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pmid: "29514064"
title: "Potencial Terapêutico das Moléculas que Aumentam o NAD: A Evidência In Vivo."
authors: "Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA"
journal: "Cell metabolism"
pubdate: "2018 Mar 06"
doi: "10.1016/j.cmet.2018.02.011"
source: "PMC Full Text"

Potencial Terapêutico das Moléculas que Aumentam o NAD: A Evidência In Vivo.

Autores

Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA

Periodico

Cell metabolism (2018 Mar 06)

Conteudo

Potencial terapêutico de moléculas que aumentam NAD: as evidências in vivo
Resumo
A nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD), o transportador de hidrogênio da célula para enzimas redox, é bem conhecida por seu papel nas reações redox. Mais recentemente, emergiu como uma molécula sinalizadora. Ao modular as enzimas sensoras de NAD+, ela controla centenas de processos-chave, desde o metabolismo energético até a sobrevivência celular, aumentando e diminuindo dependendo da ingestão de alimentos, exercício e horário do dia. Os níveis de NAD+ diminuem constantemente com a idade, resultando em metabolismo alterado e maior suscetibilidade a doenças. A restauração dos níveis de NAD+ em animais velhos ou doentes pode promover a saúde e prolongar a vida útil, estimulando a busca por moléculas seguras e eficazes que aumentam o NAD. Tais moléculas têm a promessa de aumentar a resiliência do corpo, não apenas a uma doença, mas a muitas, estendendo assim a vida humana saudável.
eTOC Blurb
A nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) emergiu como um regulador-chave dos processos celulares que controlam a resposta do corpo ao estresse. Rajman et al. discutem os impulsionadores de NAD, pequenas moléculas que elevam os níveis de NAD+, agora considerados altamente promissores para o tratamento de múltiplas doenças e o potencial prolongamento da vida humana.
A ascensão, queda e ressurgimento do NAD
A nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) é uma das moléculas mais importantes e interessantes do corpo. Ela é necessária para mais de 500 reações enzimáticas e desempenha papéis-chave na regulação de quase todos os principais processos biológicos. Acima de tudo, pode nos permitir viver vidas mais saudáveis e longas.
O NAD foi descrito pela primeira vez em 1906 por Harden e Young como um componente celular que potencializava a fermentação alcoólica. Em 1936, Warburg mostrou que o NAD é necessário para reações redox e solidificou a nomenclatura: "NAD" refere-se ao arcabouço químico independentemente da carga, "NAD+" e "NADH" referem-se às formas oxidada e reduzida, respectivamente.
Por volta de 1960, assumiu-se que todo o trabalho empolgante sobre o NAD já havia sido feito. Em 1963, um avanço veio com a descoberta de que o NAD+ é um co-substrato para a adição de poli-ADP-ribose a proteínas. A PARilação, como agora é chamada, é realizada pelas poli(ADP-ribose) polimerases (PARPs), uma família de 17 proteínas envolvidas em uma ampla variedade de funções celulares. Algumas PARPs são mono-(ADP-ribose) transferases, então um nome melhor para essas proteínas é MARTs. As PARPs controlam inúmeras funções celulares, desde o reparo do DNA até a expressão gênica, embora vários membros permaneçam mal caracterizados.
Grande parte do renovado interesse pela NAD na última década pode ser atribuído às sirtuínas, uma família de proteínas deacilases dependentes de NAD+ (SIRT1-7). Em 1999, Frye descobriu que as sirtuínas de mamíferos metabolizavam NAD+, e posteriormente os laboratórios de Guarente e Sternglanz revelaram que a Sir2 de levedura é uma histona desacetilase dependente de NAD+. Desde então, demonstrou-se que as sirtuínas desempenham um papel regulador importante em quase todas as funções celulares. No nível fisiológico, as sirtuínas impactam a inflamação, o crescimento celular, os ritmos circadianos, o metabolismo energético, a função neuronal e a resistência ao estresse. Neste artigo, revisamos a fisiologia, farmacologia e uso potencial das “moléculas que aumentam a NAD” para o tratamento de diversas doenças e potencialmente até do envelhecimento.

Síntese de NAD+

A NAD+ é uma das moléculas mais abundantes no corpo humano, necessária para aproximadamente 500 reações enzimáticas diferentes e presente em cerca de três gramas na pessoa média. Embora tenha sido considerada uma molécula relativamente estável, sabe-se agora que a NAD+ está em constante estado de síntese, degradação e reciclagem, não apenas no citoplasma, mas também dentro de organelas importantes, incluindo o núcleo, o Golgi e os peroxissomos. Avanços recentes em métodos de rastreamento de metabólitos de NAD+ de alta resolução e alta sensibilidade, como mitoPARP, PARAPLAY e Apollo-NADP+, revelaram que a concentração e distribuição da NAD+ e seus metabólitos diferem dependendo do compartimento celular e mudam em resposta a estímulos fisiológicos e estresse celular. A NAD+ possui dois pools principais, o pool “livre” e o pool “ligado” a proteínas, e a proporção desses pools varia entre diferentes organelas, tipos celulares, tecidos e até mesmo a idade dos indivíduos. Também há evidências de que existem flutuações locais rápidas de NAD+.

Com exceção dos neurônios, as células de mamíferos não podem importar NAD+, portanto, devem sintetizá-la de novo pela via da quinurenina a partir do triptofano (trp), ou por formas de vitamina B3, como nicotinamida (NAM) ou ácido nicotínico (NA) (Figura 1). Para manter os níveis de NAD+, a maior parte da NAD+ é reciclada por meio de vias de resgate, em vez de gerada de novo. A maior parte da NAD+ é recuperada a partir da NAM, produto da CD38 e das PARPs, ou a partir das várias formas de niacina ingeridas na dieta, incluindo NAM, NA, NR e nicotinamida mononucleotídeo (NMN). Acredita-se que o precursor NR seja direcionado para a via de resgate por meio de transportadores de nucleosídeos equilibrativos (ENTs) e convertido em NMN pelas quinases de nicotinamida ribosídeo (NRK1/2). O NR gera níveis inesperadamente altos de NAAD no fígado e coração de camundongos, bem como em PBMCs humanos, embora o mecanismo real ainda precise ser determinado.
A taxa de síntese de NAD+ em mamíferos é amplamente determinada pela primeira etapa da via de salvação que converte NAM em NMN. Em mamíferos, isso é realizado pela NAMPT, anteriormente conhecida como visfatina ou PBEF. Os níveis de NAMPT são altamente dinâmicos, respondendo às mudanças nas demandas celulares por NAD+ e aos estresses celulares, como danos ao DNA e jejum. A NAMPT é uma enzima incomum por apresentar formas intracelular e extracelular, conhecidas como iNAMPT e eNAMPT. Em cultura, a NAMPT é liberada no sobrenadante por vários tipos celulares, incluindo células HepG2, hepatócitos primários, cardiomiócitos e leucócitos e, in vivo, a eNAMPT está presente no líquido cefalorraquidiano e no soro de camundongos e humanos.

Acredita-se que os níveis de expressão de NAMPT controlem a resposta do corpo ao estresse, exercício, estado nutricional e ritmos circadianos. De fato, a obesidade e dietas de alto teor calórico reduzem os níveis de NAMPT e NAD+ em vários tecidos, incluindo fígado, tecido adiposo branco, músculo e tecido adiposo marrom. Além disso, níveis elevados de eNAMPT são observados na doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), obesidade, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), doença cardiovascular e câncer. Ao contrário dos mamíferos, invertebrados e leveduras convertem NAM em NA por meio da Pnc1, uma NAM desamidase responsiva a nutrientes e estresse que desempenha um papel semelhante ao da NAMPT. Alguns microrganismos são incapazes de sintetizar NAD+ de novo e, portanto, dependem exclusivamente de fontes externas e vias de salvação.

