pmid: "41128676"
title: "O efeito da N-Acetilcisteína (NAC) nos neurometabólitos e na função cognitiva em adultos com transtorno por uso de álcool: um ensaio clínico randomizado preliminar."
authors: "Dunbar KY, Dali G, DeMayo MM, Logge W, Hurzeler T, Kelly C, Watt J, Squeglia LM, Kirkland AE, Haber PS, Morley KC"
journal: "Neuropsychopharmacology reports"
pubdate: "2025 Dec"
doi: "10.1002/npr2.70066"
source: "PMC Full Text"

O efeito da N-Acetilcisteína (NAC) nos neurometabólitos e na função cognitiva em adultos com transtorno por uso de álcool: um ensaio clínico randomizado preliminar.

Autores

Dunbar KY, Dali G, DeMayo MM, Logge W, Hurzeler T, Kelly C, Watt J, Squeglia LM, Kirkland AE, Haber PS, Morley KC

Periodico

Neuropsychopharmacology reports (2025 Dec)

Conteudo

O Efeito da N‐Acetilcisteína (NAC) nos Neurometabólitos e na Função Cognitiva em Adultos com Transtorno por Uso de Álcool: Um Ensaio Clínico Randomizado Preliminar
RESUMO
Contexto e Objetivos
Estudos pré-clínicos demonstraram que a N‐acetilcisteína estabiliza os níveis de glutamato e glutationa e reduz comportamentos de busca por álcool, indicando-a como uma potencial farmacoterapia para o manejo do transtorno por uso de álcool. Neste estudo preliminar, examinamos os níveis de metabólitos cerebrais e o funcionamento cognitivo em indivíduos com transtorno por uso de álcool inscritos em um ensaio clínico randomizado de N‐acetilcisteína versus placebo.
Métodos
Neste ensaio preliminar, 23 participantes (idade média = 49; 70% homens) com transtorno por uso de álcool moderado a grave (DSM‐5) foram randomizados para receber 2400 mg/dia de N‐acetilcisteína (N = 9) ou placebo (N = 14). No início e no acompanhamento (M = 19 dias; DP = 3,73 dias pós‐linha de base), os participantes foram submetidos à espectroscopia de ressonância magnética de prótons (1H‐MRS) para avaliar os níveis de glutamato (Glu), glutationa (GSH) e N‐acetilaspartato total (tNAA) no córtex cingulado anterior (CCA) e completaram o Teste de Cores e Palavras de Stroop (SCWT; uma medida de interferência de distratores e controle cognitivo) e o Teste de Trilhas (TMT; uma medida de capacidade de alternância de conjuntos).
Resultados
Não houve diferenças significativas entre os grupos de N‐acetilcisteína ou placebo nas concentrações de neurometabólitos (GSH/Cr: p = 0,75, IC; −0,12–0,09, tNAAG/Cr: p = 0,797, IC; −0,10–0,13, Glu/Cr: p = 0,60, IC; −0,19–0,32), ou nos escores cognitivos (Stroop: p = 0,57, IC; −306,93–172,78, TMT: p = 0,166, IC; −6,62–36,77).
Conclusão
Estes achados preliminares indicam que a N‐acetilcisteína pode não alterar os níveis de neurometabólitos no CCA ou mostrar melhorias em certos domínios do funcionamento cognitivo medidos pelo SCWT e TMT, especificamente a resistência à interferência de distratores e a capacidade de alternância de conjuntos, respectivamente, em indivíduos com transtorno por uso de álcool.
Registro do Ensaio
Identificador ClinicalTrials.gov: NCT03879759
Primeiro estudo a examinar o efeito da NAC nos metabólitos em adultos com transtorno por uso de álcool. Não foram observadas diferenças significativas entre o tratamento com NAC e placebo nos metabólitos ou no funcionamento cognitivo.
Introdução
O transtorno por uso de álcool (AUD) é uma condição persistente e recorrente caracterizada por padrões problemáticos de consumo de álcool com implicações biológicas e comportamentais negativas, associadas a uma carga significativa de doença. No cérebro, o consumo crônico e pesado de álcool leva à diminuição dos níveis da proteína transportadora de glutamato (GLT‐1), interrompendo a entrada glutamatérgica do córtex pré-frontal para as áreas de recompensa. Essa alteração na neurotransmissão excitatória, além dos efeitos tóxicos do álcool, pode levar ao estresse oxidativo associado à redução dos níveis de glutationa (GSH; antioxidante endógeno) e à diminuição da função neural. O AUD também tem sido associado a níveis desregulados de N‐acetilaspartato (NAA) em diversas regiões cerebrais, como o córtex frontal e o córtex cingulado anterior. O NAA é um marcador de integridade neuronal que tem sido associado ao comprometimento da função cognitiva no AUD. Os déficits cognitivos podem prejudicar a capacidade de autorregulação do consumo de álcool, a resolução de problemas e a execução de decisões necessárias para a adesão bem-sucedida ao tratamento e a recuperação a longo prazo. Tratamentos que visam desequilíbrios neurobiológicos podem prevenir mais estresse oxidativo e neuroinflamação, ajudar a reduzir os déficits cognitivos resultantes e, por fim, diminuir os sintomas do AUD por meio da regulação dos comportamentos de busca por álcool.
Embora várias farmacoterapias sejam aprovadas para o manejo do AUD, sua eficácia geral na redução dos comportamentos de consumo é modesta, sendo necessárias mais opções de tratamento. A N‐acetilcisteína (NAC) é um precursor da cisteína que repõe os níveis intracelulares de GSH, um antioxidante chave sintetizado nas células. A NAC tem emergido como uma potencial farmacoterapia para o AUD devido às suas propriedades antioxidantes e ao potencial de restaurar o equilíbrio da expressão de GLT‐1 e da troca cistina-glutamato. Estudos pré-clínicos observaram que a NAC tanto reduz os comportamentos de busca por álcool quanto mitiga o aumento do estresse oxidativo e também o estresse oxidativo induzido pelo etanol (razão glutationa oxidada/reduzida; GSSG/GSH).
