 48 horas após a angioplastia) reduziu o estresse oxidativo. Benefícios clínicos em comparação com o placebo em termos de lesão de reperfusão miocárdica não foram aparentes. Resultados mais encorajadores surgiram de um estudo recente em pacientes com IAMCSST submetidos a angioplastia primária. O estudo randomizado controlado por placebo com 112 pacientes avaliou os efeitos da NAC intravenosa em alta dose (29 g ao longo de 2 dias) versus placebo no tamanho do infarto, avaliado por ressonância magnética cardíaca precoce. Todos os pacientes receberam nitroglicerina em baixa dose concomitante (7,2 mg ao longo de 2 dias). O estudo mostrou um tamanho de infarto do miocárdio 5,5% menor em termos absolutos nos pacientes tratados com NAC em comparação com os pacientes tratados com placebo (redução de tamanho de 16,5% versus 11,0%, p = 0,02). A recuperação miocárdica com NAC foi mais que o dobro em comparação com o placebo (60% vs. 27%, p < 0,01).
A capacidade da NAC de proteger contra as complicações cardiovasculares associadas ao diabetes foi abordada em uma revisão sistemática recente que identificou 49 artigos relatando estudos in vitro e in vivo investigando os efeitos cardíacos da NAC, principalmente em modelos animais de diabetes. Um grande conjunto de dados pré-clínicos sugerindo um efeito cardioprotetor da NAC no diabetes foi destacado, provavelmente relacionado à capacidade da NAC de reduzir o estresse oxidativo. No diabetes, como em outras áreas terapêuticas, há necessidade de ensaios clínicos para confirmar os benefícios da NAC.
NAC PARA NEFROPATIA INDUZIDA POR CONTRASTE
A administração intravascular de meios de contraste para técnicas de imagem radiológica pode resultar em disfunção renal aguda. A prevenção da nefropatia induzida por contraste (CIN), geralmente definida como um aumento de ≥ 25% no nível de creatinina sérica em relação ao basal, é crucial porque mesmo pequenas alterações na função renal estão associadas ao aumento da morbidade e mortalidade. A incidência de CIN na população geral varia de 1% a 6%, enquanto pode atingir 50% em populações especiais, incluindo pacientes com diabetes, insuficiência renal pré-existente e múltiplas comorbidades. As estratégias preventivas amplamente aceitas para CIN incluem expansão de volume com soro fisiológico intravenoso ou bicarbonato de sódio e o uso de meios de contraste de baixa osmolaridade ou iso-osmolares.
Devido às suas propriedades antioxidantes e vasodilatadoras renais, a NAC tem sido extensivamente investigada para a prevenção de CIN em pacientes submetidos a procedimentos diagnósticos e intervencionistas coronários, com resultados mistos. Devido a essas incertezas, as evidências que apoiam o uso generalizado de NAC para prevenir CIN são atualmente consideradas insuficientes. Como consequência, não está disponível um protocolo universalmente aceito para o uso de NAC na prevenção de CIN.
No entanto, resultados promissores surgiram de um estudo envolvendo 354 pacientes consecutivos com STEMI submetidos a angioplastia primária que investigou a NAC para a prevenção de CIN. Os pacientes foram randomizados para dose padrão de NAC (600 mg IV em bolus antes da angioplastia primária e 600 mg por via oral, duas vezes ao dia por 48 horas após a angioplastia), dose dupla de NAC (1200 mg IV em bolus antes da angioplastia primária e 1200 mg por via oral, duas vezes ao dia por 48 horas após a angioplastia) e placebo. CIN foi relatada em 33% dos pacientes tratados com placebo e em 15% e 8% dos pacientes tratados com dose padrão e dose dupla de NAC, respectivamente (p < 0,001). Os desfechos hospitalares foram significativamente melhores nos pacientes tratados com NAC em comparação com aqueles tratados com placebo. Por exemplo, a mortalidade hospitalar foi de 11% nos pacientes tratados com placebo e 3,4% naqueles tratados com NAC (p = 0,005).
Em contraste, no estudo randomizado, controlado por placebo, com 251 pacientes com IAMCSST submetidos a angioplastia primária, discutido na seção anterior, a NAC em alta dose (1200 mg em bolus IV duas vezes ao dia por via intravenosa por 48 horas) foi associada a uma incidência numericamente menor de NIC em pacientes tratados com NAC versus placebo (14% vs. 20%), mas a diferença entre os dois grupos de tratamento não foi estatisticamente significativa, possivelmente porque o estudo estava claramente com poder insuficiente (1200 pacientes seriam necessários para alcançar significância estatística em relação a este desfecho). Um grande estudo randomizado com 720 pacientes com IAMCSST submetidos a angioplastia primária comparou quatro regimes profiláticos de NIC: hidratação apenas com cloreto de sódio e hidratação com cloreto de sódio mais NAC (oral), bicarbonato de sódio (infusão) ou NAC mais bicarbonato de sódio. A taxa geral de NIC foi de 21,9%. Neste estudo, a adição de NAC, bicarbonato de sódio ou NAC mais bicarbonato de sódio à hidratação com cloreto de sódio não reduziu a incidência de NIC.