Degradação de NAD+

CD38 e CD157 (BST1) são glico-hidrolases que clivam NAD+ para gerar NAM e adenosina difosforribose (ADPR), enquanto CD38 também hidrolisa ADP-ribose cíclica (cADPR) em ADPR. Em menor grau, ambas as enzimas também atuam como ADP-ribosil ciclases que catalisam a hidrólise de NAD+ para gerar NAM e cADPR, um segundo mensageiro mobilizador de Ca2+ ativo em muitos tipos celulares. Ambas as reações geram NAM, que é rapidamente reciclado para NAD+ através da via de salvação. CD38 é expressa de forma ubíqua, enquanto CD157 é expressa principalmente no tecido linfoide e no intestino. Essas enzimas têm sido implicadas no metabolismo energético, adesão celular, vários aspectos da resposta imune e têm sido associadas a doenças humanas como doença de Parkinson, câncer de ovário e leucemia.
CD38 é um grande consumidor de NAD+ em mamíferos. Evidências para isso incluem as observações de que camundongos sem CD38 ou tratados com o inibidor de CD38 apigenina apresentam cerca de 50% mais NAD+ e que os níveis da proteína CD38 aumentam em vários tecidos durante o envelhecimento, com uma queda concomitante nos níveis de NAD+. Aos 32 meses de idade, camundongos selvagens têm cerca de metade dos níveis de NAD+ de camundongos jovens, enquanto camundongos knockout para CD38 mantêm seus níveis de NAD+ e são resistentes aos efeitos negativos de uma dieta rica em gordura (HFD), incluindo esteatose hepática e intolerância à glicose. Por outro lado, camundongos que superexpressam CD38 apresentam níveis mais baixos de NAD+, mitocôndrias defeituosas, menor consumo de oxigênio e aumento na produção de lactato. Inibidores de CD38, como apigenina e 78c, são moléculas de prova de conceito para o desenvolvimento de medicamentos para tratar distúrbios metabólicos e possivelmente outras doenças relacionadas à idade.
SARM1 é uma enzima de clivagem de NAD+ recentemente descoberta em neurônios e possivelmente em outros tipos celulares. É o primeiro membro de uma nova classe de enzimas consumidoras de NAD+ e único entre as NADases, pois sua atividade depende do domínio Toll/interleucina-1 (TIR) de SARM1. Além disso, é o primeiro exemplo de um domínio TIR, anteriormente demonstrado como um domínio de interação proteica, possuindo atividade enzimática. Em resposta a uma lesão neuronal, o domínio catalítico (TIR) de SARM1 inicia um programa de destruição celular convertendo NAD+ citoplasmático em ADPR, cADPR e NAM. Isso depleta a célula de NAD+ e desencadeia degeneração axonal, que pode ser bloqueada pela superexpressão de NAMPT ou NMNAT e pela suplementação com NR. O knockout de SARM1 resgata os defeitos neuronais e a letalidade embrionária de camundongos NMNAT2-KO, que são deficientes na capacidade de recuperar NAD+, indicando que SARM1 é um consumidor de NAD+ mesmo durante o desenvolvimento embrionário. Em conjunto, esses resultados apontam SARM1 como um alvo terapêutico atraente para o tratamento de danos neuronais agudos e possivelmente doenças neurodegenerativas.
Vias de sinalização responsivas ao NAD+
Em mamíferos, as duas principais famílias de proteínas sinalizadoras responsivas ao NAD+ são as sirtuínas e as PARPs. Ambas as famílias de proteínas usam NAD+ como co-substrato para modificar proteínas-alvo, liberando NAM. As sirtuínas, descobertas inicialmente como proteínas de silenciamento e proteção de telômeros em leveduras, regulam uma ampla variedade de proteínas de mamíferos envolvidas em processos como metabolismo mitocondrial, inflamação, meiose, autofagia, ritmos circadianos e apoptose (Figura 2). A reação clássica das sirtuínas é a remoção de um grupo acetil de lisinas em proteínas-alvo. O primeiro passo é a liberação de NAM a partir do NAD+, seguida pela formação de um intermediário peptidil-ADP-ribose covalentemente ligado ao grupo acetil da lisina. A cadeia peptídica com a lisina alvo é então liberada para produzir o-acetil-ADP-ribose (OADPR). Existem variantes desse tema: SIRT5 e SIRT6 possuem atividades de dessuccinilação e desfatidacilação, respectivamente, enquanto SIRT4 e SIRT6 podem simplesmente liberar NAM, deixando um mono-ADP-ribose covalentemente ligado.
As outras principais proteínas sinalizadoras responsivas ao NAD+ são as PARPs, que incluem tanto as poli-ADP-ribose polimerases (PARP-1, 2 e 5) quanto as mono-ADP-ribose transferases, que nos referiremos como MARTs (PARP-3, 4, 6, 10 e 14–16). As PARPs clivam o NAD+ e transferem a porção ADP-ribose para resíduos de asparagina, ácido aspártico, ácido glutâmico, arginina, lisina e cisteína em proteínas-alvo, formando polímeros ramificados de poli-ADP-ribose e liberando NAM no processo. PARP1 e PARP2 são necessárias para inúmeros processos celulares, incluindo reparo de DNA e regulação transcricional. PARP1 é mais conhecida por sua hiperativação em resposta a danos no DNA, esgotando a célula de NAD+, mais criticamente nas mitocôndrias, e induzindo assim a apoptose. O fato de que a inibição de PARP1 eleva os níveis de NAD+ em camundongos, melhora a função mitocondrial e protege contra uma HFD implica que PARP1 também consome NAD+ mesmo em condições fisiológicas.
As funções das outras PARPs (PARP3-16) são menos compreendidas. Tal como a PARP1 e a PARP2, a PARP3, 5a e 5b foram implicadas na reparação de danos no DNA. Além disso, a PARP5a e a PARP5b, também conhecidas como tanquirases, estão envolvidas na mitose e na sinalização Wnt. A PARP16 é um regulador da resposta a proteínas não dobradas, e a PARP11 está envolvida na organização do envelope nuclear e dos complexos do poro nuclear. Como componente da ribonucleoproteína citoplasmática vault, acredita-se que a PARP4 também esteja associada aos complexos do poro nuclear, mas sua função permanece incerta. Acredita-se que a PARP7, 10, 12 e 13 estejam envolvidas na regulação pós-transcricional do mRNA por meio de domínios de ligação a RNA ou ADP-ribosilação de proteínas de ligação a RNA. A PARP9, 10 e 14 regulam a transcrição de genes necessários para respostas imunes e inflamatórias. A PARP6 regula o desenvolvimento dendrítico hipocampal e, embora sua função seja desconhecida, a PARP15 foi associada à leucemia mieloide aguda. Além disso, várias PARPs/MARTs podem ter um papel nas interações vírus-hospedeiro.
Devido ao papel tanto das sirtuínas quanto das PARPs na resposta a lesões e estresse, não é surpreendente que haja um número crescente de exemplos de PARPs e sirtuínas sendo coreguladas e regulando-se mutuamente. Por exemplo, a proteína 1 deletada no câncer de mama (DBC1) liga-se e inibe tanto a SIRT1 quanto a PARP1, sendo que esta última depende da ligação de NAD+ ao "Domínio de Homologia Nudix" (NHD) da DBC1. A SIRT6 modifica a PARP1 por mono-ADP-ribosilação, aumentando assim a reparação de quebras de fita dupla de DNA (DSB), enquanto a inibição da PARP1 aumenta a expressão de SIRT1, SIRT4 e SIRT6.
Impulsionadores farmacológicos de NAD+
Existem três principais abordagens que pesquisadores e desenvolvedores de medicamentos estão explorando para aumentar os níveis de NAD+: suplementação com precursores de NAD+, ativação de enzimas biossintéticas de NAD e inibição da degradação de NAD+ (Tabela 1).
Precursores de NAD
Níveis homeostáticos de NAD+ podem ser alcançados pela ingestão de 15 mg de niacina diariamente. Durante a maior parte do século XX, isso foi considerado ideal. Atualmente, sabe-se que os níveis de NAD+ diminuem com a idade e que elevar esses níveis de volta ao valor basal, ou até mesmo acima dele, proporciona um número surpreendente de benefícios à saúde em uma ampla gama de organismos, desde leveduras até roedores. A primeira evidência de que o aumento de NAD+ poderia prolongar a vida útil veio de estudos realizados em nosso laboratório com células de levedura há mais de 15 anos. O gene PNC1 da levedura, que codifica a enzima que catalisa a primeira etapa da via de recuperação de NAD+ a partir da nicotinamida, é um dos genes mais altamente regulados positivamente em leveduras em resposta a estresses ambientais, incluindo calor, estresse osmótico e restrição de aminoácidos e glicose (RC). Raciocinamos que a capacidade desses estresses leves de prolongar a vida útil poderia ser devida à regulação positiva do gene PNC1. De fato, a superexpressão constitutiva de PNC1 foi suficiente para aumentar a resistência ao estresse e a vida útil das células de levedura, enquanto a deleção de PNC1 as tornou incapazes de responder positivamente à restrição calórica e ao aumento de temperatura. Em Drosophila, a superexpressão do homólogo de Pnc1, D-NAAM, prolonga a vida útil média em 30%, indicando que a regulação positiva da síntese de NAD+ pode ser um mecanismo de longevidade conservado.
Tem sido desafiador regular positivamente constitutivamente os níveis de NAD+ em mamíferos por razões que não são claras. A abordagem mais comum e eficaz tem sido farmacológica. NR e NMN são moléculas endógenas solúveis e biodisponíveis por via oral, tornando-as as moléculas de escolha para experimentos em animais e ensaios clínicos em humanos. Em roedores, a NR é mais eficiente em aumentar os níveis de NAD+ do que NA e NAM, possivelmente devido ao aumento da captação.
A capacidade da NA de reduzir os níveis de colesterol é conhecida há algum tempo, mas apenas recentemente esse efeito foi atribuído à sua capacidade de aumentar os níveis de NAD+. Embora vários estudos tenham mostrado que a NA pode elevar os níveis de NAD+, seu uso tem sido limitado por efeitos colaterais desagradáveis que incluem rubor e coceira na pele causados pela liberação de prostaglandinas e pelo fato de que a NAM inibe PARPs e sirtuínas.
Ativação da síntese de NAD+
Uma abordagem alternativa para aumentar os níveis de NAD+ é ativar diretamente as enzimas biossintéticas de NAD+, em particular aquelas que catalisam as etapas limitantes da taxa das vias de síntese de novo e de salvamento. Várias enzimas estão atualmente sob investigação. A via de salvamento de NAM é a rota predominante na biossíntese de NAD+ em mamíferos, e a NAMPT é a enzima limitante da taxa na conversão de NAM em NAD+. Em condições normais, a atividade da NAMPT é mantida para preservar a homeostase do NAD+. No entanto, a atividade da NAMPT diminui com a idade e é exacerbada por lesão pulmonar aguda, aterosclerose, câncer, diabetes, artrite reumatoide e sepse. Aumentar a biossíntese sistêmica de NAD+ com pequenos ativadores químicos da NAMPT é considerado uma abordagem terapêutica atraente. Vários compostos ativadores da NAMPT foram aparentemente identificados usando um ensaio fluorométrico de atividade da NAMPT, mas nesse estudo apenas os inibidores foram caracterizados. Um agente neuroprotetor, P7C3, pode ser um ativador relativamente fraco da NAMPT in vitro, embora esse resultado ainda não tenha sido replicado. As NMNATs também são alvos atraentes para elevar o NAD+ nas células, pois possuem especificidade dual de substrato para NMN e NaMN e contribuem para ambas as vias de novo e de salvamento. O composto do chá verde epigalocatequina galato (EGCG) foi relatado ativar a NMNAT2 em mais de 100% e a NMNAT3 em 42% a 50 μM, embora isso precise ser confirmado, já que nenhum dado foi apresentado no artigo.
Inibição da degradação de NAD+
Uma abordagem alternativa para aumentar o NAD+ é inibir sua degradação, seja inibindo PARPs ou NADases, também conhecidas como glicoidrolases. A principal NADase em mamíferos, CD38, é inibida in vitro em concentrações micromolares baixas por flavonoides, incluindo luteolinidina, kuromanina, luteolina, quercetina e apigenina (IC50 <10 μM). Essas moléculas também parecem ter como alvo a CD38 in vivo. A apigenina aumenta os níveis de NAD+ em múltiplos tecidos, diminui a acetilação global do proteoma e melhora a homeostase da glicose e dos lipídios em camundongos obesos, aparentemente aumentando a atividade de SIRT1 e SIRT3. Da mesma forma, a luteolinidina previne a perda de NAD+ e preserva a função endotelial e miocárdica no coração pós-isquêmico. A GlaxoSmithKline desenvolveu tiazoloquin(az)olinonas, como o composto "78c", que têm maior potência que os flavonoides e podem aumentar os níveis de NAD+ no plasma, fígado e músculo. A especificidade do alvo do 78c e se ele entra nas células ou atua na CD38 extracelular permanecem desconhecidos. Inibidores de PARP1 são comercializados como adjuvantes à quimioterapia ou monoterapias para câncer. SARM1 é outra NADase, que inicia um programa de degeneração axonal local após lesão nervosa, envolvendo a rápida degradação de NAD+ em ADPR, cADPR e NAM. XAV939, um suposto inibidor de SARM1 que também inibe PARP5a (TNKS) e 5b (TNKS2), foi identificado em uma triagem genética química há quase uma década, embora seu potencial para aumentar o NAD+ só tenha se tornado evidente recentemente. XAV939 possui excelentes propriedades farmacocinéticas e está atualmente em desenvolvimento clínico para tratar distúrbios neurológicos e lesões axonais. Até o momento, não está claro se o XAV939 funciona in vivo inibindo SARM1 ou outros alvos.
Captação e biodistribuição de precursores de NAD+
Como o NAD+ e seus precursores são captados pelas células e tecidos não é bem compreendido e é atualmente objeto de considerável pesquisa e algum debate. É geralmente aceito que o triptofano é captado por SLC7A5 e SLC36A4, enquanto o NA é captado por SLC5A8 e SLC22A13 (ver Figura 1). NAM, uma molécula sem carga, difunde-se rapidamente através das membranas plasmática e mitocondrial, consistente com o fato de que NA e NAM têm efeitos aditivos no aumento de NAD+ nas células. Para moléculas maiores e carregadas, devem existir transportadores específicos. Em geral, as células são incapazes de captar NAD+, sendo os neurônios a única exceção. Como os neurônios captam NAD+ não é conhecido. Bactérias transportam NAD+ via translocase ATP/ADP, embora um transportador de NAD+ equivalente em mamíferos ainda não tenha sido identificado. Em leveduras, NR e NAR são transportados por Nrt1 e um transportador de nucleosídeos equilibrativo (ENTs), FUN26. O mesmo pode ser verdadeiro em mamíferos com base em uma redução nos níveis celulares de NAD+ quando o transportador de nucleosídeos é inibido por dipiridamol, mas não há evidência direta de um transportador específico.
NAD+ está presente no soro e no espaço extracelular, e alguns dados sugerem que o mesmo ocorre com o NMN. Esses dados indicam que os precursores circulantes de NAD+ podem estar atuando para coordenar a biossíntese de NAD+ e mediar sinais entre órgãos. De fato, a existência da enzima geradora de NMN, eNAMPT, no soro se alinha a esse modelo, embora alguns argumentem que o NMN não é detectável no meio extracelular e que as condições não favorecem a atividade catalítica. Sob condições fisiológicas, as concentrações de NAD+ e NAM em fluidos extracelulares, como o plasma sanguíneo, estão na faixa micromolar e podem ser aumentadas pela administração oral de NMN ou NR.
Extracelularmente, o NAD+ é clivado em NMN e AMP por nucleotídeo pirofosfatases (NPPs), incluindo a CD73, enquanto as glicoidrolases transmembrana CD38 e CD157 clivam o NAD+ para gerar NAM e adenosina difosforribose (ADPR) e também podem atuar como ADP-ribosil ciclases, catalisando a hidrólise do NAD+ para gerar NAM e cADPR, um mensageiro célula-célula que parece mediar a sinalização de Ca2+, a produção de ROS e a apoptose induzidas por monócitos ativados.
Se o NMN é ou não captado por um transportador é atualmente objeto de debate. Brenner, Canto e colegas argumentam que o NMN não é captado com rapidez suficiente para justificar a presença de um transportador, e que tanto NAD+ quanto NMN sofrem degradação extracelular para gerar precursores permeáveis que podem ser captados pelas células. Por outro lado, Imai argumenta que este é provavelmente um fenômeno específico do tipo celular e que alguns tipos de células podem captar rapidamente o NMN. Se for esse o caso, a identificação do suposto transportador ajudará a resolver o debate e a identificar quais tipos de células e tecidos são capazes de transportar NMN através da membrana plasmática. Estudos adicionais com precursores de NAD+ marcados isotopicamente para rastrear a captação e o metabolismo dessas moléculas devem ajudar a responder essas perguntas.
O metabolismo e a biodistribuição de precursores de NAD em vários tecidos e dentro das células são pouco compreendidos. O sistema é claramente complexo, decorrente da variação na expressão de transportadores, maquinaria enzimática, degradação e ressíntese extracelulares. A NAMPT é expressa de forma ubíqua no corpo, mas existem grandes diferenças nos níveis de expressão entre os tecidos. O perfil metabólico de tecidos de camundongos indica que a atividade das isoformas de NMNAT, necessárias para as vias de salvamento de NAD+ amidado, que utilizam NR ou NAM, é muito maior do que a da NAMPT e não é limitante na maioria dos tecidos, exceto no sangue. A atividade da NADS, necessária para a via desamidada que utiliza NA, parece ser limitante no pulmão e no músculo esquelético, onde os níveis são difíceis de detectar e o substrato da enzima, NAAD, se acumula. No cérebro e no coração, a via dependente de NAMPT é a rota preferida de salvamento, enquanto no músculo esquelético, as vias de salvamento dependentes de NRK são o modo preferido para gerar NAD+. Além disso, a análise da expressão dos subtipos de NRK mostra que o NRK1 é expresso de forma ubíqua, enquanto o NRK2 está presente principalmente no músculo esquelético. Consistente com isso, a suplementação crônica com NR eleva os níveis de NAD+ no músculo, mas não no cérebro ou no tecido adiposo branco. Curiosamente, o inibidor de CD38 78c aumenta o NAD+ em mais de 5 vezes no fígado de camundongos, mas apenas >1,2 vezes no músculo, argumentando que as atividades da CD38 também são específicas do tecido. Se a capacidade da CD38 de elevar os níveis de NAD+ nos tecidos se deve à atividade intra ou extracelular ainda precisa ser determinado.
Efeitos dos impulsionadores de NAD+ na fisiologia e saúde em modelos de camundongos
A descoberta inicial de que a regulação positiva genética da biossíntese de NAD+ pode aumentar a resistência ao estresse e a longevidade de células de levedura e Drosophila, estimulou a investigação de impulsionadores de NAD+ em roedores, tanto em modelos de tipo selvagem quanto de doenças, frequentemente com efeitos dramáticos (Figura 3).
Função Hepática
Sabe-se que enzimas-chave nas vias de sinalização do NAD+ protegem o fígado do acúmulo de gordura, fibrose e resistência à insulina, que estão relacionados ao desenvolvimento de doenças hepáticas gordurosas, como NAFLD e NASH. A SIRT1 e seus alvos downstream PGC-1α, PSK9 e SREBP1 mantêm a homeostase mitocondrial, do transporte de colesterol e dos ácidos graxos. A SIRT2 controla a gliconeogênese desacetilando a fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK), a SIRT3 regula a OXPHOS, a oxidação de ácidos graxos, a cetogênese e a defesa contra o estresse oxidativo, enquanto a SIRT6 controla a gliconeogênese.
Dada a natureza crítica dessas vias no fígado, a manutenção dos níveis de NAD+ é imperativa para a função orgânica ideal. Como resultado da obesidade e do envelhecimento, os níveis de NAMPT diminuem e os níveis de CD38 aumentam, levando
Camundongos idosos apresentam aumento de marcadores de atrofia muscular e inflamação, bem como prejuízo na sinalização da insulina e na captação de glicose estimulada por insulina em comparação com camundongos jovens do tipo selvagem. O tratamento de camundongos idosos com precursores de NAD+, como NR e NMN, melhora dramaticamente a função muscular. Por exemplo, o tratamento de camundongos idosos com NMN (500 mg/kg/d i.p. por 7 dias) reverte alterações prejudiciais associadas à idade no músculo, aumentando a função mitocondrial, aumentando a produção de ATP, reduzindo a inflamação e convertendo o músculo glicolítico tipo II em um tipo de fibra mais oxidativa. Da mesma forma, camundongos idosos e alimentados com dieta rica em gordura (HFD) tratados com NR (400 mg/kg/d na ração) apresentam metabolismo oxidativo melhorado no músculo, bem como aumento da resistência e capacidade termogênica. A NR também aumenta o número e a qualidade das células-tronco musculares (MuSC) e melhora a regeneração muscular em camundongos idosos, em parte, melhorando a função mitocondrial e prevenindo a senescência das MuSC. No contexto de modelos de distrofia muscular, a NR melhora a mobilidade em mutantes distróficos de C. elegans, a suplementação de NAD+ em peixes-zebra reduz a porcentagem de fibras musculares destacadas e aumenta a mobilidade, e no camundongo MDX, a NR melhora a função mitocondrial, a recuperação de lesão muscular e a capacidade de corrida.
Função Cardíaca
Os níveis de NAD+ são críticos para a função cardíaca normal e a recuperação de lesões. De todas as proteínas de sinalização dependentes de NAD+, a SIRT3 parece ser a mais importante neste contexto. Camundongos knockout para SIRT3 apresentam enzimas OXPHOS hiperacetiladas, ATP reduzido e são hipersensíveis à constrição aórtica, aparentemente devido à ativação de CypD, um regulador do poro de transição de permeabilidade mitocondrial. Esses camundongos desenvolvem fibrose e hipertrofia cardíaca já aos 13 meses de idade, o que é ainda mais exacerbado pela perda de SIRT3 em corações envelhecidos e hipertróficos, um declínio que pode ser revertido pelo tratamento com NMN. Consistente com isso, a superexpressão de NAMPT e o tratamento com NMN, seja 30 minutos antes da isquemia (500 mg/kg, i.p.) ou administração repetitiva imediatamente antes e durante a reperfusão, fornecem proteção marcante contra sobrecarga de pressão e lesão de isquemia/reperfusão (I/R), reduzindo o tamanho do infarto em até 44%. O tratamento com precursores de NAD+ também melhora a função cardíaca em camundongos MDX idosos com cardiomiopatia, melhora a função mitocondrial e cardíaca em um modelo de camundongo para insuficiência cardíaca induzida por deficiência de ferro e restaura a função cardíaca para níveis quase normais em um modelo de camundongo de cardiomiopatia da Ataxia de Friedreich (FRDA).
Função Endotelial e Vascular
Cardiovascular and cerebrovascular diseases contribute to the greatest decline in quality of life after 65 and are directly responsible for about one third of all deaths. Understanding why this occurs and how to reverse it is key to future gains in human health. Treatment of old mice with NMN (~300mg/kg/d for 8 weeks) restores carotid artery endothelium-dependent dilation (EDD), a measure of endothelial function, while reducing aortic pulse wave velocity and elastic artery stiffness. The performance of most organs and tissues is critically dependent on an abundant, fully functional microcapillary network that maintains a supply of oxygen, exchanges heat and various nutrients, and removes the waste products of metabolism. Yet one of the most profound changes to the body as it ages is a decline in the number and function of endothelial cells (ECs) that line the vasculature. Treatment of mice with NMN (500 mg/kg/d in water for 28 days) improves blood flow and increases endurance in elderly mice by promoting SIRT1-dependent increases in capillary density ( Das et al., in press at Cell, MS included in submission). Thus repleting NAD+ levels in the vascular endothelium is an attractive approach to increasing mobility in the elderly and treating conditions exacerbated by decreased blood flow, such as ischemia reperfusion injury, slow wound healing, liver dysfunction, and muscle myopathies.

