pmid: "33783984"
title: "A suplementação de glicina e N-acetilcisteína (GlyNAC) em idosos melhora a deficiência de glutationa, estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, inflamação, resistência à insulina, disfunção endotelial, genotoxicidade, força muscular e cognição: Resultados de um ensaio clínico piloto."
authors: "Kumar P, Liu C, Hsu JW, Chacko S, Minard C, Jahoor F, Sekhar RV"
journal: "Clinical and translational medicine"
pubdate: "2021 Mar"
doi: "10.1002/ctm2.372"
source: "PMC Full Text"

A suplementação de glicina e N-acetilcisteína (GlyNAC) em idosos melhora a deficiência de glutationa, estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, inflamação, resistência à insulina, disfunção endotelial, genotoxicidade, força muscular e cognição: Resultados de um ensaio clínico piloto.

Autores

Kumar P, Liu C, Hsu JW, Chacko S, Minard C, Jahoor F, Sekhar RV

Periodico

Clinical and translational medicine (2021 Mar)

Conteudo

Suplementação de glicina e N‐acetilcisteína (GlyNAC) em idosos melhora a deficiência de glutationa, estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, inflamação, resistência à insulina, disfunção endotelial, genotoxicidade, força muscular e cognição: Resultados de um ensaio clínico piloto
Resumo
Contexto
O estresse oxidativo (OxS) e a disfunção mitocondrial são implicados como fatores causais do envelhecimento. Idosos apresentam maior prevalência de OxS elevado, oxidação de combustível mitocondrial (MFO) prejudicada, inflamação elevada, disfunção endotelial, resistência à insulina, declínio cognitivo, fraqueza muscular e sarcopenia, mas os mecanismos contribuintes são desconhecidos e as intervenções são limitadas/inexistentes. Relatamos anteriormente que induzir a deficiência do tripeptídeo antioxidante glutationa (GSH) em camundongos jovens resulta em disfunção mitocondrial, e que a suplementação de GlyNAC (combinação de glicina e N‐acetilcisteína [NAC]) em camundongos idosos melhora a deficiência natural de GSH, o comprometimento mitocondrial, o OxS e a resistência à insulina. Este ensaio piloto em idosos foi conduzido para testar o efeito da suplementação e retirada de GlyNAC nas concentrações intracelulares de GSH, OxS, MFO, inflamação, função endotelial, genotoxicidade, metabolismo muscular e glicêmico, composição corporal, força e cognição.
Métodos
Foi conduzido um ensaio clínico aberto de 36 semanas em oito idosos e oito adultos jovens. Após todos os participantes passarem por um estudo inicial (pré‐suplementação), os adultos jovens foram liberados do estudo. Os idosos foram estudados novamente após suplementação de GlyNAC por 24 semanas e retirada de GlyNAC por 12 semanas. As medições incluíram GSH em glóbulos vermelhos (RBC), MFO; biomarcadores plasmáticos de OxS, inflamação, função endotelial, glicose e insulina; velocidade da marcha, força de preensão, teste de caminhada de 6 minutos; testes cognitivos; dano genômico; taxas de produção de glicose e degradação de proteína muscular; e composição corporal.
Resultados
A suplementação de GlyNAC por 24 semanas em idosos corrigiu a deficiência de GSH eritrocitária, o OxS e a disfunção mitocondrial; e melhorou a inflamação, a disfunção endotelial, a resistência à insulina, o dano genômico, a cognição, a força, a velocidade da marcha e a capacidade de exercício; e reduziu a gordura corporal e a circunferência da cintura. No entanto, os benefícios diminuíram após a interrupção da suplementação de GlyNAC por 12 semanas.
Conclusões
A suplementação de GlyNAC por 24 semanas em idosos foi bem tolerada e reduziu o OxS, corrigiu a deficiência intracelular de GSH e a disfunção mitocondrial, diminuiu a inflamação, a resistência à insulina e a disfunção endotelial, e o dano genômico, e melhorou a força, a velocidade da marcha, a cognição e a composição corporal. A suplementação de GlyNAC em humanos em envelhecimento pode ser um método simples e viável para promover a saúde e merece investigação adicional.
Este estudo descobriu que, em comparação com adultos jovens saudáveis, idosos apresentam estresse oxidativo severamente elevado, deficiência de glutationa, função mitocondrial prejudicada, aumento da inflamação, resistência à insulina e disfunção endotelial, além de menor força muscular e cognição mental. Testamos e descobrimos que a suplementação com GlyNAC (combinação de glicina e N-acetilcisteína) melhorou todos esses defeitos, e que a interrupção do GlyNAC resultou em perda dos benefícios. Os resultados deste ensaio sugerem que a suplementação com GlyNAC pode ser uma estratégia nutricional simples, segura e eficaz para impulsionar as defesas celulares contra o estresse oxidativo, corrigir defeitos mitocondriais para melhorar a disponibilidade de energia, aumentar a força muscular e a cognição e, assim, promover o envelhecimento saudável em humanos.

Abreviaturas
8-OHdG
8-hidroxi-desoxiguanosina
AE
efeito adverso
ALT
alanina transaminase
AST
aspartato transaminase
BDNF
fator neurotrófico derivado do cérebro
IMC
índice de massa corporal
BUN
ureia nitrogenada no sangue
DEXA
absorciometria de raios-X de dupla energia
DSST
teste de substituição de dígitos e símbolos
GlyNAC
combinação de glicina mais N-acetilcisteína
GSH
glutationa
HbA1c
hemoglobina glicada
hsCRP
proteína C-reativa de alta sensibilidade
IL-10
interleucina-10
IL-6
interleucina-6
IQR
intervalo interquartil
MFO
oxidação mitocondrial de ácidos graxos
MGO
oxidação mitocondrial de glicose
MoCA
avaliação cognitiva de Montreal
MPBR
taxa de degradação de proteína muscular
OA
adultos idosos
OxS
estresse oxidativo
RBC
glóbulo vermelho
ROS
espécies reativas de oxigênio
sICAM1
molécula de adesão intracelular solúvel 1
sVCAM1
molécula de adesão de células vasculares solúvel 1
TBARS
substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico
YA
adultos jovens

INTRODUÇÃO
As teorias do envelhecimento baseadas em radicais livres e mitocôndrias sugerem que o estresse oxidativo elevado (OxS) e a disfunção mitocondrial 1 , 2 contribuem para o processo de envelhecimento. O envelhecimento em adultos idosos (OA) está associado ao declínio cognitivo, 3 , 4 , 5 declínio da função física, 6 , 7 , 8 inflamação elevada, 9 , 10 , 11 , 12 , 13 disfunção endotelial, 14 resistência à insulina, 15 , 16 e obesidade central. 17 , 18 , 19 Há compreensão limitada sobre por que esses defeitos ocorrem em OA, e intervenções eficazes para esses defeitos são atualmente limitadas ou inexistentes. Com base em estudos translacionais publicados anteriormente, 20 conduzimos um ensaio clínico piloto exploratório aberto para testar os efeitos da suplementação nutricional com GlyNAC (combinação de glicina e N-acetilcisteína) por 24 semanas sobre OxS, oxidação mitocondrial prejudicada de combustíveis (MFO) em OA, inflamação, disfunção endotelial, resistência à insulina, metabolismo muscular e de glicose, e avaliar o impacto na cognição e função física. O estudo também envolveu um período de 12 semanas de retirada do GlyNAC para estudar os efeitos de lavagem em várias dessas medidas de desfecho.
Mitocôndrias são motores celulares que oxidam ácidos graxos e glicose para fornecer energia para processos celulares e, portanto, para a vida. No entanto, a função mitocondrial está comprometida na OA. 21 , 22 , 23 , 24 , 25 A deficiência mitocondrial tem sido associada a vários defeitos relacionados à idade, 26 incluindo inflamação elevada, 27 resistência à insulina, 28 , 29 disfunção endotelial, 30 , 31 , 32 declínio físico, 33 , 34 , 36 e comprometimento cognitivo. 37 , 38 , 39 , 40 , 41 Durante o processo de oxidação de combustível, as mitocôndrias geram espécies reativas de oxigênio (ROS) tóxicas que resultam em OxS prejudicial, e, portanto, as mitocôndrias dependem de antioxidantes para proteção dos efeitos nocivos do OxS. A glutationa (GSH) (γ‐glutamil‐cisteinilglicina) é o antioxidante endógeno intracelular mais abundante, composto por glicina, cisteína e ácido glutâmico. O envelhecimento está associado à deficiência de GSH. 42 , 43 , 44 Descobrimos e relatamos que a principal razão para a deficiência de GSH na OA é a síntese diminuída causada pela redução da disponibilidade de glicina e cisteína. 45 A suplementação de curto prazo (2 semanas) de GlyNAC corrigiu a síntese e as concentrações deficientes de GSH e reduziu os níveis de ROS e os danos causados pelo OxS para níveis observados em humanos mais jovens. 45 Este estudo também responde à pergunta de por que GlyNAC é uma melhoria em relação à suplementação apenas com NAC. A síntese de GSH requer duas etapas bioquímicas – na primeira etapa, a cisteína é adicionada ao ácido glutâmico para formar o intermediário glutamilcisteína, e na segunda etapa, a glicina é adicionada à glutamilcisteína para formar GSH. Por meio de estudos translacionais em camundongos idosos, descobrimos e relatamos que a adequação de GSH é criticamente importante para a oxidação mitocondrial de ácidos graxos (MFO) ideal e eficiente em roedores e OA. 20 Como o impacto da duração mais longa da suplementação de GlyNAC na OA era desconhecido, conduzimos um estudo aberto de 36 semanas para testar se a suplementação de GlyNAC por 24 semanas em OA poderia melhorar ou corrigir a deficiência de GSH associada à idade, OxS, MFO comprometida, inflamação, disfunção endotelial, resistência à insulina, perda de proteína muscular e composição corporal, e se isso poderia impactar a função cognitiva, velocidade da marcha, força muscular e capacidade de exercício. O teste também avaliou se quaisquer benefícios acumulados diminuiriam após a interrupção do GlyNAC por 12 semanas.
MÉTODOS
Desenho do estudo
Um ensaio clínico aberto de 36 semanas foi aprovado pelo Institutional Review Board do Baylor College of Medicine e registrado no clinicaltrials.gov (NCT02348762) (Figura 1).
Cronograma do estudo. Abreviaturas: ALT, alanina transaminase; AST, aspartato transaminase; BDNF, fator neurotrófico derivado do cérebro; GlyNAC, combinação de glicina e N‐acetilcisteína; GSH, glutationa; HOMA‐IR, avaliação do modelo homeostático para resistência à insulina; TBARS, substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico; 8‐OHdG, 8‐hidroxi‐desoxiguanosina
Oito idosos (cinco mulheres, três homens; 71–80 anos) e oito adultos jovens pareados por sexo (AJ) (21–30 anos) que se voluntariaram para participar do estudo foram recrutados e inscritos após atenderem aos critérios de elegibilidade de inclusão/exclusão. Os AJ tinham idade de 24 ± 1,0 anos, e os idosos tinham idade de 74 ± 1,0 anos.
Critérios de inclusão: Faixa etária de 70–80 anos (idosos), 20–30 anos (AJ). Critérios de exclusão: Diabetes (glicemia plasmática em jejum ≥ 126 mg/dl, HbA1c ≥ 6,5%), testes de função tireoidiana anormais, doença tireoidiana ou cardíaca não tratada, neoplasia ativa, comprometimento hepático ou renal (alanina e aspartato aminotransferases [ALT e AST] > 2X o limite superior do normal; creatinina sérica > 1,5 mg/dl), anemia (hemoglobina < 11 g/dl), triglicerídeos em jejum > 500 mg/dl ou incapacidade de deambular.
Suplementos nutricionais não vitamínicos ou paracetamol foram interrompidos 4 semanas antes dos exames laboratoriais até o final do estudo de 36 semanas. Todos os participantes eram não fumantes e foram orientados a evitar o consumo de álcool durante o estudo. Os participantes também foram orientados a manter suas dietas habituais durante o período de 36 semanas do estudo. Como nossos critérios de exclusão incluíam indivíduos com câncer, diabetes, doenças cardíacas, hepáticas e renais, os medicamentos não representaram um ônus significativo para esses pacientes. Nenhum dos pacientes estava tomando esteroides ou agentes anti-inflamatórios.
Protocolo do estudo
Os estudos foram conduzidos na Unidade de Pesquisa Metabólica (MRU) do Baylor College of Medicine. Houve duas visitas de pré-suplementação. Os participantes do estudo vieram primeiramente à MRU após um jejum noturno para coleta de sangue (lipídios plasmáticos, perfil hepático, ureia no sangue [BUN], creatinina, hormônio estimulante da tireoide [TSH], T4 livre, cortisol, glicose, hemoglobina glicosilada [HbA1c], hemograma completo) e avaliação da função física, e receberam água deuterada oral (4 g/kg de peso corporal) para ser tomada na noite anterior à segunda visita. Os participantes então retornaram alguns dias depois para realizar testes cognitivos, varredura de absortometria de raios-X de dupla energia (DEXA) e estudos metabólicos. Cateteres intravenosos foram colocados no dorso de ambas as mãos. Após a coleta de sangue basal, traçadores foram infundidos (2H2-glicose iniciada a 21,6 μmol/kg, mantida a 21,6 μmol/kg/h por 5 h; 2H3-metilhistidina iniciada a 0,06 μmol/kg, mantida a 0,03 μmol/kg/h por 3 h). Sangue foi coletado durante a última hora no estado de equilíbrio, centrifugado imediatamente e os glóbulos vermelhos (RBC) e plasma armazenados a -80°C para análises posteriores. A calorimetria indireta foi realizada por 45 min na 5ª hora. Urina foi coletada por 6 h durante a visita. Os participantes receberam alta após uma refeição. Os JAs não foram suplementados com GlyNAC e foram liberados do estudo. Os IAs foram estudados novamente em 12 semanas (ponto médio da suplementação) para entender o impacto da suplementação de GlyNAC sobre GSH, OxS, MFO, função física e cognitiva, biomarcadores plasmáticos e composição corporal, mas estudos com traçadores não foram realizados neste momento. Ao final das 24 semanas de suplementação, o protocolo completo (incluindo estudos com traçadores) foi repetido. Para determinar os efeitos da interrupção do GlyNAC por 12 semanas sobre GSH, OxS, MFO, função física e cognitiva e biomarcadores plasmáticos, os IAs foram estudados novamente em 36 semanas, mas os participantes não realizaram infusões de traçadores ou varreduras DEXA neste momento.