Revisões sistemáticas da literatura e metanálises avaliando a NAC para prevenção de NIC em intervenções de angioplastia também estão disponíveis. Uma metanálise de cinco ensaios clínicos randomizados e controlados envolvendo um total de 643 pacientes com função renal comprometida submetidos a procedimentos cardiovasculares constatou que a adição de NAC à hidratação com soro fisiológico IV reduziu a NIC em 20% em comparação com a hidratação isolada. Mais recentemente, foi realizada uma metanálise que incluiu 48 ensaios randomizados controlados para comparar diferentes estratégias de prevenção de NIC versus hidratação em pacientes com doença renal crônica submetidos a angiografia coronariana. Cinco estratégias reduziram significativamente as chances de NIC e, entre elas, a NAC (avaliada em 27 ensaios com um total de 5694 pacientes) foi a mais eficaz (odds ratio 0,77, IC 95% 0,65–0,91, p = 0,002). De acordo com a análise de subgrupos, o benefício da NAC foi mais evidente em pacientes que receberam doses mais altas de contraste. Uma metanálise publicada anteriormente avaliando a eficácia da NAC em alta dose para a prevenção de NIC parece apoiar esse conceito. A NAC em alta dose foi definida a priori como uma dose diária superior a 1200 mg ou uma dose única peri-procedimento superior a 600 mg, sendo peri-procedimento definido como imediatamente ou dentro de 4 horas da exposição planejada ao agente de contraste. Dezesseis estudos prospectivos de pacientes (tamanho total da amostra de 1677 indivíduos) randomizados para NAC administrada por via oral ou intravenosa versus um grupo controle (842 designados para NAC em alta dose, 835 para o braço controle) foram incluídos nesta metanálise. O tamanho do efeito geral revelou um odds ratio de 0,46 (IC 95% 0,33–0,63, p < 0,0001) para a ocorrência de NIC com o uso de NAC em alta dose, sugerindo um efeito protetor significativo.
Uma revisão sistemática recente apontou que os desfechos relacionados aos efeitos da NAC na função renal são muito variáveis, com uma taxa de resultados positivos dos ensaios analisados de 39% para NAC oral e 29% para NAC intravenosa. Vale destacar que nenhum ensaio relatou efeitos prejudiciais associados ao uso de NAC, e os eventos adversos relacionados à NAC foram raros.
USO DE NAC EM OFTALMOLOGIA
O efeito da NAC tópica e oral em diversas condições oftalmológicas foi investigado em vários pequenos ensaios, com resultados promissores. Atualmente, a maior parte das evidências que apoiam o uso de NAC em oftalmologia provém de estudos sobre RP.
NAC para o Tratamento da Retinite Pigmentosa
Na RP, um grande número de mutações em muitos genes diferentes leva à morte dos fotorreceptores bastonetes. Uma vez que ocorre morte generalizada das células bastonetes, os fotorreceptores cones degeneram gradualmente, causando perda visual e cegueira completa. As células bastonetes são caracterizadas por um consumo de oxigênio muito elevado. À medida que as células bastonetes morrem, o consumo de oxigênio diminui enquanto o suprimento de oxigênio permanece inalterado, levando à hiperóxia na retina.
Em um modelo suíno transgênico de RP, houve dano oxidativo progressivo dos fotorreceptores cones após a morte das células bastonetes. Estudos em múltiplos modelos murinos de RP mostraram que uma mistura de antioxidantes preveniu o dano oxidativo às células cones e promoveu a função e sobrevivência das células cones. A NAC oral promoveu a função e sobrevivência das células cones em um modelo murino de RP.
Os resultados de estudos pré-clínicos em modelos animais são, pelo menos em parte, refletidos nos achados de estudos em seres humanos. Pacientes com RP apresentam uma redução significativa na razão GSH/GSSG no humor aquoso e um aumento significativo no teor de carbonila proteica, sugerindo estresse oxidativo e dano oxidativo nos olhos desses pacientes.
O estudo FIGHT RP foi um estudo de variação de doses com o objetivo de testar a segurança da NAC oral e seu efeito em diversos parâmetros da função visual em pacientes com RP. Havia três coortes com 10 participantes em cada. A coorte 1 recebeu 600 mg de NAC duas vezes ao dia durante 3 meses e depois 600 mg três vezes ao dia durante 3 meses, a coorte 2 recebeu 1200 mg duas vezes ao dia durante 3 meses e depois 1200 mg três vezes ao dia durante 3 meses, e a coorte 3 recebeu 1800 mg duas vezes ao dia durante 3 meses e depois 1800 mg três vezes ao dia durante 3 meses. A medida de desfecho primário foi a segurança, e os desfechos secundários principais foram a alteração média da melhor acuidade visual corrigida (BCVA) basal, a alteração média da sensibilidade macular basal medida por microperimetria, a alteração da largura da zona elipsóide basal nas semanas 12 e 24, e os níveis de NAC no humor aquoso e no plasma. Não houve eventos adversos graves e 11 eventos adversos relacionados ao medicamento, nove dos quais envolvendo o trato gastrointestinal. Oito foram leves e resolvidos espontaneamente e três foram moderados, ocorrendo durante a dosagem três vezes ao dia e resolvidos após redução da dose para administração duas vezes ao dia. A dose máxima tolerada foi determinada como 1800 mg duas vezes ao dia. Durante o uso de NAC, os participantes mostraram evidências de melhora na função dos cones. A evidência mais forte foi uma melhora na sensibilidade macular, que foi maior na coorte 3. Como 1800 mg de NAC duas vezes ao dia foi muito bem tolerado e a coorte 3 apresentou a maior melhora na sensibilidade macular, essa foi selecionada como a dose para um estudo multicêntrico com o objetivo de determinar a segurança a longo prazo da NAC e se a NAC a longo prazo pode promover a sobrevivência dos cones em pacientes com RP.
No FIGHT RP, bons níveis intraoculares de NAC foram obtidos com dosagem oral. O nível médio no humor aquoso ficou na faixa de 100 ng/ml na coorte 1 e 300 ng/ml nas coortes 2 e 3. A MAVC média basal foi de 72 letras (Snellen 20/40) na coorte 1 e 74 e 75 letras nas coortes 2 e 3, respectivamente, o que corresponde aproximadamente a Snellen 20/32. Com essa boa visão basal, foi surpreendente observar um aumento gradual e constante da MAVC durante o período de tratamento em cada coorte, que foi estatisticamente significativo (modelos de efeitos mistos lineares). Como as alterações aleatórias tendem a flutuar, um aumento progressivo constante dificilmente se deve ao acaso. A sensibilidade macular foi medida com o instrumento de microperimetria Macular Integrity Assessment, que mede a sensibilidade em 68 pontos e calcula a sensibilidade média a partir dessas 68 medições. Houve um aumento constante da sensibilidade média durante o período de tratamento em cada coorte, sendo maior na coorte 3, com 0,15 dB/mês (p = 0,008). A melhora na sensibilidade média entre o basal e a semana 24 foi estatisticamente significativa nas coortes 2 e 3. Não houve alteração em relação ao basal na largura da zona elipsoide em nenhuma das coortes durante o tratamento; este é um resultado promissor, mas não é definitivo porque 6 meses podem ser muito curtos para detectar uma alteração na ausência de tratamento.
