pmid: "34622082"
title: "[Não Disponível]"
authors: "DE Flora S, Balansky R, LA Maestra S"
journal: "Journal of preventive medicine and hygiene"
pubdate: "2021 Mar"
doi: "10.15167/2421-4248/jpmh2021.62.1S3.1895"
source: "PMC Full Text"

[Não Disponível]

Autores

DE Flora S, Balansky R, LA Maestra S

Periodico

Journal of preventive medicine and hygiene (2021 Mar)

Conteudo

Antioxidantes e COVID-19
Resumo
Mecanismos oxidativos estão envolvidos não apenas em doenças degenerativas crônicas, mas também em doenças infecciosas, entre as quais doenças respiratórias virais. Os antioxidantes têm a capacidade de neutralizar a ação dos oxidantes, sequestrando espécies reativas de oxigênio (ROS) e inibindo enzimas geradoras de oxidantes. A superprodução de ROS e a privação de sistemas antioxidantes desempenham um papel importante na ocorrência, progressão e gravidade da COVID-19. Vias interconectadas explicam as relações entre dano oxidativo e inflamação resultantes de uma interação entre fatores de transcrição com efeitos opostos. Por exemplo, o Nrf2 regula negativamente a inflamação ao inibir enzimas antioxidantes endógenas, como NQO-1 e HO-1. Por outro lado, o NF-κB regula positivamente citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, como IL-1β, IL-6, IL-8, PGE-2, COX-2, TNF-α, MMP-3 e MMP-4. Um papel protetor central contra oxidantes é desempenhado pela glutationa reduzida (GSH), que se encontra depletada na infecção por SARS-CoV-2. A N-acetilcisteína (NAC), um precursor da GSH, é de particular interesse como agente anti-COVID-19. A GSH e a NAC dificultam a ligação da subunidade S1 das proteínas spike do SARS-CoV-2 ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). Além disso, a NAC e seus derivados possuem um amplo conjunto de mecanismos antioxidantes e anti-inflamatórios que podem ser explorados para a prevenção e terapia adjuvante da COVID-19. Em particular, conforme demonstrado em um ensaio clínico anterior avaliando influenza e doenças semelhantes à influenza, espera-se que a administração oral de NAC diminua o risco de desenvolver COVID-19. Além disso, nas doses muito altas usadas mundialmente como antídoto contra intoxicação por paracetamol, a NAC intravenosa provavelmente atenua os sintomas pulmonares e sistêmicos da COVID-19.
Equilíbrio entre oxidantes e antioxidantes em doenças humanas
Mecanismos oxidativos desempenham um papel fundamental na patogênese de praticamente todas as doenças humanas e, consequentemente, os antioxidantes compartilham uma ampla gama de efeitos protetores. Deve ficar claro que, assim como a exposição a oxidantes apenas aumenta o risco de contrair uma determinada doença, geralmente em associação com outros determinantes patogênicos, os antioxidantes isoladamente não são capazes de prevenir completamente uma condição patológica, mas apenas espera-se que contribuam para reduzir seu risco e atenuar a gravidade de suas consequências. Juntamente com a privação de mecanismos antioxidantes, o estresse oxidativo também está envolvido no processo de envelhecimento, especialmente quando causa mutações no DNA mitocondrial.
Os radicais livres incluem espécies reativas de oxigênio (ERO), como o ânion superóxido (O2–) e o radical hidroxila (•OH), uma espécie extremamente reativa, bem como 'moléculas reativas não radicais', como o peróxido de hidrogênio (H2O2), e espécies reativas de nitrogênio (ERN), como o peroxinitrito (ONOO−). Essas espécies causam cascatas de sinalização redox-moduladas envolvendo os fatores de transcrição AP-1 (proteína ativadora-1), NF-κB (fator nuclear kappa-potenciador da cadeia leve de células B ativadas) e/ou Nrf2 (fator nuclear eritroide 2–relacionado ao fator 2), que podem mediar uma variedade de funções fisiológicas ou alterações de macromoléculas que levam a condições patológicas. Os radicais livres podem ser introduzidos no corpo a partir de fontes exógenas (por exemplo, fumar um cigarro produz 1016 radicais) ou ser gerados no corpo por meio de reações bioquímicas, como a reação de Fenton e a reação de Haber-Weiss. Embora uma produção controlada de moléculas reativas seja essencial para funções fisiológicas e celulares normais, sua produção descontrolada ou excessiva pode causar 'estresse oxidativo/nitrosativo'.

Os antioxidantes naturais ou sintéticos têm a capacidade de neutralizar as ações dos oxidantes, seja por meio da eliminação direta de ERO, ou pela inibição de enzimas geradoras de oxidantes, como a xantina oxidase, ou pela estimulação de enzimas metabolizadoras de ERO, como catalase, superóxido dismutase ou glutationa peroxidase, ou pela regulação dos fatores de transcrição sensíveis a redox mencionados anteriormente. Portanto, em princípio, agentes com propriedades antioxidantes podem prevenir a geração de ERO e dificultar seus efeitos deletérios. No entanto, o uso indiscriminado de antioxidantes deve ser evitado porque, sob certas condições e em certas doses, alguns deles podem se tornar pró-oxidantes. Um exemplo típico é fornecido pelo ácido ascórbico que, em altas doses e na presença de íons metálicos de transição, como ferro e cobre, pode adquirir propriedades pró-oxidativas, apesar do fato de que a interação entre ácido ascórbico e ferro é de interesse nutricional, fisiológico e farmacológico.

