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pmid: "37424179"
title: "Metabolismo do NAD: Papel na regulação da senescência e no envelhecimento."
authors: "Chini CCS, Cordeiro HS, Tran NLK, Chini EN"
journal: "Aging cell"
pubdate: "2024 Jan"
doi: "10.1111/acel.13920"
source: "PMC Full Text"

Metabolismo do NAD: Papel na regulação da senescência e no envelhecimento.

Autores

Chini CCS, Cordeiro HS, Tran NLK, Chini EN

Periodico

Aging cell (2024 Jan)

Conteudo

Metabolismo do NAD: Papel na regulação da senescência e no envelhecimento

Resumo
A hipótese gerocientífica propõe que abordar a biologia do envelhecimento poderia prevenir diretamente o início ou mitigar a gravidade de múltiplas doenças crônicas. Compreender a interação entre aspectos-chave das marcas biológicas do envelhecimento é essencial para cumprir as promessas da hipótese gerocientífica. Notavelmente, o nucleotídeo nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) interage com várias marcas biológicas do envelhecimento, incluindo a senescência celular, e alterações no metabolismo do NAD demonstraram estar envolvidas no processo de envelhecimento. A relação entre o metabolismo do NAD e a senescência celular parece ser complexa. Por um lado, o acúmulo de danos ao DNA e a disfunção mitocondrial induzidos por baixos níveis de NAD+ podem promover o desenvolvimento da senescência. Por outro lado, o estado de baixo NAD+ que ocorre durante o envelhecimento pode inibir o desenvolvimento do SASP, uma vez que esse fenótipo secretor e o desenvolvimento da senescência celular são ambos altamente exigentes em termos metabólicos. No entanto, até o momento, o impacto do metabolismo do NAD+ na progressão do fenótipo de senescência celular não foi totalmente caracterizado. Portanto, para explorar as implicações do metabolismo do NAD e das terapias de reposição de NAD, é essencial considerar suas interações com outras marcas do envelhecimento, incluindo a senescência celular. Propomos que uma compreensão abrangente da interação entre estratégias de aumento de NAD e agentes senolíticos é necessária para avançar na área.

O impacto biológico do aumento de NAD no envelhecimento e na senescência celular não é completamente compreendido. Parece que o NAD é necessário para a função das células senescentes. Portanto, o aumento de NAD pode aumentar a disfunção induzida pela senescência. A combinação de estimuladores de NAD com terapia senolítica pode ser uma abordagem promissora para melhorar as intervenções direcionadas ao NAD, potencialmente beneficiando doenças relacionadas à idade. No entanto, nenhum estudo sobre essa terapia combinada foi relatado até o momento.

Abreviaturas
NAD
(nicotinamida adenina dinucleotídeo)
KO
( knockout )
CD38
(cluster de diferenciação 38)
CD73
(cluster de diferenciação 73)
CD157
(cluster de diferenciação 157)
SIRT
(regulação silenciosa do tipo de acasalamento)
TRP
(triptofano)
KYN
(quinurenina)
BST1
(antígeno 1 do estroma da medula óssea)
SASP
(fenótipo secretor associado à senescência)
COVID-19
(doença do coronavírus-19)
AFAR
(Federação Americana de Pesquisa em Envelhecimento)
NAD+
(nicotinamida adenina dinucleotídeo oxidado)
NADH
(nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzido)
ACMS
(semialdeído do ácido 2-amino-3-carboximuconico)
ENT
(transportador de nucleosídeo equilibrativo)
NA
(ácido nicotínico)
NAAD
(dinucleotídeo de adenina do ácido nicotínico)
NAM
(nicotinamida)
NAMN
(mononucleotídeo do ácido nicotínico)
NAMPT
(fosforribosil transferase de nicotinamida)
NMN
(mononucleotídeo de nicotinamida)
NMNAT
(adenilil transferase de mononucleotídeo de nicotinamida)
NR
(ribosídeo de nicotinamida)
NRK
(quinase de ribose de nicotinamida)
PARP
(poli-adenosina difosfo-ribose)
SARM1
(proteína 1 contendo motivo alfa-estéril e TIR)
Slc12a8
(membro 8 da família 12 de transportadores de solutos)
QA
(ácido quinolínico)
QPRT
(quinolinato fosforribosil transferase)
NADS
(NAD sintase)
ACMSD
(alfa-amino-beta-carboximuconato-épsilon-semialdeído-descarboxilase)
ADPR
(adenosina difosfo-ribose)
cADPR
(adenosina difosfo-ribose cíclica)
ATP
(adenosina trifosfato)
TIR
(receptor toll/interleucina-1)
IDO
(indoleamina 2,3-dioxigenase 1)
PGC1
(coativador do receptor gama ativado por proliferador de peroxissomo)
PnCA
(nicotinamidase)
CVD
(doença cardiovascular)
ECM
(matriz extracelular)
SC
(células senescentes)
MSCs
(células-tronco mesenquimais)
AMPK
(quinase ativada por 5'-monofosfato de adenosina)
HMGA
(proteína do grupo de alta mobilidade A)
SOD2
(superóxido dismutase-2)
CCFs
(fragmentos de cromatina citoplasmática)
L1
(Line-1)
ROS
(espécies reativas de oxigênio)
STING
(estimulador de genes de interferon)
IRF3
(fator regulador de interferon 3)
NF-kB
(fator nuclear kappa-B)
cGAMP
(guanidina monofosfato-adenosina monofosfato cíclica)
c-GAS
(GMP-AMP sintase cíclica)
EXOs
(exossomos)
DDR
(resposta ao dano ao DNA)
DC
(disceratose congênita).
INTRODUÇÃO
O envelhecimento é o fator de risco mais significativo para a maioria das doenças, incluindo diabetes, câncer, doenças cardiovasculares, distúrbios neurodegenerativos e complicações após infecções como a COVID-19. De acordo com a Federação Americana de Pesquisa sobre Envelhecimento (AFAR), a hipótese gerocientífica propõe que "como a fisiologia do envelhecimento desempenha um papel importante em muitas—senão todas—doenças crônicas, abordar terapeuticamente a fisiologia do envelhecimento prevenirá diretamente o início ou atenuará a gravidade de múltiplas doenças crônicas" (https://www.afar.org/what-is-geroscience). Portanto, é imperativo compreender os mecanismos que regem a biologia do envelhecimento e identificar estratégias para promover um envelhecimento mais saudável. No entanto, embora tenhamos aprendido muito sobre os processos biológicos que impulsionam o envelhecimento, atualmente não existem terapias voltadas para as características biológicas básicas do envelhecimento, e continuamos a tratar as doenças do envelhecimento de forma isolada.
Em 2013, um artigo marcante propôs a existência de nove marcadores biológicos do envelhecimento em mamíferos, incluindo instabilidade genômica, encurtamento de telômeros, alterações epigenéticas, perda da proteostase, desregulação da detecção de nutrientes, disfunção mitocondrial, alteração na comunicação intercelular, exaustão de células-tronco e senescência celular (López‐Otín et al., ). Recentemente, essa lista foi atualizada, propondo três novos marcadores do envelhecimento: macroautofagia prejudicada, inflamação crônica e disbiose. Esses marcadores do envelhecimento são discutidos de forma abrangente em uma revisão de 2023 por López‐Otín et al. . Curiosamente, o nucleotídeo nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) parece interagir com vários dos marcadores biológicos do envelhecimento, e alterações no metabolismo do NAD foram propostas como envolvidas no processo de envelhecimento (Chini et al., ; Johnson & Imai, ; Lautrup et al., ). Portanto, esta revisão tem como objetivo discutir o papel do metabolismo do NAD no envelhecimento, com foco particular nas interações entre o metabolismo do NAD e marcadores conhecidos do envelhecimento, como a senescência celular.
METABOLISMO DO NAD NO ENVELHECIMENTO
O NAD+ é uma coenzima essencial em reações redox e um substrato em processos enzimáticos não redox, como sinalização celular, reparo de DNA e modificações epigenéticas (Belenky et al., ; Saville et al., ; Yang & Sauve, ). Os níveis de NAD+ diminuem com o envelhecimento cronológico em vermes, moscas, camundongos e humanos, parecendo ser uma característica conservada do envelhecimento entre as espécies (Braidy et al., ; Camacho‐Pereira et al., ; Chini et al., ; Covarrubias et al., ; Frederick et al., ; Gomes et al., ; Guest et al., ; Mouchiroud et al., ; Tarragó et al., ; Zhu et al., ). Os níveis de NAD+ também diminuem em estados progeroides e contribuem para a disfunção metabólica e o declínio na aptidão geral observados durante o envelhecimento (Elhassan et al., ; Fang et al., ; Frederick et al., ; Gomes et al., ; Massudi et al., ; Tarragó et al., ; Yang et al., ). No entanto, apesar de múltiplos estudos mostrarem um declínio relacionado à idade nos níveis de NAD em quase todos os tecidos de camundongos, o grau de declínio do NAD+ parece variar entre tecidos e estudos. Por exemplo, o declínio do NAD+ no músculo esquelético de roedores idosos foi relatado variando de aproximadamente 15% a 65%, enquanto no fígado envelhecido, a maioria dos relatos sugere um declínio de cerca de 10% a 50% (Camacho‐Pereira et al., ; Dall et al., ; Frederick et al., ; Gomes et al., ; McReynolds et al., ; Mouchiroud et al., ). Em humanos, uma diminuição nos níveis de NAD+ foi observada na pele, cérebro, coração, macrófagos derivados de monócitos e fígado em pelo menos 10% a 50% ao longo do envelhecimento adulto e em doenças relacionadas à idade (Abdellatif, Trummer‐Herbst, et al., ; Bagga et al., ; Clement et al., ; Elhassan et al., ; Guest et al., ; Massudi et al., ; Minhas et al., ; Parker et al., ). Portanto, a disponibilidade reduzida de NAD+ pode ser um fator contribuinte e modificável durante o envelhecimento e estados de doença (Chini et al., ).
Complexidade do metabolismo do NAD
O metabolismo do NAD é um processo complexo e dinâmico que desempenha um papel crucial na saúde do organismo (Chini et al., ). As reações de transferência de elétrons envolvendo o NAD resultam na interconversão entre suas formas oxidada e reduzida. Essas reações são reversíveis, e a soma de NAD+ e NADH é mantida. As razões NAD+/NADH são influenciadas pelo estado metabólico do organismo (Kulkarni & Brookes, ; Viña et al., ; Ying, ). Alterações nessa razão desempenham um papel crucial na regulação das funções celulares, uma vez que o NAD participa de muitas transduções de sinal e reações de modificação de proteínas (Denu, ; Saville et al., ; Yang & Sauve, ). Manter o pool total de NAD requer um gasto energético significativo, principalmente porque alguns tecidos apresentam taxas de renovação de NAD muito altas (Liu, Su, et al., ; Zeidler, Chini, et al., ). No geral, a complexidade do metabolismo do NAD pode ser explicada por suas múltiplas rotas sintéticas e enzimas consumidoras, muitas das quais funcionam principalmente na sinalização celular, reparo do DNA e regulação do metabolismo energético (Kincaid & Berger, ; Strømland et al., ).