Assim, o estudo FIGHT RP mostrou que a NAC oral é segura em pacientes com RP, com uma dose máxima tolerada de 1800 mg duas vezes ao dia que resultou em bons níveis intraoculares. Melhoras graduais na acuidade visual e na sensibilidade macular sugerem a possibilidade de melhora na função dos cones durante um período de tratamento de 24 semanas. Um grande ensaio clínico multicêntrico controlado por placebo está sendo planejado para determinar se a NAC oral de longo prazo pode promover a sobrevivência e função dos cones e reduzir a incapacidade visual em pacientes com RP.
PRECAUÇÕES DE USO
Dados de estudos clínicos e de uso extensivo na prática clínica e como suplemento de venda livre demonstraram que a NAC oral é geralmente bem tolerada e segura, mesmo em doses elevadas.
NAC raramente foi associada a eventos adversos clinicamente significativos (SmPC (Zambon) NAC oral). O evento adverso mais frequentemente relatado é desconforto gastrointestinal (êmese, diarreia). Em casos muito raros, foram relatadas reações cutâneas graves em resposta à NAC intravenosa, com relação temporal com a administração de NAC. Uma redução na agregação plaquetária durante a administração de NAC foi observada em alguns estudos, mas a relevância clínica desses achados é incerta. A NAC também apresenta um perfil favorável em termos de interações farmacológicas, com poucas interações medicamentosas descritas. Estas incluem medicamentos antitussígenos, antibióticos orais e nitroglicerina. Em particular, agentes antitussígenos não devem ser administrados concomitantemente com NAC, pois uma diminuição do reflexo da tosse pode resultar no acúmulo de secreções brônquicas. A administração de antibióticos orais e NAC deve preferencialmente ser espaçada por pelo menos 2 horas, pois sua coadministração pode estar associada à diminuição da atividade antibiótica. Isso deve ser contraposto às evidências de estudos em biofilmes de que a NAC pode aumentar a atividade de antibióticos em infecções respiratórias das vias aéreas ao inibir e/ou desorganizar a formação de biofilmes (revisado em).
A administração concomitante de NAC e nitroglicerina deve ser evitada, pois induz hipotensão. Se a administração concomitante não puder ser evitada, os pacientes devem ser monitorados quanto à hipotensão e alertados sobre a possível ocorrência de hipotensão e cefaleia. Há também alguma sugestão de que a inibição de ROS, por exemplo, pela administração de NAC, pode atenuar as adaptações ao exercício.
Apesar da segurança e tolerabilidade geral da NAC, algumas precauções são recomendadas. Pacientes com asma brônquica devem ser monitorados de perto durante o tratamento com NAC, que deve ser interrompida assim que ocorrer broncoespasmo. A NAC é contraindicada em crianças com idade < 2 anos, pois os mucolíticos podem causar obstrução brônquica em crianças pequenas. Recomenda-se cautela em pacientes com úlcera péptica ou histórico dessa condição. A NAC também é contraindicada em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes, e durante a gravidez e amamentação.
Finalmente, deve-se lembrar que as reações redox desempenham um papel fundamental nas vias de sinalização envolvidas na prevenção de danos celulares e na maturação celular. Foi sugerido que uma resposta bifásica dose-resposta (efeito hormese) pode ocorrer com a NAC, em que altas doses de NAC e um bloqueio completo da produção de ROS podem nem sempre ser benéficos. Além disso, como a NAC é facilmente oxidada ao seu dissulfeto di-NAC, que possui efeitos oxidativos em vez de redutivos, a fonte e a forma de NAC ingerida podem causar grande variabilidade na resposta ao tratamento e devem ser levadas em consideração.
CONCLUSÃO
A NAC é um pequeno derivado sintético da L-cisteína que foi extensivamente investigada e usada por mais de 50 anos para o tratamento de várias condições. A atividade terapêutica da NAC depende de sua capacidade de fornecer grupos sulfidrila redutores e de atuar como precursora da GSH para reabastecer o pool intracelular de GSH quando este é depletado em condições de estresse oxidativo, em processos de detoxificação de drogas, ou em outras condições que levam ao déficit de GSH. Vários outros mecanismos de ação da NAC, incluindo modulação da disfunção mitocondrial, apoptose e processos inflamatórios, surgiram do intenso programa de pesquisa envolvendo essa molécula, sendo a ação modulatória da NAC sobre a homeostase do glutamato talvez a mais bem caracterizada. Ao ativar a Sxc–, um componente chave no controle do glutamato extracelular, e induzir GLT1, a NAC previne a liberação excessiva e neurotóxica de glutamato das terminações nervosas excitatórias.
Essas múltiplas ações da NAC estimularam estudos abordando o potencial da NAC em uma ampla gama de áreas terapêuticas, incluindo doenças impulsionadas pelo estresse oxidativo, bem como condições caracterizadas por homeostase do glutamato prejudicada. Na presente revisão, nos concentramos nas seis áreas em que trabalhamos (doenças pulmonares, intoxicações, distúrbios do SNC, doença cardiovascular, CIN e condições oftalmológicas), enquanto convidamos os leitores a consultar uma revisão sistemática da literatura recentemente publicada sobre o uso terapêutico da NAC na medicina, para uma visão abrangente do tópico.