Dosagem e monitoramento do suplemento
Os IAs receberam cápsulas de glicina (1,33 mmol/kg/dia) e cisteína (0,81 mmol/kg/dia, fornecida como N-acetilcisteína [NAC]) preparadas por um farmacêutico licenciado, e reabastecidas a cada 4 semanas por 24 semanas. A adesão à suplementação de GlyNAC foi avaliada por meio de ligações telefônicas e contagem de cápsulas a cada 4 semanas, quando os IAs retornavam para coletar as cápsulas de GlyNAC para as próximas 4 semanas e para realizar coleta de sangue para monitoramento da função renal (creatinina) e hepática (como ALT e AST).

Medidas de desfecho
Concentrações de GSH e OxS
As concentrações de GSH total e reduzida nos glóbulos vermelhos foram medidas por cromatografia líquida (Sistema ACQUITY UPLC da Waters), e as concentrações de glutationa oxidada (GSSG) foram calculadas como a diferença entre GSH total e reduzida. TBARS (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, EUA) e 8-iso-prostaglandina-F2a (Cell Biolabs Inc., San Diego, CA) no plasma foram medidos como marcadores de OxS.
Oxidação de combustível mitocondrial
A MFO foi medida por calorimetria (sistema metabólico Vmax Encore, CareFusion Inc., San Diego, CA) e relatada como quociente respiratório, oxidação mitocondrial de ácidos graxos e oxidação de glicose. 46
Resistência à insulina
As concentrações de glicose plasmática em jejum foram medidas com um analisador automatizado de glicose (YSI, Yellow Springs, OH) e as concentrações de insulina por kit ELISA (Mercodia, Uppsala, Suécia). A resistência à insulina foi calculada como HOMA-IR utilizando as concentrações de glicose plasmática e insulina em jejum, conforme relatado por nós anteriormente. 20
Biomarcadores de inflamação, disfunção endotelial e dano genômico
Esses biomarcadores foram medidos usando kits ELISA de alta sensibilidade com medição de IL6 humana, TNFα, sICAM1, sVCAM1 e E-selectina (Invitrogen, Thermo-Scientific Inc., EUA) e proteína C reativa humana (Quantikine ELISA kit, R&D Systems). O dano genômico oxidativo (DNA/RNA) foi medido usando um kit ELISA de alta sensibilidade (Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI).
Estudos com traçadores (apenas nas semanas 0 e 24)
(a) Taxa de degradação de proteína muscular (MPBR): Preparação de isótopos estáveis: 3-metilhistidina [2H3] estéril foi adquirida da Cambridge Isotopes Laboratories (Andover, MA, EUA), dissolvida em solução salina e infundida após teste de esterilidade. As amostras de sangue foram centrifugadas e o plasma foi congelado até a análise.
Análises isotópicas: o enriquecimento isotópico sérico de 3-metilhistidina foi medido por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem após conversão em seu derivado DANS (5-[dimetilamino]-1-naftaleno sulfonamida) e analisado usando uma coluna Synergi Fusion-RP 2,5μ 100 × 2,0 mm (Phenomenex, Torrance, CA, EUA) em um espectrômetro de massas triplo quadrupolo (TSQ Vantage; Thermo Scientific, San Jose, CA, EUA). Os íons m/z 403 e 406 para o íon produto m/z 170 para 3-metilhistidina e [2H3]-3-metilhistidina foram monitorados. O controle instrumental, aquisição de dados e análise foram realizados pelo pacote de software Xcalibur (versão 2.1) (Thermo Scientific, San Jose, CA, EUA). A concentração sérica de 3-metilhistidina foi medida na amostra basal por um método de diluição isotópica usando [2H3]-3-metilhistidina como padrão interno. As amostras foram então analisadas conforme descrito acima.
Cálculos: fluxo de 3-metilhistidina (3MH) = F x [(IEi/IEp)-1]; onde F = taxa de infusão do isótopo; IEi = enriquecimento isotópico do infusato em excesso percentual molar (MPE); IEp = enriquecimento isotópico em estado estacionário em MPE.
MPBR: Como o 3-MH é liberado apenas da degradação da proteína miofibrilar presente no músculo esquelético, seu fluxo é usado para estimar a MPBR com base em uma concentração de 3-MH de 3,64 μmol/g de proteína muscular, ou seja, MPBR = fluxo de 3MH/3,64.
(b) Taxas de aparecimento de glicose, taxa de produção de glicose, gliconeogênese e glicogenólise: Preparação de isótopos estáveis: Óxido de deutério (2H2O) estéril e livre de pirogênios, 2H e [6,6‐2H2] glicose foram adquiridos da Cambridge Isotopes Laboratories (Andover, MA). A [6,6‐2H2] glicose foi dissolvida em água isotônica, filtrada e infundida após teste de esterilidade. As amostras de sangue foram centrifugadas e o plasma foi congelado.
Análises Isotópicas: O enriquecimento isotópico da [6,6‐2H2] glicose foi medido por cromatografia gasosa-espectrometria de massas (6890/5973 Agilent Technologies, Wilmington, DE, EUA) usando o derivado penta-acetato. A incorporação de deutério na glicose a partir de 2H2O foi determinada usando o enriquecimento médio de deutério nos carbonos 1, 3, 4, 5 e 6 da glicose.46 O enriquecimento de deutério na água plasmática foi determinado por Espectrometria de Massas de Razão Isotópica (Delta+XL IRMS Thermo Finnigan, Bremen, Alemanha). 47 , 48
Cálculos: Taxa de aparecimento de glicose (Ra glicose) = F x [(IEi/IEp)-1], calculada durante o estado estacionário a partir do enriquecimento M+2 da [6,6‐2H2]‐glicose plasmática, onde F = taxa de infusão do isótopo; IEi = enriquecimento isotópico do infusato em percentual molar em excesso (MPE); IEp = enriquecimento isotópico no estado estacionário em MPE.
Gliconeogênese fracionada (GNG%) = ([M+1] [2H] [m/z 170/169] /6) / IE2H2O; onde (M+1)(2H) (m/z 170/169) é o enriquecimento M+1 de deutério na glicose medido usando m/z 170/169, e "6" é o número de sítios de marcação com 2H no fragmento m/z 170/169 da glicose (ou seja, o enriquecimento médio M+1 derivado da água deuterada); IE2H2O é o enriquecimento de deutério na água plasmática.
Função física
Utilizamos testes padrão de função física que foram utilizados e validados no ambiente clínico ambulatorial em OA. Estes incluem velocidade da marcha (caminhada de 10 m, com o sujeito caminhando confortavelmente), força de preensão (melhor de 3 leituras usando um dinamômetro Jamar) e capacidade de exercício (teste rápido de caminhada de 6 minutos).
Função cognitiva
Os participantes deste estudo não tinham um diagnóstico conhecido de cognição anormal. O estado cognitivo dos participantes foi avaliado usando testes que são comumente utilizados no ambiente clínico ambulatorial para testar a cognição em OA e incluem a Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA), os testes de trilha A e B, o teste de fluência verbal e o teste de substituição de dígitos-símbolos (DSST).
Composição corporal e antropometria
A gordura corporal total e a gordura troncular foram medidas por exames DEXA. A altura e o peso foram medidos usando um estadiômetro e uma balança calibrada, respectivamente, e utilizados para calcular o índice de massa corporal. A circunferência da cintura foi medida usando uma fita métrica, e os mesmos locais foram utilizados para medições repetidas.
Bioquímica plasmática
As concentrações plasmáticas em jejum de perfil hepático, perfil lipídico, Creatinina, BUN, HbA1c, cortisol, T4 livre e TSH foram medidas nos Laboratórios de Patologia Clínica.
Estatística
