pmid: "24786309"
title: "NAD+ e sirtuínas no envelhecimento e na doença."
authors: "Imai S, Guarente L"
journal: "Trends in cell biology"
pubdate: "2014 Aug"
doi: "10.1016/j.tcb.2014.04.002"
source: "PMC Full Text"
NAD+ e sirtuínas no envelhecimento e na doença.
Autores
Imai S, Guarente L
Periodico
Trends in cell biology (2014 Aug)
Conteudo
NAD+ e Sirtuínas no Envelhecimento e nas Doenças
O dinucleotídeo de nicotinamida e adenina (NAD+) é uma coenzima clássica que media muitas reações redox. O NAD+ também desempenha um papel importante na regulação de enzimas consumidoras de NAD+, incluindo sirtuínas, poli-ADP-ribose polimerases (PARPs) e ectoenzimas CD38/157. A biossíntese de NAD+, particularmente mediada pela nicotinamida fosforribosiltransferase (NAMPT), e a função da SIRT1 atuam em conjunto para regular o metabolismo e o ritmo circadiano. Os níveis de NAD+ diminuem durante o processo de envelhecimento e podem ser um calcanhar de Aquiles, causando defeitos nas funções nuclear e mitocondrial e resultando em muitas patologias associadas à idade. Restaurar o NAD+ por meio da suplementação de intermediários do NAD+ pode melhorar drasticamente esses defeitos funcionais associados à idade, combatendo muitas doenças do envelhecimento, incluindo doenças neurodegenerativas. Assim, a combinação da ativação das sirtuínas com a suplementação de intermediários do NAD+ pode ser uma intervenção antienvelhecimento eficaz, oferecendo esperança às sociedades que envelhecem em todo o mundo.
NAD+ como um composto essencial para muitos processos enzimáticos
O dinucleotídeo de nicotinamida e adenina (NAD+) foi descoberto há mais de um século por Sir Arthur Harden como uma substância de baixo peso molecular presente em um extrato de levedura fervido, que podia estimular a fermentação e a produção de álcool in vitro. Estudos subsequentes ao longo das décadas seguintes determinaram que a estrutura do NAD+ consistia em dois mononucleotídeos covalentemente unidos (nicotinamida mononucleotídeo ou NMN, e AMP), e identificaram a função fundamental do NAD+ e do NADH como cofatores enzimáticos mediadores da transferência de hidrogênio em reações metabólicas oxidativas ou redutoras.
Por um longo período, o NAD+ apareceu nos livros didáticos de bioquímica com a única função de cofator de enzimas que servem às vias metabólicas nas células. Mais recentemente, o NAD+ tem sido associado a reações bioquímicas além da transferência de hidrogênio, servindo como um cossubstrato para a DNA ligase bacteriana, para a poli-ADP-ribose polimerase ou PARP, para as ectoenzimas CD38/157 e para as desacetilases dependentes de NAD+ de classe III ou sirtuínas. Em todos esses exemplos mais recentes, o NAD+ é clivado na ligação glicosídica entre a nicotinamida e a ADP-ribose (Figura 1, descrita em detalhes abaixo). Para a ligase, a ADP-ribose é transferida para a hidroxila 5' do DNA a ser ligado. Para a PARP, a ADP-ribose é transferida serialmente para cadeias laterais de arginina em si mesma, histonas e outras proteínas nos locais de dano ao DNA. Para CD38/157, o NAD+ é fornecido através dos hemicanais da conexina 43 e hidrolisado extracelularmente. Essas enzimas também geram ADP-ribose cíclica, um forte indutor de Ca2+. Por fim, para as sirtuínas, a clivagem do NAD+ catalisa a remoção de grupos acetil ou acil das lisinas das proteínas substrato das sirtuínas, acompanhada de sua transferência para a ADP-ribose.
Muito entusiasmo surgiu da ideia de que as sirtuínas regulam a saúde e a expectativa de vida em muitos organismos diferentes de acordo com a dieta. Em particular, foi demonstrado que NAD+ e NADH poderiam variar com a disponibilidade de energia e nutrientes dietéticos. Por exemplo, um aumento no NAD+ (ou diminuição no NADH) foi proposto para mediar a extensão da vida e da expectativa de saúde por restrição dietética (DR) . Este estudo desafiou o dogma decorrente de estudos anteriores, que descobriram que o NAD+ estava em excesso em relação ao NADH nas células e não variava muito com a dieta . Reciprocamente, muitos estudos recentes forneceram evidências de que defeitos na manutenção dos níveis de NAD+ e o consequente declínio na atividade das sirtuínas podem ajudar a impulsionar o envelhecimento normal . Estes últimos estudos são adicionalmente empolgantes porque também demonstram que a deficiência de NAD+ e as patologias associadas podem ser normalizadas pela suplementação com precursores e intermediários de NAD+. Esta revisão expande essa nova estrutura, considerando o envelhecimento e as doenças, e discute o surgimento de abordagens para neutralizar os efeitos do envelhecimento por meio de pequenas moléculas que podem resgatar defeitos na atividade de NAD+ e das sirtuínas.