Ensaios clínicos descobriram que a NAC é bem tolerada e eficaz em diversos transtornos neuropsiquiátricos, incluindo o uso de substâncias. A NAC demonstrou reduzir a gravidade da dependência de cocaína e promover a abstinência em doses de até 2400 mg/dia. Também foi constatado que ela diminui o tabagismo diário e alivia a depressão em indivíduos com transtorno por uso de tabaco, além de reduzir o consumo de álcool em indivíduos com transtorno por uso de cannabis. Em um ensaio clínico randomizado recente de NAC (2400 mg/dia) para o tratamento do TUA, não houve efeitos do tratamento ao longo do tempo em relação aos dias de consumo excessivo de álcool ou ao desejo intenso; no entanto, houve uma interação significativa entre tempo e tratamento, indicando que a NAC foi mais eficaz na redução de bebidas padrão por dia de consumo em comparação ao placebo durante os primeiros 7 dias de tratamento. Também houve efeitos mistos quanto ao impacto da NAC no funcionamento cognitivo de indivíduos com transtornos por uso de substâncias. Um estudo em indivíduos com transtorno por uso de cocaína observou que a NAC melhorou a inibição de resposta em comparação ao placebo, conforme medido pela Tarefa de Sinal de Parada. No entanto, a NAC não melhorou a resistência à interferência de distratores, conforme medido pelo desempenho clássico no Stroop. Além disso, um estudo não encontrou efeito do tratamento adjuvante com NAC em comparação ao placebo na cognição de indivíduos com transtorno bipolar, enquanto outro estudo, em indivíduos com psicose, relatou melhora no desempenho da memória de trabalho, mas nenhuma melhora nas medidas de atenção ou controle executivo. Até o momento, não houve nenhum estudo que tenha examinado o efeito da NAC no funcionamento cognitivo de adultos com TUA.
Estudos utilizando espectroscopia de ressonância magnética de prótons (1H‐MRS), uma técnica não invasiva que pode medir níveis de neurometabólitos em cérebros humanos, mostraram neurometabólitos alterados em indivíduos com TUA. O CCA foi selecionado como região de interesse devido ao seu papel central na função executiva, regulação emocional e tomada de decisão—domínios comumente prejudicados em indivíduos com TUA. Além disso, vários estudos de 1H‐MRS examinaram perfis de neurometabólitos no CCA, e múltiplos estudos focaram especificamente no CCA ao investigar os efeitos da NAC. Estudos de farmaco‐MRS podem examinar o efeito potencial de intervenções farmacológicas nessa desregulação neurobiológica, onde medicamentos considerados eficazes na redução do consumo de álcool também podem modular os níveis de neurometabólitos, como observado com gabapentina e baclofeno. Houve um estudo de farmaco‐MRS de NAC versus placebo em adolescentes que não buscavam tratamento com consumo moderado de álcool. Este estudo não encontrou efeito significativo do tratamento sobre GSH, NAA ou glutamato, o que pode ter sido devido à idade e/ou a durações mais curtas de uso com níveis geralmente mais baixos de consumo em comparação com adultos que buscam tratamento para TUA. Nenhum estudo ainda empregou 1H‐MRS para examinar o efeito da NAC sobre neurometabólitos em adultos com TUA que bebem muito e buscam tratamento.
Neste subestudo preliminar de um ensaio clínico maior, nosso objetivo foi investigar o possível efeito da NAC sobre os níveis de neurometabólitos e o funcionamento cognitivo em adultos com TUA. O SCWT e o TMT foram selecionados devido à sua sensibilidade a déficits cognitivos comumente observados no TUA, particularmente nos domínios de inibição de resposta e alternância de conjunto. Embora estudos anteriores tenham relatado nenhum efeito da NAC nessas tarefas específicas, elas permanecem medidas bem validadas e amplamente utilizadas na pesquisa sobre uso de substâncias. Reconhecemos que essas duas tarefas capturam apenas aspectos selecionados do funcionamento cognitivo e não representam o espectro completo dos domínios cognitivos potencialmente afetados no TUA. Nossa hipótese foi de que o tratamento com NAC (2400 mg/dia) versus placebo levará a: (i) aumentos nos níveis de GSH, NAA total (tNAA) e diminuição nos níveis de glutamato no córtex cingulado anterior (CCA) medidos por 1H‐MRS, e (ii) melhora no desempenho no Teste de Cores e Palavras de Stroop (SCWT), indicada por um efeito de interferência reduzido (ou seja, diferença reduzida nos tempos de latência entre condições incongruentes e de controle), e melhora no desempenho de alternância de conjunto no Teste de Trilhas (TMT), indicada por uma diferença reduzida no tempo de conclusão entre a Parte A e B (ou seja, Parte B–Parte A).
Materiais e Métodos
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Revisão de Ética Humana do Distrito Local de Saúde de Sydney (X17‐0343 & 2019/STE08617). Todos os participantes incluídos neste subestudo de 1H‐MRS forneceram consentimento informado por escrito após o início da randomização para o ensaio principal.
Participantes
Os participantes foram recrutados de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de N-acetilcisteína versus placebo no tratamento do TUA. Detalhes e resultados do estudo principal foram relatados em outro local. Resumidamente, todos os participantes foram recrutados do programa de desintoxicação hospitalar do Royal Prince Alfred Hospital, tratamento ambulatorial ou acompanhamento, ou que responderam a anúncios. Os participantes elegíveis foram classificados de acordo com os critérios do DSM-5 para TUA. Os critérios de inclusão incluíram: (i) desejo de reduzir ou parar completamente de beber; (ii) consumo de pelo menos 21 doses padrão por semana ou 2 dias de consumo excessivo por semana (HDD: ≥ 5 doses padrão/dia para homens; ≥ 4 para mulheres) nos 30 dias anteriores à triagem; (iii) idade entre 18 e 70 anos; (iv) possuir cognição e habilidades linguísticas em inglês adequadas para