As características basais são resumidas por médias com desvios padrão. Um teste t não pareado foi usado para comparar OA e YAs no estado pré‑suplementação. Um modelo linear misto geral foi usado para testar alterações nos desfechos ao longo dos pontos temporais para OA. O modelo incluiu efeitos fixos para o tempo de estudo (discreto) e a matriz de resíduos correlacionados assumiu um formato não estruturado. O modelo misto é usado para estimar médias com intervalos de confiança de 95% e testar a hipótese nula de que não há diferença nas médias entre os pontos temporais. Todos os testes de hipótese foram avaliados ao nível de 0,05 (bilateral). Os p‑valores não foram ajustados para testes de hipóteses múltiplas devido ao pequeno tamanho amostral deste estudo piloto.
RESULTADOS
Efeitos adversos e desistências de participantes
Todos os participantes concluíram o estudo e não houve desistências. Um evento adverso (EA) foi definido como qualquer efeito colateral do GlyNAC. Qualquer evento relatado à equipe do estudo ou à enfermeira de pesquisa pelo participante foi documentado como tal. A seguinte escala de classificação para EAs foi usada:
0 = Sem EA; 1 = EA leve sem necessidade de intervenção; 2 = EA moderado necessitando de tratamento; 3 = EA grave necessitando de internação hospitalar; 4 = EA com risco de vida; 5 = Morte.
O escore de EA foi 0, pois não foram relatados EAs. O monitoramento da creatinina plasmática, alanina transaminase e aspartato transaminase a cada 4 semanas não mostrou elevações ou anormalidades.
Bioquímica plasmática e monitoramento das transaminases hepáticas e creatinina
Os participantes apresentaram resultados laboratoriais normais antes da suplementação, conforme mostrado na Tabela 1.
Bioquímica plasmática em jejum. Os valores são médias ± DP e medianas (intervalo interquartil [IIQ]). As médias são significativamente diferentes em p < 0,05
Parâmetros Adultos jovens: 0 semana Adultos mais velhos: 0 semana Adultos mais velhos: após 24 semanas com GlyNAC AJ v AM 0 semana AM-0 semana v AM-24 semanas Hemoglobina (g/L) 14,1 ± 0,8 13,5 ± 0,9 13,3 ± 0,5 13,9 (1,0) 13,9 (1,1) 13,2 (0,7) p = 0,66 p = 0,47 Proteína total (g/dL) 7,5 ± 0,4 7,0 ± 0,4 6,5 ± 0,3 7,4 (0,8) 7,0 (0,5) 6,4 (0,5) p = 0,018 p = 0,0006 Bilirrubina total (mg/dL) 0,6 ± 0,2 0,7 ± 0,3 0,6 ± 0,2 0,6 (0,3) 0,8 (0,5) 0,6 (0,2) p = 0,29 p = 0,12 Alanina transaminase (U/L) 17,8 ± 4,8 17,6 ± 2,9 16,9 ± 4,7 16,0 (6,0) 17,5 (3,5) 18,0 (4,0) p = 0,96 p = 0,41 Aspartato transaminase (U/L) 21,3 ± 5,3 21,0 ± 4,1 21,3 ± 4,9 20,5 (6,0) 19,5 (5,0) 21,0 (5,5) p = 0,88 p = 0,84 Fosfatase alcalina (U/L) 60,8 ± 14,7 79,1 ± 30,7 87,4 ± 35,3 62,5 (24,5) 65,0 (44,0) 79,0 (48,0) p = 0,11 p = 0,051 BUN (mmol/L) 12,1 ± 3,6 15,3 ± 3,9 11,6 ± 4,2 11,0 (5,5) 14,5 (3,5) 10,5 (3,5) p = 0,13 p = 0,017 Creatinina (mg/dL) 0,8 ± 0,2 0,9 ± 0,3 0,8 ± 0,3 0,8 (0,2) 0,9 (0,3) 0,7 (0,4) p = 0,065 p = 0,022 TFG estimada 105,0 ± 21,3 73,1 ± 13,0 84,5 ± 16,1 107 (37) 72,0 (20,0) 87,5 (23,5) p = 0,005 p = 0,024 HbA1c (%) 5,3 ± 0,3 5,7 ± 0,3 5,6 ± 0,3 5,3 (0,4) 5,8 (0,5) 5,6 (0,5) p = 0,059 p = 0,41 Colesterol total (mg/dL) 155,4 ± 10,3 225,4 ± 43,7 215,1 ± 54,9 152,5 (14,0) 225,0 (31,0) 215,5 (45,5) p = 0,003 p = 0,13 Triglicerídeos (mg/dL) 63,5 ± 19,6 153,3 ± 91,7 105,3 ± 52,1 60,5 (17,5) 131,0 (133,5) 93,5 (32,0) p = 0,042 p = 0,048 HDL-colesterol (mg/dL) 63,5 ± 18,7 62,4 ± 24,0 60,4 ± 24,9 62,0 (23,5) 53,5 (31,5) 56,0 (36,0) p = 0,92 p = 0,35 LDL-colesterol (mg/dL) 79,0 ± 16,5 134,9 ± 22,3 133,8 ± 39,1 81,5 (23,0) 139,0 (28,0) 131,0 (48,5) p = 0,0009 p = 0,89 Colesterol não HDL (mg/dL) 90,6 ± 20,9 163,0 ± 37,0 154,8 ± 43,4 93,0 (35,0) 166,5 (50,0) 148,5 (62,0) p = 0,0095 p = 0,12 TSH (mUI/L) 2,2 ± 1,0 2,3 ± 1,2 1,9 ± 1,3 1,9 (1,5) 2,3 (1,9) 1,7 (0,9) p = 0,90 p = 0,35 T4 livre (ng/L) 1,2 ± 0,1 1,2 ± 0,1 1,2 ± 0,1 1,2 (0,2) 1,1 (0,2) 1,2 (0,1) p = 0,34 p = 1,0
GSH e estresse oxidativo
Em comparação com os controles AJ, as concentrações de GSH reduzida nos eritrócitos dos AM foram 76% menores, e as concentrações plasmáticas de TBARS e F2-isoprostano foram 845% e 318% maiores, respectivamente (Tabela 2) (Figura 2). A suplementação com GlyNAC foi associada a um aumento de 200% nas concentrações de GSH reduzida nos eritrócitos e a um declínio de 75% e 74% nas concentrações de TBARS e F2-isoprostano, respectivamente. Os benefícios regrediram com a interrupção do GlyNAC, com um declínio de 67% na GSH reduzida nos eritrócitos, aumento de 219% nos TBARS e aumento de 26% nas concentrações de F2-isoprostano.
Efeito da suplementação e retirada do GlyNAC sobre a GSH e o estresse oxidativo. Os AM receberam suplementação com GlyNAC por 24 semanas, e o GlyNAC foi interrompido por 12 semanas, da semana 24 à semana 36. Os dados são apresentados como médias ± DP e mediana (AIQ). As médias são significativamente diferentes em p < 0,05.
Medida de desfecho Adultos jovens: 0 semanas Adultos mais velhos: 0 semanas Adultos mais velhos: após 12 semanas de GlyNAC Adultos mais velhos: após 24 semanas de GlyNAC Adultos mais velhos: 36 semanas (12 semanas após interromper GlyNAC) AJ v AM 0 semanas AM 0 semanas v AM 12 semanas AM 0 semanas v AM 24 semanas AM 24 semanas v AM 36 semanas RBC‐GSH total (mmol/L.RBC) 1,8 ± 0,3 0,8 ± 0,4 1,0 ± 0,3 1,6 ± 0,2 0,9 ± 0,3 1,8 (0,4) 0,7 (0,7) 1,0 (0,4) 1,6 (0,3) 0,9 (0,4) p = 0,0005 p = 0,0045 p = 0,0004 p = 0,0029 RBC‐GSH reduzido (mmol/L.RBC) 1,7 ± 0,2 0,4 ± 0,2 0,7 ± 0,4 1,2 ± 0,1 0,4 ± 0,2 1,7 (0,3) 0,4 (0,3) 0,7 (0,5) 1,1 (0,2) 0,4 (0,3) p = 0,0000 p = 0,043 p = 0,0000 p = 0,0001 RBC‐GSSG (mmol/L.RBC) 0,2 ± 0,1 0,4 ± 0,3 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,2 0,4 ± 0,2 0,1 (0,1) 0,3 (0,5) 0,2 (0,3) 0,4 (0,3) 0,4 (0,2) p = 0,026 p = 0,91 p = 0,96 p = 0,73 RBC GSH/GSSG 10,1 ± 2,9 1,1 ± 0,8 3,4 ± 2,7 4,7 ± 3,0 1,1 ± 0,4 9,7 (1,6) 0,7 (0,6) 3,4 (5,1) 3,7 (4,3) 1,0 (0,4) p = 0,0003 p = 0,095 p = 0,022 p = 0,011 TBARS plasmáticos (μM/L) 2,4 ± 0,4 22,7 ± 3,5 14,1 ± 6,0 5,7 ± 1,8 18,2 ± 2,2 2,5 (0,5) 23,8 (5,1) 13,8 (5,8) 4,9 (1,8) 17,3 (1,9) p = 0,0000 p = 0,0008 p = 0,0000 p = 0,0000 F2‐isoprostano plasmático (pg/ml) 44,5 ± 7,3 185,9 ± 43,5 64,4 ± 8,3 47,8 ± 7,4 60,2 ± 9,1 43,8 (6,9) 190,1 (45,5) 65,3 (12,2) 45,4 (9,7) 58,8 (12,1) p = 0,0001 p = 0,0001 p = 0,0000 p = 0,017
Gráficos de caixa mostrando os efeitos da suplementação e retirada de GlyNAC nas medidas de desfecho em adultos jovens (AJ) versus adultos mais velhos (AM) no início (0 semanas), ponto médio (12 semanas), conclusão da suplementação (24 semanas) e após 12 semanas de interrupção (36 semanas). (A) Concentrações de glutationa total nas hemácias; (B) concentrações plasmáticas de TBARS; (C) oxidação mitocondrial de ácidos graxos (corpo inteiro); (D) oxidação mitocondrial de glicose (corpo inteiro); (E) concentrações plasmáticas de interleucina-6 de alta sensibilidade (hsIL6); (F) concentrações plasmáticas de molécula de adesão celular vascular solúvel 1 (sVCAM1); (G) resistência à insulina (como HOMA-IR); (H) velocidade de marcha; (I) teste de trilhas B (TMT-B); (J) concentrações plasmáticas de BDNF
Oxidação mitocondrial de combustível