NAD+ desempenha um papel fundamental na regulação do metabolismo e do ritmo circadiano
O papel canônico do NAD+, mencionado acima, é facilitar a transferência de hidrogênio em vias metabólicas chave (Figura 1a). Por exemplo, o NAD+ é convertido em NADH na etapa da gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase da glicólise, uma via na qual a glicose é convertida em piruvato. A conversão de NAD+ em NADH também é importante no metabolismo mitocondrial. Nesse compartimento, o NAD+ é convertido em NADH em quatro etapas do ciclo TCA mitocondrial, no qual a acetil-CoA é oxidada a dióxido de carbono. O NAD+ também é convertido em NADH durante a oxidação de ácidos graxos e aminoácidos nas mitocôndrias. Nessas vias mitocondriais, o NADH gerado é um doador de elétrons para a fosforilação oxidativa e a síntese de ATP.
Além desses usos canônicos do NAD+ e NADH, as PARPs transferem ADP-ribose do NAD+ para si mesmas, histonas e outras proteínas em locais de danos ao DNA para facilitar o reparo e a manutenção da integridade genômica (Figura 1b). O DNA danificado recruta a PARP e ativa sua atividade de poli-ADP-ribosilação in situ. Assim, danos agudos ao DNA, por exemplo por radiação ionizante, podem desencadear uma depleção repentina de NAD+ devido à ativação da PARP. Os inibidores de PARP estão em ensaios clínicos como agentes anticancerígenos , porque podem sensibilizar as células tumorais à morte apoptótica por agentes genotóxicos através da prevenção do reparo do DNA.
Sirtuínas são desacilases dependentes de NAD+, que desempenham papéis fundamentais na resposta a perturbações nutricionais e ambientais, como jejum, restrição calórica (RC), danos ao DNA e estresse oxidativo (Figura 1c). Em geral, sua ativação desencadeia programas transcricionais nucleares que aumentam a eficiência metabólica e também regulam positivamente o metabolismo oxidativo mitocondrial e a resistência ao estresse oxidativo que o acompanha. As sirtuínas promovem essa resistência aumentando as vias antioxidantes (por exemplo, SOD2 e IDE2 nas mitocôndrias) e facilitando o reparo de danos ao DNA por meio da desacetilação ou ADP-ribosilação de proteínas de reparo. Dessa forma, muitos estudos mostraram que as sirtuínas promovem longevidade em leveduras, vermes, moscas e camundongos, e podem atenuar muitas doenças do envelhecimento em modelos murinos, como diabetes tipo 2, câncer, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas e doenças pró-inflamatórias. Embora um desafio tenha sido levantado contra o papel conservado proposto das sirtuínas no controle do envelhecimento/longevidade (Box 1), muitos estudos recentes corroboraram as alegações originais.
O papel das sirtuínas no controle do envelhecimento e da longevidade
Estudos iniciais demonstraram que Sir2 e seus ortólogos desempenham um papel importante no controle do envelhecimento/longevidade em diversos organismos modelo, incluindo leveduras, vermes e moscas (24–26). Nesses organismos, também foi demonstrado que Sir2 e seus ortólogos medeiam a extensão da vida útil induzida por restrição calórica em certos contextos genéticos (25, 27–30). Embora muitos estudos tenham relatado que a SIRT1, o ortólogo mamífero de Sir2, medeia os efeitos antienvelhecimento da restrição calórica em camundongos (13), camundongos superexpressando SIRT1 no corpo inteiro não apresentaram extensão da vida útil (31). Além disso, resultados anteriores que mostravam extensão da vida útil por ortólogos de Sir2 em vermes e moscas foram questionados (15), gerando considerável debate em torno da importância das sirtuínas no controle do envelhecimento/longevidade no campo da pesquisa sobre envelhecimento. No entanto, mais recentemente, um número crescente de estudos reconfirmou as alegações originais (16–23). Em mamíferos, foi relatado que camundongos transgênicos Sirt6 de corpo inteiro apresentam extensão da vida útil em machos (17). Muito recentemente, foi demonstrado que o aumento da SIRT1 especificamente no cérebro, particularmente nos núcleos hipotalâmicos dorsomedial e lateral, retarda o envelhecimento e prolonga a vida útil tanto em camundongos machos quanto fêmeas (20). Esses novos estudos, portanto, colocaram a controvérsia em repouso e fornecem uma base mais sólida para a importância das sirtuínas como um regulador evolutivamente conservado do envelhecimento/longevidade.