consentimento válido e entrevistas de pesquisa; e (v) disposição para fornecer consentimento informado por escrito. Os critérios de exclusão incluíram: (i) gravidez ou lactação; (ii) uso concomitante de qualquer medicação psicotrópica, exceto antidepressivos em dose estável por pelo menos 2 meses; (iii) transtorno por uso de substâncias que não nicotina; (iv) condições médicas instáveis (ex.: câncer) ou transtornos psiquiátricos (ex.: psicose ativa, esquizofrenia ou risco elevado de suicídio que impeça a participação no ensaio); (v) falta de moradia estável; (vi) uso simultâneo de selênio, vitamina D ou outros antioxidantes; e (vii) qualquer farmacoterapia para álcool no mês anterior; (viii) presença de quaisquer implantes metálicos ou corpos estranhos; (ix) claustrofobia. Dos 42 participantes totais no ensaio principal, 23 participantes consentiram no sub-estudo de 1H-MRS, incluindo 14 alocados no braço placebo e 9 alocados no NAC.
Procedimento
Os participantes completaram duas sessões de varredura de 1H-MRS na linha de base (T0) e no acompanhamento (T1) (M = 19 dias; DP = 3,73 dias). Os participantes foram randomizados em um de dois grupos de medicação (NAC 2400/dia e placebo) em uma proporção de 1:1. A alocação aleatória, gerada por um processo de randomização em blocos computadorizado, foi mantida confidencial e tratada por um Farmacêutico de Ensaios Clínicos independente responsável pela dispensação da medicação. Todas as partes envolvidas, incluindo pesquisadores, clínicos e pacientes, desconheciam as atribuições de tratamento para garantir a integridade duplo-cega do estudo. As medicações em ambos os grupos também foram encapsuladas para manter o cegamento durante todo o estudo. Na varredura de acompanhamento, os participantes foram escaneados aproximadamente 120 min após a administração de NAC ou placebo. A concentração de álcool no ar expirado foi obtida, e apenas participantes com leitura de 0,00 g% foram autorizados a prosseguir com a varredura.
Avaliações
Uma lista detalhada de avaliações foi delineada anteriormente. No início, foram coletadas informações diagnósticas estruturadas abrangentes sobre o TAU e a demografia dos participantes. As medidas de base e de acompanhamento incluíram as seguintes avaliações: foram utilizados formulários de Timeline Follow Back (TLFB) para avaliar o consumo de álcool no último mês, a fim de calcular variáveis de consumo de álcool, incluindo doses padrão por dia de consumo (DPDC) e dias de consumo excessivo por semana (DCE/semana); a gravidade da dependência de álcool foi avaliada usando a Escala de Dependência de Álcool (ADS), com pontuações mais altas indicando maior gravidade do TAU; o desejo por álcool foi medido usando a Escala de Desejo por Álcool de Penn (PACS); os níveis de depressão, ansiedade e estresse foram medidos usando a Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse (DASS-42); e problemas de sono foram determinados usando o Índice de Gravidade da Insônia (ISI).
Teste de Stroop de Palavras e Cores (SCWT)
O SCWT é uma medida de tomada de decisão usada para avaliar a resistência à interferência de distratores. Os participantes são apresentados a palavras de cores em condições incongruentes (por exemplo, "vermelho" impresso em verde), congruentes (por exemplo, "vermelho" em vermelho) ou de controle (por exemplo, símbolos não linguísticos em cores). Em todas as tentativas, os participantes são instruídos a nomear a cor da tinta, ignorando o significado semântico das palavras. A tarefa foi administrada em formato computadorizado baseado na versão Golden, com 24 estímulos por condição e sem limites de tempo. As latências individuais de resposta foram registradas para cada tentativa. O escore de interferência de Stroop foi calculado como a diferença no tempo médio de resposta entre as condições incongruente e de controle (incongruente – controle). Este método foi selecionado porque as tentativas de controle fornecem uma linha de base neutra sem facilitação semântica, oferecendo uma estimativa mais precisa da interferência. Embora a condição congruente tenha sido incluída para comparação, ela não foi usada no escore de interferência. Embora a condição congruente não tenha sido usada no cálculo do escore de interferência, sua inclusão junto com as tentativas incongruentes aumenta a sensibilidade do SCWT na detecção de comprometimentos cognitivos. Essa justificativa está alinhada com o paradigma original de Stroop, onde a interferência foi definida como o atraso na nomeação de cores para estímulos incongruentes versus neutros, e é apoiada por recomendações de usar tentativas de controle para isolar os efeitos de interferência. Escores de interferência mais altos refletem pior funcionamento executivo resultante de maior interferência de Stroop.
Teste de Trilhas (TMT)
O TMT, introduzido em 1938 por Partington e Leiter, é uma avaliação mais ampla do funcionamento executivo. Consiste em duas partes: a Parte A exige que os participantes liguem círculos numerados em ordem crescente e é uma medida primária de atenção. A Parte B envolve alternar entre números e letras em ordem consecutiva (por exemplo, 1‐A‐2‐B‐3‐C) e avalia tanto a atenção quanto a capacidade de alternância de conjunto. A diferença no tempo necessário para completar as Partes A e B (ou seja, Parte B–Parte A) é usada para avaliar a flexibilidade cognitiva e as habilidades de alternância de conjunto, e um escore de diferença maior indica má alternância de conjunto. O TMT fornece insights valiosos sobre a flexibilidade de alternância de conjunto, atenção e inibição — componentes essenciais do funcionamento executivo.