Em comparação com AJ em jejum, AM em jejum apresentaram um quociente respiratório significativamente maior e oxidação mitocondrial de combustível anormal, com uma oxidação mitocondrial de ácidos graxos 54% menor e MGO 51% maior (Tabela 3) (Figura 2). A suplementação com GlyNAC corrigiu a MFO defeituosa (na oxidação mitocondrial de ácidos graxos e glicose), mas não afetou o gasto energético. Não medimos a composição corporal após interromper o GlyNAC, mas o quociente respiratório mostrou um aumento, sugerindo recorrência do comprometimento do combustível mitocondrial após a descontinuação do GlyNAC.
Efeito da suplementação e retirada de GlyNAC na oxidação mitocondrial de combustível, quociente respiratório e gasto energético. AM receberam suplementação de GlyNAC por 24 semanas, e o GlyNAC foi interrompido por 12 semanas da semana 24 à semana 36. Os dados são apresentados como médias ± DP e mediana (AIQ). As médias são significativamente diferentes em p < 0,05
Medida de desfecho Adultos jovens: 0 semanas Adultos mais velhos: 0 semanas Adultos mais velhos: após 12 semanas de GlyNAC Adultos mais velhos: após 24 semanas de GlyNAC Adultos mais velhos: 36 semanas (12 semanas após parar GlyNAC) AJ vs AM 0 semanas AM-0 semanas vs AM-12 semanas AM-0 semanas vs AM-24 semanas AM-24 semanas vs AM-36 semanas Quociente respiratório (QR) em jejum 0,77 ± 0,01 0,84 ± 0,03 0,79 ± 0,04 0,77 ± 0,03 0,83 ± 0,03 0,76 (0,0) 0,86 (0,0) 0,80 (0,1) 0,78 (0,0) 0,84 (0,0) p = 0,0008 p = 0,02 p = 0,0000 p = 0,0003 Oxidação mitocondrial de ácidos graxos em jejum (mg/kgMM/min) 1,7 ± 0,2 0,8 ± 0,3 1,4 ± 0,2 1,5 ± 0,2 1,7 (0,3) 0,8 (0,4) 1,4 (0,2) 1,5 (0,3) p = 0,0004 p = 0,0018 p = 0,0002 Oxidação mitocondrial de carboidratos em jejum (mg/kgMM/min) 1,3 ± 0,5 2,0 ± 0,5 1,7 ± 0,8 1,2 ± 0,5 1,1 (0,8) 2,1 (0,8) 1,6 (1,2) 1,2 (0,5) p = 0,034 p = 0,26 p = 0,0026 Gasto energético (kcal/dia) 1530 ± 284 1319 ± 198 1280 ± 212 1291 ± 205 1252 ± 249 1535 (355) 1294 (367) 1202 (247) 1269 (262) 1242 (229) p = 0,041 p = 0,51 p = 0,63 p = 0,65
Inflamação, função endotelial, medidas glicêmicas e de genotoxicidade
Em comparação com os AJ, os AM apresentaram níveis plasmáticos significativamente elevados de citocinas pró-inflamatórias (interleucina-6, IL-6; fator de necrose tumoral alfa, TNFα; proteína C reativa de alta sensibilidade, PCR-as) e níveis reduzidos de uma citocina anti-inflamatória interleucina-10 (IL-10) (Tabela 4) (Figura 2). As concentrações plasmáticas em jejum de IL-6 foram 934% maiores, TNFα 116% maiores, PCR-as 88% maiores e IL-10 29% menores. A função endotelial foi medida como biomarcadores plasmáticos sVCAM1 (molécula de adesão celular vascular solúvel-1), sICAM1 (molécula de adesão intercelular solúvel-1) e E-selectina. Os níveis plasmáticos em jejum de sVCAM1 foram 175% maiores, sICAM1 142% maiores e E-selectina 63% maiores. As concentrações plasmáticas em jejum de glicose e insulina foram 15% e 469% maiores, respectivamente, e a resistência à insulina foi 571% maior. As concentrações plasmáticas de 8-hidroxi-desoxiguanosina (8-OHdG), um marcador de dano ao DNA, foram significativamente maiores em 348%. A suplementação com GlyNAC por 24 semanas reduziu IL-6, TNFα, PCR-as em 77%, 57% e 49%; aumentou IL-10 em 38%; reduziu sICAM1, sVCAM1 e E-selectina em 60%, 46% e 35%; reduziu significativamente a glicose plasmática em jejum (9% menor), insulina (55% menor) e resistência à insulina (59% menor); e reduziu 8-OHdG em 66%. A interrupção do GlyNAC levou a uma reversão dos benefícios acumulados em todos os parâmetros, conforme mostrado na Tabela 4, sugerindo que a suplementação contínua com GlyNAC pode ser necessária para manter os benefícios.
Efeito da suplementação e retirada do GlyNAC na inflamação, função endotelial, índices glicêmicos e dados de traçadores. Os AM receberam suplementação com GlyNAC por 24 semanas, e o GlyNAC foi interrompido por 12 semanas, da semana 24 à semana 36. Os dados são relatados como médias ± DP e mediana (AIQ). As médias são significativamente diferentes em p < 0,05.
Medidas de desfecho Adultos jovens: 0‐semana Adultos mais velhos: 0‐semana Adultos mais velhos: após 12‐semanas com GlyNAC Adultos mais velhos: após 24‐semanas com GlyNAC Adultos mais velhos: 36‐semanas (12‐semanas após parar GlyNAC) AJ v AM 0‐semana AM‐0‐semana v AM‐12‐semanas AM‐0‐semana v AM‐24‐semanas AM‐24‐semanas v AM‐36‐semanas Marcadores plasmáticos de inflamação IL‐6 (pg/ml) 0.5 ± 0.1 4.8 ± 0.4 2.7 ± 0.4 1.1 ± 0.4 2.0 ± 0.4 0.4 (0.1) 4.8 (0.4) 2.5 (0.7) 1.0 (0.3) 1.9 (0.7) p = 0.0000 p = 0.0000 p = 0.0000 p = 0.0001 TNFα (pg/ml) 45.3 ± 9.4 97.9 ± 13.9 80.4 ± 10.6 58.7 ± 8.3 72.6 ± 11.1 45.0 (15.1) 97.9 (23.7) 80.5 (12.7) 57.2 (9.0) 71.4 (16.1) p = 0.0000 p = 0.0000 p = 0.0000 p = 0.0003 Proteína C‐reativa de alta sensibilidade (hsCRP, ng/ml) 2.4 ± 0.4 4.9 ± 0.6 3.5 ± 0.5 3.2 ± 0.5 3.9 ± 0.5 2.5 (0.3) 4.8 (0.6) 3.5 (0.9) 3.0 (0.8) 3.8 (0.6) p = 0.0000 p = 0.0002 p = 0.0000 p = 0.0004 IL‐10 (pg/ml) 3.5 ± 1.1 2.5 ± 0.6 2.8 ± 0.5 3.4 ± 0.4 2.6 ± 0.5 3.4 (2.0) 2.3 (1.0) 2.6 (0.8) 3.5 (0.6) 2.6 (0.7) p = 0.029 p = 0.0005 p = 0.0000 p = 0.0002 Marcadores plasmáticos de função endotelial sICAM1 plasmático (ng/ml) 382 ± 64 1054 ± 173 507 ± 125 421 ± 75 510 ± 56 399 (91) 1099 (340) 513 (177) 427 (81) 499 (69) p = 0.0000 p = 0.0002 p = 0.0000 p = 0.0007 sVCAM1 plasmático (ng/ml) 545 ± 120 1317 ± 173 941 ± 117 716 ± 145 924 ± 162 528 (148) 1363 (312) 926 (104) 698 (223) 926 (216) p = 0.0000 p = 0.0003 p = 0.0002 p = 0.0001 E‐selectina plasmática (ng/ml) 7.5 ± 1.7 12.2 ± 1.6 10.5 ± 1.6 8.0 ± 1.4 9.7 ± 1.2 7.7 (2.5) 12.4 (2.1) 10.6 (2.2) 7.5 (2.0) 9.8 (1.5) p = 0.0002 p = 0.0002 p = 0.0000 p = 0.0009 Índices glicêmicos em jejum Glicose plasmática (mmol/L) 4.7 ± 0.1 5.4 ± 0.9 5.1 ± 0.8 4.9 ± 0.6 5.4 ± 0.6 4.7 (0.2) 5.3 (1.1) 5.1 (0.9) 4.8 (0.7) 5.3 (0.8) p = 0.034 p = 0.18 p = 0.04 p = 0.047 Insulina plasmática (mU/L) 8.4 ± 2.4 47.8 ± 6.3 36.1 ± 4.1 21.4 ± 3.8 33.5 ± 6.5 7.8 (3.8) 47.5 (6.4) 35.4 (3.2) 22.7 (6.6) 32.2 (9.7) p = 0.0000 p = 0.0000 p = 0.0000 p = 0.0004 Resistência à insulina (HOMA‐IR) 1.7 ± 0.5 11.4 ± 1.2 8.2 ± 1.5 4.7 ± 1.1 8.1 ± 1.9 1.7 (0.8) 11.1 (1.4) 7.8 (2.5) 4.7 (1.1) 7.9 (1.5) p = 0.0000 p = 0.0000 p = 0.0000 p = 0.0008 Dados de traçador em jejum Taxa de produção de glicose (μmol/kg/min) 9.3 ± 1.1 8.8 ± 0.8 8.8 ± 1.1 9.6 (1.8) 8.8 (1.3) 9.3 (1.6) p = 0.18 p = 0.66 Taxa de glicogenólise (μmol/kg/min) 3.0 ± 0.9 3.0 ± 0.7 2.9 ± 0.7 2.6 (1.7) 3.2 (1.2) 2.8 (1.1) p = 0.91 p = 0.48 Taxa de gliconeogênese (μmol/kg/min) 6.1 ± 0.9 5.4 ± 0.5 5.6 ± 0.8 6.2 (1.4) 5.3 (0.6) 5.4 (1.4) p = 0.13 p = 0.16 Taxa de degradação muscular (μmol/kg/min) 120.3 ± 32.5 162.5 ± 52.6 128.9 ± 29.4 129.3 (54.2) 145.7 (58.8) 131.7 (34.9) p = 0.11 p = 0.0079 Dano genômico 8‐hidroxi desoxiguanosina (pg/ml) 23.9 ± 3.8 106.9 ± 30.1 59.7 ± 16.2 36.9 ± 11.6 50.1 ± 17.6 23.3 (6.0) 120.4 (37.3) 60.2 (13.5) 37.5 (14.6) 50.3 (24.4) p = 0.000095 p = 0.0002 p = 0.0002 p = 0.026
Estudos de traçador
Em comparação com os AJs, a taxa de degradação de proteínas musculares nos AMVs foi 35% maior, e isso diminuiu em 21% com a suplementação de GlyNAC (Tabela 4). As taxas de produção de glicose, gliconeogênese e glicogenólise não mostraram diferenças entre AJs e AMVs no estado pré-suplementação e não mudaram com a suplementação de GlyNAC.