Entre as muitas maneiras pelas quais as sirtuínas influenciam o metabolismo está a regulação do maquinário do relógio circadiano. A SIRT1, o membro mais estudado das sirtuínas de mamíferos, desacetila componentes centrais do relógio no fígado , e também amplifica a expressão dos fatores de transcrição circadianos BMAL e CLOCK no núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo via desacetilação do PGC-1α . Neste último caso, uma perda da função da SIRT1 ocorre com o envelhecimento, o que resulta em níveis atenuados dos componentes do relógio e deterioração do controle circadiano central. Defeitos no controle circadiano central têm sido associados a doenças e envelhecimento prematuro, ressaltando a importância metabólica da função circadiana .
Reciprocamente, a síntese de NAD+ é regulada pelo maquinário circadiano para fornecer uma ligação crítica do oscilador do relógio às vias metabólicas . Nesse sentido, deve-se lembrar que a síntese de NAD+ abrange tanto as vias de novo quanto as de salvamento, com algumas diferenças entre organismos inferiores e mamíferos (Figura 2). Importante, um dos principais genes alvo de BMAL e CLOCK é a enzima limitante da taxa para a biossíntese de NAD+ a partir da nicotinamida, a nicotinamida fosforribosiltransferase ou NAMPT . O NAD+ é sintetizado de forma oscilatória circadiana sistemicamente, levando a um cronograma circadiano de ativação das sirtuínas e metabolismo mitocondrial, como a oxidação de ácidos graxos . Qualquer declínio na função circadiana central e periférica com o envelhecimento degradaria assim a ordem temporal do metabolismo, o que pode contribuir para uma deterioração da saúde.
Finalmente, o NAD+ é usado nas células para gerar outros derivados bioativos importantes, como o ADP ribose cíclico (cADPR) e a 1-metilnicotinamida (Figuras 1d e 2). O cADPR é gerado (e pode ser hidrolisado) pelo CD38 e seu relativo CD157, e mutações no CD38 não apenas reduzem a produção de cADPR, mas também aumentam substancialmente os níveis de NAD+ em camundongos . O cADPR pode desempenhar um papel importante na sinalização ao estimular a liberação de cálcio intracelular, e a amplitude de suas funções biológicas está apenas começando a ser descoberta . A 1-metilnicotinamida é produzida pela nicotinamida-N-metiltransferase a partir do produto de clivagem do NAD+, a nicotinamida (Figura 2). Um estudo recente mostrou que a 1-metilnicotinamida desempenha um papel importante na extensão da vida útil do verme pela sirtuína SIR-2.1, o ortólogo do SIRT1 de mamíferos .
O NAD+ diminui com o envelhecimento e pode ser restaurado pela suplementação com precursores de NAD+
Vários estudos relataram que a atividade das sirtuínas diminui com o envelhecimento. O ortólogo
Por que os níveis de NAD+ diminuem com o envelhecimento? Uma possibilidade é que uma ou mais das vias biossintéticas de NAD+ diminuam. De fato, há algumas evidências de que os níveis de NAMPT diminuem durante o envelhecimento, enquanto o treinamento físico tem o efeito oposto, pelo menos no músculo esquelético. Além disso, como discutido acima, a NAMPT é um dos principais produtos dos fatores de transcrição circadianos BMAL e CLOCK. Se a atividade do maquinário circadiano diminuísse sistemicamente com o envelhecimento, como parece ser o caso no NCS, resultaria em um déficit de NAMPT e NAD+ (Figura 3). Sob tais condições, o uso de intermediários de NAD+, como NMN e NR, em vez de precursores anteriores de NAD+, como a nicotinamida, seria crucial para aumentar eficientemente a biossíntese de NAD+ em indivíduos idosos.