Os níveis de NAD celular são intricadamente controlados pelo equilíbrio entre sua síntese e degradação (Figura 1). A síntese de NAD no corpo ocorre por meio de vias extracelulares e intracelulares (Cambronne & Kraus, ; Cantó et al., ; Liu, Su, et al., ). Múltiplas vias para a síntese de NAD foram descritas em células e tecidos de mamíferos, incluindo a via de novo a partir do triptofano, a via de recuperação através da reciclagem ou incorporação de nicotinamida e a via de Preiss–Handler (Figura 1). É importante ressaltar que a expressão de diferentes enzimas de síntese e degradação do NAD varia nos níveis subcelular, celular e tecidual (Camacho‐Pereira et al., ; Cambronne & Kraus, ; Fortunato et al., ; Liu, Su, et al., ; Zeidler, Chini, et al., ).
Vias do metabolismo de NAD: regulação durante o envelhecimento. Esta figura resume as principais vias do metabolismo de NAD+, destacando a entrada de precursores de NAD na célula, as enzimas sintetizadoras e degradadoras, e algumas das alterações que ocorrem nessas vias durante o envelhecimento. Da esquerda para a direita: o triptofano entra nas células através de transportadores proteicos de aminoácidos neutros, sendo utilizado na via das Quinureninas (de novo) para produzir NAD+; a entrada de NA também é mediada por um sistema de transportadores de membrana, sendo utilizada na via de Preiss–Handler para produzir NAD+. O NR entra na célula através de ENTs, e o NMN pode utilizar um transportador específico Slc12a8. Tanto NR quanto NMN podem ser utilizados na via de recuperação (salvage) para produzir NAD+. Fora da célula, o NMN pode ser convertido em NR pela CD73 ou em NAM pela CD38 antes de entrar na célula. O mecanismo específico de captação de NAM ainda é desconhecido. A redução dos níveis de NAD+ com a idade parece ser impulsionada por alterações nas enzimas do metabolismo de NAD. Enquanto os níveis de NAMPT e sirtuínas foram demonstrados diminuir durante o envelhecimento, os níveis de CD38 aumentam. Os níveis/atividade de PARP foram demonstrados aumentar ou diminuir dependendo do estudo, e o papel do SARM1 no envelhecimento ainda é desconhecido. ACMS, 2-amino-3-carboximuconato semialdeído; ENT, transportador de nucleosídeo equilibrativo; NA, ácido nicotínico; NAAD, dinucleotídeo de adenina e ácido nicotínico; NAD+, dinucleotídeo de nicotinamida e adenina; NADH, dinucleotídeo de nicotinamida e adenina reduzido; NAM, nicotinamida; NAMN, mononucleotídeo de ácido nicotínico; NAMPT, nicotinamida fosforribosiltransferase; NMN, mononucleotídeo de nicotinamida; NMNATs, nicotinamida mononucleotídeo adenililtransferase; NR, ribosídeo de nicotinamida; NRK, ribosídeo de nicotinamida quinase; PARP, poly(ADP-ribose) polimerase; SARM1, proteína 1 contendo motivo alfa estéril e TIR; Slc12a8, membro 8 da família 12 de transportadores de solutos.
A dieta fornece a maioria dos precursores necessários para a síntese de NAD, incluindo precursores da vitamina B3, como nicotinamida (NAM), ácido nicotínico (NA), mononucleotídeo de nicotinamida (NMN), ribosídeo de nicotinamida (NR) e triptofano (Bogan & Brenner, ). Os mecanismos pelos quais esses precursores entram na célula ainda não estão completamente elucidados. O NR parece entrar na célula com a ajuda de transportadores equilibradores de nucleosídeos (ENTs; Kropotov et al., ), enquanto o sistema transportador de membrana medeia a entrada do NA (Said et al., ; Simanjuntak et al., ). Uma forma reduzida do NR (NRH), que se mostrou mais potente e rápida que o NR no aumento dos níveis intracelulares de NAD+ (Giroud‐Gerbetant et al., ; Yang et al., ), também parece entrar na célula através dos ENTs (Giroud‐Gerbetant et al., ). O mecanismo exato da captação celular de NAM ainda é desconhecido, e o mecanismo preciso para a captação de NMN está em debate. Enquanto alguns estudos sugerem que o NMN é convertido em NR antes de sua captação celular (Kulikova et al., ; Ratajczak et al., ), outros propõem que ele entra na célula através de um transportador específico de NMN, Slc12a8, pelo menos no intestino (Grozio et al., ). Finalmente, o triptofano é captado pelas células através de proteínas transportadoras que transportam aminoácidos neutros grandes (Li, Yu, et al., ).