Com relação à NAC e doenças respiratórias, além do papel estabelecido como mucolítico na bronquite crônica, a NAC se mostrou eficaz na redução do risco de exacerbação em pacientes com DPOC. Juntamente com outros medicamentos contendo grupos sulfidrila, a NAC é atualmente mencionada como terapia adjuvante pelas diretrizes GOLD 2020 para o manejo da DPOC. A dose oral licenciada de NAC de 600 mg/dia parece ser suficiente para prevenir exacerbações da DPOC, embora pacientes com obstrução das vias aéreas possam se beneficiar de doses ≥ 1200 mg/dia. Em contraste com a DPOC, evidências de ensaios clínicos randomizados mostraram que a monoterapia com NAC pode, em geral, não ser recomendada para pacientes com FPI, outra condição respiratória na qual a NAC foi extensivamente investigada. No entanto, a análise de SNPs mostrou que pacientes com um genótipo específico (TOLLIP rs3750920) têm uma melhor resposta à NAC em comparação com a população geral com FPI. Esses achados, e os potenciais efeitos antifibróticos in vitro, quando confirmados em ensaios maiores, destacam o potencial da genotipagem de pacientes e da medicina de precisão na identificação de pacientes com FPI que podem se beneficiar da NAC, tanto na medicina pulmonar quanto em outras áreas terapêuticas, como FC e bronquiectasias não relacionadas à FC.
O manejo da intoxicação por medicamentos é outra área terapêutica onde a NAC há muito ocupa uma posição estabelecida. As evidências disponíveis mostram que os protocolos atuais são eficazes para a maioria dos pacientes que se apresentam precocemente (< 8 horas) após a ingestão de overdose de paracetamol. Uma área interessante de pesquisa atual diz respeito ao uso de NAC para a desintoxicação de outros compostos, incluindo metais pesados.
Devido às suas propriedades como antioxidante e modulador da neurotransmissão (particularmente a transmissão glutamatérgica), a NAC há muito atrai considerável interesse como tratamento adjuvante às terapias para uma ampla gama de transtornos do SNC. No presente artigo, focamos em quatro áreas principais: dor crônica (neuropática), sintomas depressivos, esquizofrenia e dependência química. Estudos pré-clínicos com NAC são promissores em todas essas áreas. Ensaios clínicos abordando o papel da NAC no tratamento da dor crônica atualmente são escassos ou estão apenas começando a surgir. As evidências clínicas de estudos com NAC na depressão estão, em geral, de acordo com os achados pré-clínicos e sugerem um papel da NAC como tratamento adjuvante à terapia antidepressiva para melhora dos sintomas. O papel da NAC no tratamento da dependência química foi extensivamente investigado, especialmente em pacientes dependentes de cocaína ou cannabis, com resultados mistos em termos de prevenção de recaídas. Há necessidade de estudos maiores, considerando a atual falta de abordagens eficazes para a dependência química e a relevância social dessa condição.
A NAC também foi investigada em uma ampla gama de condições cardiovasculares, com resultados conflitantes emergindo de ensaios clínicos. No geral, o uso de NAC na prática clínica cardiovascular é limitado. Uma área promissora parece ser o uso de NAC para a prevenção de complicações cardiovasculares em pacientes com diabetes. Em pacientes submetidos a angioplastia primária, a NAC pode desempenhar um papel na prevenção de danos renais induzidos por NCI. No entanto, as evidências clínicas de ensaios que avaliam a eficácia da NAC nessa indicação são mistas e consideradas insuficientes para inclusão nas diretrizes atuais. Nessa área, a análise de subgrupos identificou pacientes que podem se beneficiar da adição de NAC às medidas preventivas recomendadas, destacando a importância de estratificar os pacientes para otimizar os resultados do tratamento.
Quanto ao uso de NAC em oftalmologia, os resultados do ensaio FIGHT RP demonstraram melhora na função dos cones em pacientes com RP durante um período de tratamento de 24 semanas com NAC. Isso sugere que parte da disfunção visual se deve a cones que estão funcionando de forma subótima devido ao estresse oxidativo. É razoável levantar a hipótese de que a redução a longo prazo do estresse oxidativo com NAC oral possa promover a sobrevivência dos cones e, assim, interromper ou retardar a redução inexorável dos campos visuais que leva à cegueira. Um grande ensaio clínico de fase III, multicêntrico, controlado por placebo e duplo-cego está sendo planejado para testar essa hipótese.
Em conclusão, mais de 50 anos de uso clínico demonstraram que a NAC é eficaz, segura e geralmente bem tolerada. Além disso, ensaios clínicos recentes, apesar da grande variabilidade nos resultados de eficácia, confirmaram consistentemente o perfil de segurança favorável da NAC em uma ampla gama de áreas terapêuticas. Embora ainda haja muito a ser feito para estabelecer definitivamente a NAC em algumas das condições consideradas nesta revisão, esta molécula possui várias propriedades que a tornam um tratamento adjuvante ideal para terapias estabelecidas para doenças complexas, incluindo um perfil farmacocinético favorável com poucas interações medicamentosas relevantes. A NAC é um medicamento de baixo custo que já se mostrou fácil de ser reaproveitado. Por fim, a medicina de precisão e uma maior compreensão da farmacogenética dos SNPs podem, em última análise, ser úteis para melhorar a eficácia do tratamento com NAC, identificando pacientes com probabilidade de se beneficiar.
CONSENTIMENTO PARA PUBLICAÇÃO
Não aplicável.
FINANCIAMENTO
Michael Berk é apoiado por uma NHMRC Senior Principal Research Fellowship (1059660 and 1156072).
CONFLITO DE INTERESSES
Ganesh Raghu relata serviços de consultoria para a Zambon Pharma SpA e apoio de bolsa de pesquisa do National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, EUA, para estudos de IPF com NAC.
Hartmut Jaeschke relata o recebimento de financiamento dos National Institutes of Health por meio das bolsas R01 NIDDK102142 e R01 NIDDK070195.
Michael Berk recebeu Apoio de Bolsa/Pesquisa do NIH, Cooperative Research Centre, Simons Autism Foundation, Cancer Council of Victoria, Stanley Medical Research Foundation, Medical Benefits Fund, National Health and Medical Research Council, Medical Research Futures Fund, Beyond Blue, Rotary Health, A2 milk company, Meat and Livestock Board, Woolworths, Avant e Harry Windsor Foundation, foi palestrante para Astra Zeneca, Lundbeck, Merck, Pfizer, e atuou como consultor para Allergan, Astra Zeneca, Bioadvantex, Bionomics, Collaborative Medicinal Development, Lundbeck, Merck, Pfizer e Servier.