Curiosamente, foi demonstrado que o fator de necrose tumoral-α (TNF-α), uma das principais citocinas inflamatórias, e o estresse oxidativo reduzem significativamente os níveis de NAMPT e NAD+ em hepatócitos primários. O TNF-α também suprime a transcrição de genes do relógio mediada por CLOCK/BMAL no fígado e no NCS de camundongos tratados com TNF-α. Uma vez que tanto as citocinas inflamatórias quanto o estresse oxidativo contribuem para o desenvolvimento da inflamação crônica durante o envelhecimento, a inflamação crônica poderia ser uma razão pela qual tanto a biossíntese de NAD+ mediada por NAMPT quanto o maquinário circadiano mediado por CLOCK/BMAL são comprometidos durante o envelhecimento (Figura 3). Se isso for confirmado, estratégias para suprimir a inflamação crônica e sustentar a biossíntese de NAD+ e a função circadiana com o envelhecimento podem ser eficazes para manter a atividade das sirtuínas e, possivelmente, uma saúde robusta.
Um segundo mecanismo de declínio do NAD+ foi sugerido pela análise de camundongos knockout para PARP1. Houve uma elevação sistêmica nos níveis de NAD+, na atividade de SIRT1 e benefícios metabólicos nesses camundongos. Além disso, inibidores químicos de PARP1 exerceram efeitos semelhantes. Achados paralelos também foram relatados para camundongos com knockout em outra enzima consumidora de NAD+, a CD38, conforme demonstrado anteriormente. Esses estudos mostram claramente que PARP, CD38 e as sirtuínas nucleares competem pelo mesmo pool de NAD+, e a inibição de PARP ou CD38 tem o potencial de ativar as sirtuínas.
No entanto, como isso se relaciona com o declínio do NAD+ com o envelhecimento? Um estudo recente mostrou que a PARP foi cronicamente ativada em vermes e camundongos (fígado ou músculo esquelético) durante o envelhecimento, levando a um aumento na poli-ADP-ribosilação de proteínas celulares. Além disso, a ativação de PARP corresponde de perto a níveis reduzidos de NAD+ e ao aumento da acetilação de um substrato canônico de SIRT1, o PGC-1α. Isso segue descobertas de que mutações knockout em PARP1 aumentam os níveis de NAD+ e a atividade de SIRT1 em camundongos. Uma explicação possível para esses achados é que o envelhecimento está associado a um aumento no dano crônico ao DNA nuclear, o que leva à depleção de NAD+ pela PARP (Figura 4, esquerda). O fato de que a perda da atividade de SIRT1 ou SIRT6 exacerba o dano ao DNA pode criar uma espiral descendente autocatalítica no núcleo, com a depleção de NAD+ como o nexo.
Mitocôndrias como alvo comum do declínio de NAD+ induzido pelo envelhecimento
Agora está claro que a inativação da SIRT1 induzida pelo envelhecimento tem um efeito direto e deletério sobre as mitocôndrias, como sugerido inicialmente pelas importantes associações entre SIRT1 e PGC-1α, e SIRT1 e TFAM. Uma redução na atividade da SIRT1 regula negativamente a biogênese mitocondrial, o metabolismo oxidativo e as vias de defesa antioxidante associadas, levando a danos no complexo I da cadeia de transporte de elétrons e a um declínio na função mitocondrial (Figura 4, direita). Um efeito semelhante poderia resultar da falha da SIRT1 em desacetilar outro de seus substratos, FOXO, o que levaria a uma redução nas defesas antioxidantes mitocondriais em vermes e mamíferos.
Notavelmente, outros mecanismos também foram recentemente revelados, conectando as sirtuínas à saúde mitocondrial. Induzir a atividade da SIR-2.1 de vermes ou da SIRT1 de mamíferos desencadeia a via da resposta a proteínas não dobradas mitocondriais (UPRmt), mas não outras vias de controle de qualidade de proteínas, como aquelas que afetam o retículo endoplasmático. De fato, a inativação genética da via UPRmt impede a longevidade induzida pela superexpressão de SIR-2.1 ou pela suplementação com NR em vermes. Recentemente, também foi relatado que a SIRT3 regula a UPRmt e a mitofagia. Assim, a eliminação de mitocôndrias danificadas também pode ser prejudicada pela deficiência de NAD+.