Envolvimento do estresse oxidativo em doenças virais respiratórias e proteção por antioxidantes

O estresse oxidativo está fortemente envolvido na patogênese não apenas de doenças degenerativas crônicas, como câncer, aterosclerose, hipertensão arterial e outras doenças cardiovasculares, distúrbios neurológicos, condições dismetabólicas como diabetes mellitus, artrite reumatoide, etc., mas também de doenças infecciosas. As doenças virais respiratórias são frequentemente associadas à produção de citocinas, inflamação e outros processos fisiopatológicos resultantes de um desequilíbrio redox, ruptura do ciclo redox do tiol e outros circuitos redox. Assim, a superprodução de ERO e a privação de mecanismos antioxidantes são um dos eventos-chave que está ligado à replicação viral e à subsequente doença associada ao vírus.
Os vírus respiratórios causam infecções do trato respiratório superior ou inferior que afetam milhões de pessoas todos os anos. Eles incluem os vírus influenza (família Orthomyxoviridae), os vírus sinciciais respiratórios humanos (HRSV, família Pneumoviridae), os rinovírus humanos (HRV, família Picornaviridae), os metapneumovírus humanos (HMPV) e os vírus parainfluenza (ambos pertencentes à família Paramyxoviridae), os adenovírus (família Adenoviridae) e os coronavírus (família Coronaviridae). Com exceção dos adenovírus, que possuem genoma de DNA, todos os outros vírus respiratórios são vírus de RNA. Muitas evidências sugerem que sinais marcantes de aumento da produção de EROs acompanham todas as infecções virais respiratórias, juntamente com a perturbação das defesas antioxidantes. As fontes de EROs nas células epiteliais das vias aéreas infectadas por vírus são principalmente NADPH oxidases, oxidase dupla, xantina oxidase e Nox2 (NADPH oxidase), que é expressa principalmente em macrófagos. As alterações nas vias de produção e eliminação de EROs causadas por infecções virais respiratórias estão implicadas na inflamação, na ruptura do epitélio pulmonar, no dano tecidual e na morte celular, resultando na ativação de macrófagos. Além disso, o estresse oxidativo desencadeia uma resposta imune antiviral, cujo excesso pode levar a uma tempestade de citocinas e a uma inflamação grave. As infecções virais respiratórias têm sido associadas à inibição das vias Nrf2 e/ou à ativação da sinalização NF-kB, levando à inflamação e ao dano oxidativo.
O papel dos mecanismos oxidativos também é apoiado por achados experimentais e clínicos que mostram efeitos protetores de antioxidantes como a vitamina C, a vitamina E e a N-acetilcisteína (NAC). A NAC é o único agente que demonstrou atenuar o risco de doenças virais respiratórias em humanos. Em particular, um ensaio duplo-cego envolveu 262 indivíduos de ambos os sexos que foram inscritos em 20 centros italianos. Esses indivíduos foram randomizados para receber placebo ou comprimidos de NAC (600 mg) duas vezes ao dia durante 6 meses. Os resultados demonstraram que a administração de NAC durante a estação fria pode atenuar a incidência e a gravidade da gripe e de doenças semelhantes à gripe, evidenciado pelo fato de que tanto os sintomas locais quanto os sistêmicos foram acentuada e significativamente reduzidos no grupo NAC. Além disso, apenas 25% dos indivíduos infectados pelo vírus influenza A/H1N1 que receberam NAC desenvolveram uma forma sintomática, contra 79% no grupo placebo. No mesmo estudo, foi observada uma mudança temporal da condição anérgica para a condição normoérgica no grupo NAC, mostrando assim um efeito benéfico da administração de NAC na imunidade mediada por células.
Os efeitos protetores da NAC contra doenças virais respiratórias também foram confirmados e explorados do ponto de vista mecanicista em sistemas experimentais de teste. Os vírus Influenza A e B e o HRSV são responsáveis pela DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica) ao aumentar a apoptose e eventos inflamatórios por meio de mecanismos que envolvem a geração de EROs e a liberação de mucinas pelas células epiteliais. A NAC inibiu a replicação dos vírus Influenza A e B e do HRSV e restaurou as funções normais das células alveolares tipo II A549 ao modular a superexpressão e liberação de MUC5AC e ao inibir IL-8, IL-6 e TNF-α, bem como a translocação de NF-κB para o núcleo e a fosforilação da MAPK p38. Além disso, a NAC inibiu a replicação viral e a expressão de moléculas pró-inflamatórias nas mesmas células infectadas com o vírus Influenza H5N1 altamente patogênico. In vivo, a NAC atenuou a inflamação e o edema pulmonar e diminuiu a atividade da mieloperoxidase, neutrófilos, macrófagos, TNF-α, IL-6, IL-1β e quimiocina ligante-10 no lavado broncoalveolar de camundongos inoculados intranasalmente com o vírus Influenza A/swine/HeBei/012/2008/H9N2. Curiosamente, na perspectiva do uso da NAC para o tratamento da COVID-19 em associação com antivirais, a NAC exerceu efeitos protetores contra os vírus Influenza quando administrada em associação com ribavirina ou oseltamivir.
Mecanismos oxidativos na patogênese da COVID-19
Os padrões clínicos na maioria dos indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2 são semelhantes aos de outras doenças respiratórias. As formas frequentemente são paucissintomáticas ou até mesmo evoluem como uma infecção assintomática. No entanto, aproximadamente 15% dos pacientes com COVID-19 apresentam comprometimento das trocas gasosas e pneumonia, e 5% desenvolvem síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), a principal causa de morte em pacientes com COVID-19, podendo evoluir para choque séptico e/ou falência de múltiplos órgãos, que requerem internação em unidades de terapia intensiva (UTI). A SDRA envolve uma resposta inflamatória sistêmica que tem sido atribuída à liberação de mediadores desencadeando um ataque do sistema imunológico. Assim como outros vírus, o SARS-CoV-2 estimula a produção massiva de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, como TNFα, IL6 e IL8, denominada "tempestade de citocinas", que é responsável pelo dano ao tecido pulmonar e causa morte celular. Embora o SARS-CoV-2 se replique principalmente no trato respiratório, autópsias demonstram que este vírus pode infectar células em múltiplos órgãos, incluindo pulmões, faringe, coração, fígado, cérebro e rins. As alterações cardiovasculares incluem uma infinidade de distúrbios, como acidente vascular cerebral, trombose difusa, alterações agudas na demanda e oferta miocárdica devido a taquicardia, hipotensão, hipoxemia resultando em infarto do miocárdio tipo 2, síndrome coronariana aguda devido a aterotrombose aguda, disfunção microvascular devido a microtrombos difusos ou lesão vascular, cardiomiopatia relacionada ao estresse (síndrome de Takotsubo), toxicidade viral direta aos cardiomiócitos e miocardite. Além disso, alguns pacientes com COVID-19 apresentam manifestações neurológicas generalizadas, incluindo acidente vascular cerebral isquêmico agudo, hemorragia intracerebral, trombose venosa cerebral e anosmia. A coagulopatia associada à COVID-19 é cada vez mais reconhecida como resultado da infecção aguda e provavelmente é causada pela tempestade inflamatória de citocinas.
De forma semelhante à infecção pelo vírus influenza, a infecção de animais experimentais com coronavírus forneceu evidências do envolvimento da maquinaria de estresse oxidativo, com aumento da produção de ERO e enfraquecimento dos mecanismos de defesa. Muitas linhas de evidência sugerem que a superprodução de ERO e a privação do sistema antioxidante desempenham um papel importante também na patogênese das infecções por SARS-CoV e SARS-CoV-2 em humanos, bem como na progressão e gravidade das doenças relacionadas. Neutrófilos ativados e células fagocíticas mononucleares são, em grande parte, responsáveis pela liberação massiva de ERO no tecido pulmonar. Além disso, a liberação massiva de TNF-α durante a tempestade de citocinas pode exacerbar a produção de ERO por meio de um ciclo de feedback positivo, ativando as NADPH oxidases, e a produção de ERO induzida por TNF-α pode contribuir para a extensão dos efeitos da COVID-19 para tecidos distantes.
A importância do estresse oxidativo na COVID-19 também é reforçada pelo papel da produção de ROS nas comorbidades associadas. Muitos estudos destacaram a importância das vias sensíveis ao redox como novos alvos celulares para terapias destinadas a bloquear tanto a replicação viral quanto a inflamação induzida pelo vírus. Conforme discutido na próxima seção, o papel proeminente dos mecanismos oxidativos na patogênese da COVID-19 é corroborado pela perspectiva de implementar estratégias antioxidantes na prevenção e terapia da COVID-19.