1H‐MRS

Os dados de MRS foram coletados em um scanner GE Discovery 750 de 3T. Uma varredura anatômica ponderada em T1 (TR = 7,2 ms; TE = 2,8 ms; ângulo de flip = 10°; matriz 256 × 256; voxels isotrópicos de 0,9 mm, 196 fatias) foi coletada para posicionamento do voxel e co-registro. Uma aquisição de PRESS 1H‐MRS de voxel único foi realizada (128 médias suprimidas de água e 24 não suprimidas, TR: 2000 ms, TE: 35 ms, 4096 pontos, largura de banda 5000 HZ). O voxel (tamanho do voxel: 20 × 20 × 20 mm) foi colocado no córtex cingulado anterior (ACC) e submetido a shimming para atingir larguras de linha (FWHM) de < 15 Hz. Os dados foram pré-processados usando o pipeline automatizado FID‐A, que inclui combinação de bobinas, remoção de médias ruins (CRLB < 20% para cada metabólito seguido de inspeção visual) e registro espectral, e os metabólitos foram quantificados usando o LCModel. O conjunto de base para quantificação foi baseado em simulações usando o toolbox FID‐A com temporização específica da sequência e forma de pulso de radiofrequência. O conjunto de base incluiu: alanina, aspartato, glicerofosfocolina, fosfocolina, creatina, fosfocreatina, ácido gama-aminobutírico (GABA), glutamato, glutamina, lactato, inositol, NAA, N-acetil aspartato total (tNAA), scyllo-inositol, glutationa, glicose e taurina, com os parâmetros de simulação de macromoléculas padrão do LCModel. Três pontos de dados de GSH foram sinalizados para controle de qualidade com base em CRLB < 20%; no entanto, eles foram retidos após inspeção visual para garantir um bom ajuste. Os metabólitos de interesse foram investigados usando metabólito referenciado tanto à creatina (Cr) para levar em conta diferenças no sinal da água entre os pontos de tempo e a água, e os dois conjuntos de dados foram verificados quanto à consistência. O co-registro do voxel foi realizado usando o Gannet, e a composição semelhante do voxel (MG, SB e LCR) entre cada ponto de tempo foi confirmada.