DNA Repair and Cancer
Because NAD+ is involved in so many aspects of cancer biology, from mitochondrial activity to cell survival, there are a variety of ways it could be used in the clinic. The rationale for reducing NAD+ levels in tumors is that they will be less able to repair DNA damage, thereby increasing their sensitivity to chemotherapeutic agents. Natural inhibitors of PARP1 include the flavonoids myricetin, tricetin, quercetin, fisetin, rutin and naringin. More potent PARP1 inhibitors, such as PJ34, DPQ, and the marketed drugs olaparib and rucaparib sensitize tumors to DNA damage, although the drugs have limited use because of toxicity. Inhibitors of NAMPT, such as FK866 and KPT-9274, selectively kills cancer cells, and are currently being tested for efficacy in patients with solid malignancies. Inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), which mediates the first step in the conversion of tryptophan in de novo NAD+ synthesis, shows promise in mice as an antitumor therapeutic target.
A outra abordagem para tratar o câncer tem sido aumentar os níveis de NAD+, a justificativa sendo que um excesso de NAD+ aumentará a respiração mitocondrial e reduzirá a regulação da glicólise, contrapondo o metabolismo de Warburg que as células cancerígenas preferem. O aumento de NAD+ também aumentaria a atividade de SIRT1 e SIRT6, ambas podem inibir tumores ao reduzir a sinalização de beta-catenina e a glicólise. Uma preocupação é que aumentar o NAD+ pode promover reparo de DNA e angiogênese, ajudando as células cancerígenas a prosperar. Estudos de longo prazo em camundongos selvagens, no entanto, não forneceram evidências de aumento no tamanho ou número de tumores. Interessantemente, a superexpressão de NMNAT3 aumenta o NAD+ mitocondrial e inibe o crescimento de células de glioblastoma, e a suplementação com NA ou NAM inibe o crescimento tumoral e a metástase em múltiplos órgãos em camundongos SCID. Será importante testar os efeitos dos impulsionadores de NAD+ em modelos de câncer padrão-ouro, na ausência ou em combinação com agentes quimioterápicos padrão.