A síntese de novo de NAD+ utiliza o aminoácido essencial triptofano da dieta para gerar ácido quinólico (QA) através da via da quinurenina (Platten et al., ). A enzima quinolinato fosforribosiltransferase (QPRT) converte QA em mononucleotídeo de ácido nicotínico (NAMN) e, em seguida, as enzimas nicotinamida mononucleotídeo adeniltransferase (NMNATs) catalisam a formação de ácido nicotínico adenina dinucleotídeo (NAAD) a partir do NAMN. Na etapa final, o NAAD é convertido em NAD+ pela NAD sintetase (NADS) através de amidação (Castro‐Portuguez & Sutphin, ). A via de novo parece estar limitada a alguns tecidos, como fígado, rim, cérebro e células imunes selecionadas (Dale et al., ; Minhas et al., ; Wee et al., ). De fato, a expressão das enzimas de novo em camundongos é restrita principalmente ao fígado e rim. Um modelo cinético do metabolismo do triptofano prevê que, embora quase 30% do triptofano seja convertido em alfa‐amino‐beta‐carboximuconato‐épsilon‐semialdeído (ACMS) no fígado e rim, apenas 0,03% do triptofano é convertido em ACMS em outros tecidos (Katsyuba et al., ; Palzer et al., ). Importante, a α‐amino‐β‐carboximuconato‐ε‐semialdeído‐descarboxilase (ACMSD), a enzima que limita a ciclização espontânea do ACMS, demonstrou controlar os níveis celulares de NAD+ e a função mitocondrial em camundongos (Katsyuba et al., ). Além disso, parece que a via de novo é crucial para a manutenção da função renal, e sua disfunção tem sido implicada como fator de risco para o desenvolvimento de lesão renal aguda em humanos (Poyan Mehr et al., ; Späth et al., ).
Na via de recuperação, precursores como nicotinamida (NAM) e ácido nicotínico (NA) são utilizados para a síntese intracelular de NAD+ (Collins & Chaykin, ). Estudos sugerem que a NAM é o principal precursor de NAD+ derivado da vitamina B3 em mamíferos, e também regula enzimas consumidoras de NAD ao inibir sítios de ligação ao NAD (Bitterman et al., ; Zeidler, Chini, et al., ). A nicotinamida fosforribosiltransferase (NAMPT) e a nicotinato fosforribosiltransferase (NAPRT) são as duas enzimas intracelulares que catalisam a primeira etapa na biossíntese de NAD a partir de NAM e NA, respectivamente (Hara et al., ; Revollo et al., ). A enzima limitante da taxa, NAMPT, é expressa em todos os tecidos de mamíferos (Audrito et al., ), e a deleção genética dessa enzima em camundongos é letal na fase embrionária (Revollo et al., ), sugerindo que essa via é essencial na regeneração de NAD. A NAPRT também pode ser detectada na maioria dos tecidos de camundongos e humanos, mas a expressão e a atividade dessa enzima são maiores em tecidos como fígado, intestino, coração e rim (Audrito et al., ; Duarte‐Pereira et al., ). Essas enzimas produzem os precursores intermediários mononucleotídeo de nicotinamida (NMN) e NAMN. As NMNATs então convertem NMN e NAMN em NAD+ ou NAAD (Lau et al., ). Tanto a NAMPT quanto a NAPRT existem nas formas intracelular e extracelular, e sua expressão aumenta em condições inflamatórias (Audrito et al., ; Gerner et al., ; Nacarelli et al., ; Nielsen et al., ; Revollo et al., ). A NR também é utilizada na via de recuperação por meio de sua transformação em NMN pela nicotinamida ribosídeo quinase (NRK1) (Bieganowski & Brenner, ). Na via de Preiss–Handler, a NAPRT converte o ácido nicotínico (NA) dietético em mononucleotídeo de ácido nicotínico (NAMN). O NAMN é então convertido em NAAD pelas NMNATs e, finalmente, em NAD por meio da amidação pela NAD sintetase dependente de glutamina (NADS; Audrito et al., ; Lau et al., ). Algumas dessas vias parecem ser mais prevalentes em certos tecidos (Audrito et al., ), sugerindo que a principal via que regula a síntese de NAD pode variar dependendo do tecido.
Numerosas enzimas não oxidativas desempenham papéis no consumo de NAD dentro das células e tecidos. Algumas das principais enzimas degradadoras de NAD são CD38, as poli(ADP‐ribose) polimerases (PARPs), as sirtuínas (SIRTs) e a proteína contendo motivo TIR e alfa estéril 1 (SARM1; Figura 1). A atividade dessas enzimas contribui para uma diminuição nos níveis de NAD+ ao quebrar a ligação glicosídica entre a ribose do dinucleotídeo e o anel de nicotinamida. Ao hidrolisar NAD+, essas enzimas ditam a disponibilidade de NAD+, regulando assim seus níveis e função de sinalização.
O CD38 é agora amplamente reconhecido como a principal NADase em tecidos de mamíferos, e desempenha um papel crucial na regulação dos níveis celulares de NAD+ (Aksoy et al., ; Camacho‐Pereira et al., ; Escande et al., ; Tarragó et al., ). O CD38 degrada NAD+ não apenas por meio de sua atividade hidrolase, que resulta na geração de NAM e ADP‐ribose (ADPR), mas também por meio de sua atividade ADP‐ribosil ciclase, que gera pequenas quantidades da molécula sinalizadora de cálcio, ADP‐ribose cíclica (cADPR; Howard et al., ). O CD38 é expresso principalmente em células imunes em resposta a citocinas, endotoxinas e interferon (Chini et al., ; Matalonga et al., ; Musso et al., ) e em células endoteliais (Boslett et al., ; Chini et al., ; Zeidler, Chini, et al., ). Embora o CD38 possa ser encontrado no citoplasma e nas membranas de organelas intracelulares, ele é encontrado principalmente na membrana plasmática, com seu sítio catalítico voltado para o exterior da célula. Isso é conhecido como o "paradoxo topológico" do CD38 (Lee, Deng, & Zhao, ; Shrimp et al., ). Enquanto o CD38 intracelular degrada o NAD+ intracelular, parece que a atividade ecto‐enzimática do CD38 também modula os níveis teciduais de NAD+. Isso provavelmente é mediado pela degradação de NMN e NAD+ extracelulares e circulantes, regulando a disponibilidade de precursores extracelulares para as células (Chini et al., ; Hogan et al., ; Shrimp et al., ). Em apoio a essa hipótese, mostramos que a inibição da atividade ecto‐enzimática do CD38 tanto in vivo quanto in vitro aumenta os níveis intracelulares e teciduais de NAD+ e NMN e diminui os níveis de NAM e ADPR (Chini et al., ; Ugamraj et al., ). Embora se esperasse que o NAM gerado pelo CD38 pudesse servir como precursor para o NAD através da via de salvamento, o efeito líquido das atividades ecto e endo enzimáticas do CD38 é uma diminuição no pool de NAD. Em última análise, a interação precisa entre o CD38 extra e intracelular e a interação dinâmica dos pools de NAD ainda precisam ser completamente definidas.
Também demonstramos que a vitamina B3 dietética regula parcialmente os níveis plasmáticos de NAM e metabólitos derivados de NAM, mas não seus níveis teciduais (Zeidler, Chini, et al., ). Em contraste, o NAM tecidual é gerado principalmente pelo metabolismo endógeno através da atividade da CD38 NADase (Zeidler, Chini, et al., ). Importante, foi demonstrado que a CD38 regula muitos processos fisiológicos e estados patológicos, incluindo metabolismo, envelhecimento, obesidade, diabetes, doenças cardíacas, asma e inflamação (Zeidler, Hogan, et al., ). O BST-1 (antígeno 1 de células do estroma da medula óssea, CD157), um parálogo da CD38, demonstrou degradar NR em NAM tanto in vitro quanto in vivo, sendo necessário para a conversão de NR administrada por via oral em NAD+ (Yaku et al., ). A expressão de BST-1 parece ser mais restrita que a de CD38, uma vez que é expressa principalmente no intestino, rim e algumas células imunes (Quarona et al., ). A relevância do BST-1 para estados patológicos não foi extensivamente explorada, mas foi relatado que camundongos BST1 KO exibem déficits sociais e comportamentos do tipo ansiedade, que são revertidos pela administração de NR (Gerasimenko et al., ).

Outro grupo de enzimas que utilizam NAD como substrato é a poli ADP-ribose polimerase (PARP). As PARPs regulam o reparo de danos ao DNA, epigenética e expressão gênica. Dezessete isoformas dessa enzima foram caracterizadas, sendo a PARP1 a mais extensivamente estudada (Ryu et al., ; Vida et al., ). Durante danos severos ao DNA e instabilidade genômica, as PARPs consomem uma quantidade significativa de NAD+ celular, levando à exaustão dos níveis de NAD+ e ATP, interrupção do metabolismo e morte celular (Fouquerel & Sobol, ; Ryu et al., ; Wang et al., ). A inibição das PARPs, particularmente PARP1, aumenta os níveis celulares de NAD+ e regula o metabolismo, principalmente em células cancerígenas (Bai et al., ; Hurtado‐Bagès et al., ). O NAM também é um subproduto da reação enzimática.