Alguns antioxidantes propostos para prevenção e tratamento da COVID-19

Vários agentes dotados de propriedades antioxidantes foram testados ou propostos com o objetivo de reduzir o risco de ser afetado pela infecção por SARS-CoV-2 e/ou de serem usados como tratamento adjuvante em caso de formas graves de COVID-19. Frequentemente, esses compostos compartilham múltiplos mecanismos, o que pode torná-los capazes de exercer efeitos protetores de amplo espectro. Por outro lado, antioxidantes que atuam com diferentes mecanismos de ação podem se complementar, aumentando suas propriedades protetoras de forma sinérgica. A maioria dos compostos antioxidantes são moléculas de fontes naturais e especialmente de origem alimentar, sendo que um estado nutricional deficiente está associado ao estresse oxidativo, inflamação e comprometimento do sistema imunológico. Portanto, uma dieta equilibrada e a suplementação com nutrientes adequados podem desempenhar um papel vital na prevenção, tratamento e manejo da COVID-19.

A literatura científica nesta área de pesquisa está evoluindo muito rapidamente. Alguns exemplos de antioxidantes protetores são mostrados na Figura 1. Entre os fitoquímicos, os polifenóis demonstraram, tanto in silico quanto in vitro, interferir em vários estágios da entrada do coronavírus nas células e na replicação, e revelam atividades inibitórias contra componentes virais, o que pode torná-los potencialmente adequados para neutralizar a infecção por SARS-CoV-2. Por exemplo, os flavonoides, que são uma classe de polifenóis incluindo quercetina (Fig. 1), baicalina, luteolina, hesperetina, galocatequina galato, epigalocatequina galato (EGCG,), etc., são capazes de inibir proteínas-chave envolvidas no ciclo infeccioso do coronavírus, como PLpro, 3CLpro e NTPase/helicase. Também foi postulado que a quercetina pode exercer uma ação antiviral sinérgica com a vitamina C devido às propriedades antivirais e imunomoduladoras sobrepostas desses agentes e à capacidade do ascorbato de reciclar a quercetina. Em simulações moleculares, a quercetina foi hipotetizada como inibidora da protease 3CLpro, que é um componente essencial no ciclo de replicação do coronavírus. No entanto, é importante notar que a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) alertou contra a publicidade de alegações de saúde não autorizadas sobre a quercetina.
Em teoria, a vitamina C (ácido ascórbico) pode representar uma ferramenta adequada contra a infecção por SARS-CoV-2, pois essa vitamina é um agente redutor e antioxidante que atua por meio de reações de transferência de elétrons e, portanto, reage com EROs como •OH. No entanto, a adequação de seu uso na COVID-19 ainda é incerta, também porque o uso de vitamina C na SDRA ou sepse ainda é objeto de debate. Um ensaio clínico multicêntrico, prospectivo, randomizado e controlado por placebo foi recentemente desenhado para avaliar os efeitos da vitamina C intravenosa em altas doses em pacientes com COVID-19 internados em UTIs.