Imunidade e Inflamação

Há um crescente corpo de evidências de que os precursores de NAD+ podem ter efeitos anti-inflamatórios. O tratamento de camundongos de 24 meses de idade com NMN por uma semana reduziu a expressão de marcadores inflamatórios como TNFα e IL-6 no músculo esquelético. Da mesma forma, o NR reduziu significativamente a inflamação em um modelo de camundongo de autoimunidade AT e no modelo de camundongo MDX de distrofia muscular, embora não esteja claro se esses efeitos são secundários a uma melhora na função muscular. A NAM tem sido eficaz no tratamento de várias condições inflamatórias da pele, reduz a área de infiltração e desmielinização em modelos de camundongos com encefalomielite autoimune experimental (EAE) e previne a fotoimunossupressão e a fotocarcinogênese. No entanto, ainda não se sabe se esses efeitos se devem ao aumento dos níveis de NAD+ ou a outros efeitos fisiológicos.

O metabolismo do NAD+ também desempenha um papel importante nas interações hospedeiro-patógeno. Vários organismos patogênicos são auxotróficos e, portanto, dependentes do hospedeiro para NAD+ ou precursores. O direcionamento da captação desses precursores em patógenos pode ser uma via frutífera a ser explorada. Outros organismos têm suas próprias vias de recuperação de NAD+ que podem ser alvo de medicamentos para matar o patógeno. De fato, o antibiótico pirazinamida, comumente usado para tratar tuberculose, é convertido em um produto tóxico por uma pirazinamidase/nicotinamidase chamada PncA, que catalisa o primeiro passo na conversão de NAM de volta a NAD+. Como no câncer, a biologia da interação hospedeiro-patógeno é complexa e produziu resultados conflitantes, dependendo de qual componente a jusante, seja PARP1, CD38 ou SIRT1, está sendo analisado. Mais investigações serão necessárias para determinar se a depleção ou reposição de NAD+ no hospedeiro pode ser usada como tratamento para infecções.

Função Neuronal
Os efeitos neuroprotetores dos precursores de NAD+ foram revelados pela primeira vez por um estudo de isquemia induzida por oclusão da artéria cerebral média (MCAO), onde o tratamento com NAM reduziu a extensão do infarto em ratos Wistar, um achado recentemente replicado pelo tratamento com NMN. Embora esses achados iniciais fossem indicativos, foi somente em 2004 que o NAD+ foi trazido para a vanguarda da neurociência. O camundongo de degeneração walleriana lenta (Wlds) recebe esse nome por seus neurônios que são relativamente resistentes à degeneração axonal após dano nervoso. Sabia-se que a mutação era devida a uma mutação autossômica dominante que fundiu o fator de ubiquitinação e4b (Ube4b) com NMNAT1, mas o papel do NAD+ não foi apreciado até que fosse demonstrado que o aumento de NAD+ poderia imitar a mutação Wlds, aparentemente ativando SIRT1. O mesmo grupo identificou recentemente o SARM1 neuronal como a principal causa da depleção de NAD+ em neurônios lesionados.

Desde então, numerosos estudos reforçaram a visão de que os níveis de NAD+ são essenciais para a função e sobrevivência neuronal. Isso inclui a dependência de NMNAT2 e sua atividade de síntese de NAD para a sobrevivência axonal. Há algumas evidências indicando que o tratamento com NMN promove a degeneração axonal, e que a dependência de NMNAT2 para a sobrevivência axonal se deve ao seu consumo de NMN, e não à sua atividade de síntese de NAD. Isso é apoiado por trabalhos recentes in vivo em larvas de peixe-zebra e camundongos mostrando que a expressão de uma NMN-desamidase bacteriana, que consome NAD mas não tem atividade de síntese de NAD, resgata defeitos axonais e promove a sobrevivência axonal. Por outro lado, o NMN preserva a memória espacial dependente do hipocampo após isquemia do prosencéfalo e reduz edema, estresse oxidativo, inflamação e morte neuronal em um modelo de hemorragia intracerebral induzida por colagenase (cICH) em camundongos.

Além de proteger neurônios danificados, os precursores de NAD+ mostraram-se promissores em retardar os efeitos de várias doenças neurodegenerativas. Em modelos da Doença de Alzheimer (DA), o tratamento com NR e NMN melhora a cognição e a plasticidade sináptica em camundongos e ratos. O NAM aumenta a viabilidade celular em um modelo de Drosophila da DP e vários estudos também sugeriram que uma dieta rica em NA tanto reduz o risco de desenvolver Doença de Parkinson (DP) quanto melhora o funcionamento físico de indivíduos com DP, que tipicamente apresentam baixas razões de quinurenina/triptofano. Tanto NR quanto NMN melhoram a função motora e a memória em modelos de vermes e camundongos de ataxia telangiectasia (AT). Além disso, P7C3, um putativo ativador pró-neurogênico da NAMPT, é neuroprotetor em modelos animais da Doença de Parkinson e da ELA. Regimes que aumentam o NAD previnem e, em alguns casos, podem reverter a degeneração neuronal associada à perda auditiva, toxicidade por príons, dano retiniano, lesão cerebral traumática (TCE) e neuropatia periférica.

Envelhecimento e Longevidade
Os níveis totais de NAD+ já foram considerados extremamente estáveis. Recentemente, no entanto, tornou-se claro que um declínio constante nos níveis totais de NAD+ ao longo do tempo é uma parte natural da vida para todas as espécies, desde leveduras até humanos. Acredita-se que esse declínio, juntamente com a diminuição da atividade das proteínas de sinalização do NAD+, seja uma das principais razões pelas quais os organismos, incluindo os humanos, envelhecem.

Considerando que foi demonstrado pela primeira vez que leveduras em brotamento vivem mais quando a via de salvamento é regulada positivamente, foi apropriado que os precursores de NAD+ fossem os primeiros a mostrar extensão da vida útil nessa espécie. Leveduras cultivadas com 10 μM de NR apresentam maior silenciamento gênico, menor recombinação de rDNA (uma causa conhecida de envelhecimento em leveduras) e um aumento na vida útil de >4 gerações. Tanto NR quanto NMN melhoram a função neuronal e muscular e estendem a vida útil de C. elegans em >10%.

Em camundongos, elevar os níveis de NAD+ tem sido eficaz em retardar fenótipos progeroides (envelhecimento acelerado) e estender a vida útil em vários modelos, incluindo hipomorfos de BubR1, xeroderma pigmentoso (XPA), ataxia telangiectasia (AT) e um modelo de camundongo com síndrome de Cockayne. No caso do camundongo BubR1, a vida útil mediana foi estendida em 58% e a máxima em 21%, o que é mais que o dobro do efeito dos senolíticos nesse modelo. Em parte devido ao tempo e custo, o número de estudos testando impulsionadores de NAD+ na vida útil de camundongos é pequeno. O tratamento de camundongos idosos (com 20 meses de idade) com NR estendeu sua vida útil em quase 5%, mesmo quando iniciado em uma idade em que poucos tratamentos funcionam bem, com exceção da rapamicina. O aumento da vida útil também foi associado a uma variedade de benefícios fisiológicos, incluindo melhora da função mitocondrial e preservação da função das células-tronco. Embora NMN ou outros impulsionadores de NAD+ ainda não tenham sido testados quanto aos seus efeitos na vida útil de murinos, alguns camundongos receberam doses por longos períodos. Por exemplo, a partir dos 5 meses, NMN foi administrado a camundongos por mais de um ano. Os camundongos tratados apresentaram maior atividade, melhora na sensibilidade à insulina e nos perfis lipídicos, melhora na visão e maior densidade óssea. Em conjunto, esses resultados, juntamente com os vários benefícios à saúde e atividades de reversão do envelhecimento listados acima, apoiam a possibilidade de usar impulsionadores de NAD+ como terapêuticos contra uma ampla gama de doenças associadas à idade e possivelmente como uma forma de retardar o envelhecimento e o declínio físico relacionado à idade.