Peter M. A. Calverley relata financiamento do Medical Research Council, programa EU HORIZON 2020, Wellcome Trust, GSK, Boehringer Ingelheim e Novartis. Ele palestrou em reuniões organizadas por GSK, Boehringer Ingelheim, Recipharm, Zambon e Phillips Respironics. Ele aconselhou a Recipharm, Phillips Respironics e Zambon sobre condução de estudos e desenvolvimento de produtos.
Luca Richeldi relata o recebimento de financiamento de apoios de pesquisa da Roche e Boehringer Ingelheim. Ele também relata o recebimento de honorários ou taxas de consultoria: Boehringer Ingelheim, Roche, Biogen, FibroGen, Sanofi-Aventis, Anthera, Promedior, ImmuneWorks, Asahi-Kasei, Bayer, Celgene, RespiVant, Nitto, Bristol Myers Squibb, Prometic, Pliant Therapeutics, Toray, Global Blood Therapeutics, Zambon, Veracyte, Acceleron, CSL Behring.
Os outros autores declaram não haver conflito de interesses, financeiro ou de outra natureza.
Referências
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Usos terapêuticos existentes e potenciais da N-acetilcisteína: A necessidade de conversão em glutationa intracelular para benefícios antioxidantes.
A química e as atividades biológicas da N-acetilcisteína.
Antioxidantes para uso terapêutico: Por que apenas alguns fármacos estão em uso clínico?
N-acetilcisteína para terapia antioxidante: Farmacologia e utilidade clínica.
Avaliação laboratorial e clínica das propriedades mucolíticas da acetilcisteína.
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Estresse oxidativo durante hepatotoxicidade por acetaminofeno: Fontes, papel fisiopatológico e potencial terapêutico.
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Estresse oxidativo, mitocôndrias e mecanismos de morte celular na lesão hepática induzida por medicamentos: Lições aprendidas com a hepatotoxicidade do paracetamol.
Translocação nuclear da endonuclease G e do fator indutor de apoptose durante a lesão de células hepáticas induzida por paracetamol.
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Mecanismos de morte celular induzida por paracetamol em hepatócitos humanos primários.
O mecanismo subjacente à hepatotoxicidade induzida por paracetamol em humanos e camundongos envolve dano mitocondrial e fragmentação do DNA nuclear.
Biomarcadores mitocondriais séricos e padrões moleculares associados a danos são mais elevados em pacientes com overdose de paracetamol com mau prognóstico.
Necrose hepática induzida por paracetamol. IV. Papel protetor da glutationa.
Necrose hepática induzida por paracetamol. II. Papel da ligação covalente in vivo.
Dose e duração do paracetamol e da acetilcisteína: Passado, presente e futuro.
Overdose de paracetamol. 662 casos com avaliação do tratamento com acetilcisteína oral.
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Envenenamento e toxicidade por paracetamol.
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Mudança na zona de risco do nomograma com testes seriados após overdose aguda de paracetamol: Uma análise retrospectiva de banco de dados.
Efeitos da N-acetilcisteína na ligação covalente do paracetamol e na necrose hepática em camundongos.
Papel da glutationa na prevenção da hepatotoxicidade induzida por acetaminofeno pela N-acetil-L-cisteína in vivo: Estudos com N-acetil-D-cisteína em camundongos.
Mecanismo de ação da N-acetilcisteína na proteção contra a hepatotoxicidade do acetaminofeno em ratos in vivo.
Novos mecanismos de proteção contra a hepatotoxicidade do acetaminofeno em camundongos pela glutationa e N-acetilcisteína.
Regeneração hepática após hepatotoxicidade por acetaminofeno: Mecanismos e oportunidades terapêuticas.
Indução da biogênese mitocondrial protege contra a hepatotoxicidade do acetaminofeno.
Tratamento prolongado com N-acetilcisteína retarda a recuperação hepática da hepatotoxicidade por acetaminofeno.
Intoxicação por paracetamol (acetaminofeno).
Acetilcisteína intravenosa na insuficiência hepática fulminante induzida por paracetamol: Um ensaio clínico prospectivo controlado.
Comparação dos protocolos de acetilcisteína intravenosa de 20 horas e oral de 72 horas para o tratamento da intoxicação aguda por acetaminofeno.
O protocolo oral de acetilcisteína é o melhor tratamento para intoxicação por acetaminofeno de apresentação tardia?
Acetilcisteína intravenosa versus oral.
Comparação direta da acetilcisteína intravenosa de 20 horas, oral de 36 horas e oral de 72 horas para o tratamento da intoxicação aguda por acetaminofeno.
Concentrações de metabólitos do paracetamol após overdose de baixo risco tratada com infusão abreviada de acetilcisteína de 12 horas versus 20 horas.
O ensaio NACSTOP: Um ensaio multicêntrico controlado por cluster de interrupção precoce da acetilcisteína na overdose de acetaminofeno.
Devemos tratar a overdose muito grande de paracetamol de forma diferente?
A concentração plasmática de paracetamol na apresentação hospitalar tem uma relação dose-dependente com lesão hepática, apesar do tratamento imediato com acetilcisteína intravenosa.
Qual é a dose mais adequada de N-acetilcisteína após overdose maciça de acetaminofeno?
Fatores de risco e mecanismos das reações anafilactoides à acetilcisteína na overdose de acetaminofeno.
O tratamento tardio com 4-metilpirazol protege contra a hepatotoxicidade do acetaminofeno em camundongos pela inibição da c-Jun N-terminal quinase.
O 4-metilpirazol protege contra a hepatotoxicidade do acetaminofeno em camundongos e em hepatócitos humanos primários.
Relato de caso de intoxicação maciça por acetaminofeno tratada com uma nova "terapia tripla": N-acetilcisteína, 4-metilpirazol e hemodiálise.
Tendências nas taxas de eventos adversos relacionados ao acetaminofeno nos Estados Unidos.