Finalmente, um defeito na expressão de proteínas codificadas pelo DNA mitocondrial no músculo esquelético de camundongos de 24 meses de idade (apenas em idades mais avançadas também foi observada uma redução nas proteínas mitocondriais codificadas pelo núcleo) mostrou levar ao declínio metabólico. A expressão gênica mitocondrial deprimida e o declínio metabólico foram devidos a um defeito na atividade da SIRT1 e foram revertidos pela suplementação com NMN. Assim, a deficiência de NAD+ novamente parece ser o gatilho primário, neste caso reduzindo a expressão gênica mitocondrial. Surpreendentemente, esse defeito decorrente da inativação da SIRT1 não estava relacionado ao PGC-1α ou à UPRmt. Em vez disso, a deficiência de SIRT1 impediu sua conhecida regulação negativa do HIF-1α, levando a um nível inapropriadamente alto de HIF-1α. Esse estado pseudo-hipóxico levou ao sequestro de cMYC pelo HIF-1α. Assim, o cMYC não pôde mais ativar o promotor do gene para o fator de transcrição mitocondrial TFAM. Importante, a deleção de SIRT1 no músculo esquelético de camundongos jovens recapitulou muitos desses efeitos do envelhecimento normal.
A conexão entre baixos níveis de NAD+ no núcleo e os diversos mecanismos de controle de qualidade mitocondrial é notável, pois a disfunção mitocondrial é uma marca do envelhecimento. Além disso, essas descobertas fornecem um elo pelo qual um defeito no NAD+ nuclear, por exemplo devido à ativação de PARP, pode também afetar o pool mitocondrial de NAD+. Uma redução na atividade da SIRT1 leva, portanto, à disfunção mitocondrial e compromete o transporte de elétrons. Um acúmulo do substrato do transporte de elétrons, NADH, às custas do NAD+ mitocondrial é uma consequência necessária. Para agravar o problema, uma deficiência de NAD+ mitocondrial inativará as sirtuínas mitocondriais, levando novamente a uma espiral descendente autocatalítica neste compartimento. O fato de que a suplementação com intermediários de NAD+ pode afetar tanto os pools de NAD+ nuclear quanto mitocondrial é crucial para a eficácia desses compostos na manutenção da saúde.
Perspectivas para o tratamento de doenças neurodegenerativas?
Camundongos transgênicos que superexpressam SIRT1 em todo o corpo demonstraram neutralizar os efeitos prejudiciais de uma dieta densa em energia e do envelhecimento, além de imitar alguns fenótipos fisiológicos induzidos pela RP. Além disso, camundongos transgênicos para SIRT1 que superexpressam essa proteína no cérebro são protegidos em modelos murinos de doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington. Em outro modelo murino, camundongos com degeneração walleriana lenta (WldS) devem sua proteção elevada contra a degeneração do nervo periférico após lesão à triplicação do gene NMNAT1. Assim, SIRT1 e NAD+ podem ser amplamente neuroprotetores. No entanto, na maioria dos estudos acima, o grau de proteção pela superexpressão de SIRT1 ou resveratrol é, na melhor das hipóteses, parcial. Parece provável que a depleção de NAD+ possa ocorrer em pelo menos um subconjunto das doenças neurodegenerativas. Essa hipótese decorre da observação de que essas doenças têm sido associadas a um aumento no dano crônico ao DNA nuclear. Se o NAD+ for depletado, a proteção pela ativação de SIRT1 poderia ser limitada e poderia diminuir completamente à medida que a doença progredisse e os níveis de NAD+ caíssem abaixo do Km para SIRT1.
É interessante que camundongos transgênicos modelados para a doença de Alzheimer sejam parcialmente protegidos contra a perda de memória pela suplementação de NR. A suplementação de NR foi associada a um aumento de PGC-1α e a uma diminuição da β-secretase, que gera o peptídeo amiloide-β tóxico. Embora a SIRT1 não tenha sido monitorada, parece ser um alvo imediato provável para o efeito da NR. Portanto, é de interesse determinar se o NAD+ diminui em uma, algumas ou todas as doenças neurodegenerativas e se a suplementação de intermediários do NAD+, como NMN e NR, para a restauração do NAD+ será amplamente benéfica. Se for o caso, será essencial revisitar os efeitos da ativação da SIRT1, seja por transgenes ou por compostos, em combinação com a suplementação de intermediários do NAD+. Atualmente, não há tratamento eficaz para nenhuma dessas doenças neurodegenerativas, que continuam a surgir em uma população cada vez mais longeva. Uma terapia ampla para tratar várias dessas doenças seria transformadora e, sem dúvida, nenhuma pedra deve ser deixada sobre a outra para encontrá-la. A combinação da ativação das sirtuínas e da suplementação de intermediários do NAD+ para restaurar o NAD+ pode ser uma maneira intrigante de começar por esse caminho.