Peso corporal, IMC, gordura corporal total, gordura do tronco e circunferência da cintura
Os AMVs apresentaram peso corporal total significativamente maior (8,7% maior), IMC (10,6% maior), gordura corporal total (47,7% maior) e circunferência da cintura (12 cm maior) (Tabela 5). A suplementação de GlyNAC por 24 semanas foi associada a diminuições significativas na massa gorda (4% menor) e na circunferência da cintura (4 cm menor). Esses benefícios começaram a reverter com a interrupção do GlyNAC.

Efeito da suplementação e retirada de GlyNAC na composição corporal. Os AMVs receberam suplementação de GlyNAC por 24 semanas, e o GlyNAC foi interrompido por 12 semanas, da semana 24 à semana 36. Os dados são relatados como médias ± DP e mediana (IQR). As médias são significativamente diferentes em p < 0,05

Composição corporal Adultos jovens: 0 semanas Adultos mais velhos: 0 semanas Adultos mais velhos: após 12 semanas de GlyNAC Adultos mais velhos: após 24 semanas de GlyNAC Adultos mais velhos: 36 semanas (12 semanas após interromper GlyNAC) AJ vs AMV 0 semanas AMV-0 semanas vs AMV-12 semanas AMV-0 semanas vs AMV-24 semanas AMV-24 semanas vs AMV-36 semanas Peso (kg) 65,3 ± 12,3 71,0 ± 10,6 70,8 ± 10,1 70,1 ± 10,3 71,0 ± 11,3 64,9 (20,2) 67,1 (18,2) 66,0 (17,6) 66,1 (18,3) 67,6 (20,8) p = 0,099 p = 0,73 p = 0,07 p = 0,13 IMC 22,6 ± 2,2 25,0 ± 1,3 24,9 ± 1,2 24,7 ± 1,2 25,0 ± 1,5 21,8 (3,4) 24,9 (2,4) 24,7 (1,7) 24,6 (1,9) 24,6 (2,5) p = 0,006 p = 0,84 p = 0,058 p = 0,17 Massa gorda (kg) 15,3 ± 3,1 22,6 ± 2,8 22,4 ± 2,3 21,7 ± 2,2 14,8 (3,5) 22,7 (3,1) 22,3 (3,5) 21,6 (2,6) p = 0,002 p = 0,82 p = 0,041 Circunferência da cintura (m) 0,78 ± 0,13 0,91 ± 0,08 0,87 ± 0,08 0,86 ± 0,08 0,88 ± 0,09 0,78 (0,21) 0,90 (0,13) 0,88 (0,11) 0,86 (0,10) 0,88 (0,17) p = 0,01 p = 0,0086 p = 0,003 p = 0,005 Massa magra (kg) 47,9 ± 12,0 46,3 ± 11,5 46,3 ± 10,9 46,3 ± 11,2 48,7 (18,0) 41,5 (21,2) 41,4 (20,3) 41,2 (20,0) p = 0,61 p = 0,96 p = 0,85
Cognição e função física
OA apresentou escores cognitivos significativamente prejudicados nas avaliações cognitivas de Montreal, nos testes de trilha A e B, no teste de fluência verbal e no DSST, juntamente com níveis mais baixos de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no plasma em jejum (Tabela 6) (Figura 2). OA também apresentou evidências de declínio na função física, com velocidade de marcha mais lenta, menor força de preensão e desempenho reduzido no teste de caminhada rápida de 6 minutos. A suplementação com GlyNAC por 24 semanas teve um impacto significativo tanto no desempenho cognitivo quanto nos testes de função física. GlyNAC melhorou significativamente o desempenho em todas as avaliações funcionais cognitivas medidas. Em termos de função física, GlyNAC melhorou a velocidade de marcha mais lenta para igualar a YA, além de melhorar a força de preensão manual nos braços dominante e não dominante, bem como um aumento significativo na capacidade de exercício, medida pelo teste de caminhada rápida de 6 minutos. No entanto, a interrupção do GlyNAC levou a um declínio nos benefícios acumulados, tanto nos resultados de função cognitiva quanto de função física.

Efeito da suplementação e retirada de GlyNAC na cognição e função física. OA recebeu suplementação de GlyNAC por 24 semanas, e o GlyNAC foi interrompido por 12 semanas, da semana 24 à semana 36. Os dados são relatados como médias ± DP e mediana (IIQ). As médias são significativamente diferentes em p < 0.05
Cognição e função física Adultos jovens: 0 semanas Adultos idosos: 0 semanas AJ v AI 0 semanas Adultos idosos: após 12 semanas de GlyNAC AI-0 semanas v AI-12 semanas Adultos idosos: após 24 semanas de GlyNAC AI-0 semanas v AI-24 semanas Adultos idosos: 36 semanas (12 semanas após parar GlyNAC) AI-24 semanas v AI-36 semanas Cognição Teste de avaliação cognitiva de Montreal 29,4 ± 0,9 26,0 ± 2,2 28,6 ± 1,4 28,8 ± 0,7 27,5 ± 1,5 30,0 (1,5) 26,5 (3,5) 29,0 (3,0) 29,0 (1,0) 27,0 (1,5) p = 0,0046 p = 0,0007 p = 0,0023 p = 0,038 Teste da trilha A (s) 25,2 ± 8,4 45,2 ± 15,1 37,3 ± 10,6 32,1 ± 8,2 33,4 ± 10,4 25,4 (12,8) 40,0 (22,8) 34,4 (16,8) 30,2 (11,7) 29,5 (12,3) p = 0,004 p = 0,012 p = 0,003 p = 0,58 Teste da trilha B (s) 36,4 ± 8,7 71,0 ± 26,5 51,5 ± 15,2 48,6 ± 13,4 53,2 ± 23,3 36,1 (13,1) 72,4 (24,1) 54 (24,8) 47,9 (22,4) 47,0 (31,0) p = 0,007 p = 0,023 p = 0,016 p = 0,38 Teste de fluência verbal 52,0 ± 6,7 44,0 ± 10,8 51,4 ± 10,7 52,1 ± 9,7 51,8 ± 13,4 53,5 (10) 42,5 (14,5) 54,0 (21,0) 51,5 (17,5) 48,5 (18,0) p = 0,059 p = 0,0129 p = 0,013 p = 0,90 Teste de substituição de dígitos por símbolos (% conclusão) 60,9 ± 9,1 41,3 ± 8,3 42,4 ± 8,2 43,6 ± 8,0 42,1 ± 7,1 61,4 (13,2) 41,9 (10,5) 44,1 (10,5) 45,5 (8,2) 43,9 (6,4) p = 0,006 p = 0,38 p = 0,013 p = 0,013 Teste de substituição de dígitos por símbolos (% precisão) 99,4 ± 0,9 96,0 ± 3,1 98,7 ± 2,5 99,6 ± 1,2 97,5 ± 1,4 100,0 (1,4) 99,6 (3,4) 100,0 (1,9) 100,0 (0,0) 97,7 (1,4) p = 0,018 p = 0,0038 p = 0,015 p = 0,0075 Concentração plasmática de BDNF (ng/ml) 36,3 ± 10,6 21,1 ± 4,2 25,3 ± 4,6 31,8 ± 5,6 27,8 ± 5,1 33,6 (12,9) 21,4 (5,8) 26,5 (5,7) 33,0 (9,5) 26,2 (3,9) p = 0,005 p = 0,0002 p = 0,0000 p = 0,048 Função física Velocidade da marcha (m/s) 1,4 ± 0,2 1,0 ± 0,1 1,3 ± 0,2 1,5 ± 0,2 1,2 ± 0,2 1,4 (0,2) 1,0 (0,2) 1,3 (0,3) 1,5 (0,3) 1,2 (0,2) p = 0,0061 p = 0,0007 p = 0,0002 p = 0,035 Caminhada rápida de 6 min (m) 723,1 ± 66,4 546,4 ± 38,3 578,3 ± 31,6 602,8 ± 43,4 562,1 ± 37,1 705,0 (80,5) 542,0 (61,5) 578,0 (32,5) 606,0 (65,5) 564,0 (43,0) p = 0,0009 p = 0,077 p = 0,0074 p = 0,0007 Força de preensão, mão dominante (kg) 35,3 ± 5,7 27,0 ± 9,7 29,7 ± 8,7 30,9 ± 9,2 27,3 ± 9,4 35,4 (9,5) 24,5 (17,9) 26,0 (13,1) 27,2 (16,1) 23,1 (18,3) p = 0,014 p = 0,045 p = 0,0056 p = 0,018 Força de preensão, mão não dominante (kg) 26,0 ± 2,6 23,7 ± 8,4 25,2 ± 7,3 26,6 ± 7,4 24,2 ± 7,6 26,0 (4,3) 19,9 (14,7) 21,7 (12,5) 22,4 (13,6) 19,9 (14,5) p = 0,013 p = 0,08 p = 0,004 p = 0,0005
DISCUSSÃO
Os principais achados deste ensaio são que (1) em comparação com AJ, os AI apresentam deficiência de GSH, aumento do estresse oxidativo, comprometimento da oxidação de ácidos graxos, maior inflamação, disfunção endotelial, resistência à insulina, degradação de proteínas musculares, aumento da gordura corporal e menor função cognitiva, velocidade da marcha, força muscular e capacidade de exercício, (2) a suplementação com GlyNAC como precursores de GSH por 24 semanas melhorou significativamente esses defeitos, e (3) os benefícios acumulados regrediram após a interrupção do GlyNAC por 12 semanas.
Segurança e tolerabilidade da suplementação com GlyNAC
A suplementação com GlyNAC por 24 semanas foi bem tolerada, sem qualquer elevação nas concentrações plasmáticas de creatinina, alanina transaminase ou aspartato transaminase. Quando questionados, os participantes não relataram efeitos adversos gastrointestinais ou de qualquer outra natureza. Não houve desistências de participantes do estudo.