Manejo médico da ingestão de paraquate.
Lesão hepática aguda e insuficiência hepática aguda por intoxicação por cogumelos na América do Norte.
Intoxicação por óleo essencial: N-acetilcisteína para insuficiência hepática induzida por eugenol e análise de um banco de dados nacional.
Ingestão aguda de clorofórmio tratada com sucesso com N-acetilcisteína administrada por via intravenosa.
A N-acetil cisteína é um agente preventivo precoce, mas também tardio, contra a necrose hepática induzida por tetracloreto de carbono.
Efeitos da N-acetilcisteína em células PC-12 expostas ao chumbo.
Caracterização da ligação da N-acetilcisteína (NAC) e da amida da N-acetilcisteína (NACA) para o tratamento da intoxicação por chumbo.
Potenciação da morte celular induzida por chumbo em células PC12 pelo glutamato: Proteção pela N-acetilcisteína amida (NACA), um novo antioxidante tiol.
Quelantes como antídotos da toxicidade por metais: Aspectos terapêuticos e experimentais.
N-acetilcisteína no tratamento de transtornos psiquiátricos: Situação atual e perspectivas futuras.
Um ensaio piloto duplo-cego, randomizado e controlado de N-acetilcisteína em veteranos com transtorno de estresse pós-traumático e transtornos por uso de substâncias.
O efeito da N-acetilcisteína (NAC) na cognição humana - Uma revisão sistemática.
Efeito da N-acetilcisteína contra a disfunção cognitiva e dano oxidativo induzidos por alumínio em ratos.
O tratamento com N-acetilcisteína resgata déficits cognitivos induzidos por disfunção mitocondrial em camundongos transgênicos G72/G30.
Melhora do início do déficit cognitivo relacionado à doença de Alzheimer precoce desencadeado pelo isolamento social por N-acetilcisteína em um modelo de camundongo transgênico.
A administração de antioxidante previne o comprometimento da memória em um modelo animal de doença da urina do xarope de bordo.
A N-acetilcisteína previne o comprometimento da memória espacial induzido por ácido glutárico crônico no início da pós-natal e lipopolissacarídeo em filhotes de ratos.
A N-acetilcisteína reverte o comprometimento cognitivo existente e o aumento do estresse oxidativo em camundongos deficientes no transportador de glutamato tipo 3.
Visão geral dos efeitos da N-acetilcisteína em doenças neurodegenerativas.
Plasticidade sináptica na saúde e na doença: Introdução e visão geral.
Morte celular excitotóxica.
Apoptose neuronal após lesão no SNC: Os papéis do glutamato e do cálcio.
Antiportador de cistina/glutamato sistema xc⁻: Uma atualização sobre farmacologia molecular e papéis no SNC.
Neuroadaptações na troca cistina-glutamato subjacentes à recaída à cocaína.
Transporte de glutamato: Um novo mecanismo de bancada à beira do leito para tratar o abuso de drogas.
A hipótese da homeostase do glutamato no vício.
N-acetilcisteína: Um tratamento potencial para transtornos por uso de substâncias.
A N-acetilcisteína reverte a metaplasticidade induzida pela cocaína.
N-acetilcisteína crônica durante a abstinência ou extinção após a autoadministração de cocaína produz reduções duradouras na busca pela droga.
Bloqueio da reinstalação induzida pela cocaína pela N-acetilcisteína.
A administração repetida de N-acetilcisteína altera os efeitos dependentes de plasticidade da cocaína.
A ceftriaxona restaura a homeostase do glutamato e previne a recaída à busca pela cocaína.
A N-acetilcisteína repetida reduz a busca pela cocaína em roedores e o desejo (craving) em humanos dependentes de cocaína.
A N-acetilcisteína reduz a resposta de extinção e induz reduções duradouras na busca pela droga induzida por pistas e heroína.
A N-acetilcisteína diminuiu a autoadministração de nicotina e a reinstalação da busca por nicotina induzida por pistas em ratos: Comparação com os efeitos da N-acetilcisteína na resposta alimentar e na busca por alimento.
O transportador de glutamato GLT-1 medeia a inibição da reinstalação da cocaína pela N-acetilcisteína.
O tratamento crônico com N-acetilcisteína diminui a resposta de extinção e reduz a busca por nicotina induzida por pistas.
Um modelo de autoadministração e reinstalação de delta(9)-tetrahidrocanabinol que altera a plasticidade sináptica no núcleo accumbens.
Um ensaio aberto de N-acetilcisteína para o tratamento da dependência de cocaína: Um estudo piloto.
A N-acetilcisteína normaliza os níveis de glutamato em pacientes dependentes de cocaína: Um estudo randomizado cruzado de espectroscopia por ressonância magnética.
O efeito da N-acetilcisteína e do treinamento de memória de trabalho no uso de cocaína, fissura e inibição em usuários regulares de cocaína: Correspondência entre avaliações laboratoriais e Avaliação Momentânea Ecológica.
Uso de álcool durante um ensaio de N-acetilcisteína para cessação do uso de maconha em adolescentes.
Reatividade a estímulos de maconha in vivo entre adolescentes dependentes de cannabis.
Um ensaio randomizado controlado por placebo de N-acetilcisteína para transtorno por uso de cannabis em adultos.
O papel dos sintomas depressivos no tratamento do transtorno por uso de cannabis em adolescentes com N-acetilcisteína.
N-acetilcisteína para transtorno por uso de tabaco resistente ao tratamento: Um estudo piloto.
Revisão sistemática do uso de N-acetilcisteína no tratamento de dependências.
N-acetilcisteína no tratamento da fissura em transtornos por uso de substâncias: Revisão sistemática e meta-análise.
Um protocolo de estudo para o ensaio N-ICE: Um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo sobre a segurança e eficácia da N-acetil-cisteína (NAC) como farmacoterapia para dependência de metanfetamina (“ice”).
Atenção à lacuna: Glicocorticoides modulam o tônus de glutamato hipocampal subjacente às diferenças individuais na suscetibilidade ao estresse.
Papel do trocador de glutamato astroglial xCT no hipocampo ventral na resiliência ao estresse.