Considerações finais
Estudos recentes indicaram que o declínio do NAD+ pode impulsionar o envelhecimento através da diminuição das atividades das sirtuínas no núcleo e nas mitocôndrias. O declínio do NAD+ pode ser causado pelo defeito na biossíntese de NAD+ mediada pela NAMPT e pela depleção de NAD+ mediada pela PARP, ambos os quais parecem ocorrer durante o processo de envelhecimento e talvez em doenças associadas à idade, incluindo doenças neurodegenerativas. A suplementação de intermediários-chave do NAD+, como NMN e NR, pode melhorar uma variedade de fisiopatologias associadas à idade geradas pelo declínio do NAD+. Investigações adicionais serão necessárias para esclarecer questões pendentes que permanecem no campo (caixa de Perguntas pendentes).
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A nova vida de um centenário: funções de sinalização do NAD(P)
Junção de fitas de DNA pela DNA ligase de E. coli
Ativação por mononucleotídeo de nicotinamida de uma nova enzima nuclear sintetizadora de ácido poliadenílico dependente de DNA
Sinalização de cálcio autócrina e parácrina pelo sistema CD38/NAD+/ADP-ribose cíclico
Silenciamento transcricional e a proteína da longevidade Sir2 é uma histona desacetilase dependente de NAD
A restrição calórica prolonga a vida útil da levedura ao reduzir o nível de NADH
Relações de equilíbrio entre nucleotídeos de piridina e nucleotídeos de adenina e seus papéis na regulação de processos metabólicos
Dissecando o controle sistêmico do metabolismo e do envelhecimento no Mundo do NAD: a importância da SIRT1 e da biossíntese de NAD mediada por NAMPT
A importância de NAMPT/NAD/SIRT1 na regulação sistêmica do metabolismo e do envelhecimento
Inibidores de PARP para terapia anticancerígena
Sirtuínas de mamíferos: insights biológicos e relevância para doenças
Regulação da cromatina e manutenção do genoma pela SIRT6 de mamíferos
Restrição calórica e sirtuínas revisitadas
O papel das sirtuínas de mamíferos na regulação do metabolismo, envelhecimento e longevidade
Ausência de efeitos da superexpressão de Sir2 na expectativa de vida em C. elegans e Drosophila
dSir2 no corpo gorduroso adulto, mas não nos músculos, regula a expectativa de vida de forma dependente da dieta
A sirtuína SIRT6 regula a expectativa de vida em camundongos machos
A Via NAD(+)/Sirtuína Modula a Longevidade através da Ativação da UPR Mitocondrial e da Sinalização FOXO
Os determinantes de longevidade evolutivamente conservados HCF-1 e SIR-2.1/SIRT1 colaboram para regular DAF-16/FOXO
Sirt1 Prolonga a Expectativa de Vida e Retarda o Envelhecimento em Camundongos através da Regulação do Homeobox Nk2 1 no DMH e LH
O papel das sirtuínas na regulação da expectativa de vida está ligado à metilação da nicotinamida
Variação genética natural na longevidade de leveduras
Regulação da expectativa de vida de Caenorhabditis elegans por transgenes sir-2.1
O complexo SIR2/3/4 e SIR2 sozinho promovem longevidade em Saccharomyces cerevisiae por dois mecanismos diferentes
Sir2 medeia a longevidade na mosca através de uma via relacionada à restrição calórica
O aumento da dosagem de um gene sir-2 prolonga a expectativa de vida em Caenorhabditis elegans
Nicotinamida e PNC1 governam a extensão da expectativa de vida pela restrição calórica em Saccharomyces cerevisiae
A extensão da expectativa de vida pela restrição calórica em S. cerevisiae requer NAD e SIR2
A restrição calórica prolonga a expectativa de vida de Saccharomyces cerevisiae aumentando a respiração
Funções sobrepostas e distintas para um SIR2 e DAF-16/FOXO de Caenorhabditis elegans
Sirt1 melhora o envelhecimento saudável e protege contra o câncer associado à síndrome metabólica
SIRT1 regula a expressão gênica do relógio circadiano através da desacetilação de PER2
A desacetilase dependente de NAD+ SIRT1 modula a remodelação da cromatina mediada por CLOCK e o controle circadiano
SIRT1 medeia o controle circadiano central no NQS por um mecanismo que decai com o envelhecimento
Perturbação circadiana na patogênese da síndrome metabólica
"Relógios" no Mundo do NAD: NAD como um oscilador metabólico para a regulação do metabolismo e do envelhecimento