Análise Estatística
As diferenças entre grupos nas variáveis basais foram determinadas usando um teste de independência de duas amostras para variáveis contínuas e um teste qui-quadrado de independência para variáveis categóricas. Modelos lineares mistos foram usados para examinar diferenças de medicação (NAC vs. placebo) para os neurometabólitos (Glu/Cr, GSH/Cr, tNAA/Cr) e testes cognitivos (SCWT e TMT), com tempo e tratamento e tempo × tratamento como efeitos fixos e participante como efeito aleatório. Neurometabólitos referenciados à água também foram examinados para verificar consistência. As mudanças no funcionamento cognitivo foram especificamente medidas como desempenho no teste de Stroop—indicado pela diferença nos tempos de latência incongruente e controle—e no TMT—indicado pela diferença no tempo de conclusão entre as Partes A e B (Parte B–Parte A). Uso de antidepressivos, ISI, estresse DASS e consumo recente de álcool (T0 e T1) foram incluídos como covariáveis predefinidas na análise para serem consistentes tanto com nosso ensaio piloto principal quanto com as análises de fMRI. A covariável “Consumo Recente de Álcool” refere-se a se um participante consumiu álcool nas 24 h anteriores a cada varredura de 1H‐MRS. Isso foi registrado como uma variável binária (“1 = sim” / “0 = não”) com base no autorrelato do participante imediatamente antes da varredura. Todas as análises foram bicaudais, com um nível alfa de 0,05. Todas as estimativas de efeito fixo relatadas são coeficientes beta não padronizados, apresentados na métrica original do desfecho (por exemplo, segundos para o TMT), juntamente com os intervalos de confiança de 95% e valores de p correspondentes. Os dados foram analisados usando a função lmer() do pacote lme4 no R versão 4.3.2 (2023‐10‐31).
Resultados
Características da Amostra
Dos 42 participantes totais no ensaio principal, 23 participantes consentiram no subestudo de 1H‐MRS, incluindo 14 alocados no braço placebo e 9 alocados no NAC (a Figura 1 mostra o fluxo de participantes no subestudo de MRS). As características basais são apresentadas na Tabela 1. No geral, os participantes tinham aproximadamente 49 anos (±11,75), 70% homens e consumiam uma média de aproximadamente 14,98 SDDD (±0,895) no momento da inscrição. Além disso, 47% estavam tomando concomitantemente medicamentos antidepressivos. O consumo de álcool nas 24 h anteriores à varredura foi relatado em 41% no início e 48% no acompanhamento, mas 100% demonstraram uma concentração de álcool no ar expirado de 0,00 g% 120 min antes da varredura. Ambos os grupos apresentaram níveis semelhantes de SDDD antes do tratamento, bem como proporções comparáveis de doença hepática relacionada ao álcool e uso de antidepressivos (p's > 0,214). Não houve diferenças significativas entre os grupos em relação à gravidade do álcool medida pelo ADS (p > 0,4) e não houve diferenças significativas entre os grupos nos escores DASS (p's > 0,169) ou na gravidade da insônia medida pelo ISI (p > 0,264).
Imagem estrutural ponderada em T1 mostrando a localização anatômica do voxel de aquisição.
Características basais.
Características Placebo (n = 14) NAC (n = 9) p Tamanho do efeito Idade, anos 48,1 ± 11,57 51,7 ± 12,72 0,503 g de Hedges = 0,29 Sexo, %F 21,0% 44,0% 0,480 V de Cramér = 0,15 Linha de base SDDDa 16,96 ± 7,68 11,97 ± 7,68 0,214 g de Hedges = −0,57 Linha de base HDD/semana b , c 3,1 ± 2,95 2,7 ± 2,87 0,994 g de Hedges = 0 Pontuação ADSd 20,5 ± 10,34 24,22 ± 9,53 0,400 g de Hedges = 0,35 Doença hepática relacionada ao álcoole, % 35,7 22,2 0,824 V de Cramér = 0,05 Antidepressivos, % 40,0 55,5 0,827 V de Cramér = 0,5 ISI 9,92 ± 6,11 13 ± 5,51 0,264 g de Hedges = 0,49 DASS estresse 15,14 ± 10,88 20,89 ± 7,95 0,169 g de Hedges = 0,55 DASS ansiedade 11,86 ± 9,44 11,33 ± 4,12 0,860 g de Hedges = −0,06 DASS depressão 14,57 ± 11,71 12,00 ± 7,00 0,527 g de Hedges = −0,24

Nota: Os dados representam M ± DP, salvo indicação em contrário. Valores de p de testes t independentes (variáveis contínuas) ou testes qui-quadrado (variáveis categóricas). g de Hedges usado para tamanhos de efeito em variáveis contínuas; V de Cramér para variáveis categóricas.
Abreviaturas: ADS, Escala de Gravidade da Dependência Alcoólica; DASS, Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse; ISI, Índice de Gravidade da Insônia; NAC, N‐acetilcisteína.
Definido como doses padrão por dia de consumo.
Calculado a partir dos 28 dias anteriores ao primeiro dia do estudo, com base no método Time‐Line Follow‐Back.
Definido como ≥ 4 doses para mulheres e ≥ 5 doses para homens.
Conforme medido pela Escala de Gravidade da Dependência Alcoólica (ADS).
Definido como a presença de sintomas e/ou sinais atribuíveis à doença hepática ou suas complicações com ou sem cirrose, na qual o uso de álcool é considerado um papel etiológico importante.
Concentrações de Metabólitos Após Tratamento com NAC Versus Placebo
As Figuras 2 e 3 representam a colocação de voxel de exemplo e o espectro do ACC, respectivamente. A Tabela 2 apresenta as concentrações médias basais e de seguimento dos três neurometabólitos (GSH, tNAA e Glutamato). Modelos mistos revelaram que não houve diferenças significativas entre os grupos (NAC vs. placebo) nas concentrações de metabólitos (p's > 0,45) ou para o tempo (p's > 0,30) ou qualquer efeito tempo × tratamento (GSH/Cr: p = 0,35, IC; −0,14–0,05, tNAA/Cr: p = 0,77, IC; −0,12–0,09, Glu/Cr: p = 0,61, IC; −0,22–0,37; ver Tabela 3). Os resultados para os valores referenciados à creatina e à água foram consistentes em todas as análises.
Fluxo dos participantes ao longo do estudo.
Exemplo de espectro de RM do ACC.
Concentrações médias basais e de seguimento (+/− DP) de neurometabólitos por 1H‐MRS corrigidas pela creatina e pontuações do SCWT e TMT nos grupos placebo e tratado com NAC.
Neurometabólito/Cr Placebo (n = 14) NAC (n = 9) Linha de base Acompanhamento Linha de base Acompanhamento GSH/Cr 0,20 ± 0,03 0,20 ± 0,08 0,21 ± 0,08 0,17 ± 0,04 tNAA/Cr 1,24 ± 0,14 1,21 ± 0,15 1,21 ± 0,11 1,15 ± 0,08 Glutamato/Cr 1,39 ± 0,26 1,41 ± 0,14 1,41 ± 0,14 1,41 ± 0,10 Medida cognitiva SCWT (escore de interferência, seg) 218,84 ± 223,27 224,22 ± 282,64 239,29 ± 233,84 208,07 ± 77,92 TMT (Parte B–A, seg) 43,48 ± 21,03 39,70 ± 20,07 40,83 ± 18,10 43,04 ± 20,34
Nota: Os valores representados são médias±DP.
Abreviaturas: Cr, creatina corrigida; GSH, glutationa; NAC, N‐acetilcisteína; SCWT, Teste de Stroop de Cores e Palavras: os valores representam o escore de interferência (segundos), calculado subtraindo as latências médias de resposta dos ensaios de controle daquelas dos ensaios incongruentes; TMT, Teste de Trilhas: os valores representam a diferença de tempo (segundos) entre a Parte B e a Parte A.; tNAA, total N‐acetil aspartato.
Modelos lineares de efeitos mistos para os neurometabólitos GSH, tNAA e Glutamato.
Preditores GSH/Cr tNAA/Cr Glutamato/Cr Estimativas IC p Estimativas IC p Estimativas IC p (Intercepto) 0,20 0,12–0,28 < 0,001 1,28 1,17–1,40 < 0,001 1,53 1,30–1,75 < 0,001 Ponto temporal [FU] 0,02 −0,04–0,09 0,462 −0,04 −0,12–0,04 0,298 −0,06 −0,27–0,15 0,54 Grupo de tratamento 0,00 −0,08–0,08 0,919 −0,04 −0,15–0,07 0,451 −0,03 −0,26–0,20 0,786 Antidepressivos 0,01 −0,05–0,07 0,782 0,02 −0,06–0,11 0,586 −0,07 −0,23–0,09 0,382 Consumo recente de álcool −0,02 −0,08–0,03 0,432 −0,02 −0,09–0,05 0,533 0,01 −0,14–0,17 0,851 ISI 0,00 −0,01–0,00 0,522 0,00 −0,01–0,00 0,218 −0,01 −0,02–0,01 0,341 Estresse DASSa 0,00 −0,00–0,00 0,608 0,00 −0,00–0,01 0,814 0,00 −0,01–0,01 0,829 Ponto temporal [FU] × grupo de tratamentoa −0,04 −0,14–0,05 0,352 −0,02 −0,12–0,09 0,773 0,07 −0,22–0,37 0,613 Efeitos aleatórios σ2 0,00 0,04 0,01 τ00 PID 0,00 0,00 0,00 ICC 0,23 0,04 0,41 NPID 16 16 16 Observações 32 32 32 R2 marginal / R2 condicional 0,079/0,292 0,081/0,113 0,201/0,528