As sirtuínas estão envolvidas em inúmeros processos biológicos, incluindo sobrevivência celular, senescência, proliferação, apoptose, reparo de DNA e metabolismo celular. Sete sirtuínas de mamíferos, SIRT1-7, foram caracterizadas e são encontradas localizadas em vários compartimentos celulares (Michishita et al., ). Essas proteínas usam NAD como substrato para desacetilar resíduos de lisina de proteínas-alvo, formando NAM e 2′-O-acetil-ADP-ribose como seus subprodutos (North & Verdin, ). No entanto, as sirtuínas têm baixa afinidade de ligação pelo NAD e são provavelmente influenciadas pelos efeitos de outras enzimas dependentes de NAD sobre os níveis de NAD (Imai & Guarente, ; Sauve, ).
O domínio estéril alfa e o motivo contendo 1 do receptor toll/interleucina‐1 (SARM1) é uma NADase importante no sistema nervoso (Essuman et al., ). O domínio TIR (receptor Toll/interleucina) é necessário para a atividade do SARM1, e sua dimerização consome NAD+ (Essuman et al., ; Summers et al., ). Em neurônios, o SARM1 dimerizado degrada NAD+ para produzir NAM, ADPR e pequenas quantidades de cADPR, de forma semelhante ao CD38 (Essuman et al., ). A degradação de NAD+ mediada por SARM1 em neurônios é observada durante a degeneração axonal, tanto in vitro quanto in vivo (Essuman et al., ; Gerdts et al., ; Summers et al., ). O papel que o SARM1 desempenha na depleção de NAD+ em outros tecidos permanece incerto.
Regulação do metabolismo do NAD durante o envelhecimento
Vários mecanismos foram propostos para explicar o declínio do NAD+ observado no envelhecimento. Uma teoria é que a síntese de NAD+ diminui durante o processo de envelhecimento (Figura 1). Por exemplo, os níveis de NAMPT, a enzima limitante da via de salvamento do NAD+, demonstraram estar reduzidos com a idade em tecidos, incluindo o músculo esquelético humano (de Guia et al., ; Jadeja et al., ; Koltai et al., ; Stein & Imai, ), bem como na circulação (Yoshida et al., ). Vários fatores têm sido implicados na regulação dos níveis de NAMPT durante o envelhecimento, incluindo alterações no ritmo circadiano, inflamação e níveis de micro‐RNA (Strømland et al., ). No entanto, um declínio na NAMPT durante o envelhecimento não foi observado em todos os estudos (Camacho‐Pereira et al., ; Yoshino et al., ). Uma diminuição na síntese de NAD durante o envelhecimento também pode ser explicada por uma redução nos níveis das isoformas da nicotinamida mononucleotídeo adenilil transferase (NMNAT), conforme relatado em oócitos de camundongos idosos (Wu et al., ). Além disso, a superexpressão de NMNAT em Drosophila prolongou sua vida útil ao melhorar a resposta ao estresse oxidativo e a função mitocondrial (Liu, Liu, et al., ). Mais pesquisas ainda são necessárias para compreender completamente o papel das NMNATs no envelhecimento.
A via de novo também foi proposta como sendo desregulada no envelhecimento. Macrófagos envelhecidos apresentam expressão suprimida de QPRT e síntese de novo de NAD+. Essa supressão diminui a respiração mitocondrial e induz uma mudança pró-inflamatória no estado de ativação de macrófagos envelhecidos, demonstrando um papel da via de novo como reguladora da função de macrófagos no envelhecimento (Minhas et al., ). Em contraste, outros estudos propuseram que o envelhecimento está associado à ativação da via de sinalização IDO1‐KYN‐AhR. A indoleamina 2,3‐dioxigenase 1 (IDO1), a enzima que cataboliza o L‐triptofano (L‐Trp) em quinurenina (KYN) na via de novo, é ativada em estados inflamatórios crônicos, durante o processo de envelhecimento e em doenças relacionadas à idade (Salminen, ). No entanto, o significado dessas alterações na via da quinurenina para a regulação dos níveis de NAD+ nos tecidos durante o envelhecimento ainda não está claro.
Outra hipótese para explicar o declínio de NAD+ no envelhecimento é que o consumo de NAD+ aumenta durante o envelhecimento (Figura 1). Essa ideia é fortalecida por estudos que mostram que os níveis e a atividade da NADase CD38 aumentam durante o envelhecimento, levando ao declínio de NAD+, e que camundongos knockout para CD38 preservam os níveis de NAD+ nos tecidos durante o envelhecimento cronológico (Camacho‐Pereira et al., ; Chini et al., ; Covarrubias et al., ; Tarragó et al., ). Importante, o inibidor de CD38 78c melhorou a sobrevida de camundongos progeroides, amenizou características metabólicas, estruturais e moleculares do envelhecimento, e aumentou a saúde e a longevidade em camundongos machos envelhecidos naturalmente (Peclat et al., ; Tarragó et al., ). Essa hipótese também é apoiada por dados de fluxos metabólicos realizados em camundongos jovens e idosos. Usando traçadores isotópicos, McReynolds et al. mostraram que a síntese de NAD é mantida com a idade, apontando para o aumento do consumo como o principal motor do declínio de NAD no envelhecimento.

No caso da PARP1, funções tanto pró-envelhecimento quanto antienvelhecimento foram descritas. Uma premissa é que, à medida que os níveis de dano ao DNA aumentam com o envelhecimento, a enzima de reparo de DNA PARP1 consome e esgota NAD+. Em apoio à hipótese pró-envelhecimento, a atividade da PARP mostrou aumentar com a idade em camundongos e na pele humana masculina (Braidy et al., ; Massudi et al., ; Mouchiroud et al., ). A inibição da PARP preveniu a depleção de NAD+ e o envelhecimento prematuro em um modelo de camundongo com reparo de DNA defeituoso e aumentou os níveis de NAD+, melhorando a aptidão e a função mitocondrial e a fadiga do músculo esquelético (Gomes et al., ; Scheibye‐Knudsen et al., ). Em contraste, a deficiência de PARP1 em camundongos mostrou acelerar o envelhecimento e causar a manifestação precoce de carcinogênese espontânea (Piskunova et al., ), sugerindo uma função antienvelhecimento para a PARP1. Em apoio a essa hipótese, Li et al. mostraram que a atividade da PARP1 era menor em camundongos idosos, e esses camundongos tinham resposta diminuída ao dano ao DNA. O tratamento com NMN restaurou a atividade reduzida da PARP1 e a resposta ao dano ao DNA nos camundongos idosos, indicando que essas respostas eram dependentes dos níveis de NAD. Os mecanismos que explicam esses diferentes efeitos da PARP1 em camundongos envelhecidos ainda não estão claros.
As sirtuínas também demonstraram desempenhar um papel no processo de envelhecimento, embora apresentem baixas taxas de renovação do NAD e, muito provavelmente, não desempenhem um papel importante no declínio do NAD+ relacionado à idade. A SIRT3 foi um dos primeiros genes identificados a prolongar a vida útil (Benigni et al., ; Kaeberlein et al., ). Camundongos sem SIRT3 têm uma vida útil significativamente reduzida (Benigni et al., ) e desenvolvem espontaneamente doenças relacionadas ao envelhecimento. A deleção de SIRT3 tem um efeito deletério na biogênese e função mitocondrial, o que desempenha um papel importante em várias doenças relacionadas à idade (Cao, Zhao, et al., ; Hu & Wang, ). O aumento da atividade da SIRT6 também se correlaciona com o aumento da longevidade entre as espécies, um fenótipo atribuído ao seu efeito na proteção contra danos ao DNA (Korotkov et al., ; Taylor et al., ; Tian et al., ). A superexpressão de SIRT6 em camundongos leva a uma redução na fragilidade e extensão da vida útil tanto em machos quanto em fêmeas (Roichman et al., ), enquanto a deficiência de SIRT6 resulta em fenótipos de envelhecimento prematuro e defeitos metabólicos (Li et al., ; Mostoslavsky et al., ). No caso da SIRT1, a superexpressão em todo o corpo melhorou o metabolismo em camundongos, mas não impactou a longevidade (Herranz et al., ). Pelo contrário, tanto camundongos transgênicos machos quanto fêmeas com superexpressão de SIRT1 específica do cérebro tiveram uma extensão significativa da vida útil (Satoh et al., ). A ativação do eixo NAD+/SIRT1-PGC-1α demonstrou estar desregulada em doenças neurodegenerativas, como a doença de Huntington (Lloret & Beal, ), esclerose lateral amiotrófica (Herskovits et al., ; Kim et al., ), e em patologias de envelhecimento acelerado, como a síndrome de Cockayne e o xeroderma pigmentoso (Fang et al., ; Scheibye-Knudsen et al., ).