Controle circadiano da via de salvamento de NAD+ por CLOCK-SIRT1
Ciclo de feedback do relógio circadiano através da biossíntese de NAD+ mediada por NAMPT
O ciclo de NAD+ do relógio circadiano impulsiona o metabolismo oxidativo mitocondrial em camundongos
Regulação dos níveis intracelulares de NAD: um novo papel para CD38
Diminuição de cADPR e aumento de NAD+ no camundongo Cd38−/−
ADP-ribose cíclico e dinucleotídeo fosfato de ácido nicotínico (NAADP) como mensageiros para a mobilização de cálcio
O declínio do NAD(+) induz um estado pseudo-hipóxico que interrompe a comunicação núcleo-mitocondrial durante o envelhecimento
Perda associada à idade do aumento da secreção de insulina estimulada por glicose mediado por Sirt1 em camundongos com superexpressão de Sirt1 específica de células β (BESTO)
Mononucleotídeo de nicotinamida, um intermediário chave de NAD(+), trata a fisiopatologia do diabetes induzido por dieta e idade em camundongos
Ribosídeo de nicotinamida promove o silenciamento de Sir2 e prolonga a vida útil através das vias Nrk e Urh1/Pnp1/Meu1 para NAD+
Descobertas do ribosídeo de nicotinamida como um nutriente e genes NRK conservados estabelecem uma rota independente de Preiss-Handler para NAD+ em fungos e humanos
O precursor de NAD(+) ribosídeo de nicotinamida aumenta o metabolismo oxidativo e protege contra obesidade induzida por dieta rica em gordura
A deficiência do complexo I mitocondrial aumenta a acetilação de proteínas e acelera a insuficiência cardíaca
O NAMPT do músculo esquelético é induzido pelo exercício em humanos
TNF-alfa suprime a expressão de genes do relógio interferindo na transcrição mediada por E-box
Marcadores inflamatórios em estudos populacionais de envelhecimento
A inibição de PARP-1 aumenta o metabolismo mitocondrial através da ativação de SIRT1
A enzima CD38 (uma NAD glicoidrolase, EC 3.2.2.5) é necessária para o desenvolvimento de obesidade induzida por dieta
Flavonoide apigenina é um inibidor da NAD+ase CD38: implicações para o metabolismo celular de NAD+, acetilação de proteínas e tratamento da síndrome metabólica
Controle nutricional da homeostase da glicose através de um complexo de PGC-1α e SIRT1
C. elegans SIR-2.1 interage com proteínas 14-3-3 para ativar DAF-16 e prolongar a vida útil
Regulação dependente de estresse dos fatores de transcrição FOXO pela desacetilase SIRT1
SirT3 regula a resposta a proteínas não dobradas mitocondriais
Origens bioenergéticas da complexidade e da doença
SIRT1 suprime a produção de beta-amiloide ativando o gene da alfa-secretase ADAM10
A desacetilase SIRT1 protege contra neurodegeneração em modelos da doença de Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica
SIRT1 protege contra a agregação de alfa-sinucleína ativando chaperonas moleculares
Sirt1 medeia a neuroproteção contra huntingtina mutante através da ativação da via transcricional TORC1 e CREB
Papel neuroprotetor de Sirt1 em modelos mamíferos da doença de Huntington através da ativação de múltiplos alvos de Sirt1
A degeneração Walleriana de axônios e sinapses danificados é retardada por um gene quimérico Ube4b/Nmnat
A proteína Wld S requer atividade de Nmnat e uma sequência N-terminal curta para proteger axônios em camundongos
A transferência de adenilato de mononucleotídeo de nicotinamida mediada por proteção axonal requer atividade enzimática, mas não níveis aumentados de dinucleotídeo de adenina nicotinamida neuronal
Reparo defeituoso de DNA e doença neurodegenerativa
A interação de FUS e HDAC1 regula a resposta a danos no DNA e reparo em neurônios
O ribosídeo de nicotinamida restaura a cognição através de um aumento na degradação da beta-secretase 1 regulada pelo coativador do receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama 1alfa e na expressão de genes mitocondriais em modelos de camundongos com Alzheimer
Vários usos do NAD+ para reações redox canônicas e enzimáticas que consomem NAD+. Enquanto o NAD+ é convertido em NADH por muitas enzimas metabólicas (a), ele também é usado como cosubstrato para enzimas consumidoras de NAD+, como as poli-ADP-ribose polimerases (PARPs) (b), sirtuínas (c) e ectoenzimas CD38/157 (d).