Nota: Negrito representa valores de p significativos.
Abreviaturas: DASS, escala de estresse, ansiedade e depressão; ICC, coeficiente de correlação intraclasse; ISI, índice de gravidade da insônia; σ
2, variância dos efeitos aleatórios; τ00, variância do intercepto aleatório.
Ponto temporal [FU] × grupo de tratamento = termo de interação refletindo o efeito do NAC versus placebo ao longo do tempo.
Tarefas de Função Executiva Após Tratamento com NAC Versus Placebo
A Tabela 2 apresenta os valores basais e de seguimento para o SCWT e o TMT. Modelos mistos (descritos na Tabela 4) revelaram que não houve diferenças significativas para o SCWT ao longo do tempo (p = 0,69, IC; −204,75–137,56), tratamento (PL vs. NAC; p = 0,99, IC; −320,55–323,18) ou tempo × tratamento (p = 0,89, IC; −266,04–231,29), nem para o TMT ao longo do tempo (p = 0,11, IC; −30,42–3,37), tratamento (p = 0,29, IC; −31,56–9,82) ou tempo × tratamento (p = 0,20, IC; −9,09–41,03).
Modelos lineares de efeitos mistos para o funcionamento cognitivo.
Preditores SCWT TMT Estimativas (β) IC p Estimativas (β) IC p (Intercepto) 257,91 −78,10–593,92 0,126 45,78 25,79–65,77 < 0,001 Ponto temporal [FU] −33,6 −204,75–137,56 0,689 −13,52 −30,42–3,37 0,111 Grupo de tratamento 1,32 −320,55–323,18 0,993 −10,87 −31,56–9,82 0,288 Antidepressivos −25,18 −303,89–253,52 0,854 17,24 1,73–32,74 0,031 Consumo recente de álcool 8,25 −164,99–181,50 0,922 0,29 −14,33–14,92 0,967 ISI −1,57 −26,48–23,34 0,898 −1,13 −2,49–0,24 0,102 Estresse DASS 1,94 −12,97–16,85 0,79 0,54 −0,29–1,37 0,19 Ponto temporal [FU] × grupo de tratamentoa −17,37 −266,04–231,29 0,887 15,97 −9,09–41,03 0,200 Efeitos aleatórios σ2 30556,53 297,51 τ00 PID 52007,49 52,96 ICC 0,63 0,15 NPID 17 17 Observações 34 33 R2 marginal/R2 condicional 0,011/0,634 0,287/0,394