Um agente promissor para o tratamento de doenças virais, incluindo a COVID-19, é a melatonina, um potente hormônio sinalizador multifuncional secretado pela glândula pineal que atua como antioxidante com propriedades imunomoduladoras e anti-inflamatórias. A melatonina pode reduzir o estresse oxidativo e combater eficientemente a tempestade de citocinas e a sepse. Além disso, a melatonina é um inibidor da calmodulina, um componente intracelular essencial para manter a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA-2) na superfície celular. A melatonina tem sido proposta em indivíduos com obesidade e diabetes, que podem sofrer inflamação grave e estresse oxidativo após a infecção por SARS-CoV-2. Também foi hipotetizado que as crianças não sofrem tanto com a COVID-19 quanto seus avós porque apresentam níveis mais baixos de melatonina, que se perde com a idade. Um ensaio clínico com uma formulação injetável de melatonina para perfusão intravenosa em pacientes de UTI que sofrem de COVID-19 foi desenhado.

Os medicamentos que estão sendo testados para o tratamento da COVID-19 também podem possuir propriedades antioxidantes. Por exemplo, a hidroxicloroquina, um medicamento antigo para malária que também é usado para tratar doenças autoimunes, como artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico, apresenta uma série de efeitos protetores, incluindo também mecanismos antioxidantes. Observe, no entanto, que, ao contrário, o mesmo medicamento também foi relatado como tendo propriedades oxidativas devido a uma diminuição dos níveis de GSH.