Receptores de glutamato AMPA medeiam os efeitos semelhantes aos antidepressivos da N-acetilcisteína no teste de suspensão da cauda em camundongos.
Papel das vias imuno-inflamatórias e de estresse oxidativo e nitrosativo na etiologia da depressão: Implicações terapêuticas.
N-acetil cisteína para sintomas depressivos no transtorno bipolar--um ensaio duplo-cego randomizado controlado por placebo.
N-Acetilcisteína em sintomas depressivos e funcionalidade: Uma revisão sistemática e meta-análise.
A eficácia da N-acetilcisteína adjuvante no transtorno depressivo maior: Um ensaio duplo-cego, randomizado, controlado por placebo.
Tratamentos antioxidantes para esquizofrenia.
N-acetil cisteína como precursor de glutationa para esquizofrenia--um ensaio duplo-cego, randomizado, controlado por placebo.
Métodos qualitativos em ensaios farmacológicos de fase inicial: Ampliando o escopo de dados e métodos de um ECR de N-acetilcisteína na esquizofrenia.
N-acetilcisteína como adjuvante à risperidona para tratamento de sintomas negativos em pacientes com esquizofrenia crônica: um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.
Efeitos de 12 meses de N-acetil cisteína duplo-cego sobre sintomas, cognição e morfologia cerebral em transtornos do espectro da esquizofrenia em fase inicial.
N-acetilcisteína em um ensaio duplo-cego randomizado controlado por placebo: rumo ao tratamento guiado por biomarcadores na psicose inicial.
Uso adjuvante de medicamentos anti-inflamatórios para esquizofrenia: Uma investigação meta-analítica de ensaios clínicos randomizados.
A eficácia da N-acetilcisteína como tratamento adjuvante na depressão bipolar: um ensaio aberto.
Tratamento de manutenção com N-acetilcisteína para transtorno bipolar: um ensaio duplo-cego randomizado controlado por placebo.
Efeitos da N-acetilcisteína na função cognitiva no transtorno bipolar.
Tratamento adicional com N-acetilcisteína para transtorno bipolar II: uma análise de subgrupo de um ensaio randomizado controlado por placebo.
N-acetilcisteína para episódios depressivos maiores no transtorno bipolar.
Doença sistêmica modera o impacto da N-acetilcisteína no transtorno bipolar.
Uma investigação preliminar sobre a eficácia da N-acetilcisteína para mania ou hipomania.
Tratamento adicional com N-acetilcisteína no transtorno obsessivo-compulsivo refratário: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.
Qual o papel futuro que a N-acetilcisteína poderia ter no tratamento de transtornos obsessivo-compulsivos e de higiene? Uma revisão sistemática.
N-acetilcisteína no tratamento de transtornos obsessivo-compulsivos e relacionados: uma revisão sistemática.
N-acetilcisteína oral no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo: Uma revisão sistemática das evidências clínicas.
Biomarcadores relacionados ao estresse oxidativo no autismo: revisão sistemática e meta-análises.
Modulação da dor crônica por receptores metabotrópicos de glutamato.
Receptores metabotrópicos de glutamato mGlu2 restringem a dor inflamatória e medeiam a atividade analgésica de agonistas duais dos receptores mGlu2/mGlu3.
N-Acetilcisteína causa analgesia ao reforçar a ativação endógena de receptores metabotrópicos de glutamato do tipo 2.
N-acetilcisteína atenua a dor neuropática ao suprimir metaloproteinases da matriz.
N-acetilcisteína regula negativamente a expressão de p-38 fosforilada, mas não reverte os níveis aumentados de ânion superóxido na medula espinhal de ratos com dor neuropática.
Diabetes aumenta a atividade do canal TRPM2 induzida por estresse oxidativo e seu controle pela N-acetilcisteína em gânglio da raiz dorsal e cérebro de ratos.
O tratamento da síndrome de dor regional complexa tipo I com eliminadores de radicais livres: um estudo randomizado controlado.
N-acetilcisteína, uma droga que potencializa a ativação endógena de receptores metabotrópicos de glutamato do grupo II, inibe a transmissão nociceptiva em humanos.
Impacto da N-acetilcisteína em alta dose versus placebo na nefropatia induzida por contraste e lesão de reperfusão miocárdica em pacientes não selecionados com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST submetidos à intervenção coronária percutânea primária. O Ensaio LIPSIA-N-ACC (Prospective, Single-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Leipzig Immediate PercutaneouS Coronary Intervention Acute Myocardial Infarction N-ACC).
Uso precoce de N-acetilcisteína com terapia com nitrato em pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea primária por infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST reduz o tamanho do infarto do miocárdio (o Estudo NACIAM [N-acetilcisteína no Infarto Agudo do Miocárdio]).
Papel potencial da N-acetilcisteína em distúrbios cardiovasculares.
Uma revisão sistemática sobre o efeito protetor da N-acetilcisteína contra complicações cardiovasculares associadas ao diabetes.
Insuficiência renal aguda induzida por radiocontraste.
A epidemiologia clínica da nefropatia induzida por contraste.
Uma declaração de posição da European Renal Best Practice (ERBP) sobre as diretrizes de prática clínica da Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) para lesão renal aguda: parte 1: definições, manejo conservador e nefropatia induzida por contraste.
N-acetilcisteína e nefropatia induzida por contraste na angioplastia primária.
Prevenção da nefropatia induzida por contraste com N-acetilcisteína ou bicarbonato de sódio em pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST: um estudo prospectivo, randomizado, aberto.
Papel da N-acetilcisteína na prevenção da nefropatia induzida por contraste após procedimentos cardiovasculares: uma meta-análise.
Intervenções farmacológicas para a prevenção da lesão renal aguda induzida por contraste em pacientes adultos de alto risco submetidos à angiografia coronária: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados.
N-acetilcisteína em alta dose para a prevenção da nefropatia induzida por contraste.
Eficácia da N-acetilcisteína tópica no tratamento da disfunção das glândulas de Meibômio.