Ensaios em humanos
Os impulsionadores de NAD+ demonstraram eficácia em vários modelos de camundongos de doenças humanas (Figura 4), incentivando numerosos ensaios clínicos de impulsionadores de NAD+ em humanos (Tabela 1). O precursor de NAD+ mais estudado em humanos é o NA (niacina). Em doses grandes, superiores a um grama, o NA é uma forma eficaz de tratar a hipercolesterolemia, pois reduz o LDL e é um dos poucos fármacos que aumenta significativamente o HDL. Está comercialmente disponível como NA comprimido (Niacor®) ou de liberação prolongada para evitar a ruborização causada pela liberação de prostaglandinas (Niaspan®, Advicor®, Simcor®). O Niaspan® foi aprovado pela primeira vez para várias indicações pelo FDA em 1997 e posteriormente usado em combinação com estatinas para o tratamento de hiperlipidemia primária e dislipidemia mista. O NA e a NAM foram ou estão sendo avaliados para outros benefícios à saúde, incluindo tratamentos para acne, doenças renais, lúpus, doença de Alzheimer, esquizofrenia, diabetes mellitus, carcinoma pulmonar de não pequenas células, obesidade, dislipidemia induzida por HIV, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), doença falciforme e outros. Embora o NA tenha demonstrado aumentar os níveis de NAD+ em roedores, a possibilidade de que o NA melhore o perfil de colesterol em humanos, pelo menos em parte, ao aumentar os níveis de NAD+ geralmente não é discutida na literatura.
Em roedores, impulsionadores de NAD+, como NR e NMN, parecem aumentar o NAD+ em níveis maiores que o NA e a NAM, embora nenhum estudo comparativo direto tenha sido realizado até agora. O NR é atualmente vendido como suplemento, sozinho ou em combinação com resveratrol metilado, por empresas como Elysium Health e HPN, que normalmente contêm "NIAGEN®". A pesquisa sobre os efeitos do NR e do NMN em humanos está ganhando considerável tração, com vários ensaios clínicos registrados recentemente concluídos ou em andamento (veja Clinicaltrials.gov). Por exemplo, um estudo farmacocinético randomizado, duplo-cego, de três braços cruzados em 12 indivíduos humanos mostrou que o NR aumenta o NAD+ em até 2,7 vezes no sangue humano com uma dose oral única de 1000 mg, com o NAAD emergindo como um biomarcador sensível. Pesquisadores da Universidade de Washington concluíram um ensaio clínico com 140 participantes mostrando que o NR administrado por via oral proporciona um aumento dose-dependente no NAD+ de 250 a 1000 mg/dia, estabilizando em um aumento de 2 vezes no NAD+ no dia 9. Outro estudo relatou efeitos positivos do NR na função endotelial vascular em adultos saudáveis de meia-idade e idosos, com futuras investigações sobre alterações motoras e cognitivas. Pelo menos outros sete estudos estão agora em andamento avaliando os efeitos do NR em parâmetros como função mitocondrial muscular, cognição, função imunológica, função renal, lesão cerebral traumática, atividade da gordura marrom, acúmulo de lipídios, metabolismo energético, risco cardiovascular, composição corporal e níveis de acetilcarnitina.
Uma equipe colaborativa internacional entre a Universidade Keio, em Tóquio, e a Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, está conduzindo um estudo clínico de Fase I em humanos com NMN no Japão. Ensaios clínicos examinando a segurança e a eficácia do NMN também estão sendo realizados atualmente na Universidade de Washington, investigando o efeito sobre a sensibilidade à insulina, função endotelial, lipídios, gordura corporal e hepática e marcadores de saúde cardiovascular e metabólica. A Metrobiotech, uma empresa sediada em Boston, gerou um pipeline de novos precursores de NAD+, sendo o primeiro deles, o MIB-626, testado em ensaios clínicos em Boston. A Calico possui um programa para desenvolver ativadores de NAMPT, mas o programa está em pausa. A luteolina, um inibidor de CD38, teve efeitos neuroprotetores positivos em crianças com autismo, mas não foi investigado se o NAD+ é responsável pelo benefício. O SARM1, um alvo terapêutico promissor para axonopatias, está em desenvolvimento pré-clínico na Disarm Therapeutics. Os inibidores de PARP1/2 melhoram a saúde de camundongos submetidos a uma dieta rica em gordura (HFD). Embora sua toxicidade possa impedir seu uso em doenças crônicas, existem outros com menos efeitos colaterais em desenvolvimento.
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Um papel para a desacetilase mitocondrial Sirt3 na regulação da homeostase energética
Um estudo aberto, não randomizado, da farmacocinética do suplemento nutricional nicotinamida ribosídeo (NR) e seus efeitos nos níveis sanguíneos de NAD+ em voluntários saudáveis
Regulação da desacetilação dependente de NAD mediada por SIRT1: um novo papel para a enzima multifuncional CD38
A depleção de NAD+ é necessária e suficiente para a morte neuronal mediada pela poli(ADP-ribose) polimerase-1
Destino metabólico do NAD extracelular em fibroblastos de pele humana
Niacina melhorou rigidez e bradicinesia em um paciente com doença de Parkinson, mas também causou pesadelos inaceitáveis e erupção cutânea – um relato de caso
O inibidor de PARP rucaparibe induz alterações nos níveis de NAD em células e tecidos hepáticos conforme avaliado por MRS
Influência do ácido nicotínico no colesterol sérico em humanos
A manipulação de uma via de salvamento nuclear de NAD+ retarda o envelhecimento sem alterar os níveis de NAD+ em estado estacionário
Nicotinamida e PNC1 governam a extensão da vida útil por restrição calórica em Saccharomyces cerevisiae
Identificação de resíduos de interação com NAD em proteínas
O aumento da biossíntese nuclear de NAD e a ativação de SIRT1 previnem a degeneração axonal
SIRT1 regula a expressão do gene do relógio circadiano através da desacetilação de PER2
A nicotinamida fosforribosiltransferase (NAMPT) extracelular promove a polarização de macrófagos M2 na leucemia linfocítica crônica
Nicotinamida reduz o infarto até duas horas após o início da isquemia cerebral focal permanente em ratos Wistar
Identificação de um novo transportador de urato e nicotinato de alta afinidade, hOAT10 (SLC22A13)
Biologia das Poli(ADP-Ribose) Polimerases: Os Factotums da Manutenção Celular
O papel das enzimas PARP-1 e PARP-2 na regulação metabólica e na doença
A inibição de PARP-1 aumenta o metabolismo mitocondrial através da ativação de SIRT1
A poli(ADP-ribose) polimerase-2 [corrigido] controla a diferenciação de adipócitos e a função do tecido adiposo através da regulação da atividade do heterodímero do receptor X retinóide/receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama [corrigido]
A eliminação de células senescentes positivas para p16Ink4a retarda distúrbios associados ao envelhecimento
Extensão da vida útil e proteção de células neuronais pela nicotinamidase de Drosophila
A enzima CD38 (uma NAD glicoidrolase, EC 3.2.2.5) é necessária para o desenvolvimento da obesidade induzida pela dieta
Mitigação de sítios abásicos induzidos por radiação gama no DNA genômico pela suplementação dietética com nicotinamida: regulação metabólica positiva da biossíntese de NAD(+)
O resveratrol melhora a saúde e a sobrevivência de camundongos em uma dieta hipercalórica
A nicotinamida ribosídeo promove o silenciamento de Sir2 e prolonga a vida útil através das vias Nrk e Urh1/Pnp1/Meu1 para NAD+
Saccharomyces cerevisiae YOR071C codifica o transportador de nicotinamida ribosídeo de alta afinidade Nrt1
Compartimentação subcelular e propriedades catalíticas diferenciais das três isoformas humanas da nicotinamida mononucleotídeo adenililtransferase
CD38 humano é uma NAD(P)+ glicoidrolase autêntica
Eficácia e segurança de compostos que aumentam o colesterol da lipoproteína de alta densidade: uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Inibição do silenciamento e envelhecimento acelerado pela nicotinamida, um suposto regulador negativo da sir2 de levedura e da SIRT1 humana
Regulação do RNA por Poli(ADP-Ribose) Polimerases
Ácido nicotínico, nicotinamida e nicotinamida ribosídeo: uma avaliação molecular das vitaminas precursoras de NAD+ na nutrição humana
Retardando o envelhecimento por design: o aumento dos compostos ativadores de NAD+ e sirtuína
Luteolinidina protege o coração pós-isquêmico através da inibição de CD38 com preservação de NAD(P)(H)
Inibidores de PARP: a corrida está em andamento
A ativação de SIRT3 pelo precursor de NAD(+) nicotinamida ribosídeo protege contra a perda auditiva induzida por ruído
CD38 dita o declínio de NAD relacionado à idade e a disfunção mitocondrial através de um mecanismo dependente de SIRT3
Biossensor revela múltiplas fontes para NAD(+) mitocondrial
Apollo-NADP(+): uma família de sensores geneticamente codificados sintonizáveis espectralmente para NADP(+)
O precursor de NAD(+) nicotinamida ribosídeo melhora o metabolismo oxidativo e protege contra a obesidade induzida por dieta rica em gordura
A ativação dependente de NAD(+) de Sirt1 corrige o fenótipo em um modelo de camundongo de doença mitocondrial
A ativação da nicotinamida mononucleotídeo de uma nova enzima nuclear sintetizadora de ácido poliadenílico dependente de DNA
Heterocromatinização induzida por hiperexpansão de repetições GAA na ataxia de Friedreich pode ser reduzida mediante inibição de HDAC pela vitamina B3
A polimerização de poli(ADP-ribose) pela tanquirase-1 é necessária para a estrutura e função do fuso
Visfatina em sobrepeso/obesidade, diabetes mellitus tipo 2, resistência à insulina, síndrome metabólica e doenças cardiovasculares: uma meta-análise e revisão sistemática
Nicotinamida e a pele
Nível plasmático elevado de visfatina/fator potencializador de colônias de células pré-B em pacientes com diabetes mellitus tipo 2
A tanquirase é um substrato de proteína quinase ativada por mitógeno associado ao Golgi que interage com IRAP em vesículas GLUT4
Terapia com anticorpo anti-CD38: janelas de oportunidade proporcionadas pelas características funcionais da molécula alvo
Direcionamento do metabolismo do NAD em células de câncer de pâncreas: potencial nova terapia para tumores pancreáticos
Evidências de que partículas de ribonucleoproteínas vault se localizam no complexo do poro nuclear
Uma triplicação em tandem de 85 kb no camundongo com degeneração walleriana lenta (Wlds)
Degeneração walleriana: uma via emergente de morte axonal que liga lesão e doença
Avaliação de segurança do ribosídeo de nicotinamida, uma forma de vitamina B3
A imunossupressão induzida por radiação UV é maior em homens e prevenida por nicotinamida tópica
Evolução rápida dos genes PARP sugere um papel amplo para a ADP-ribosilação em conflitos hospedeiro-vírus
Eficácia neuroprotetora de carbazóis aminopropílicos em um modelo de camundongo da doença de Parkinson
A suplementação com mononucleotídeo de nicotinamida reverte a disfunção vascular e o estresse oxidativo com o envelhecimento em camundongos
A desamidase de NMN retarda a degeneração walleriana e resgata defeitos axonais causados pela deficiência de NMNAT2 in vivo
Um aumento no precursor do NAD, mononucleotídeo de nicotinamida (NMN), após lesão promove degeneração axonal
Perda de NAD+, um novo ator na biologia do AhR: prevenção de atrofia do timo e esteatose hepática pela reposição de NAD+
Atividade de pirofosforilase de mononucleotídeo de nicotinamida em tecidos animais
Visualização de pools subcelulares de NAD e localização de proteínas intra-organelares pela formação de poli-ADP-ribose
A limitação de ácido nicotínico regula o silenciamento de adesinas de Candida durante infecção do trato urinário (ITU)
A desacetilase Sirt6 ativa a acetiltransferase GCN5 e suprime a gliconeogênese hepática
Sirt5 é uma desmalonilase e dessucinilase de lisina proteica dependente de NAD
Regulação extensa da expressão de nicotinato fosforribosiltransferase (NAPRT) em tecidos e tumores humanos
A detecção precoce de dano visual subclínico após traumatismo cranioencefálico (TCE) por explosão possibilita a prevenção de déficit visual crônico pelo tratamento com P7C3-S243
O flavonoide apigenina é um inibidor da NAD+ase CD38: implicações para o metabolismo celular de NAD+, acetilação de proteínas e tratamento da síndrome metabólica
O domínio Toll/Receptor de Interleucina-1 do SARM1 possui atividade intrínseca de clivagem de NAD+ que promove degeneração axonal patológica
Fatores nutricionais e ocupacionais que influenciam o risco de doença de Parkinson: um estudo de caso-controle no sudeste da Suécia
NAD+ Replenishment Improves Lifespan and Healthspan in Ataxia Telangiectasia Models via Mitophagy and DNA Repair
Mitofagia defeituosa em XPA via hiperativação de PARP-1 e redução de NAD(+)/SIRT1
SIRT3 se opõe à reprogramação do metabolismo de células cancerígenas através da desestabilização do HIF1alfa
A desacetilase SIRT1 suprime a tumorigênese intestinal e o crescimento do câncer de cólon