Uma fórmula medicinal chinesa composta por 21 ervas (QFPDT) foi recomendada na 6ª e 7ª versões do Guia de Prática Clínica sobre COVID-19 na China devido aos seus mecanismos antioxidantes, imunomoduladores e antivirais.
Os ativadores de Nrf2 são uma ampla categoria de agentes antioxidantes que podem potencialmente inibir o SARS-CoV-2. De fato, o Nrf2 é um fator de transcrição que regula a expressão de enzimas citoprotetoras antioxidantes por meio de uma sequência promotora conhecida como elemento de resposta antioxidante (ARE). A regulação do estado redox pelo Nrf2 resulta na modulação de genes envolvidos na imunidade e inflamação, incluindo também mecanismos antivirais. Os ativadores de Nrf-2 incluem uma variedade de compostos derivados de alimentos que foram extensivamente investigados por suas propriedades protetoras, como curcumina, capsaicina, gingerol, EGCG, genisteína, o carotenóide licopeno, resveratrol, éster fenetílico do ácido cafeico, dialil sulfeto, indol-3-carbinol e sulforafano. Além disso, usando células endoteliais primárias da artéria pulmonar humana, descobriu-se que o ativador sintético de Nrf2 PB125® regula negativamente 36 genes que codificam citocinas, como IL-1-beta, IL-6, TNF-α, as moléculas de adesão celular ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina, bem como um grupo de genes induzidos por IFN-γ, muitos dos quais foram especificamente identificados na tempestade de citocinas observada em casos fatais de COVID-19.
Entre os ativadores naturais de Nrf-2, foi levantada a hipótese de que, à luz de sua baixa toxicidade e de sua atividade antioxidante, anti-inflamatória e antiviral, a curcumina pode ser usada como um medicamento terapêutico para pneumonia viral e LPA (lesão pulmonar aguda)/SDRA. A curcumina exerce efeitos protetores ao regular a expressão de fatores pró e anti-inflamatórios, como IL-6, IL-8, IL-10 e COX-2, ao promover a apoptose de células polimorfonucleares e ao eliminar as EROs que exacerbam a resposta inflamatória. O EGCG, o ingrediente mais abundante nas folhas de chá verde e um antioxidante bem conhecido, foi proposto como terapia de suplementação em pacientes com COVID-19. Além de algumas ações antivirais e antissepsia, os principais benefícios do EGCG residem em seu efeito antifibrótico e na capacidade de regular negativamente a expressão e a sinalização de muitos mediadores inflamatórios. Suplementos de flavonoides, combinados com vitamina D3, são esperados para ativar o Nrf2, que pode ser um alvo potencial para prevenir e/ou diminuir a gravidade da infecção por SARS-CoV-2, reduzindo o estresse oxidativo e a inflamação, melhorando a imunidade inata e regulando negativamente os receptores ACE2. Conforme será discutido especificamente em mais detalhes abaixo, os tióis GSH e NAC são ativadores adicionais de Nrf2.
Selênio (Se) é outro antioxidante importante cuja deficiência provavelmente desempenha um papel na virulência do SARS-CoV-2 e na gravidade da COVID-19. Uma associação positiva foi relatada entre as taxas de COVID-19 e o status de selênio medido previamente em 17 cidades da China, e a deficiência de Se tem sido associada a um aumento do risco de mortalidade por COVID-19. O Se é um componente da glutationa peroxidase 1 (GPx1), uma selenoenzima citosólica com propriedades antivirais conhecidas (veja abaixo), e a interação entre o sistema desintoxicante da GPx1 e a principal protease (Mpro) do SARS-CoV-2 representa um novo alvo molecular para a COVID-19. O baixo status de Se é um achado comum em condições consideradas de risco para COVID-19 grave, especialmente em idosos, e o Se pode ser benéfico por meio da restauração da capacidade antioxidante do hospedeiro, redução da apoptose e danos às células endoteliais, bem como agregação plaquetária. Conforme inferido a partir de uma busca online por artigos publicados no período de 2010-2020, as evidências diretas de que os micronutrientes zinco, Se e vitamina D podem estar envolvidos no curso e no desfecho da doença COVID-19 foram avaliadas como observacionais e fracas. No entanto, com base em experiências de tratamentos de SARS e outras infecções virais, postulou-se que suplementos nutritivos administrados em um estágio inicial da infecção seriam importantes para aumentar a resistência do hospedeiro contra infecções virais de RNA, o que também pode incluir a COVID-19 grave. Outro composto de Se de interesse é a ebselen, um composto organosselênio que exibe atividade redutora de hidroperóxido e peroxinitrito, que se comporta como um mimético das enzimas GPx e peroxirredoxina. A ebselen reage com uma infinidade de tióis proteicos, formando uma ligação selenosulfeto, o que resulta em efeitos pleiotrópicos de natureza antiviral, antibacteriana e anti-inflamatória que podem ser potencialmente benéficos na COVID-19.
O sistema da glutationa (GSH)
A glutationa reduzida (GSH, γ-glutamilcisteinilglicina) fornece efeitos protetores fundamentais contra substâncias tóxicas e agentes infecciosos. A GSH está disponível em concentrações micromolares em fluidos biológicos e em concentrações milimolares nas células, dentro do retículo endoplasmático, mitocôndrias e núcleo. O circuito redox de tióis envolve interconversões entre GSH e dissulfeto de glutationa (GSSG), que estão em uma proporção de aproximadamente 100:1 dentro das células. Conforme mostrado na Figura 2, a GSH é oxidada em GSSG pela enzima glutationa peroxidase (GPx), enquanto o GSSG é reduzido a GSH pela glutationa redutase (GR). A principal enzima envolvida na síntese de GSH é a glutamato cisteína ligase (GCL). Além de ser um potente antioxidante, a GSH é um nucleófilo que pode bloquear moléculas reativas por si só ou por meio da conjugação catalisada pelas glutationa-S-transferases (GST).