Nota: Todas as estimativas de efeito fixo são coeficientes beta não padronizados (β) apresentados nas unidades originais de desfecho (segundos para SCWT e TMT). Negrito representa valores de p significativos.
Abreviaturas: DASS, escala de estresse de depressão e ansiedade; ICC, coeficiente de correlação intraclasse; ISI, índice de gravidade da insônia; σ2, variância dos efeitos aleatórios; τ00, variância do intercepto aleatório.
Ponto temporal [FU] × grupo de tratamento = termo de interação refletindo o efeito do NAC versus placebo ao longo do tempo.
Discussão
Este subestudo preliminar de neuroimagem de um ensaio clínico maior examinou o efeito do tratamento com NAC versus placebo nas concentrações de neurometabólitos e no funcionamento cognitivo. Esperava-se que o tratamento levasse a elevações nos níveis de GSH e tNAA, e diminuições nas concentrações de glutamato no ACC, juntamente com melhora no funcionamento cognitivo, avaliado pelas tarefas de função executiva SCWT e TMT. Contrariamente às nossas hipóteses, não foram observadas diferenças significativas nas concentrações de neurometabólitos ou no funcionamento cognitivo entre os grupos após o tratamento, embora nossos resultados possam ser limitados pela falta de poder para detectar um efeito.
Os resultados atuais são consistentes com achados anteriores em adolescentes com consumo pesado de álcool, que não observaram qualquer efeito de NAC (2400 mg/dia) sobre glutamato + glutamina (Glx) ou GSH. Um estudo anterior em indivíduos com transtorno por uso de tabaco também não observou efeito de NAC (2400 mg/dia) sobre os níveis de glutamato no ACC. Nossos resultados, no entanto, são inconsistentes com Schmaal, Veltman, Nederveen, van den Brink, e Goudriaan; Schmaal, Veltman, Nederveen, van den Brink, e Goudriaan, que descobriram que uma dose aguda de NAC (2400 mg administrados 60 min antes da varredura) normalizou os níveis elevados de glutamato no ACC em uma pequena amostra de indivíduos do sexo masculino dependentes de cocaína (n = 8). É possível que a dependência de cocaína esteja associada a um maior grau de desequilíbrio glutamatérgico, o que, portanto, proporcionaria uma maior janela para restauração com tratamento com NAC. Estudos comparativos de neuroimagem e pré-clínicos indicam que, embora o álcool, a nicotina e a cocaína envolvam desregulação glutamatérgica, o transtorno por uso de tabaco e o AUD não apresentam um desequilíbrio de glutamato tão significativo quanto o transtorno por uso de cocaína, pois a cocaína provoca mudanças mais pronunciadas nos transportadores de glutamato. A inclusão de um grupo controle saudável em futuros estudos farmaco‐MRS de AUD poderia permitir um exame aprofundado do papel da desregulação glutamatérgica basal no efeito da medicação.

À luz disso, os achados sobre consumo de álcool do nosso estudo piloto relataram uma diferença significativa entre NAC e placebo no número de bebidas por dia de consumo, com a principal diferença observada na Semana 1. Os primeiros dias de abstinência após a cessação do consumo de álcool são marcados pelas maiores perturbações neurometabólicas, que poderiam ser a janela terapêutica ideal para a NAC. Assim, o tempo de varredura de acompanhamento no estudo atual (em média 19 dias de tratamento) não capturou adequadamente esse período terapêutico observado. Também é possível que a NAC ainda possa atuar em processos neurobiológicos que não são adequadamente capturados pelos neurometabólitos medidos com 1H‐MRS.