A suplementação com GlyNAC melhora a deficiência de GSH e o OxS

Foi relatado que os níveis de GSH estão inversamente relacionados à multimorbidade em idosos. 49 Os idosos têm uma prevalência aumentada de deficiência de GSH. 42 , 43 , 44 A suplementação com GlyNAC por 24 semanas corrigiu a deficiência de GSH, o OxS e o dano oxidante, mas a melhora no GSH e no OxS reverteu para os níveis pré‑suplementação 12 semanas após a interrupção do GlyNAC, sugerindo que a suplementação contínua de GlyNAC é necessária para a manutenção dos benefícios. No entanto, embora os níveis de F2‑isoprostano tenham aumentado significativamente ao interromper o GlyNAC, eles permaneceram muito mais baixos do que os valores pré‑suplementação após 12 semanas de retirada do GlyNAC, sugerindo que um efeito protetor de longo prazo contra danos oxidativos poderia ser conferido pelo GlyNAC. Como este é um estudo piloto, conclusões definitivas não podem ser tiradas dessa observação, mas isso deve ser investigado em estudos futuros.

Durante o processo de proteção celular contra os efeitos nocivos do OxS, o radical superóxido altamente tóxico é convertido pela superóxido dismutase em peróxido de hidrogênio (H2O2) menos tóxico. Esse processo requer a desintoxicação completa do H2O2 em água, e o GSH é necessário para que isso ocorra, conforme representado na reação de desintoxicação H2O2 + 2GSH → 2H2O + GSSG. Assim, a adequação do GSH é criticamente necessária para a proteção celular contra os estragos do OxS. Relatamos anteriormente que a deficiência de GSH em idosos ocorre devido à síntese diminuída, e isso é causado pela disponibilidade reduzida de seus aminoácidos precursores glicina e cisteína. 45 No mesmo estudo, também relatamos que a síntese intracelular prejudicada de GSH nos eritrócitos e a deficiência de GSH podem ser corrigidas com a suplementação de glicina e N‑acetilcisteína (ou seja, GlyNAC) por um curto período de 2 semanas. No entanto, a deficiência de glicina e cisteína é intrigante por si só, porque esses são aminoácidos não essenciais que deveriam ser sintetizados pelo corpo. Este estudo fornece pistas para entender os mecanismos subjacentes à sua deficiência, e isso é discutido em uma seção subsequente. Apesar dessas incógnitas, a suplementação com GlyNAC em idosos oferece uma proteção celular forte e biologicamente relevante contra os efeitos nocivos e tóxicos do OxS.

A suplementação com GlyNAC melhora a disfunção mitocondrial
As mitocôndrias geram energia para sustentar a vida. O envelhecimento está associado à disfunção mitocondrial, o que pode resultar em disponibilidade energética prejudicada. Neste estudo, em comparação com jovens adultos (YA) em jejum, idosos (OA) em jejum apresentaram dois defeitos principais na oxidação de combustível mitocondrial (MFO) – oxidação prejudicada de ácidos graxos mitocondriais e oxidação elevada de glicose mitocondrial (MGO). Em um estudo anterior com OA, descobrimos e relatamos que a suplementação com GlyNAC por 2 semanas melhorou a oxidação de ácidos graxos mitocondriais. 20 No entanto, o efeito da suplementação de longo prazo com GlyNAC na MFO em OA era desconhecido, especialmente em relação à possibilidade de taquifilaxia. Este estudo suplementou GlyNAC em OA por uma duração mais longa de 24 semanas e descobriu que a oxidação prejudicada de combustível mitocondrial melhorou após tomar GlyNAC por 12 semanas, sem qualquer evidência de taquifilaxia após 24 semanas de uso de GlyNAC. No entanto, as melhorias na função mitocondrial foram perdidas ao interromper o GlyNAC por 12 semanas. Esses dados são consistentes com nossa publicação anterior de que a suplementação com GlyNAC em camundongos idosos corrigiu a função mitocondrial medida por metodologia de traçadores e técnicas moleculares. 20 Esses resultados são importantes e relevantes porque intervenções eficazes para melhorar ou corrigir a disfunção mitocondrial em OA (ou qualquer condição humana) atualmente são escassas, e a suplementação com GlyNAC pode oferecer uma nova abordagem nutricional para melhorar e corrigir a disfunção mitocondrial em humanos idosos e possivelmente em outras condições humanas. Evidências adicionais de que a suplementação com GlyNAC pode melhorar a disfunção mitocondrial em outras condições humanas vêm de nosso relatório recente em pacientes com HIV, onde a suplementação com GlyNAC em doses idênticas corrigiu completamente a disfunção mitocondrial. 50 Embora os dados deste estudo piloto sugiram que o GlyNAC pode melhorar a função mitocondrial em humanos idosos, isso deve ser confirmado em um ensaio clínico randomizado em humanos idosos.

A suplementação com GlyNAC melhora a inflamação e a disfunção endotelial
A inflamação crônica e elevada e a disfunção endotelial estão ligadas ao estresse oxidativo (OxS) e a muitas doenças do envelhecimento, 51 , 52 mas os mecanismos contribuintes subjacentes não são bem compreendidos, e as intervenções são limitadas. Consistente com a literatura publicada, este estudo descobriu que OA apresentava inflamação e disfunção endotelial gravemente elevadas, mas constatou que esses defeitos melhoraram com a suplementação de GlyNAC. Os dados deste ensaio indicam que a suplementação com GlyNAC pode combater a inflamação por meio de suas ações duais na redução dos níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias (IL6, TNFα e PCR) e, simultaneamente, no aumento da resposta anti-inflamatória. Também é interessante notar que os marcadores medidos de inflamação e função endotelial não retornam aos valores pré-suplementação após 12 semanas de retirada do GlyNAC – isso sugere uma persistência de longo prazo dos benefícios devido ao GlyNAC. Os mecanismos para explicar isso não são claros e devem ser investigados em estudos futuros.
Como inflamação, disfunção endotelial, resistência à insulina, disfunção mitocondrial e aumento da circunferência da cintura estão associados a um risco elevado de síndrome metabólica e doença cardiovascular em humanos envelhecidos, melhorias nesses defeitos com a suplementação de GlyNAC sugerem a possibilidade de promover a saúde cardiovascular e cardiometabólica. Evidências para apoiar isso vêm de nossa publicação recente onde a suplementação de GlyNAC em camundongos envelhecidos foi encontrada para corrigir a energética cardíaca mitocondrial defeituosa, reduzir a inflamação cardíaca e melhorar a disfunção diastólica. 53 Mais estudos são necessários para entender o impacto e as implicações da suplementação de GlyNAC na redução da inflamação, disfunção endotelial e riscos cardiometabólicos em humanos envelhecidos.

A suplementação de GlyNAC reduz a resistência à insulina
A suplementação de GlyNAC reduziu significativamente a resistência à insulina em OA. O OxS elevado tem efeitos adversos na sinalização da insulina 54 e na transcrição de Glut4, 55 e promove inflamação 56 e disfunção mitocondrial. 57 , 58 , 59 A melhora no OxS, inflamação e disfunção mitocondrial neste estudo pode ter contribuído para a diminuição significativa observada na resistência à insulina.