Dados da literatura apoiam o conceito de que uma deficiência endógena de GSH pode estar subjacente às manifestações graves e à morte por COVID-19. Um denominador comum em todas as condições associadas à COVID-19 parece ser a homeostase redox prejudicada, responsável pelo acúmulo de ERO. Portanto, os níveis de GSH podem ser críticos para extinguir a inflamação exacerbada que desencadeia a falência de órgãos na COVID-19. Além disso, a GSH desempenha um papel central na fisiopatologia da maioria das doenças humanas, incluindo aquelas que ocorrem como comorbidades com a COVID-19.
É notável que a GR foi encontrada significativamente aumentada no soro sanguíneo de pacientes com COVID-19, especialmente quando admitidos em UTIs. Essa alteração reflete um desequilíbrio do estresse oxidativo, sendo uma tentativa de reabastecer os estoques de GSH que são esgotados pela infecção. A GPx, a outra enzima do circuito da glutationa, pertence a uma família de selenoenzimas antioxidantes que ligam funcionalmente o selênio e a glutationa, ambos apresentando correlações com desfechos clínicos na COVID-19. A GPx1 citosólica demonstrou interagir com um mutante C145A inativo da Mpro, a principal protease de cisteína do SARS-CoV-2, mas não com a Mpro do tipo selvagem cataliticamente ativa. Além disso, a Mpro pode estar direcionando não apenas a GPx1, mas também várias outras selenoproteínas, bem como a GCL, a enzima limitante da taxa de síntese de glutationa. Assim, a Mpro é um potencial alvo farmacológico, e uma triagem com mais de 10.000 compostos identificou o ebseleno como um inibidor particularmente promissor dessa protease.
A GSH lipossomal tem sido proposta como um tratamento adjuvante em pacientes com COVID-19. Além disso, um estudo de relato de caso mostrou que o uso repetido tanto da administração oral quanto da injeção intravenosa de GSH foi eficaz no alívio dos sintomas respiratórios graves da COVID-19, sugerindo pela primeira vez a eficácia dessa terapia antioxidante para a COVID-19.
Inibição da ACE2 por tióis antioxidantes.
A subunidade S1 das proteínas spike do SARS-CoV-2 se liga ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), iniciando assim o ciclo de replicação viral nas células. Tanto o domínio de ligação ao receptor das proteínas spike virais quanto a ECA2 possuem vários resíduos de cisteína, e a afinidade de ligação diminui quando as pontes dissulfeto da ECA2 e das proteínas spike do SARS-CoV-2 são reduzidas a grupos sulfidrila. Portanto, o ambiente redox dos receptores da superfície celular é regulado pelo equilíbrio tiol–dissulfeto na região extracelular. A ECA2, que é expressa em células epiteliais, endoteliais e miocárdicas, bem como em linfócitos T, macrófagos e hepatócitos, é uma protease envolvida no sistema renina/angiotensina juntamente com a enzima conversora de angiotensina (ECA), que tem efeitos opostos. De fato, enquanto a ECA causa vasoconstrição, inflamação, apoptose e estresse oxidativo devido à produção de EROs por meio da ativação da NADPH oxidase e da geração de ânions peroxinitrito, a ECA2 causa vasodilatação, angiogênese, efeitos antioxidantes e antiapoptóticos.
Tanto estudos em animais quanto estudos clínicos sugerem que o tratamento com o precursor de GSH NAC, que é conhecido por atenuar a tolerância a nitratos, modifica a função do sistema renina/angiotensina in vivo, um efeito provavelmente mediado pela inibição da atividade da ECA. Portanto, ao modular a atividade do sistema renina/angiotensina, a GSH e seus tióis precursores provavelmente inibem a entrada do SARS-CoV-2 nas células.
N-Acetil-L-cisteína (NAC). Um agente anti-COVID-19 promissor
O tiol NAC penetra facilmente nas células, onde é desacetilado para produzir L-cisteína (L-Cys), o único aminoácido natural que possui uma cadeia lateral contendo tiol (grupo sulfidrila). Alternativamente, pelo menos no sangue, o NAC age liberando no plasma a L-Cys, que então entra nos eritrócitos. A L-Cys é o substrato limitante da taxa para a biossíntese de GSH, que é alcançada principalmente pela ativação e produção aumentada de GCL (Fig. 2). Portanto, a reposição dos estoques esgotados de GSH ocorre tanto pela reciclagem da GSH quanto pela síntese de novo desse tripeptídeo (Fig. 2).
A reciclagem fisiológica da GSH é aumentada, mas não consegue igualar seu alto consumo na doença pulmonar por COVID-19. O NAC atua tanto por si só no ambiente extracelular quanto como substrato e precursor da GSH no interior das células. Consequentemente, todos os seus efeitos intracelulares são mediados pela reposição de GSH. Sabe-se há muito tempo que o resgate da GSH por meio do NAC é uma estratégia de tratamento para uma ampla gama de doenças diferentes, todas tendo em comum uma perda patogeneticamente relevante de GSH. Pode ser possível discriminar se os efeitos do NAC são devidos ao próprio NAC ou à reposição de GSH testando comparativamente seu D-isômero não natural, que não é um precursor da L-Cys e da GSH.
A NAC está em uso clínico desde os anos 1960 como agente mucolítico, geralmente na dose oral de 600 mg, devido à sua capacidade de quebrar as ligações de dissulfeto do muco e despolimerizar a mucina. Posteriormente, este medicamento foi proposto ou utilizado para terapia e/ou prevenção de diversas doenças que envolvem depleção de GSH e desequilíbrios do estado redox, como doenças cardíacas, diabetes, AIDS, doenças neurodegenerativas, transtornos neuropsiquiátricos e várias outras condições, que geralmente são tratadas com 2 doses orais diárias de 600 mg. Regimes de doses ainda mais altas (3 doses orais diárias de 600 mg) têm sido utilizados por vários anos para o tratamento de fibrose pulmonar idiopática, cuja patogênese tem sido atribuída à lesão das células epiteliais alveolares mediada por agentes oxidativos, acompanhada por uma resposta fibroblástica anormal. Note que a pneumonia por