Vias biossintéticas de NAD+ em vários organismos. (a) A via de novo a partir do triptofano e a via de recuperação através da nicotinamida (NIC) e do ácido nicotínico (NA) na levedura em brotamento Saccharomyces cerevisiae. Essas vias também são conservadas em invertebrados. Pnc1, nicotinamidase; Npt1, fosforibosiltransferase de ácido nicotínico; Nma1, 2, adenililtransferase 1, 2 de mononucleotídeo de ácido nicotínico; Qns1, NAD sintetase; Qpt1, fosforibosiltransferase de ácido quinolínico; Nrk1, quinase 1 de ribosídeo de nicotinamida; Pho5, 8, fosfatase 5, 8; Urh1, Pnp1, nucleosidases; Nnt1, nicotinamida-N-metiltransferase. (b) Vias biossintéticas de NAD+ em mamíferos. Em mamíferos, o NAD+ pode ser sintetizado a partir de triptofano, ácido nicotínico (NA) e nicotinamida (NIC) (duas formas de vitamina B3) e ribosídeo de nicotinamida (NR). A NIC é um precursor predominante de NAD+ em mamíferos. A via de novo e a via biossintética de NAD+ a partir do ácido nicotínico são evolutivamente conservadas, enquanto a via biossintética de NAD+ a partir da nicotinamida é mediada pela nicotinamida fosforibosiltransferase (Nampt). Embora múltiplas enzimas quebrem NAD+ em nicotinamida e ADP-ribose, apenas as sirtuínas são mostradas nesta figura. A NIC resultante também é convertida em 1-metilnicotinamida pela nicotinamida-N-metiltransferase (Nnmt). Os mamíferos têm duas quinases de NR (Nrk1 e 2) e ecto-5′-nucleotidase CD73 para produzir NMN e NR, respectivamente. NaMN, mononucleotídeo de ácido nicotínico; NMN, mononucleotídeo de nicotinamida.
A síntese de NAD+ é regulada pelo relógio circadiano e diminui com a idade. O relógio oscilante consiste no complexo heterodimérico dos fatores de transcrição circadianos centrais BMAL1 e CLOCK. O complexo BMAL1/CLOCK controla o gene Nampt que codifica a principal enzima biossintética de NAD+, a nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT), tornando a produção de NAD+ e a atividade de SIRT1 circadianas nos tecidos periféricos. A SIRT1 regula negativamente a atividade transcricional do complexo BMAL1/CLOCK, completando um novo ciclo de retroalimentação regulatório circadiano. No núcleo supraquiasmático (NSQ), a SIRT1 também regula os níveis de expressão de Bmal1 e Clock através do complexo com PGC-1α e RORα. A inflamação crônica, particularmente induzida por citocinas inflamatórias como TNF-α, pode afetar a biossíntese de NAD+ mediada por NAMPT e a transcrição circadiana mediada por BMAL1/CLOCK nos tecidos periféricos e no NSQ, causando um declínio na amplitude do relógio circadiano com a idade.
O transporte de elétrons via NADH gera NAD+ nas mitocôndrias e pode diminuir com a idade. Em mitocôndrias jovens, o NADH, produzido pelo ciclo do ácido cítrico, doa prontamente seus elétrons para o complexo I da cadeia de transporte de elétrons (ETC) e, assim, gera NAD+. Durante o processo de envelhecimento, o dano ao DNA se acumula no núcleo, causando ativação da PARP e redução de NAD+. Consequentemente, a atividade da SIRT1 é reduzida, resultando em aumento da acetilação de PGC-1α e diminuição dos níveis de TFAM. Esses eventos nucleares podem reduzir a função mitocondrial em mitocôndrias velhas, afetando o complexo I mitocondrial e outros componentes mitocondriais, ou bloqueando a entrada de elétrons do NADH na ETC, criando assim uma deficiência de NAD.
Questões em aberto
- A diminuição do NAD+ contribui para o envelhecimento apenas porque inativa as sirtuínas?
- A suplementação com intermediários do NAD+ tratará doenças neurodegenerativas, bem como outras doenças associadas à idade em modelos de roedores?
- A suplementação com NAD+ terá sinergia com compostos ativadores de SIRT1?
- A suplementação com intermediários do NAD+ será eficaz em humanos?
Destaques - O NAD+ desempenha um papel fundamental na regulação do metabolismo e do ritmo circadiano através das sirtuínas.
- O NAD+ torna-se limitante durante o envelhecimento, afetando as atividades das sirtuínas.
- O NAD+ provavelmente diminui devido a um defeito na biossíntese de NAD+ e ao aumento da depleção.
- A suplementação com intermediários chave do NAD+ pode restaurar os níveis de NAD+ e melhorar as fisiopatologias associadas à idade.