Outra consideração importante ao estudar o metabolismo do NAD é a interação microbioma-hospedeiro. Estudos utilizando rastreamento de isótopos estáveis e camundongos depletados de microbiota mostraram múltiplas conexões entre o microbioma e o hospedeiro que moldam o metabolismo do NAD in vivo. Primeiro, foi demonstrado que a desamidação mediada por bactérias via nicotinamidase PnCA contribui para o efeito de aumento do NAD da suplementação oral de NAM e NR através da geração de NA e NAR (Shats et al., ). Curiosamente, foi demonstrado que o NAM circulante do hospedeiro entra no lúmen intestinal e apoia a síntese microbiana de NA que pode ser posteriormente utilizada sistemicamente como um precursor de NAD tecidual (Chellappa et al., ). Uma vez que a disrupção no microbioma (disbiose) é uma marca importante do envelhecimento, é essencial determinar se manipulações no metabolismo do NAD podem melhorar a disfunção do microbioma relacionada à idade, melhorando as doenças associadas ao envelhecimento. Além disso, é possível que a disbiose relacionada à idade também possa ter um efeito sistêmico profundo no metabolismo do NAD do hospedeiro, uma vez que as bactérias intestinais controlam múltiplos aspectos do metabolismo.
Apesar de todos os avanços na investigação do papel do metabolismo do NAD no envelhecimento, ainda há muito a ser compreendido sobre os mecanismos específicos que controlam os níveis de NAD+ em diferentes tecidos durante o envelhecimento. Questões fundamentais sobre o papel do declínio do NAD+ no envelhecimento e nas doenças relacionadas à idade ainda estão inexploradas. Surpreendentemente, não se sabe até que ponto níveis baixos de NAD+ podem impulsionar fenótipos de envelhecimento e se isso pode ser considerado uma marca emergente do envelhecimento. Além disso, as interações entre o metabolismo do NAD+ e as marcas biológicas "clássicas" do envelhecimento, como a senescência celular, ainda precisam ser totalmente caracterizadas (van der Rijt et al., ). Essas lacunas no conhecimento têm sido impulsionadas, pelo menos em parte, pela falta de modelos animais confiáveis de declínio e recuperação do NAD+ tecidual que possam separar as alterações no NAD+ dos efeitos pleiotrópicos da idade avançada. A principal razão pela qual a indução de um estado de deficiência de NAD+ em camundongos tem sido difícil de alcançar é que animais selvagens podem satisfazer suas necessidades de NAD+ metabolizando triptofano (Trp) em NAD através da via da quinurenina (síntese de novo) e, portanto, não dependem fortemente da niacina dietética (Figura 1; Castro-Portuguez & Sutphin, ). Compreender o papel do metabolismo do NAD na biologia do processo de envelhecimento será crucial para projetar estratégias para promover o envelhecimento saudável.
METABOLISMO DO NAD EM DOENÇAS RELACIONADAS À IDADE
A disfunção do metabolismo do NAD é comum durante o envelhecimento e várias doenças relacionadas à idade, como doenças cardiovasculares, doenças hepáticas e renais, sarcopenia/miopatia, câncer, doenças neurodegenerativas e outras (Chini et al., ). No entanto, os mecanismos subjacentes que levam à interrupção do metabolismo do NAD em muitas dessas patologias permanecem obscuros. A seguir, discutiremos algumas das doenças relacionadas à idade onde a desregulação do metabolismo do NAD desempenha um papel importante.
Doenças cardiovasculares
As doenças cardiovasculares (DCVs) apresentam alterações significativas no metabolismo do NAD+ (Abdellatif, Sedej, & Kroemer, ; Campagna & Vignini, ). Os níveis intracelulares de NAD+ diminuem nessas doenças, promovendo disfunções no metabolismo energético que afetam a função adequada da bomba cardíaca (Jiao et al., ; Nollet et al., ). As DCVs associadas à disfunção do NAD incluem doenças ateroscleróticas e outras doenças vasculares, cardiomiopatia isquêmica, cardiomiopatia diabética, cardiomiopatias arritmogênicas, hipertrofia cardíaca patológica, cardiomiopatia dilatada e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (Abdellatif, Sedej, & Kroemer, ). A disfunção do NAD durante as DCVs parece afetar as células endoteliais. Nessas células, o processo inflamatório aumenta a expressão de CD38, causando depleção de NAD, e inibe a função da eNOS, prejudicando a geração de óxido nítrico (Boslett et al., ; Li et al., ; Reyes et al., ). Esse declínio de NAD+ leva a uma diminuição na atividade da SIRT1, o que diminui ainda mais os níveis de NO e aumenta o estresse oxidativo celular, levando à senescência prematura e apoptose nas células endoteliais (Mattagajasingh et al., ). A PARP1 também é ativada pelo estresse oxidativo e inflamação durante as DCVs, causando uma diminuição adicional de NAD+ (Pacher et al., ). O aumento de NAD por meio da administração de NMN, inibição de CD38 e inibição de PARP demonstrou melhorar aspectos das DCVs (Agorrody et al., ; de Picciotto et al., ; Li, Deng, et al., ; Tarragó et al., ).

Câncer

A desregulação do metabolismo do NAD é observada em vários tipos de câncer (Chowdhry et al., ; Gao et al., ; Navas & Carnero, ; Yaku et al., ). As células cancerígenas reprogramam seu metabolismo, aumentando sua capacidade de captação de glicose e sua taxa de glicólise, entre outras adaptações, e essas mudanças metabólicas exigem quantidades aumentadas de NAD+ (Pavlova et al., ). Acredita-se que essa mudança no metabolismo do NAD confira vantagens às células cancerígenas, como maior resistência ao estresse oxidativo e danos ao DNA, maior sobrevivência e proliferação celular, e resposta imune alterada (Yaku et al., ; Zhang et al., ). Mudanças na expressão de enzimas do metabolismo do NAD, como NAMPT, NAPRT, PARPs, sirtuínas e CD38, foram observadas em muitos tipos de tumor (Akanksha et al., ; Chalkiadaki & Guarente, ; Chowdhry et al., ; Demarest et al., ; Garten et al., ; Navas & Carnero, ; Shi et al., ). Além das desregulações no próprio câncer, os tratamentos contra o câncer também podem influenciar o metabolismo do NAD por meio da indução de danos ao DNA (Banerjee et al., ). Vários estudos investigaram o potencial de direcionar o metabolismo do NAD como uma estratégia para melhorar a eficácia do tratamento do câncer ou prevenir a toxicidade de medicamentos (Beltrà et al., ; Chini et al., ; Dellavedova et al., ; Margier et al., ; Sauriol et al., ; Yoo et al., ).

Distúrbios metabólicos
Vários estudos demonstraram que a desregulação do metabolismo do NAD+ está intimamente ligada a distúrbios metabólicos relacionados à idade e que a secreção de insulina é regulada por diferentes mecanismos dependentes de NAD (Abdellatif, Sedej, & Kroemer, ; Okabe et al., ; Wang et al., ). Em estados de obesidade e resistência à insulina, por exemplo, os níveis de NAD+ diminuem, levando a uma ruptura na homeostase metabólica (Okabe et al., ; Yamaguchi & Yoshino, ). Esses níveis reduzidos de NAD+ estão associados à função mitocondrial prejudicada, aumento do estresse oxidativo e redução da sensibilidade à insulina (Okabe et al., ; Xie et al., ). Abordagens terapêuticas que aumentam os níveis de NAD+ em estados de obesidade e resistência à insulina, incluindo intervenções dietéticas, suplementação com precursores de NAD+ e inibidores de CD38, demonstraram melhorar a função metabólica em estudos pré-clínicos (de Castro et al., ; Escalante‐Covarrubias et al., ; Escande et al., ; Tarragó et al., ).

Fibrose
A fibrose pode afetar qualquer órgão e é uma característica comum de muitas doenças crônicas, incluindo cirrose hepática, fibrose pulmonar e doença renal. Essa condição patológica é caracterizada pelo acúmulo excessivo de proteínas da matriz extracelular (MEC), como colágeno, em órgãos e tecidos, levando à disfunção e falência de órgãos (Henderson et al., ). Estudos recentes mostram que muitas enzimas do metabolismo do NAD, incluindo NAMPT, sirtuínas, PARPs e CD38, desempenham um papel fundamental na remodelação da MEC e na fibrose (Huang et al., ; Shi et al., ; Wu et al., ; Xu et al., ; Zhen et al., ). A CD38, por exemplo, tem sido associada ao desenvolvimento de esclerose pulmonar, renal e sistêmica através de seu papel na regulação da expressão de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e senescência (Cui et al., ; Shi et al., ; Tao et al., ). Além disso, a deleção de CD38 em um modelo de distrofia muscular, o modelo de camundongo mdx, demonstrou restaurar completamente os níveis de NAD+ no coração, músculo esquelético e no diafragma (de Zélicourt et al., ). A inibição de CD38 reduziu a fibrose e melhorou o desempenho em esteira nesses camundongos (de Zélicourt et al., ).

Doenças neurodegenerativas
O envelhecimento é o principal fator de risco para a maioria das doenças neurodegenerativas, incluindo Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica (Hou et al., ). Embora a causa exata das doenças neurodegenerativas não seja totalmente compreendida, evidências crescentes sugerem que o metabolismo do NAD+ desempenha um papel crítico na degeneração axonal patológica e no desenvolvimento e progressão dessas doenças (Cao, Wang, & Yang, ; Figley & DiAntonio, ; Icso & Thompson, ). Além disso, várias doenças de envelhecimento acelerado apresentam depleção de NAD e neurodegeneração, incluindo ataxia telangiectasia, xeroderma pigmentoso grupo A e síndrome de Cockayne (Lautrup et al., ). SARM1, NMNAT2 e CD38 são desregulados em doenças neurodegenerativas e foram propostos como potenciais alvos terapêuticos (Bosanac et al., ; Cheng et al., ; Langley et al., ; Roboon et al., ; Takaso et al., ).