Quinases de ribosídeo de nicotinamida exibem redundância na mediação do metabolismo de mononucleotídeo de nicotinamida e ribosídeo de nicotinamida em células musculares esqueléticas
Aumentar a síntese de NAD no músculo via nicotinamida fosforribosiltransferase não é suficiente para promover o metabolismo oxidativo
Indoleamina 2,3-dioxigenase contribui para a evasão de células tumorais da rejeição mediada por células T
Leucócitos são uma fonte importante de nicotinamida fosforribosiltransferase (NAMPT)/fator estimulador de colônias de células pré-B (PBEF)/visfatina circulante, ligando obesidade e inflamação em humanos
A expressão do mRNA da visfatina no tecido adiposo subcutâneo humano é regulada pelo exercício
Caracterização de cinco cDNAs humanos com homologia ao gene SIR2 de levedura: proteínas semelhantes a Sir2 (sirtuínas) metabolizam NAD e podem ter atividade de proteína ADP-ribosiltransferase
Papel da Niacina na Prática Clínica Atual: Uma Revisão Sistemática
Induzir a resposta de proteína desenovelada mitocondrial pela reposição de dinucleotídeo de adenina nicotinamida reverte a doença hepática gordurosa em camundongos
Inibir a poli ADP-ribosilação aumenta a oxidação de ácidos graxos e protege contra a doença hepática gordurosa
Papéis fisiológicos e fisiopatológicos do NAMPT e do metabolismo do NAD
Prevenção de fotoimunossupressão e fotocarcinogênese por nicotinamida tópica
Flavonas e flavonóis dietéticos são inibidores da poli(ADP-ribose)polimerase-1 em células epiteliais pulmonares
A ativação de SARM1 desencadeia degeneração axonal localmente via destruição de NAD+
A degeneração axonal mediada por Sarm1 requer interações tanto de SAM quanto de TIR
SIRT6, uma proteína com muitas faces
A ausência de SARM1 resgata o desenvolvimento e a sobrevivência de axônios deficientes em NMNAT2
O declínio de NAD+ induz um estado pseudo-hipóxico interrompendo a comunicação núcleo-mitocondrial durante o envelhecimento
O ribosídeo de nicotinamida restaura a cognição através de uma regulação positiva da degradação da beta-secretase 1 regulada pelo coativador 1alfa do receptor gama ativado por proliferador e da expressão gênica mitocondrial em modelos de camundongos com Alzheimer
A biossíntese de NAD+ melhora um modelo de distrofia muscular em zebrafish
Transporte de nicotinato e compostos estruturalmente relacionados pelo SMCT1 humano (SLC5A8) e sua relevância para o transporte de medicamentos no trato intestinal de mamíferos
Proteína CD73 como fonte de precursores extracelulares para biossíntese sustentada de NAD+ em células tumorais tratadas com FK866
A atividade da poli(ADP-ribose) polimerase em leucócitos mononucleares de 13 espécies de mamíferos se correlaciona com a expectativa de vida específica da espécie
Mononucleotídeo de Nicotinamida, um Precursor de NAD+, Resgata a Suscetibilidade Associada à Idade à AKI de Forma Dependente de Sirtuína 1
PARPs e ADP-ribosilação: avanços recentes ligando funções moleculares a resultados biológicos
Um candidato a transportador de NAD+ em um simbionte bacteriano intracelular relacionado a Clamídias
Descoberta, Síntese e Avaliação Biológica de Tiazoloquin(az)olin(on)as como Potentes Inibidores de CD38
Regulação do mPTP pela desacetilação mediada por SIRT3 da CypD na lisina 166 suprime a hipertrofia cardíaca relacionada à idade
A adipocina visfatina está marcadamente elevada em crianças obesas
SIRT4 inibe a glutamato desidrogenase e se opõe aos efeitos da restrição calórica em células beta pancreáticas
Sirtuínas de mamíferos: insights biológicos e relevância para doenças
Tanquirases: estrutura, função e implicações terapêuticas no câncer
Relação entre os níveis de visfatina (PBEF/Nampt) no líquido cefalorraquidiano e adiposidade em humanos
Nicotinamida ribosídeo, uma forma de vitamina B3 e precursor de NAD+, alivia as dimensões nociceptivas e aversivas da neuropatia periférica induzida por paclitaxel em ratas fêmeas
Elevação dos níveis celulares de NAD pelo ácido nicotínico e envolvimento da fosforibosiltransferase de ácido nicotínico em células humanas
A nicotinamida fosforibosiltransferase/visfatina não catalisa a formação de mononucleotídeo de nicotinamida no plasma sanguíneo
A Fermentação Alcoólica do Suco de Levedura Parte II.–O cofermento do suco de levedura
Canto de Ensaios Clínicos
Dieta e doença de Parkinson. II: Um possível papel para a ingestão passada de nutrientes específicos. Resultados de um questionário de frequência alimentar autoadministrado em um estudo caso-controle
Padrões normais de expressão de proteínas ancoradas por glicosilfosfatidilinositol em diferentes subconjuntos de células sanguíneas periféricas: um quadro de referência para o diagnóstico de hemoglobinúria paroxística noturna
SIRT3 regula a oxidação de ácidos graxos mitocondriais por desacetilação enzimática reversível
Hiperacetilação de proteínas mitocondriais no coração insuficiente
A suplementação de NAD(+) normaliza características-chave do Alzheimer e respostas a danos no DNA em um novo modelo de camundongo com DA com deficiência introduzida de reparo de DNA
A nicotinamida fosforibosiltransferase regula a sobrevivência celular através da síntese de NAD+ em miócitos cardíacos
PARP6 é um Regulador da Morfogênese Dendrítica Hipocampal
A inibição da tanquirase estabiliza a axina e antagoniza a sinalização Wnt
Nicotinamida fosforibosiltransferase (Nampt): uma ligação entre a biologia do NAD, metabolismo e doenças
Silenciamento transcricional e a proteína da longevidade Sir2 é uma histona desacetilase dependente de NAD
NAD+ e sirtuínas no envelhecimento e na doença
A importância de NAMPT/NAD/SIRT1 na regulação sistêmica do metabolismo e envelhecimento
Posições no mapa dos genes de levedura SIR1, SIR3 e SIR4
PARP9 e PARP14 regulam de forma cruzada a ativação de macrófagos via ADP-ribosilação de STAT1
Altas doses de nicotinamida previnem a disfunção mitocondrial oxidativa em um modelo celular e melhoram o déficit motor em um modelo de Drosophila da doença de Parkinson
SIRT6 regula a secreção de TNF-alfa através da hidrólise de lisina acilada com cadeia longa de ácido graxo
A acetilação regula a gliconeogênese promovendo a degradação de PEPCK1 via recrutamento da ubiquitina ligase UBR5
PARP16 é uma proteína do retículo endoplasmático ancorada na cauda necessária para a resposta a proteínas não dobradas mediada por PERK e IRE1alfa
Clonagem por expressão e caracterização de um transportador de aminoácidos neutros grandes ativado pela cadeia pesada do antígeno 4F2 (CD98)
Protegendo a degeneração axonal aumentando os níveis de dinucleotídeo de adenina nicotinamida em modelos de encefalomielite autoimune experimental
A deficiência do complexo I mitocondrial aumenta a acetilação de proteínas e acelera a insuficiência cardíaca
Flavonoides como inibidores da CD38 humana
A proteína do vault de 193 kD, VPARP, é uma nova poli(ADP-ribose) polimerase
Medindo a atividade de CD38 (ADP-ribosil ciclase/ADP-ribose hidrolase cíclica) por HPLC de fase reversa
A nicotinamida oferece múltiplos mecanismos protetores no acidente vascular cerebral como precursor de NAD⁺, como inibidor de PARP e pela restauração parcial da função mitocondrial
Complicações do sistema nervoso central associadas à meningite são mediadas pela ativação da poli(ADP-ribose) polimerase
Características moleculares da visfatina sérica e detecção diferencial por imunoensaios
O knockdown da nicotinamida N-metiltransferase protege contra a obesidade induzida por dieta
A proteína de silenciamento SIR2 e seus homólogos são desacetilases de proteínas dependentes de NAD
Associação genética de polimorfismos de PARP15 com desfecho clínico de leucemia mieloide aguda em uma população coreana
A poli(ADP-ribose) regula respostas ao estresse e atividade de microRNA no citoplasma
Um bolsão conservado de ligação a NAD+ que regula interações proteína-proteína durante o envelhecimento
A biossíntese de NAD(+) mediada por NAMPT é essencial para a visão em camundongos
A restrição calórica prolonga a vida útil da levedura diminuindo o nível de NADH
O homólogo de Sir2 em camundongos, SIRT6, é uma ADP-ribosiltransferase nuclear
ADP-ribosiltransferases e poli ADP-ribosilação
Efeito do mononucleotídeo de nicotinamida nos déficits respiratórios mitocondriais cerebrais em um modelo murino relevante para a doença de Alzheimer
Assimilação de precursores de NAD(+) em Candida glabrata
Enzimologia da homeostase de NAD+ em humanos
Enzimologia da síntese de NAD+
Evolução e função da família gênica da ADP ribosil ciclase/CD38 em fisiologia e patologia
Inibidores de PARP1: desenho de fármacos antitumorais
SIRT6 promove reparo de DNA sob estresse ativando PARP1
O mononucleotídeo de nicotinamida requer SIRT3 para melhorar a função cardíaca e a bioenergética em um modelo de cardiomiopatia da ataxia de Friedreich
Particionamento da transcrição circadiana por SIRT6 leva ao controle segregado do metabolismo celular
Alterações associadas à idade no estresse oxidativo e no metabolismo de NAD+ em tecido humano
A inibição de PARP-1 previne a morte celular endotelial induzida por estresse oxidativo e nitrosativo via transativação do receptor 2 de VEGF
Proteína de ligação ao retinol 4 e nicotinamida fosforribosiltransferase/visfatina em modelos de obesidade em ratos
O alongamento da cabeça do espermatozoide com modelagem nuclear normal requer ADP-ribosiltransferase PARP11 (ARTD11) em camundongos
Administração de Longo Prazo de Mononucleotídeo de Nicotinamida Mitiga o Declínio Fisiológico Associado à Idade em Camundongos
Leishmania infantum modula o metabolismo mitocondrial de macrófagos hospedeiros ao sequestrar o eixo SIRT1-AMPK
Perfil metabólico de rotas biossintéticas alternativas de NAD em tecidos de camundongos
Melhorias na dinâmica mitocondrial dependente de Sirtuína 3 protegem contra lesão renal aguda
A Via NAD(+)/Sirtuína Modula a Longevidade através da Ativação da UPR Mitocondrial e da Sinalização FOXO
A biossíntese de dinucleotídeo de nicotinamida e adenina promove a regeneração hepática
A inibição da indoleamina 2,3-dioxigenase, um alvo imunorregulador do gene de supressão do câncer Bin1, potencializa a quimioterapia do câncer
A infecção pelo HIV diminui o dinucleotídeo de nicotinamida e adenina intracelular [NAD]
As Tankirases Promovem a Recombinação Homóloga e a Ativação do Ponto de Checagem em Resposta a DSBs
Doença cardiovascular na Europa 2014: atualização epidemiológica
Vias e compartimentalização subcelular da biossíntese de NAD em células humanas: da entrada de precursores extracelulares à geração de NAD mitocondrial
Doses farmacológicas de nicotinamida no tratamento de condições inflamatórias da pele: uma revisão
SIRT2 induz a quinase do ponto de checagem BubR1 para aumentar a longevidade
dSarm/Sarm1 é necessário para a ativação de uma via de morte axonal induzida por lesão
O mononucleotídeo de nicotinamida inibe a degradação de NAD(+) pós-isquêmica e melhora dramaticamente o dano cerebral após isquemia cerebral global
CD38: uma ecto-enzima na encruzilhada das respostas imunes inata e adaptativa
Sirt1 promove a mobilização de gordura em adipócitos brancos ao reprimir PPAR-gama
Descoberta de um produto químico proneurogênico e neuroprotetor
A morte de cardiomiócitos dependente de poli(ADP-ribose) polimerase-1 durante a insuficiência cardíaca é mediada pela depleção de NAD+ e pela atividade reduzida da desacetilase Sir2alfa
Nampt secretado por cardiomiócitos promove o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca e remodelamento ventricular adverso
A inibição farmacológica das poli(ADP-ribose) polimerases melhora o condicionamento físico e a função mitocondrial no músculo esquelético
NAD+ na Prevenção e Tratamento do Câncer: Prós e Contras
CD38 e CD157: uma longa jornada de marcadores de ativação a moléculas multifuncionais
Ciclo de feedback do relógio circadiano através da biossíntese de NAD+ mediada por NAMPT
A Perda de Peso Está Associada ao Aumento da Expressão de NAD(+)/SIRT1, mas à Redução da Atividade da PARP no Tecido Adiposo Branco
NRK1 controla o metabolismo do mononucleotídeo de nicotinamida e da ribosídeo de nicotinamida em células de mamíferos
A Sirtuína 1 regula a transcrição e replicação do vírus da hepatite B ao direcionar o fator de transcrição AP-1
A regulação da biossíntese de dinucleotídeo de nicotinamida e adenina por Nampt/PBEF/visfatina em mamíferos
Nampt/PBEF/Visfatina regula a secreção de insulina em células beta como uma enzima biossintética sistêmica de NAD
Quatro genes responsáveis por um efeito de posição na expressão de HML e HMR em Saccharomyces cerevisiae
Hipercolesterolemia. Uso de niacina e combinações de niacina na terapia
Controle de nutrientes na homeostase da glicose através de um complexo de PGC-1alfa e SIRT1