COVID-19 pode se apresentar como uma exacerbação aguda da fibrose pulmonar idiopática e que a maioria dos pacientes com COVID-19 apresenta fibrose pulmonar pós-inflamatória na tomografia computadorizada de acompanhamento quando recebem alta. Além disso, a NAC intravenosa em altas doses exerce efeitos protetores na SDRA que, como mencionado anteriormente, é a principal causa de morte em pacientes com COVID-19. As EROs desempenham um papel fundamental na patogênese da lesão pulmonar aguda, e o fluido de revestimento epitelial alveolar (ELF) de pacientes com SDRA é deficiente em GSH. Da mesma forma, a GSH está depletada no ELF de pacientes com sepse ., que é outra condição associada à COVID-19. Além disso, a administração intravenosa de NAC em doses muito altas (150 mg/kg de peso corporal) é utilizada para tratar condições inflamatórias, como nefropatia induzida por contraste, e está na prática clínica como antídoto contra superdosagem de paracetamol (acetaminofeno). Por esta razão, a NAC está listada na Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da OMS como antídoto em intoxicações, sendo quase 100% eficaz contra intoxicação por paracetamol quando injetada dentro de 8 horas após a ingestão do medicamento. Além disso, a NAC intravenosa pode ter um papel no manejo da insuficiência hepática aguda (IHA) atribuível à administração de remdesivir, um inibidor nucleosídeo da RNA polimerase de ação direta com atividade contra o novo coronavírus SARS-CoV-2 utilizado no tratamento da pneumonia por COVID-19.
Mecanismos da NAC
A NAC atua por meio de uma ampla variedade de mecanismos, que podem ser explorados para a prevenção e o tratamento da COVID-19. Em primeiro lugar, conforme relatado anteriormente, os tióis podem dificultar a penetração do SARS-CoV-2 nas células. Outra propriedade importante é a capacidade de bloquear radicais livres e moléculas reativas responsáveis por efeitos agudos ou de longo prazo. A nucleofilicidade dos tióis está relacionada à propriedade dos grupos sulfidrila de reagir com metabólitos eletrofílicos. Um exemplo de intermediário reativo é o metabólito do paracetamol N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), formado pelas enzimas do citocromo P450, que é ligado pela GSH e excretado na forma conjugada. Da mesma forma, a NAC e seus derivados tiol têm a capacidade de bloquear competitivamente derivados eletrofílicos de carcinógenos que são capazes de se ligar ao DNA. Isso pode ser particularmente importante no caso de fumantes, pois há evidências de que o tabagismo está associado a uma progressão negativa e a desfechos adversos da COVID-19. De fato, a exposição à fumaça do cigarro aumenta os níveis de ROS e causa uma depleção das concentrações intracelulares de GSH ao reagir com derivados glutationa-aldeído não redutíveis, acelerando assim a inflamação induzida pela fumaça do cigarro e o aumento do espaço aéreo. A NAC tem a capacidade de modular uma grande variedade de desfechos relacionados ao tabagismo, devido a muitos mecanismos e efeitos demonstrados em sistemas experimentais de teste. Eles incluem a nucleofilicidade da NAC, atividade antioxidante, modulação do metabolismo, efeitos nas mitocôndrias, diminuição da dose biologicamente eficaz de carcinógenos, modulação do reparo do DNA, inibição da genotoxicidade e transformação celular, modulação da expressão gênica e das vias de transdução de sinal, regulação da sobrevivência celular e apoptose, atividade anti-inflamatória, atividade antiangiogênica, efeitos imunológicos, inibição da progressão para malignidade, influência na progressão do ciclo celular, inibição de lesões pré-neoplásicas e neoplásicas e inibição da invasão e metástase. Além disso, a NAC mostrou modular vários biomarcadores em um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de Fase II de quimioprevenção em fumantes pesados que receberam comprimidos de NAC (600 mg) duas vezes ao dia durante 6 meses.
Os principais mecanismos compartilhados pela NAC, L-Cys e GSH estão relacionados à sua atividade antioxidante, que se deve principalmente a uma potente capacidade de eliminar ROS (Fig. 2), e especialmente o ácido hipocloroso (HOCl) e •OH, e adicionalmente o peróxido de hidrogênio. Os grupos SH dentro da molécula de NAC também podem eliminar vários RNS que desempenham um papel na oxidação de lipídios, proteínas e DNA.
Os efeitos antioxidantes estão interligados com os efeitos anti-inflamatórios, o que é crucial para o controle da COVID-19. Em primeiro lugar, o estresse oxidativo está ligado à inflamação por meio de dois canais bioquímicos paralelos que são modulados em direção oposta pela NAC (Fig. 3). O primeiro envolve a inibição pela NAC da ativação de NF-κB mediada por ROS e, consequentemente, a obstrução das vias bioquímicas que regulam positivamente genes pró-inflamatórios envolvidos na patogênese da COVID-19, como interleucinas (IL-1β, IL-6, IL-8), prostaglandinas (PGE-2), ciclooxigenases (COX-2), fator de necrose tumoral (TNF-α), metaloproteinases de matriz (MMP-3, MMP-4) e molécula de adesão intercelular (ICAM-1). A NAC também inibe a translocação de NF-κB para o núcleo celular e a fosforilação da MAPK p38 (proteína quinase ativada por mitógeno p38) ao reduzir a concentração intracelular de peróxido de hidrogênio e ao restaurar o conteúdo total de tióis intracelulares. Por outro lado, a NAC ainda potencializa a estimulação de Nrf2 pelo estresse oxidativo. O Nrf2 regula negativamente a inflamação ao favorecer a transcrição mediada por ARE de genes de enzimas de fase II. Estas incluem enzimas antioxidantes endógenas como heme oxigenase 1 (HO-1), NAD(P)H desidrogenase [quinona] 1 (NQO-1) e adicionalmente GCL. Vale ressaltar que o sistema heme-HO-1 foi proposto como um alvo para prevenir complicações graves após a infecção por SARS-CoV-2.