A suplementação de GlyNAC melhora a cognição
O envelhecimento é o maior fator de risco para declínio cognitivo e demência, afetando milhões de OA e resulta em prejuízo no aprendizado, memória, função executiva, atenção, linguagem, função perceptivo-motora e cognição social, 59, 60 mas intervenções eficazes são limitadas ou inexistentes.
A glicose é o principal combustível para o cérebro. Neste estudo, encontramos duas observações paradoxais em relação ao MGO corporal total e à cognição medida pelo desempenho em testes: (1) antes de iniciar a suplementação com GlyNAC, os idosos (OA) apresentavam cognição prejudicada (em comparação com os jovens, YA), apesar do aumento do MGO corporal total, e (2) após a suplementação com GlyNAC, seu MGO corporal total diminuiu, mas a cognição melhorou. A explicação mais parcimoniosa para esses achados opostos e paradoxais é a seguinte: No estado de jejum, a glicose fornece energia para o cérebro, e os ácidos graxos fornecem energia para os tecidos não cerebrais. A adequação da GSH é essencial para a oxidação mitocondrial ideal de ácidos graxos. 20 Os OA neste estudo apresentavam deficiência de GSH, oxidação mitocondrial prejudicada de ácidos graxos em todo o corpo e maior MGO corporal total antes da suplementação com GlyNAC, sugerindo que os tecidos não cerebrais estavam usando glicose em vez de ácidos graxos para suas necessidades energéticas. No entanto, estudos com traçadores indicaram que as taxas de produção de glicose nos OA não aumentaram em comparação com os YA e não mudaram com a suplementação com GlyNAC, sugerindo que o pool de glicose disponível permaneceu constante. Nessa situação, em que o pool de glicose disponível para as necessidades energéticas não se expandiu, qualquer aumento no consumo de glicose pelos tecidos não cerebrais levará à diminuição da disponibilidade de glicose para o cérebro. Chamamos isso de "fenômeno do roubo de glicose", no qual os órgãos não cerebrais, ao mudarem para a oxidação da glicose, competem por glicose com o cérebro. Esse "roubo de glicose" poderia explicar o paradoxo do aumento do MGO corporal total, mas do menor desempenho cognitivo. Com a suplementação com GlyNAC, os tecidos não cerebrais voltam a usar ácidos graxos como fonte de combustível e abandonam a utilização de glicose – isso resulta em uma queda na magnitude do MGO corporal total, e mais glicose fica agora disponível para o cérebro (uma reversão do "fenômeno do roubo de glicose"), e a cognição melhora. A resistência à insulina elevada também poderia impactar a cognição ao limitar a entrada de glicose no cérebro, e a melhora na resistência à insulina tem sido associada à melhora cognitiva. 61 Os OA neste estudo apresentavam resistência à insulina severamente elevada, que melhorou significativamente com a suplementação com GlyNAC e pode ter contribuído para a melhora cognitiva. Os impactos duplos do roubo de glicose e da resistência à insulina elevada neste estudo podem ajudar a explicar por que os exames de FDG-PET mostram baixa captação de glicose em OA com comprometimento cognitivo.
62 Como o comprometimento cognitivo também está associado a inflamação cerebral elevada e disfunção endotelial,63 melhorias nesses defeitos com a suplementação de GlyNAC também podem ter contribuído para a melhora cognitiva neste estudo. A GlyNAC também pode estar tendo um efeito direto no cérebro, como observado pelo aumento significativo nos níveis reduzidos do biomarcador cerebral BDNF. O BDNF está envolvido na preservação da memória, plasticidade sináptica e manutenção de redes neuronais,64 , 65 e níveis plasmáticos mais baixos de BDNF estão associados a pontuações mais baixas em testes cognitivos e comprometimento cognitivo leve.66 Neste estudo, OA com pontuações cognitivas mais baixas apresentaram níveis mais baixos de BDNF, que melhoraram significativamente em paralelo com a melhora cognitiva com a suplementação de GlyNAC, e diminuíram ao interromper a GlyNAC. Os resultados do estudo não apoiam que as melhorias cognitivas possam ter ocorrido devido a efeitos de prática como resultado de testes repetidos. A base do efeito de prática é que as pontuações dos testes melhoram com a realização repetida dos testes. As pontuações dos testes cognitivos dos OA melhoraram entre a primeira aplicação (0 semanas), ponto médio (12 semanas) e final da suplementação (24 semanas). No entanto, quando foi aplicado uma quarta vez, 12 semanas após interromper a suplementação (às 36 semanas), várias pontuações diminuíram, o que argumenta contra um efeito de aprendizado/prática. As mudanças nas concentrações de BDNF que acompanham de perto as mudanças cognitivas neste estudo como resultado da suplementação e retirada da GlyNAC também argumentam contra um efeito de prática. Coletivamente, essas observações oferecem pistas iniciais empolgantes que sugerem que a suplementação de GlyNAC pode potencialmente melhorar a função cognitiva em OA. Embora este seja um estudo piloto, essas descobertas podem ser relevantes porque o comprometimento cognitivo em OA não é bem compreendido e não há intervenções eficazes, e os resultados apoiam a necessidade de futuros ensaios focados na GlyNAC para entender seu impacto na cognição, bem como nos defeitos mecanísticos subjacentes ligados à cognição em termos de OxS, deficiência de GSH, comprometimento mitocondrial, inflamação, resistência à insulina e função endotelial.
A suplementação com GlyNAC melhora a degradação de proteínas musculares – implicações para a sarcopenia
Manter a massa muscular ideal depende de um equilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas musculares. No estado de jejum, a degradação de proteínas musculares excede a síntese, 67 o que resulta em perda líquida de proteínas. A sarcopenia em OA envolve tanto o declínio da massa muscular quanto o declínio da força muscular. Combater a sarcopenia se limita a aumentar a síntese de proteínas musculares, devido à falta de intervenções para reduzir a degradação de proteínas musculares. Portanto, nossa descoberta de que a suplementação com GlyNAC diminui a degradação muscular pode ter implicações importantes para a sarcopenia. No entanto, a massa muscular não melhorou com GlyNAC, sugerindo que a combinação de estratégias duplas para aumentar a síntese muscular e também diminuir a degradação pode ser necessária para combater a perda muscular na sarcopenia. Embora não tenha havido aumento na massa muscular, a suplementação com GlyNAC foi associada a uma melhora significativa na força muscular e na função física, e isso é discutido a seguir.
A suplementação com GlyNAC melhora a velocidade da marcha, a força e a capacidade de exercício
O aumento da idade está associado ao declínio físico e à capacidade de exercício diminuída, ambos componentes da obesidade sarcopênica em OA. Embora uma metanálise chave em OA tenha mostrado que menor velocidade da marcha está ligada à menor sobrevida, 68 restaurar a velocidade da marcha em OA para níveis observados em YA tem sido difícil de alcançar. Este estudo descobriu que a suplementação com GlyNAC por 24 semanas aumentou a velocidade da marcha em OA para igualar a YA, enquanto simultaneamente melhorava a força muscular e a capacidade de exercício, sugerindo que a suplementação com GlyNAC melhora a função física em OA. Embora os mecanismos subjacentes que contribuem para a melhora na função física não sejam claros, sabe-se que a função mitocondrial está ligada à força e à velocidade de caminhada. 69 Portanto, a disfunção mitocondrial pode ter contribuído para o declínio na força muscular e na função física observado em OA antes da suplementação com GlyNAC, e a melhora na disfunção mitocondrial com GlyNAC pode ter desempenhado um papel na melhora observada na força muscular e na função física.
A suplementação com GlyNAC melhora a composição corporal
Embora a MFO prejudicada seja um fator de risco para ganho de peso, 70 não está claro se melhorar a MFO pode induzir perda de peso. Este estudo descobriu que melhorar a MFO foi associado a uma redução significativa na gordura corporal total e na circunferência da cintura, o que sugere que a perda de gordura pode ter ocorrido preferencialmente no abdômen.

Danos genômicos e risco de câncer
O envelhecimento está associado a danos genômicos, que são uma característica do envelhecimento e estão ligados ao câncer. Neste estudo, medimos e descobrimos que, em comparação com adultos jovens (AJ), os adultos mais velhos (AV) apresentavam níveis significativamente mais elevados de 8‐OHdG (8‐hidroxi‐desoxiguanosina) plasmática, um biomarcador validado de danos ao DNA (ácido desoxirribonucleico). Tanto o aumento de ROS (que induzem estresse oxidativo) quanto o 8‐OHdG foram associados a um risco maior de desenvolver câncer de cólon, próstata e mama. 71 , 72 , 73 , 74 Este ensaio clínico constata que a suplementação com GlyNAC em AV reduz significativamente os biomarcadores de estresse oxidativo, danos causados pelo estresse oxidativo e 8‐OHdG, e que esses resultados aumentam quando a GlyNAC é interrompida. No entanto, não se sabe se a GlyNAC pode reduzir o risco de câncer em humanos, e isso precisa ser avaliado em estudos futuros. O perfil metabólico identificou um possível papel da glicina na proliferação de células cancerígenas, 75 mas a suplementação com glicina mostrou prevenir o desenvolvimento de tumores hepáticos 76 em ratos, inibir o crescimento de tumores de melanoma 77 em camundongos e também inibir o crescimento tumoral em uma linhagem celular de adenocarcinoma mamário. 78 Um estudo mais recente do Programa de Testes de Intervenção dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos Estados Unidos relatou que camundongos suplementados com glicina viveram 4%–6% mais e apresentaram menor presença de adenocarcinoma pulmonar. 79
Mecanismo para a deficiência de glicina e cisteína no envelhecimento
Como cisteína e glicina são aminoácidos gliconeogênicos, eles poderiam estar sendo usados para aumentar a gliconeogênese de modo a sustentar o MGO (metabolismo da glicose em jejum) anormalmente elevado? Dados de traçadores refutam essa hipótese, pois as taxas de produção de glicose não estavam aumentadas em AV; portanto, glicina e cisteína não estavam sendo usadas para a produção de glicose. A explicação mais parcimoniosa é que, devido a um defeito grave na MFO (metabolismo dos ácidos graxos), os aminoácidos (incluindo glicina e cisteína) estavam sendo desviados para a geração de energia. Essa explicação também poderia justificar o aumento da degradação de proteínas musculares observado em AV e sua recuperação com a suplementação de GlyNAC em AV.
Implicações potenciais para defeitos nas características do envelhecimento
O campo da gerociência identificou pelo menos nove defeitos característicos do envelhecimento que se acredita contribuírem para o processo de envelhecimento. 80 Esses defeitos característicos do envelhecimento incluem disfunção mitocondrial, desregulação da detecção de nutrientes (que inclui resistência à insulina), comunicação intercelular alterada (que inclui inflamação), instabilidade genômica, perda da proteostase, alterações epigenéticas, senescência celular, encurtamento dos telômeros e exaustão das células-tronco. Intervenções para corrigir esses defeitos característicos do envelhecimento em humanos mais velhos são limitadas ou inexistentes. Portanto, é empolgante que este estudo descubra que a suplementação com GlyNAC parece melhorar os componentes de quatro características do envelhecimento (ou seja, melhorias na disfunção mitocondrial, inflamação, resistência à insulina e danos genômicos) e justifica estudos adicionais em um ensaio clínico randomizado.
Por que a GlyNAC funciona? O "poder dos 3"
Esta é uma questão importante devido à amplitude e profundidade das melhorias em múltiplos parâmetros, especialmente quando uma única intervenção nutricional parece corrigir todos esses defeitos. Especulamos que o GlyNAC representa três forças que podem estar operando simultaneamente para resultar em melhorias tão abrangentes: (1) Correção da deficiência de GSH, que resulta na correção do estresse oxidativo (OxS) e da disfunção mitocondrial. A GSH é o antioxidante endógeno intracelular mais abundante. Qualquer intervenção para corrigir a GSH precisa necessariamente corrigir as concentrações intracelulares de GSH, e o GlyNAC faz isso de forma eficiente e eficaz. No entanto, a correção isolada da GSH é insuficiente para explicar a magnitude e extensão das melhorias, sugerindo que pode haver outros fatores em jogo; (2) O GlyNAC contém glicina, um importante doador de grupos metila. Os grupos metila são abundantes no DNA e são componentes importantes de múltiplas reações celulares. A glicina também é importante para a função cerebral normal. Portanto, fornecer glicina pode melhorar múltiplos defeitos, como observado neste ensaio; (3) O GlyNAC contém N-acetilcisteína, que funciona como um doador de cisteína. A cisteína é criticamente importante no metabolismo energético, contribuindo com o grupo sulfidrila (SH) necessário para a geração de energia. Por exemplo, a coenzima A (CoA-SH) é um componente importante das reações que governam a geração de energia e depende da disponibilidade de um grupo SH para seu funcionamento normal. A cisteína e seus grupos SH doados também desempenham papéis-chave em múltiplas reações e funções celulares adicionais. Assim, pode-se observar que a combinação de glicina, cisteína e GSH pode estar agindo em conjunto para resultar em melhora poderosa, recuperação e correção de múltiplas anormalidades e defeitos, como observado neste ensaio em humanos idosos, e resulta em aumento de força e melhora da cognição. Isso pode explicar por que a suplementação com GlyNAC funciona para promover o envelhecimento saudável.