Síndromes de telômeros curtos

Uma das marcas do envelhecimento é o encurtamento dos telômeros (López‐Otín et al., ). Doenças caracterizadas pela atrição dos telômeros, como as síndromes teloméricas, incluem a disceratose congênita (DC), anemia aplástica e fibrose pulmonar idiopática (Kam et al., ; Papiris et al., ; Shin et al., ). Evidências emergentes indicam que a resposta ao dano ao DNA (DDR) induzida por telômeros curtos desempenha um papel crucial na disfunção celular na DC (Sun et al., ). O encurtamento/disfunção dos telômeros em humanos e camundongos interfere no metabolismo do NAD, causando hiperativação da CD38 NADase e declínio do NAD+ (Sun et al., ). A hiperatividade da CD38 limita a biodisponibilidade do NAD para as enzimas PARP e sirtuínas. A diminuição das atividades de PARP e sirtuínas agrava o dano telomérico/genômico e as anormalidades mitocondriais, contribuindo para a senescência celular e telomeropatias (Amano et al., ; Sun et al., ). A inibição da CD38 e/ou a suplementação com precursores de NAD parece aliviar a desregulação do metabolismo do NAD e restaurar processos a jusante (Stock & Liu, ).

SENESCÊNCIA NO ENVELHECIMENTO
Senescência é uma das principais marcas do envelhecimento. Células senescentes (CS) são amplamente caracterizadas por parada do ciclo celular, resistência à apoptose e produção de fatores secretados conhecidos como fenótipo secretor associado à senescência (SASP; He & Sharpless, ; Wiley & Campisi, ). O SASP inclui uma variedade de moduladores extracelulares, incluindo citocinas, quimiocinas, proteases, fatores de crescimento pró-fibróticos, lipídios e exossomos (EXOs), e é um dos principais contribuintes para a inflamação crônica que ocorre no envelhecimento (Basisty et al., ; Yin et al., ). O acúmulo de CS em tecidos tem sido observado em organismos modelo e em humanos durante o envelhecimento cronológico e em muitas doenças do envelhecimento. A geração excessiva e a eliminação insuficiente de CS pelo sistema imunológico nos tecidos parecem contribuir para a patologia do envelhecimento (Kale et al., ). As CS apresentam mudanças profundas na expressão de proteínas de superfície celular que influenciam seu reconhecimento pelo sistema imunológico (Giannoula et al., ; Wang, Johmura, et al., ). Além disso, através de seu SASP, elas podem atrair células imunossupressoras e pró-inflamatórias para os tecidos, contribuindo para a disfunção tecidual relacionada à idade (Salminen, ). O transplante de CS em animais jovens é suficiente para promover disfunções sistêmicas ou específicas de tecidos (Xu et al., ). Curiosamente, após uma única troca sanguínea, o sangue de camundongos envelhecidos induziu senescência celular e tecidual em animais jovens, sugerindo que a senescência se espalha através do sangue (Jeon et al., ). Ainda assim, a senescência e o SASP também podem ter efeitos benéficos, especialmente em organismos jovens, mediando a supressão tumoral, a cicatrização de feridas e a reprogramação de células em direção a um fenótipo semelhante ao de células-tronco (Di Micco et al., ; Huang et al., ).

A senescência celular é caracterizada por uma parada proliferativa estável desencadeada por múltiplos estímulos intrínsecos e/ou estresse exógeno, incluindo danos ao DNA, encurtamento dos telômeros, ativação oncogênica, disfunção mitocondrial e estresse oxidativo (Wiley & Campisi, ; Figura 2). Esses sinais interceptam múltiplas vias efetoras, convergindo na ativação dos eixos reguladores do ciclo celular p53-p21 e p16-RB, que impedem a proliferação de células danificadas ou estressadas, geralmente de forma irreversível (Herranz & Gil, ). Outras alterações das CS incluem mudanças epigenéticas, como ativação aumentada da histona reguladora H2AX, e adaptações nucleares, como perda de lamin B1 (Crouch et al., ; Freund et al., ). Atualmente, aceita-se que não existe um único biomarcador de CS, e que elas só podem ser identificadas através da medição de múltiplos marcadores (Robbins et al., ).
Desenvolvimento da senescência celular. O painel esquerdo mostra os principais indutores conhecidos da senescência celular. O painel direito mostra a progressão da senescência celular do estágio inicial para o tardio. Na senescência tardia, ocorre a ativação da via cGAS‐STING juntamente com a retrotransposição e o aumento da ativação das vias NF‐kB e do interferon. cGAMP, monofosfato de guanidina cíclica‐monofosfato de adenosina; c‐GAS, sintase de GMP‐AMP cíclico; IRF3, fator regulador de interferon 3; NF‐kB, fator nuclear kappa‐cadeia leve‐potenciador de células B ativadas; ROS, espécies reativas de oxigênio; STING, estimulador de genes de interferon.
O fenótipo de senescência celular é um processo dinâmico e pode progredir para um estágio denominado senescência "profunda" ou "tardia" (Figura 2). Esse fenômeno é caracterizado por alterações na composição do SASP e um aumento acentuado na transcrição de elementos transponíveis, incluindo LINE‐1 (L1) e outros, que ocorre muito após o início da senescência (De Cecco et al., ; Gorbunova et al., ). Esses transcritos de retrotransposons recém-sintetizados podem se envolver em transposição ativa e se acumular nos genomas de células em senescência tardia (De Cecco et al., ). O L1 ativa uma resposta de interferon tipo I (IFN‐I) que é um marcador do estágio de senescência tardia e contribui para a manutenção do SASP. Outros processos que impulsionam a mudança contínua na SC são a extrusão da cromatina para o citoplasma, resultando na formação de fragmentos de cromatina citoplasmática (CCFs) e na ativação das vias de sinalização cGAS‐STING e NF‐kB, que têm papéis cruciais no desenvolvimento do SASP (Dou et al., ; Glück et al., ; Salminen et al., ; Schmitz et al., ; Zhu et al., ). Além disso, a produção de SASP pela SC também é regulada por múltiplas vias de sinalização, incluindo p38 MAPK, TAK1, JAK2/STAT3, p53, mTOR, GATA4, Zscan4 e outras (Freund et al., ; Laberge et al., ; Sun et al., ; Zhang et al., ).
O metabolismo celular desempenha um papel significativo na regulação dos diversos processos de sinalização envolvidos na senescência celular. Assim como as células cancerígenas, as CS adquirem um estado mais glicolítico, mesmo na presença de altos níveis de oxigênio. Essa mudança metabólica leva à diminuição das razões NAD+/NADH, ao aumento das razões AMP/ATP e ADP/ATP, à ativação da AMPK e à parada do crescimento mediada por p53 (Sabbatinelli et al., ; Wiley et al., ). A reprogramação metabólica é crítica para as funções das células senescentes, incluindo a produção de SASP e a modulação das respostas imunes no microambiente tecidual (Soto‑Gamez et al., ). Várias formas de estresse metabólico podem impulsionar a senescência e influenciar o SASP. Muitos fatores de disfunção mitocondrial demonstraram induzir a senescência, como a depleção e mutações do mtDNA, inibidores da cadeia de transporte de elétrons, perda das sirtuínas SIRT3 e SIRT5 e interrupções na montagem do complexo 1 (Wiley et al., ; Wiley & Campisi, ). A redução da razão NAD+/NADH e a depleção de ATP foram implicadas nessa senescência associada à disfunção mitocondrial (Wiley et al., ). Além disso, a perda da superóxido dismutase mitocondrial (SOD2) em camundongos impulsiona a senescência celular (Velarde et al., ). Há evidências crescentes de que as células imunes também podem apresentar sinais de senescência. No entanto, a imunossenescência é ainda menos caracterizada do que a senescência em fibroblastos devido à diversidade de funções e fenótipos dos diferentes tipos de células imunes (Lee, Flores, et al., ). Curiosamente, foi demonstrado que um sistema imunológico senescente impulsiona o envelhecimento sistêmico e a senescência em órgãos sólidos (Yousefzadeh et al., ).

Um número crescente de estudos pré‑clínicos e clínicos de fase inicial sobre o envelhecimento tem implicado papéis críticos da senescência em uma ampla gama de distúrbios associados à idade, incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson, aterosclerose, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, obesidade/doença metabólica/resistência à insulina, osteoporose e osteoartrite (Khosla et al., ; Palmer et al., ; Schafer et al., ; Wissler Gerdes et al., ). Isso impulsionou o desenvolvimento de agentes terapêuticos que visam especificamente as células senescentes. Esses medicamentos, denominados senoterapêuticos, são classificados em duas categorias principais: senomórficos e senolíticos. Enquanto os senomórficos visam as células senescentes modulando a expressão ou liberação de componentes do SASP, os senolíticos induzem a morte das células senescentes. Vários ensaios clínicos estão em andamento com base em extensos estudos pré‑clínicos e pequenos ensaios clínicos que demonstram os benefícios dos senoterapêuticos em múltiplos estados patológicos. Estudos pré‑clínicos e ensaios clínicos sobre senoterapêuticos foram recentemente revisados (Raffaele & Vinciguerra, ; Sun et al., ; Zhang et al., ).