Além de atuarem como antioxidantes sequestrando ROS, a NAC e a GSH provocam efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios por meio de outros mecanismos que podem ser relevantes para o controle da COVID-19 e comorbidades associadas. Por exemplo, a NAC pode exercer atividade antioxidante via apoptose mediada por p53. No domínio cardiovascular, a NAC é bem conhecida por interagir com o óxido nítrico, potencializando seus efeitos vasodilatadores e antiagregadores. Além disso, a NAC inibe as NAD(P)H oxidases vasculares produtoras de ROS, o que é relevante na prevenção de hipertensão e aterosclerose. A NAC também foi proposta com o objetivo de preservar a função endotelial e limitar a microtrombose em formas graves de COVID-19. De particular interesse no contexto do quadro clínico da COVID-19 é a inibição do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), uma tirosina quinase envolvida na inflamação, que também resulta em uma diminuição da inativação da α1-antitripsina que, juntamente com o estresse oxidativo, desempenha um papel importante na patogênese da DPOC e suas exacerbações. Além disso, a NAC é um doador de sulfeto de hidrogênio, pois a L-Cys, derivada do catabolismo da NAC, é o substrato para este composto vasodilatador, anti-inflamatório e prontamente difusível, que é um mediador pleiotrópico com efeitos em muitos elementos da cascata inflamatória e promove a resolução da inflamação e da lesão.
O estresse oxidativo representa um mecanismo importante na patogênese não apenas de doenças degenerativas crônicas, mas também de doenças infecciosas, incluindo também doenças respiratórias virais. Oxidação, inflamação e comprometimento da resposta imune estão estritamente interconectados e são determinantes-chave na COVID-19. Vários antioxidantes foram propostos como agentes anti-SARS-CoV-2. Um dos medicamentos mais promissores é a NAC, um precursor do GSH, tanto porque o ambiente redox do receptor ACE2 das espículas do SARS-CoV-2 é regulado pelo equilíbrio tiol-dissulfeto na região extracelular, quanto porque a reposição dos estoques depletados de GSH pela NAC exerce efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios formidáveis. Esses efeitos são potencialmente adequados para controlar a tempestade de citocinas que é característica da COVID-19. Devido aos seus mecanismos pleiotrópicos, tanto a NAC quanto o GSH foram avaliados ou estão sob escrutínio para uma variedade de desfechos em um grande número de ensaios clínicos (162 estudos para GSH e 714 estudos para NAC). Nós e vários outros autores propusemos o uso de NAC na prevenção e/ou tratamento da COVID-19. Devido ao seu perfil de baixa toxicidade, aos 60 anos de experiência de uso clínico e ao fato de a NAC ser aprovada pela FDA em várias formulações e ser popular como suplemento de saúde, este medicamento pode ser reaproveitado como agente anti-COVID-19.
Em particular, duas estratégias podem ser visualizadas. A primeira é a administração oral de NAC, na dose de 600 mg duas vezes ao dia, a fim de diminuir o risco de desenvolver COVID-19 e atenuar sua gravidade, especialmente durante períodos epidêmicos e em indivíduos de alto risco devido à idade e/ou condições patológicas concomitantes ou por terem estado em contato com portadores infectados de SARS-CoV-2. Curiosamente, tendo demonstrado anteriormente que esse protocolo é eficaz na redução da incidência e gravidade da influenza e de doenças semelhantes à influenza, a hipótese de que a administração de NAC pode conferir uma proteção de amplo espectro contra diferentes doenças virais respiratórias é mecanicamente sólida. Também é digno de nota que a NAC oral (600 mg/duas vezes ao dia) foi segura e eficaz para prevenir e retardar a pneumonia associada à ventilação mecânica, e melhorou sua taxa de recuperação completa em uma população selecionada de UTI de alto risco. Na mesma dose de NAC, um estudo transversal avaliando 164 pacientes com COVID-19 em Calcutá (Índia) descobriu que pacientes moderados-graves que receberam NAC junto com a terapia padrão tiveram uma variedade de benefícios do ponto de vista clínico.
A segunda perspectiva, no caso de formas manifestas de COVID-19, é usar NAC como terapia adjuvante, possivelmente em associação com outros medicamentos, nas altas doses intravenosas comumente utilizadas como antídoto contra intoxicação por paracetamol. Vale destacar que o paracetamol, que é o medicamento preferido para o manejo sintomático e domiciliar dos estágios iniciais da COVID-19, pode causar depleção de GSH, especialmente em pessoas com maior risco de COVID-19, aumentando ainda mais o risco de desenvolver formas graves da COVID-19. Assim, o uso preferencial de paracetamol na COVID-19 como alternativa mais segura aos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) deve ser cuidadosamente reconsiderado, e seria importante investigar melhor se a suplementação com NAC deve ser adotada, independentemente da COVID-19, em caso de administração prolongada de altas doses desse composto antipirético e analgésico. Um caso de infecção grave por COVID-19 tratado com hidroxicloroquina em um paciente com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), que facilita a infecção por coronavírus humano devido à depleção de GSH, se beneficiou da administração intravenosa de NAC. Por outro lado, um ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, que incluiu 135 pacientes com COVID-19 grave (confirmada ou suspeita), realizado em São Paulo, Brasil, não mostrou benefício da injeção intravenosa de 21 g de NAC (aproximadamente 300 mg/kg) por 20 horas, pelo menos em termos de necessidade de intubação endotraqueal e ventilação mecânica.
Vários ensaios clínicos avaliando a eficácia e segurança do tratamento com NAC na COVID-19 estão agora em andamento em vários países, incluindo Brasil, China, Irã, Nigéria, Arábia Saudita e EUA (http://www.ensaiosclinicos.gov.br/rg/RBR-8969zg/; https://clinicaltrials.gov/; https://doi.org/10.1186/ISRCTN60069084; https://clinicaltrials.gov/show/NCT04279197; http://ethics.research.ac.ir/PortalProposalListEn.php?code=&title=acetylcysteine&name).
Figuras e tabelas
Alguns agentes dotados de propriedades antioxidantes que demonstraram ou suspeita-se que desempenham um papel na prevenção e/ou terapia adjuvante da COVID-19. A fórmula da quercetina é mostrada como um exemplo de flavonoides e a curcumina é mostrada como um exemplo de ativadores de Nrf2.
Representação esquemática do ciclo da glutationa e capacidade dos tióis de eliminar ERO. Abreviações: GSH, glutationa reduzida; GSSG, glutationa oxidada; GR, glutationa redutase; GPx, glutationa peroxidase; GLC, glutamato cisteína ligase; L-Cys, L-Cisteína; NAC, N-acetilcisteína; ERO, espécies reativas de oxigênio.
NAC e GSH desencadeiam dois canais paralelos que atenuam a inflamação, seja inibindo genes pró-inflamatórios dependentes de NFκB e/ou estimulando genes anti-inflamatórios dependentes de Nrf2 (ver Texto para detalhes).
Declaração de conflito de interesses
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Contribuições dos autores
SDF escreveu o manuscrito. RB e SLM realizaram a pesquisa bibliográfica e revisaram o manuscrito.
Referências
Oxidantes e antioxidantes: amigos ou inimigos?
Estudo de ressonância paramagnética eletrônica da fumaça de cigarro principal e secundária: natureza dos radicais livres na fumaça em fase gasosa e no alcatrão do cigarro
Tentando resolver o enigma da interação do ácido ascórbico e do ferro: redox, quelação e implicações terapêuticas
O papel do estresse oxidativo na fisiopatologia e no tratamento farmacológico com propriedades pró e antioxidantes em doenças crônicas
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N-acetil-L-cisteína (NAC) inibe a replicação viral e a expressão de moléculas pró-inflamatórias em células A549 infectadas com o vírus influenza A H5N1 altamente patogênico
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A segmentação do Nrf-2 é uma abordagem de intervenção promissora para a prevenção de doença hepática induzida por etanol
Segmentação do sistema heme-hemoxigenase para prevenir complicações graves após infecções por COVID-19
Ação antioxidante via apoptose mediada por p53
Insuficiência de óxido nítrico, ativação plaquetária e trombose arterial
NAD(P)H oxidase: papel na biologia e doença cardiovascular
"Guerra à faca" contra a tromboinflamação para proteger a função endotelial de pacientes com COVID-19
N-acetilcisteína em altas doses em pacientes com exacerbações de doença pulmonar obstrutiva crônica
Efeito da N-acetilcisteína nas exacerbações de bronquiectasia (BENE): um ensaio clínico randomizado controlado
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Ações anti-inflamatórias e citoprotetoras do sulfeto de hidrogênio: tradução para terapêutica
COVID-19: O papel potencial do cobre e da N-acetilcisteína (NAC) em uma combinação de tratamentos antivirais candidatos contra SARS-CoV-2
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N-acetilcisteína: Um agente terapêutico potencial na infecção por COVID-19
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Espécies reativas de oxigênio como iniciadoras de respostas imunes inatas tóxicas em resposta ao SARS-CoV-2 em uma população envelhecida, considere N-acetilcisteína como intervenção terapêutica precoce
N-Acetilcisteína: um agente terapêutico potencial para SARS-CoV-2
N-acetilcisteína como um tratamento potencial para COVID-19
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Consumo de glutationa induzido por paracetamol: existe uma ligação com a doença grave por COVID-19?
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