Limitações do estudo

Embora as observações neste estudo apoiem o impacto da suplementação com GlyNAC na melhora de vários defeitos associados à idade, esses resultados devem ser vistos com a ressalva de que se trata de um ensaio piloto, o tamanho da amostra do estudo foi pequeno e o estudo não contou com um grupo placebo cego de idosos. No entanto, esses resultados sugerem que a suplementação com GlyNAC melhora a proteção celular, o metabolismo energético mitocondrial, a força, a função física e a saúde cognitiva em idosos. O rápido aumento da população mundial de humanos idosos resultará em uma necessidade urgente de novas estratégias para promover o envelhecimento saudável, a fim de prevenir doenças decorrentes de anormalidades metabólicas e mitocondriais associadas à idade e, portanto, os resultados deste ensaio aberto apoiam a necessidade de ensaios adicionais de suplementação com GlyNAC no envelhecimento.

CONCLUSÕES
Os resultados deste ensaio sugerem que a suplementação com GlyNAC em OA é bem tolerada e pode desempenhar um novo papel na melhoria do envelhecimento saudável em OA ao corrigir a deficiência de GSH, OxS, disfunção mitocondrial, inflamação, resistência à insulina, disfunção endotelial, gordura corporal, força muscular, velocidade de marcha e função cognitiva. A suplementação com GlyNAC também parece melhorar os defeitos característicos do envelhecimento, o que pode ser uma descoberta empolgante e precisa ser confirmada em estudos futuros. A suplementação dietética com GlyNAC pode melhorar a saúde celular, mitocondrial e metabólica de OA, melhorar a força e a cognição e, assim, promover um envelhecimento saudável. Nenhum efeito colateral da suplementação com GlyNAC foi detectado durante 36 semanas de duração do estudo. Os resultados deste estudo apoiam a necessidade de futuros ensaios para avaliar os efeitos da suplementação com GlyNAC em uma população maior de OA recebendo suplementação com GlyNAC por um período mais longo.
CONFLITOS DE INTERESSE
Nenhum dos autores tem qualquer conflito de interesse a declarar.
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
Premranjan Kumar realizou análises sanguíneas e contribuiu para a preparação do manuscrito. Chun Liu foi o coordenador do estudo e processou as amostras de traçadores. Charles Minard realizou análises estatísticas. Shaji Chacko projetou o protocolo de traçador de glicose e realizou os cálculos do traçador de glicose. Jean W. Hsu preparou as soluções de traçador e realizou os cálculos do traçador de metilhistidina. Farook Jahoor projetou o protocolo de traçador de metilhistidina, supervisionou Jean W. Hsu e Chun Liu, e contribuiu para o manuscrito. Rajagopal V. Sekhar concebeu as hipóteses, delineou o ensaio, obteve financiamento, desenvolveu a intervenção com GlyNAC, recrutou e consentiu os sujeitos, supervisionou Premranjan Kumar e Chun Liu, interpretou os dados e escreveu o manuscrito.
INFORMAÇÕES DE FINANCIAMENTO
Este trabalho foi apoiado por uma doação filantrópica do McNair Medical Institute da Robert and Janice McNair Foundation em Houston, Texas, EUA.
Informações de apoio
DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS
Os dados serão disponibilizados mediante solicitação razoável.
REFERÊNCIAS
Envelhecimento: uma teoria baseada na química dos radicais livres e radiação
O relógio biológico: as mitocôndrias?
O estudo de envelhecimento da Mayo Clinic: delineamento e amostragem, participação, medidas basais e características da amostra
Envelhecimento cognitivo: um relatório do instituto de medicina
Comprometimento cognitivo leve: caracterização clínica e desfecho
Tendências recentes em incapacidade e funcionalidade entre adultos mais velhos nos Estados Unidos: uma revisão sistemática
A carga e os padrões de incapacidade nas atividades da vida diária entre idosos que vivem na comunidade
Prevalência e tendências em atividade física entre adultos mais velhos nos Estados Unidos: uma comparação entre três pesquisas nacionais
Perfis de citocinas plasmáticas em humanos idosos
Inflamação crônica (inflammaging) e sua contribuição potencial para doenças associadas à idade
O papel da inflamação na doença relacionada à idade
Nível sérico de IL-6 e o desenvolvimento de incapacidade em idosos
Associações de níveis elevados de interleucina-6 e proteína C reativa com mortalidade em idosos
Relações de um marcador de ativação endotelial (s-VCAM) com função e mortalidade em idosos residentes na comunidade
O efeito da idade na resistência à insulina e secreção: uma revisão
Envelhecimento e secreção de insulina
Síndrome metabólica em idosos
Circunferência da cintura e obesidade abdominal entre idosos: padrões, prevalência e tendências
Tendências na circunferência da cintura entre adultos nos EUA
Oxidação mitocondrial de ácidos graxos prejudicada e resistência à insulina no envelhecimento: novo papel protetor da glutationa
Papel mitocondrial no envelhecimento celular
Bioenergética mitocondrial no envelhecimento
O impacto do envelhecimento na função mitocondrial e nas vias de biogênese no músculo esquelético de idosos sedentários com alta e baixa funcionalidade
Deficiências associadas à idade na sensibilidade mitocondrial ao ADP contribuem para o estresse redox no músculo esquelético senescente humano
Redução do conteúdo mitocondrial, ROS elevados e modulação por desnervação no músculo esquelético de mulheres idosas pré-frágeis/frágeis
Novos papéis para proteases mitocondriais na saúde, envelhecimento e doença
Disfunção mitocondrial e padrões moleculares associados a danos (DAMPs) em doenças inflamatórias crônicas
Função mitocondrial e resistência à insulina durante o envelhecimento: uma minirrevisão
Função mitocondrial, gasto energético, envelhecimento e resistência à insulina
O treinamento aeróbico crônico atenua o enrijecimento aórtico e a disfunção endotelial ao preservar a função mitocondrial aórtica em ratos idosos
O tratamento com o peptídeo antioxidante direcionado à mitocôndria SS-31 resgata as respostas de acoplamento neurovascular e a função endotelial cerebrovascular e melhora a cognição em camundongos idosos
Disfunção endotelial relacionada à idade em artérias nutridoras do músculo esquelético humano: o papel dos radicais livres derivados das mitocôndrias na vasculatura
A DNA-PK promove o declínio mitocondrial, metabólico e físico que ocorre durante o envelhecimento
Impacto do envelhecimento na função mitocondrial no músculo cardíaco e esquelético
Envelhecimento mitocondrial e declínio físico: insights de três gerações de mulheres
Beta-amiloide e mitocôndrias no envelhecimento e doença de Alzheimer: implicações para dano sináptico e declínio cognitivo
A via do BDNF está envolvida nos efeitos protetores do SS-31 sobre déficits cognitivos induzidos por isoflurano em camundongos idosos
Fisiopatologia molecular do metabolismo da glicose prejudicado, disfunção mitocondrial e dano oxidativo ao DNA no cérebro da doença de Alzheimer
A mitofagia inibe a patologia de beta-amiloide e tau e reverte déficits cognitivos em modelos de doença de Alzheimer
Envelhecimento saudável e demência: descobertas do estudo das freiras
Desregulação da glutationa e a etiologia e progressão de doenças humanas
Glutationa como marcador de doença humana
Metabolismo da glutationa e suas implicações para a saúde
A síntese deficiente de glutationa subjaz ao estresse oxidativo no envelhecimento e pode ser corrigida pela suplementação dietética de cisteína e glicina
Cálculo das taxas de oxidação de substratos in vivo a partir das trocas gasosas
Medição da gliconeogênese usando fragmentos de glicose e espectrometria de massa após ingestão de óxido de deutério
Medição das taxas “verdadeiras” de produção de glicose na infância e na juventude com 6,6‐dideuteroglicose
Níveis séricos de glutationa e taxa de desenvolvimento de multimorbidade em adultos mais velhos
A suplementação de glicina e N‐acetilcisteína (GlyNAC) em pacientes HIV envelhecidos melhora o estresse oxidativo, a disfunção mitocondrial, a inflamação, a disfunção endotelial, a resistência à insulina, a genotoxicidade, a força e a cognição: resultados de um ensaio clínico aberto
Inflamação crônica (inflammaging) e sua potencial contribuição para doenças associadas à idade
A disfunção endotelial em humanos idosos está relacionada ao estresse oxidativo e à inflamação vascular
Melhora da função cardiovascular em camundongos idosos após dieta suplementada com N‐Acetil cisteína e glicina: fatores inflamatórios e mitocondriais
Mecanismos propostos para a indução da resistência à insulina pelo estresse oxidativo
Regulação transcricional do gene do transportador de glicose responsivo à insulina GLUT4: da fisiologia à patologia
Os níveis circulantes de TNF‐α estão associados à tolerância à glicose prejudicada, ao aumento da resistência à insulina e à etnia: o estudo de resistência à insulina e aterosclerose
Resistência à insulina e disfunção mitocondrial
Papel da disfunção mitocondrial e da desregulação da homeostase de Ca2+ na fisiopatologia da resistência à insulina e do diabetes tipo 2
Resistência à insulina no músculo esquelético: papel das mitocôndrias e outras fontes de EROs
Insulina, cognição e demência
PET cerebral com FDG e o diagnóstico de demência
Declínio do metabolismo cerebral da glicose na demência frontotemporal: um estudo longitudinal com 18F‐FDG‐PET
Biomarcadores inflamatórios predizem o declínio cognitivo específico de domínio em adultos mais velhos
BDNF e processamento da memória
BDNF e plasticidade sináptica, função cognitiva e disfunção
Um grande estudo observacional transversal de BDNF sérico, função cognitiva e comprometimento cognitivo leve em idosos
Controle do tamanho da massa muscular humana
Velocidade da marcha e sobrevivência em adultos mais velhos
A força muscular medeia a relação entre a energética mitocondrial e o desempenho da marcha
Baixa relação entre oxidação de gordura e carboidrato como preditor de ganho de peso: estudo do QR de 24h
Peroxidação lipídica, defesa antioxidante e nível de 8‐hidroxi‐2‐desoxiguanosina em pacientes com câncer cervical
Estresse oxidativo e status antioxidante em indivíduos com câncer de próstata de alto risco
8‐Hidroxi‐2'‐desoxiguanosina como biomarcador discriminatório para detecção precoce do câncer de mama
Associação entre dano oxidativo ao DNA e risco de câncer colorretal: determinação sensível de 8‐Hidroxi‐2'‐desoxiguanosina urinária por UPLC‐MS/MS
A perfilagem de metabólitos identifica um papel fundamental da glicina na proliferação rápida de células cancerígenas
A glicina dietética inibe o crescimento de tumores de melanoma B16 em camundongos
A glicina dietética previne o desenvolvimento de tumores hepáticos causados pelo proliferador de peroxissomos WY‐14,643
A glicina dietética inibe a angiogênese durante a cicatrização de feridas e o crescimento tumoral
A suplementação de glicina prolonga a vida útil de camundongos machos e fêmeas
Os marcadores do envelhecimento