METABOLISMO DO NAD E SENESCÊNCIA
A homeostase do NAD+ parece ter um papel complexo no desenvolvimento e nas funções das CS (Figura 3). Por um lado, o acúmulo de danos ao DNA e a disfunção mitocondrial induzidos por baixos níveis de NAD+ podem promover o desenvolvimento da senescência (Desdín‐Micó et al., ; Han et al., ; Jadeja et al., ; Kim et al., ). Por outro lado, o desenvolvimento da senescência celular e seu fenótipo secretor parecem ser metabolicamente muito exigentes, e o estado de baixo NAD+ que ocorre durante o envelhecimento pode inibir o desenvolvimento da senescência celular, incluindo o SASP (Nacarelli et al., ). No entanto, até o momento, o impacto do metabolismo do NAD+ na progressão do fenótipo de senescência celular não foi totalmente caracterizado.

Interação da senescência celular e do metabolismo do NAD no envelhecimento. Estímulos como estresse metabólico e danos ao DNA induzem a ativação da PARP e o declínio do NAD+ nas células, promovendo a senescência celular. Em células senescentes, os níveis de NAMPT podem aumentar, contribuindo para um aumento nos níveis de NAD necessário para a produção de SASP. Uma diminuição nas sirtuínas também é importante para a produção de proteínas secretadas associadas ao SASP. O SASP liberado pelas células senescentes ativa células vizinhas, como células imunológicas e endoteliais, aumentando a expressão de CD38 nessas células. A CD38, como uma enzima consumidora de NAD+ e NMN, causa depleção geral de NAD+ no tecido. NAD+, dinucleotídeo de nicotinamida e adenina; NAM, nicotinamida; NAMPT, nicotinamida fosforribosiltransferase; NMN, mononucleotídeo de nicotinamida; p16, proteína supressora de tumor 16; p21, proteína supressora de tumor 21; PARP, polimerase de poli(ADP‑ribose); ROS, espécies reativas de oxigênio; SASP, fenótipo secretor associado à senescência; SA‑β‑gal, β‑galactosidase associada à senescência.

Foi demonstrado que as CS apresentam expressão aumentada de NAMPT e liberam NAMPT extracelular como parte de seu SASP (Kuehnemann et al., ). Importantemente, um estudo que investigou o papel da NAMPT em CS demonstrou que a NAMPT governa o SASP pró-inflamatório independente da parada do crescimento associada à senescência (Nacarelli et al., ). O estudo propõe que o SASP altamente pró-inflamatório que acompanha a senescência induzida por oncogenes é impulsionado pela expressão de NAMPT mediada por HMGA e pelo metabolismo do NAD+, bem como pela sinalização de danos ao DNA. A NAMPT promove o SASP pró-inflamatório por meio da inibição mediada por NAD+ da quinase AMPK, suprimindo a inibição mediada por p53 da p38 MAPK para aumentar a atividade de NF-κB. Além disso, a suplementação com NMN aumentou o ambiente inflamatório e a progressão do câncer in vivo (Nacarelli et al., ), mostrando que o metabolismo do NAD+ regula a intensidade do SASP pró-inflamatório.
Os níveis e a atividade das sirtuínas também regulam o desenvolvimento da senescência e do SASP. A SIRT1, por exemplo, é regulada negativamente pela autofagia durante a senescência (Xu et al., ). Uma diminuição na SIRT1 tem sido associada a múltiplos aspectos da senescência, incluindo a produção de SASP, a parada do ciclo celular, a senescência de células-tronco e várias patologias degenerativas associadas à senescência (Atkins et al., ; Chen et al., ; Hayakawa et al., ). A SIRT6 demonstrou regular múltiplos processos biológicos associados à senescência, incluindo estresse oxidativo, homeostase da glicose e da gordura, respostas inflamatórias, autofagia, integridade do genoma e homeostase dos telômeros (Li et al., ). A deficiência de SIRT6 induz senescência celular endotelial e miocárdica (Lee et al., ; Zhou et al., ), e camundongos knockout para SIRT6 apresentam envelhecimento prematuro e hiperinflamação (Mostoslavsky et al., ). Estudos também mostram que a SIRT3 está envolvida no desenvolvimento da senescência. A deleção de SIRT3 acelerou o envelhecimento ovariano em camundongos, conforme evidenciado por uma diminuição no tamanho das ninhadas e aumento na expressão de genes relacionados ao envelhecimento e à inflamação (Zhu et al., ). Além disso, células-tronco mesenquimais (MSCs) de passagem tardia apresentam menor conteúdo de NAD+, expressão reduzida de SIRT3 e disfunção mitocondrial. A suplementação com NMN em MSCs leva a um aumento significativo nos níveis intracelulares de NAD+, na razão NAD+/NADH e na expressão de SIRT3, melhora a função mitocondrial e resgata o fenótipo de senescência (Wang, Sun, et al., ).

Uma questão importante no campo do metabolismo do NAD no envelhecimento é se as SC e seu fenótipo secretor podem regular o metabolismo do NAD+ em células não senescentes. Estudos recentes, incluindo dois de nosso grupo (Chini et al., ; Covarrubias et al., ), indicam que as SC podem modular o metabolismo do NAD em outras células por meio da regulação da ectoenzima degradadora de NAD+, CD38. Esses estudos mostram que as células imunes são as principais células que acumulam CD38 durante o envelhecimento e que as células senescentes são, pelo menos em parte, responsáveis pela indução e recrutamento de células CD38+ para os tecidos durante o envelhecimento (Chini et al., ; Covarrubias et al., ). Além disso, o SASP induziu a expressão de CD38 em células imunes e não imunes (Chini et al., ; Covarrubias et al., ). A depleção de SC ou SASP in vivo diminuiu os níveis de CD38 e recuperou parcialmente os níveis de NAD+ em tecidos envelhecidos (Chini et al., ), indicando que as SC regulam o declínio do NAD+ durante o envelhecimento por meio da CD38. Uma conexão entre CD38 e senescência também foi demonstrada em um modelo de doença de distrofia muscular (camundongos mdx). A deleção de CD38 em camundongos mdx levou à restauração completa da função e estrutura cardíaca, melhorias no desempenho da musculatura esquelética e redução nos marcadores de inflamação e senescência (de Zélicourt et al., ).

TERAPIA DE REPOSIÇÃO (AUMENTO) DE NAD+ PARA O ENVELHECIMENTO E DOENÇAS RELACIONADAS À IDADE
Uma vez que o metabolismo do NAD é desregulado no envelhecimento e em doenças relacionadas à idade, foi proposto que restaurar os níveis de NAD+ pode ser uma abordagem promissora para promover o envelhecimento saudável. A suplementação oral de nicotinamida, NR, niacina ou outros precursores dietéticos de NAD+ tem sido investigada como terapia para melhorar a saúde, a longevidade e como potenciais tratamentos para múltiplos estados de doença (Abdellatif, Trummer‐Herbst, et al., ; Hou et al., ; Miao et al., ; Okur et al., ; Pirinen et al., ; Poyan Mehr et al., ). No entanto, muitas perguntas permanecem sem resposta sobre a segurança e eficácia das terapias de "aumento" de NAD+ para o envelhecimento e doenças relacionadas à idade. A abundância de ensaios clínicos de terapias de "aumento" de NAD+ em seres humanos para condições como doença de Alzheimer, síndrome metabólica, condições cardíacas e até mesmo para o tratamento de infecção/sintomas de COVID-19 torna de maior relevância compreender os mecanismos pelos quais esses compostos regulam a fisiologia humana.