Uma revisão da nicotinamida: tratamento de doenças de pele e potenciais efeitos colaterais

PARP-3 e APLF funcionam juntos para acelerar a junção de extremidades não homólogas

A reposição de NAD+ melhora a função muscular na distrofia muscular e contrapõe a PARilação global

A nicotinamida atenua a lesão cerebral isquêmica focal em ratos: com referência especial às alterações nos níveis de nicotinamida e NAD+ no núcleo isquêmico e na penumbra

Associação dos níveis circulantes de nicotinamida fosforribosiltransferase (NAMPT/Visfatina) e de um polimorfismo frequente no promotor do gene NAMPT com doença arterial coronariana em indivíduos diabéticos e não diabéticos

A atividade do complexo I mitocondrial e o equilíbrio NAD+/NADH regulam a progressão do câncer de mama

NMNAT1 inibe a degeneração axonal através do bloqueio da depleção de NAD+ mediada por SARM1

A poli(ADP-ribose) polimerase-2 (PARP-2) é necessária para a reparação eficiente do DNA por excisão de bases em associação com PARP-1 e XRCC1

O resveratrol regula diferencialmente NAMPT e SIRT1 em células de hepatocarcinoma e hepatócitos humanos primários

A histona desacetilase SIRT6 é um supressor tumoral que controla o metabolismo do câncer

A via de salvamento do NAD(+) modula a viabilidade das células cancerígenas via p73

SIRT3 desacetila a 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA sintase 2 mitocondrial e regula a produção de corpos cetônicos

A apigenina inibe a progressão do câncer de próstata em camundongos TRAMP ao visar a via PI3K/Akt/FoxO

Sirt3 medeia a redução do dano oxidativo e a prevenção da perda auditiva relacionada à idade sob restrição calórica

O aumento dos níveis de NAD+ mitocondrial prejudica a clonogenicidade de células iniciadoras de tumor de glioblastoma SSEA1+

O aumento da proteostase mitocondrial reduz a proteotoxicidade da beta-amiloide

Motivos específicos de SARM1 no domínio TIR permitem a perda de NAD+ e regulam a ativação de SARM1 induzida por lesão

Sirt3 bloqueia a resposta hipertrófica cardíaca ao aumentar os mecanismos de defesa antioxidante dependentes de Foxo3a em camundongos

A família do regulador de informação silenciosa 2 de histona/proteína desacetilases dependentes de NAD gera um produto único, 1-O-acetil-ADP-ribose

Eficácia neuroprotetora de carbazóis aminopropílicos em um modelo de camundongo de esclerose lateral amiotrófica

O ribosídeo de nicotinamida é exclusiva e oralmente biodisponível em camundongos e humanos

O Ribosídeo de Nicotinamida é uma Principal Vitamina Precursora de NAD+ no Leite de Vaca

PGC1alpha impulsiona a biossíntese de NAD ligando o metabolismo oxidativo à proteção renal

Crianças com transtornos do espectro autista, que melhoraram com uma formulação dietética contendo luteolina, apresentam níveis séricos reduzidos de TNF e IL-6

O primeiro estudo clínico humano para NMN foi iniciado no Japão

A inibição da síntese de novo de NAD(+) pelo URI oncogênico causa tumorigênese hepática através de dano ao DNA