Nossos resultados também não revelaram diferenças significativas entre NAC e placebo no desempenho no SCWT e no TMT. Esses resultados do SCWT são consistentes com estudos anteriores que não relataram melhorias significativas no SCWT após tratamento com NAC (2000–2400 mg/dia) versus placebo em indivíduos com transtorno por uso de cocaína ao longo de 25 dias e em indivíduos com psicose ao longo de 24 semanas. No entanto, ambos os estudos observaram efeitos positivos do tratamento com NAC em relação ao placebo em diferentes domínios cognitivos, como inibição de resposta e memória de trabalho. Assim, embora nossos resultados indiquem que a NAC não melhora o funcionamento executivo—especificamente, resistência à interferência de distratores e controle cognitivo medidos pelo SCWT e capacidade de mudança de conjunto medida pelo TMT—em indivíduos com consumo pesado de álcool e AUD, pode ser justificada a investigação do efeito da NAC em outros domínios cognitivos.
Embora a interação tempo × tratamento para o TMT não tenha sido estatisticamente significativa (β = 15,97, p = 0,200), a direção do efeito sugere que o grupo NAC apresentou um relativo declínio no desempenho do TMT ao longo do tempo, em comparação com uma ligeira melhora no grupo placebo. Esse efeito ainda pode ter relevância clínica e justifica uma investigação mais aprofundada em amostras maiores e com poder estatístico adequado. Além disso, foi observado um efeito principal significativo do uso de antidepressivos no desempenho do TMT (β = 17,24, p = 0,031), sugerindo que condições comórbidas, como depressão ou ansiedade, podem influenciar os resultados de desempenho cognitivo nessa população. A depressão tem sido consistentemente associada a prejuízos no funcionamento executivo, incluindo redução da velocidade de processamento, alternância de tarefas e flexibilidade cognitiva — domínios medidos pelo TMT. No entanto, não há evidências consistentes de que os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) impactem negativamente a função executiva. Por exemplo, em um grande estudo randomizado, Shilyansky et al. não encontraram evidências de que os ISRS prejudicassem a função executiva em múltiplos domínios cognitivos. Wagner et al. também relataram que funções executivas, como flexibilidade cognitiva e fluência verbal, medidas pelo TMT, melhoraram ao longo do tratamento antidepressivo, e que as melhorias nesses domínios acompanharam as reduções na gravidade da depressão. Portanto, a associação observada entre o uso de antidepressivos e o pior desempenho no TMT é mais provavelmente devida a condições psiquiátricas subjacentes do que a um efeito farmacológico direto dos medicamentos. Isso ressalta a importância de considerar as comorbidades psiquiátricas em futuros ensaios que avaliem desfechos cognitivos no TEA.
Este estudo possui várias vantagens, incluindo seu delineamento randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com medidas pré e pós-tratamento, aumentando assim a validade interna da pesquisa atual e minimizando potenciais vieses na alocação e avaliação do tratamento. Além disso, o recrutamento de indivíduos com alto consumo de álcool e que buscam tratamento para o TUA melhora a generalização para a população clínica alvo. Uma limitação notável, no entanto, é o tamanho amostral pequeno do estudo, com amostras desiguais nos grupos NAC e placebo ao final do estudo, o que pode ter limitado nosso poder para detectar um efeito da NAC nas concentrações de neurometabólitos. Adicionalmente, embora a 1H-MRS forneça informações metabólicas detalhadas, ela é limitada por sua resolução espacial e sensibilidade a fatores ambientais, o que pode restringir a capacidade de medir adequadamente os neurometabólitos dinâmicos e complexos de interesse. Além disso, por razões de viabilidade, nosso ponto de avaliação cognitiva e de neurometabólitos ocorreu aproximadamente 1 semana antes da visita de final de tratamento no ensaio principal. Embora esse momento tenha sido selecionado para detectar efeitos precoces do tratamento, é possível que melhorias cognitivas exijam um período de intervenção mais longo para surgir. No entanto, não houve reduções significativas no consumo de álcool na visita de final de tratamento no ensaio principal, de modo que é improvável que a cognição e as concentrações de neurometabólitos fossem detectadas com um período de avaliação estendido. Por outro lado, no entanto, o ponto de avaliação pode não ter capturado mudanças potenciais nos neurometabólitos mais cedo no período de tratamento, no qual houve uma redução observada no consumo de álcool no ensaio principal. Outra limitação é que o estudo atual focou exclusivamente no ACC, o que pode ter negligenciado outros efeitos potenciais relacionados à NAC em outras regiões cerebrais. Pesquisas futuras devem considerar a inclusão de ROIs adicionais para fornecer uma compreensão mais abrangente dos efeitos neurobiológicos da NAC. Finalmente, conforme descrito acima, o estudo atual avaliou apenas duas tarefas de funções executivas. Pesquisas adicionais poderiam examinar o efeito da NAC na inibição de resposta e na memória de trabalho em indivíduos com TUA.
Em conclusão, este pequeno subestudo é o primeiro estudo a examinar o efeito da NAC nos neurometabólitos e no funcionamento cognitivo nessa população. Embora nossos achados preliminares não apoiem a hipótese de que o tratamento com NAC modula os níveis de neurometabólitos ou certos domínios do funcionamento cognitivo em indivíduos com TUA que buscam tratamento, esses resultados podem ser limitados pelo pequeno tamanho amostral.
Contribuições dos Autores
As contribuições dos autores são as seguintes: K.Y.D. contribuiu para o delineamento analítico e metodologia, realizou a limpeza dos dados, análise e escreveu o manuscrito. G.D. contribuiu para o delineamento analítico, metodologia e supervisionou o delineamento analítico. M.M.D. contribuiu para o delineamento e análise de MRS. W.L. e T.H. realizaram as varreduras. K.C.M. desenvolveu o conceito e delineamento do estudo, contribuiu para a redação do manuscrito e supervisionou a equipe de pesquisa. P.S.H. contribuiu para o conceito e delineamento do estudo e forneceu supervisão clínica. J.W. foi o médico do local. Todos os autores contribuíram para a edição do manuscrito, forneceram orientação e aprovaram a versão final para submissão.
Declaração de Ética
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Revisão de Ética Humana do Distrito Local de Saúde de Sydney (X17‐0343 e 2019/STE08617).
Consentimento
Todos os participantes incluídos neste subestudo de 1H‐MRS forneceram consentimento informado por escrito após o início da randomização para o ensaio principal.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Informações de Apoio
Declaração de Disponibilidade de Dados
Os dados anonimizados estão disponíveis nas Informações de Apoio.
Referências
Novas Diretrizes Australianas para o Tratamento de Problemas com Álcool: Uma Visão Geral das Recomendações
Plasticidade do Glutamato Tecida ao Longo da Progressão para o Transtorno por Uso de Álcool: Uma Perspectiva de Múltiplos Circuitos
Função Neuroimune e as Consequências da Exposição ao Álcool
Alterações nos Metabólitos Cerebrais Relacionadas ao Uso de Álcool: Uma Meta‐Análise de Estudos de Espectroscopia de Ressonância Magnética de Prótons
N‐Acetil Aspartato Cerebral e Associações com Comprometimento Cognitivo em Pacientes Dependentes de Álcool
Comprometimento Cognitivo Relacionado ao Álcool: Tendências Atuais e Perspectivas Futuras
Consumo de Álcool, Comprometimento Cognitivo Leve e Progressão para Demência
Novas Abordagens Farmacológicas Aprovadas e Emergentes para o Transtorno por Uso de Álcool: Uma Revisão de Estudos Clínicos
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