Avaliação do efeito da N-acetilcisteína na deposição de proteínas em lentes de contato em pacientes com ceratoprótese de Boston tipo I.
N-acetilcisteína na blefarite crônica.
Genes e mutações causadoras de retinite pigmentosa.
Retinite pigmentosa: progresso e perspectiva.
O mecanismo de morte de células cone na Retinite Pigmentosa.
Níveis intraretinianos de oxigênio antes e após a perda de fotorreceptores em ratos RCS.
O dano oxidativo é uma causa potencial de morte de células cone na retinite pigmentosa.
Antioxidantes retardam a morte de células fotorreceptoras em modelos de camundongos de retinite pigmentosa.
Antioxidantes reduzem a morte de células cone em um modelo de retinite pigmentosa.
A N-Acetilcisteína promove a sobrevivência de longo prazo dos cones em um modelo de retinite pigmentosa.
Alteração do status antioxidante-oxidante no humor aquoso e sangue periférico de pacientes com retinite pigmentosa.
A N-acetilcisteína oral melhora a função dos cones em pacientes com retinite pigmentosa em ensaio de fase I.
Infusão com o antioxidante N-acetilcisteína atenua as respostas adaptativas iniciais ao exercício no músculo esquelético humano.
Estruturas químicas da cisteína, N-acetilcisteína e glutationa.
Alvos fisiopatológicos propostos da N-acetilcisteína (NAC). Os diversos mecanismos pelos quais a NAC atua como neurotransmissor, modula reações redox, promove a neurogênese, corrige a disfunção mitocondrial e amortece a resposta inflamatória são descritos no texto.
Adaptado de Berk M, et al. Trends. Pharmacol. Sci.,
2013,
34(3), 167-177. ® Elsevier Inc.
AMPA, 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato; BDNF, fator neurotrófico derivado do cérebro; Bcl-2, linfoma de células B 2; Ca, cálcio; Cys, cisteína; DA, dopamina; Glu, glutamato; Gly, glicina; GSH, glutationa; IL, interleucina; NAC, N-acetilcisteína; NMDA, N-metil-D-aspartato; NO, óxido nitroso; ROS, espécies reativas de oxigênio; TNF, fator de necrose tumoral. (Uma versão em maior resolução/colorida desta figura está disponível na cópia eletrônica do artigo).
Esquema do metabolismo do paracetamol pelo hepatócito e mecanismo de ação da N-acetilcisteína como antídoto para a hepatotoxicidade induzida por paracetamol em overdose.
APAP, paracetamol; ASK, quinase reguladora de sinal de apoptose; ATP, trifosfato de adenosina; CYP, citocromo P450; GSH, glutationa; JNK, quinase N-terminal c-jun; MLK, quinase de linhagem mista; MPT, transição de permeabilidade mitocondrial; NAPQI, N-acetil-p-benzoquinona imina; Sab, proteína de ligação ao domínio SH3 que se associa preferencialmente ao Btk; SOD, superóxido dismutase. (Uma versão em maior resolução/colorida desta figura está disponível na cópia eletrônica do artigo).
Regulação da homeostase do glutamato pela N-acetilcisteína (NAC). A NAC estimula o efluxo de glutamato ao ativar o antiportador cisteína:glutamato (Sxc–), aumentando assim a ativação endógena dos receptores mGlu2. Além disso, a NAC aumenta a depuração do glutamato sináptico ao induzir o GLT-1.
GLT, transportador de membrana glial; GSH, glutationa; mGlu, glutamato metabotrópico; NMDA, N-metil-D-aspartato. (Uma versão em maior resolução/colorida desta figura está disponível na cópia eletrônica do artigo).
Resumo dos ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo, de N-acetilcisteína oral na doença pulmonar obstrutiva crônica.
Primeiro Autor Estudo Tamanho da Amostra e População Intervenção Desfechos Primários Comentários Decramer 2005 BRONCUS DPOC estável relacionada ao tabagismo (n = 523)Idade 40–75 anosVEF1 40–70% do previstoIdade média 62 anosMulheres 21%Fumantes atuais 46%VEF1 previsto médio 57% 600 mg de NAC diariamente ou placebo correspondente por 3 anos Sem diferença no VEF1 nos pacientes (54 mL vs. 47 mL; IC 95% –25, 10);Sem diferença geral nas exacerbações por ano (HR 0,99, p = 0,85)Potencial redução na taxa de exacerbação em pacientes não tratados com CI Dose de apenas 600 mg uma vez ao dia TSE 2013 HIACE DPOC estável relacionada ao tabagismo (n = 120)Idade 50–80 anosVEF1 < 70% do valor previsto ao longo de 1 anoIdade média 71 anosMulheres 7%Fumantes atuais 23%VEF1 previsto médio 54% 600 mg de NAC duas vezes ao dia ou placebo correspondente por 1 ano FEF melhorou de 25% a 75% (p = 0,037)Redução na frequência de exacerbações (0,96 vs. 1,71 vezes por ano, p = 0,019) Tendência à redução nas taxas de internação hospitalar Zheng 2014 PANTHEON DPOC moderada a grave (n = 1006)Idade 40–80 anosVEF1 30–70% do valor previsto ao longo de 1 anoIdade média 66 anosMulheres 18%Fumantes atuais 18%Ex-fumantes 58%Não fumantes 24%VEF1 previsto médio 49% 600 mg de NAC duas vezes ao dia ou placebo correspondente por 1 ano Redução na frequência de exacerbações (1,16 vs. 1,49 por paciente-ano, p = 0,0011; RR 0,78, IC 95% 0,67–0,90; p = 0,0011) Tempo até a segunda exacerbação e tempo até a terceira exacerbação prolongadosSem diferença significativa no efeito do tratamento e no uso de CI
Abreviaturas: CI intervalo de confiança, DPOC doença pulmonar obstrutiva crônica, FEF fluxo expiratório forçado, VEF1 volume expiratório forçado no primeiro segundo, HR razão de risco, CI corticosteroides inalatórios, NAC N-acetilcisteína, pts pacientes, RR razão de risco.