O efeito renoprotetor da curcumina na nefrotoxicidade induzida por cisplatina

Quantificação simultânea de ribosídeo de nicotinamida, mononucleotídeo de nicotinamida e dinucleotídeo de adenina nicotinamida no leite por um novo ensaio acoplado a enzimas
Mecanismos de envelhecimento vascular: novas perspectivas
Evidências de um mecanismo de resistência imune tumoral baseado na degradação do triptofano pela indoleamina 2,3-dioxigenase
A ribosídeo de nicotinamida, uma forma de vitamina B3, protege contra a degeneração axonal induzida por excitotoxicidade
Regulação da sinalização de NF-kappaB pela mono-ADP-ribosiltransferase ARTD10
Os produtos químicos neuroprotetores P7C3 funcionam ativando a enzima limitante da taxa na recuperação de NAD
A mononucleotídeo de nicotinamida protege contra o comprometimento cognitivo e a morte neuronal induzidos por oligômeros de beta-amiloide
Piridina, o componente de transferência de hidrogênio das enzimas de fermentação (nucleotídeo de piridina)
A reposição de NAD com mononucleotídeo de nicotinamida protege a integridade da barreira hematoencefálica e atenua a transformação hemorrágica tardia induzida pelo ativador do plasminogênio tecidual após isquemia cerebral
A mononucleotídeo de nicotinamida atenua a lesão cerebral após hemorragia intracerebral ativando a via de sinalização Nrf2/HO-1
A inibição da poli(ADP-ribose) polimerase-1 aumenta a expressão gênica de sirtuínas selecionadas e enzimas de clivagem de APP na citotoxicidade do beta-amiloide
Aumento da produção de neopterina e degradação do triptofano na doença de Parkinson avançada
Geroncogênese: alterações metabólicas durante o envelhecimento como impulsionador da tumorigênese
Cardiomiopatia letal em camundongos com deficiência do receptor de transferrina no coração
A mononucleotídeo de nicotinamida, um intermediário da síntese de NAD+, protege o coração da isquemia e reperfusão
Nmnat2 retarda a degeneração axonal em gânglios cervicais superiores dependendo de sua atividade de síntese de NAD
Monócitos ativados por MCP-1 induzem apoptose no epitélio pigmentar da retina humana
Uma subunidade ARC/Mediadora necessária para o controle de SREBP da homeostase do colesterol e lipídios
Níveis mitocondriais de NAD+ sensíveis a nutrientes determinam a sobrevivência celular
A nicotinamida oral protege contra a imunossupressão induzida por radiação ultravioleta em humanos
Os produtos químicos neuroprotetores P7C3 bloqueiam a degeneração axonal e preservam a função após lesão cerebral traumática
A mononucleotídeo de nicotinamida, um intermediário chave do NAD(+), trata a fisiopatologia do diabetes induzido por dieta e idade em camundongos
Novo ensaio para medição simultânea de atividades de síntese de mononucleotídeos de piridina permite a dissecação da maquinaria biossintética de NAD(+) em células de mamíferos
Aumento do conteúdo e síntese de dinucleotídeo de nicotinamida adenina em eritrócitos humanos infectados por Plasmodium falciparum
A reposição de NAD(+) melhora a função mitocondrial e de células-tronco e aumenta a expectativa de vida em camundongos
O supressor tumoral p53 coopera com SIRT6 para regular a gliconeogênese promovendo a exclusão nuclear de FoxO1
Um ensaio fluorométrico para triagem de alto rendimento direcionado à nicotinamida fosforribosiltransferase
Regulação da expressão gênica dependente da poli(ADP-ribose) polimerase-1 através do recrutamento direcionado ao promotor de uma NAD+ sintase nuclear
A deficiência hepática de NAD(+) como alvo terapêutico para doença hepática gordurosa não alcoólica no envelhecimento
A morte neuronal induzida pela proteína priônica mal dobrada é devida à depleção de NAD+ e pode ser aliviada in vitro e in vivo pela reposição de NAD+
Estrutura da nicotinamida/ácido nicotínico mononucleotídeo adenililtransferase humana. Base para a especificidade de substrato dupla e ativação do agente oncolítico tiazofurina
Ensaio de NAD in vivo revela os conteúdos intracelulares de NAD e estado redox no cérebro humano saudável e suas dependências da idade
NAD bloqueia a hipertrofia mesangial induzida por glicose alta via ativação da via sirtuínas-AMPK-mTOR
Um interruptor de sobrevivência celular: a poli(ADP-ribosil)ação estimula o reparo do DNA e silencia a transcrição
Vias primárias do metabolismo do NAD
Existem duas vias principais que contribuem para a síntese de NAD: síntese de novo e recuperação a partir de precursores. A via de novo da síntese de NAD converte triptofano em ácido quinolínico (QA) através da via da quinurenina. As vias de recuperação reciclam nicotinamida mononucleotídeo (NMN), ribosídeo de nicotinamida (NR), nicotinamida (NAM) e ácido nicotínico (NA) em vários compartimentos celulares, incluindo o núcleo e as mitocôndrias. Esses precursores estão presentes no meio extracelular e podem ser transportados através da membrana plasmática, onde são utilizados. O NAD extracelular é clivado por fosfatases de nucleotídeos (CD73) ou glicoidrolases (CD38 e CD157). A clivagem pela CD73 produz NMN, que a CD73 pode então clivar novamente para produzir NR. A clivagem pela CD38 ou CD157 produz NAM. O NAM também é produzido dentro das células por enzimas consumidoras de NAD+, como sirtuínas, PARPs e SARM1. NAM e NR são convertidos em NMN por NAMPT e NRKs, respectivamente. NMN e NAMN são então convertidos em NAD e NAAD, respectivamente, e o NAAD é amidado por NADS para produzir NAD. Os níveis celulares de NAD podem ser aumentados por ativadores da via de recuperação (verde) ou por inibidores de enzimas que consomem NAD+, como CD38, PARPs e SARM1 (vermelho).
Características da homeostase do NAD
NAD+ não é apenas um cofator redox, é também uma molécula sinalizadora chave que controla a função e sobrevivência celular em resposta a mudanças ambientais como ingestão de nutrientes e danos celulares. Flutuações no NAD impactam a função mitocondrial e o metabolismo, reações redox, ritmo circadiano, resposta imune e inflamação, reparo do DNA, divisão celular, sinalização proteína-proteína, cromatina e epigenética.
Efeitos fisiológicos das moléculas que aumentam o NAD
Os níveis de NAD+ diminuem constantemente à medida que envelhecemos, levando a um declínio na função das células e órgãos. Ao aumentar o NAD+, os impulsionadores de NAD+ podem ter efeitos profundos na saúde e sobrevivência dos mamíferos. O aumento do NAD+ promove a função cognitiva e sensorial, a gliconeogênese no fígado, a lipogênese no tecido adiposo, a secreção de insulina no pâncreas e a sensibilidade à insulina no músculo. O NAD+ também promove a proliferação de células endoteliais e protege contra doenças cardio e cerebrovasculares. O NAD regula a função imunológica e a inflamação e protege contra lesões agudas nos rins. O NAD+ promove e prolonga a fertilidade tanto em homens quanto em mulheres, aparentemente pela ativação das sirtuínas.

Impacto potencial dos impulsionadores de NAD+ na saúde humana por meio das vias de sinalização do NAD+

Acredita-se que um declínio no NAD+ durante o envelhecimento seja uma causa importante de doenças e incapacidades, como perda auditiva e visual, bem como disfunção cognitiva e motora, deficiências imunológicas, autoimunidade e desregulação da resposta inflamatória levando à artrite, disfunção metabólica e doenças cardiovasculares. Em modelos de camundongos, os impulsionadores de NAD+ previnem ou tratam uma variedade de doenças diferentes, estimulando a busca por impulsionadores de NAD+ que sejam seguros e eficazes como medicamentos para tratar doenças raras e comuns, e potencialmente o próprio envelhecimento.

Classes de moléculas impulsionadoras de NAD+ e efeitos conhecidos em humanos

Mecanismo de Ação Agente Farmacológico Resultados de Saúde Observados Referências Precursores de NAD+ Niacina (NA) ↓ CT e LDL na dislipidemia↓ Fosfato sérico após lesão renal↑ TFG após lesão renal↓ Risco de infarto do miocárdio↓ Risco de AVC↓ Risco de mortalidade por DCV↑ Recuperação da esquizofrenia↓ Taxa de declínio cognitivo na DA↓ Taxa de metástases/recidiva no câncer de mama↑ HDL-C na doença falciforme (Abram Hoffer, 2008; Morris et al., 2004; Phelan et al., 2017; Premkumar et al., 2007; Rennie et al., 2015; Scoffone et al., 2013) NR ↑ NAD+ no sangue (dependente da dose)Sem efeitos adversos NAM NaR NaMN NAAD NMN IHN Inibidores de CD38 Quercetina ↓ LDL na DCV↓ Pressão arterial↓ IMC↓ Circunferência da cintura↓ Triglicerídeos (Dower et al., 2015; Katske et al., 2001; Menezes et al., 2017; Pfeuffer et al., 2013) Luteolina ↓ Níveis séricos de IL-6 e TNF↑ Funcionamento adaptativo no autismo Apigenina 78c Luteolinidina Kuromanina Inibidores de PARP BGB-290, Olaparibe, Rucaparibe, Veliparibe, CEP-9722, E7016, Talazoparibe, Iniparibe ↓ Tamanho do tumor, metástases e recidiva no câncer de mama e ovário (; Evans and Matulonis, 2017) Niraparibe (MK – 4827) PJ34 DPQ 3-aminobenzamida Inibidores de SARM XAV939 Ativadores de NAMPT P7C3
Perspectiva
Considerando que o NAD+ foi descoberto há mais de 100 anos, é surpreendente o quão pouco sabemos sobre sua biologia, farmacologia e papel nas doenças humanas. Embora haja muito a aprender, sabemos o seguinte: os potenciadores de NAD+ parecem relativamente seguros e têm uma capacidade notável de prevenir e tratar doenças. Se essas descobertas se traduzirão em humanos é a próxima grande questão. Resultados preliminares em pequenos ensaios clínicos humanos parecem promissores, mas ainda há um longo caminho a percorrer. Para que os potenciadores de NAD+ sejam amplamente utilizados como medicamentos, será importante conhecer seu perfil de segurança e entender aspectos fundamentais da biologia e fisiologia do NAD+, como a distribuição tecidual dos precursores de NAD+ e de outros potenciadores de NAD, seu transporte para dentro da célula e para dentro das organelas, e o metabolismo dos intermediários do NAD+ no intestino, na corrente sanguínea, na membrana plasmática e dentro das organelas. Há também questões práticas a serem superadas, como como estabilizar os potenciadores de NAD+, como melhor administrá-los e em qual dose, quais são os melhores biomarcadores e métodos analíticos, e se é melhor modular a degradação ou a síntese de NAD+ para alcançar a eficácia desejada em doenças específicas. É empolgante imaginar um potenciador de NAD+ sendo testado em humanos pela capacidade de aumentar a vitalidade, reduzir todas as causas de mortalidade e prolongar a vida saudável. Se isso acontecer, mais do que os descobridores do NAD+ jamais poderiam imaginar, o NAD+ seria verdadeiramente a molécula da vida.