Os ensaios clínicos sobre a administração de NR e NMN demonstraram sua segurança em relação à toxicidade e sua capacidade de aumentar efetivamente os níveis de NAD em voluntários saudáveis. No entanto, ainda faltam ensaios de segurança humana de longo prazo que avaliem a segurança de impulsionadores de NAD, como NR e NMN. Os dados atuais são provenientes de estudos relativamente de curto prazo com um pequeno número de participantes, e não se sabe se alguma das estratégias de aumento de NAD é superior às outras ou se doenças específicas se beneficiariam de uma intervenção com um precursor específico de NAD. Surgem complicações pelo fato de que a regulação do metabolismo do NAD é complexa, e a suplementação com precursores de NAD, como NMN, NR e NAM, pode causar efeitos distintos nos metabólitos a jusante (Brakedal et al., ; Okabe et al., ; Reiten et al., ; Trammell et al., ). Além disso, esses precursores diferem em seus mecanismos de absorção no intestino e em como entram na célula. Importante, vários estudos com o precursor de NAD, ribosídeo de nicotinamida (NR), não conseguiram demonstrar efeitos clínicos ou funcionais em obesos e idosos (Dollerup et al., ; Jensen et al., ; Martens et al., ), destacando a importância de grandes estudos randomizados duplo-cegos.
Embora não haja evidências de que o tratamento com NR ou NMN por períodos prolongados tenha estimulado o desenvolvimento de tumores em animais, é possível que durante a progressão e o tratamento do câncer, níveis elevados de NAD+ possam ter efeitos deletérios no desenvolvimento do câncer ao promover a sobrevivência celular, crescimento, inflamação e aumentar a resistência à radio- e quimioterapia. De fato, níveis aumentados de NAD+ promoveram inflamação e características de envelhecimento em alguns estudos. Por exemplo, foi demonstrado que a ingestão de NMN em camundongos aumentou os níveis de NAD+, influenciando a atividade secretora de células senescentes para promover a progressão do câncer in vivo (Nacarelli et al., ). Em contraste, vários estudos descreveram que a suplementação de NAD+ com NR reduz a neuroinflamação e outras condições inflamatórias (Doke et al., ; Hou et al., ; Stock et al., ), sugerindo que o papel e o mecanismo de ação desses precursores em doenças inflamatórias e no envelhecimento é complexo e não completamente compreendido.
Numerosos estudos também mostraram que a inibição farmacológica da CD38 pode ser um alvo terapêutico potencial para o envelhecimento e doenças metabólicas. A apigenina, um flavonóide que é um inibidor da CD38, melhorou a síndrome metabólica, lesão renal, neuroinflamação e osteoartrite em modelos animais (Escande et al., ; Gil Alabarse et al., ; Ogura et al., ; Roboon et al., ). Além disso, um inibidor específico de CD38, o tiazoloquin(az)olin(on)e 78c, preveniu o declínio de NAD+ relacionado à idade e melhorou disfunções fisiológicas e metabólicas, como intolerância à glicose, disfunção muscular, redução da capacidade de exercício e função cardíaca em camundongos envelhecidos (Tarragó et al., ). Além disso, o 78c aumentou a longevidade e a saúde de camundongos envelhecidos naturalmente, com um aumento de 10% na sobrevida mediana, acompanhado por melhorias no desempenho do exercício, resistência e função metabólica (Peclat et al., ). O 78c é um inibidor potente e específico da CD38, e é 10 vezes menos potente contra a atividade ciclase do que a atividade hidrolase da CD38 (Tarragó et al., ). Anticorpos que bloqueiam especificamente a atividade NADase da CD38 foram recentemente desenvolvidos e mostraram aumentar os níveis de NAD+ em tecidos de camundongos e células humanas (Ugamraj et al., ). Investigar o uso desses anticorpos em ensaios pré-clínicos e clínicos humanos será essencial para entender o papel da CD38 como alvo farmacológico para doenças do envelhecimento.
As Tabelas 1 e 2 abaixo resumem alguns dos estudos pré-clínicos e humanos que investigaram o efeito de diferentes tipos de agentes de aumento de NAD em condições patológicas específicas relacionadas à idade.
Estudos pré-clínicos.
Modelo animal Intervenção Doença Desfecho Referências Terc−/− camundongos NR Distúrbio dos telômeros Melhora da integridade dos telômeros Stock et al.  Melhora da inflamação induzida por disfunção dos telômeros Camundongos APP/PS1 NR Alzheimer Redução da neuroinflamação, dano ao DNA, comprometimento cognitivo e melhora da disbiose Hou et al.  Camundongos Atm−/− NR Neurodegeneração Prevenção da neurodegeneração, supressão da senescência e neuroinflamação, e melhora da função motora Yang et al.  Ratos Wistar NR Lesão renal aguda Não melhorou o dano tubular nem o início da fibrose Morevati et al.  C57BL/6 NR/NMN Lesão renal induzida por cisplatina e isquemia-reperfusão Proteção contra disfunção renal, dano tubular e apoptose induzidos por cisplatina. Redução do dano renal após lesão por isquemia-reperfusão Doke et al.  C57BL/6 NMN Envelhecimento Melhora do declínio fisiológico associado à idade em camundongos Mills et al.  Síndrome do ovário policístico (SOP) Normalização do aumento da adiposidade e deposição lipídica hepática Aflatounian et al.  Cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina Proteção contra toxicidade no coração e músculo esquelético e melhora da perda de função física Margier et al.  Comprometimento cognitivo induzido por quimioterapia Prevenção de anormalidades induzidas por cisplatina, incluindo função cognitiva, sem afetar a eficácia antitumoral da cisplatina Yoo et al.  Distúrbio metabólico Melhora dos distúrbios metabólicos induzidos por dieta rica em gordura Zhang et al.  C57BL/6 NAM Obesidade Melhora da esteatose hepática, inflamação e tolerância à glicose Mitchell et al.  Disfunção hepática induzida por desnutrição grave Melhora da esteatose hepática e alterações mitocondriais Hu et al.  Camundongos Swiss albino Apigenina Neuroinflamação Efeito neuroprotetor contra neurotoxicidade induzida por LPS Roboon et al.  C57BL/6 Apigenina Obesidade Melhora de vários aspectos da homeostase da glicose e lipídios Escande et al.  C57BL/6 78c Desmielinização e regeneração Aumento de oligodendrócitos e axônios remielinizados após desmielinização da medula espinhal Langley et al.  Envelhecimento Aumento da longevidade e período de saúde Peclat et al. , Tarragó et al. 
Estudos em humanos.
Grupo estudado Intervenção Tratamento Resultado Referências Pares de gêmeos discordantes para IMC NR 5 meses Melhora no número de mitocôndrias musculares, diferenciação de mioblastos e composição da microbiota intestinal independente do IMC Lapatto et al. Receptores de transplante de órgãos sólidos imunossuprimidos NAM 12 meses Não reduziu o número de carcinomas de queratinócitos ou ceratoses actínicas Allen et al. Meia-idade saudável NMN 12 semanas A rigidez arterial tendeu a diminuir Katayoshi et al. Adultos de meia-idade saudáveis NMN 2 meses Seguro e bem tolerado Yi et al. Aumento da distância percorrida e diminuição da idade biológica sanguínea Sem efeito na sensibilidade à insulina Homens idosos saudáveis NMN 6 e 12 semanas Melhora na velocidade da marcha e desempenho no teste de preensão esquerda Igarashi et al. Sem efeito significativo na composição corporal Pacientes com doença de Parkinson recém-diagnosticada NR 1 mês Induziu regulação transcricional positiva de processos relacionados à função mitocondrial, lisossomal e proteassômica em células sanguíneas e/ou músculo esquelético Brakedal et al. Níveis diminuídos de citocinas inflamatórias no soro e líquido cefalorraquidiano Pacientes com miopatia mitocondrial Niacina 10 meses Aumentos significativos na força muscular e biogênese mitocondrial Pirinen et al. Pacientes de cirurgia cardíaca NAM Administrado antes da cirurgia cardíaca Menos lesão renal aguda Poyan Mehr et al. Pacientes de alto risco para câncer de pele NAM 12 meses Incidência diminuída de câncer de pele não melanoma Chen et al.
CONCLUSÃO
Para expandir nossa compreensão do metabolismo do NAD e empregar com segurança terapias de aumento de NAD para o envelhecimento e doenças relacionadas à idade, é essencial determinar quais marcos biológicos do envelhecimento e fenótipos são melhorados ou exacerbados pela recuperação (aumento) de NAD+ após um período de declínio de NAD+. O efeito do aumento de NAD+ nos marcos biológicos do envelhecimento, como a senescência celular, e seu potencial efeito deletério na progressão do câncer têm sido amplamente debatidos (Chini et al., ; Wiley & Campisi, ; Yaku et al., ). Em particular, o efeito da recuperação/aumento de NAD+ no desenvolvimento e progressão da senescência celular precisa ser investigado em diferentes tipos celulares, tecidos e modelos animais. Uma possibilidade é que os potenciais benefícios da terapia de aumento de NAD+ possam ser compensados pelo fato de que essa terapia pode não diminuir a carga de senescência e pode até exacerbar o SASP. Compreender a conexão entre o metabolismo do NAD e a senescência durante o processo de envelhecimento forneceria conhecimento crucial para auxiliar o desenvolvimento de terapias para melhorar a saúde e prevenir e tratar doenças relacionadas à idade. Portanto, combinar a terapia senolítica com o aumento de NAD pode aumentar a eficácia e segurança das intervenções direcionadas ao NAD (Figura 4). Possivelmente, a combinação dessas terapias pode ter benefícios adicionais/sinérgicos no envelhecimento, na saúde e na longevidade. No entanto, até o momento, nenhum estudo desse tipo foi relatado. Acreditamos que compreender a interação entre o metabolismo do NAD e a senescência celular poderia impactar grandemente nossa compreensão das potenciais terapias para condições relacionadas à idade. Assim, explorar os efeitos benéficos e adversos da combinação de impulsionadores de NAD com agentes senolíticos é imperativo.

Estrutura teórica para a administração combinada de terapias senolíticas e de aumento (reposição) de NAD+ para promover um envelhecimento mais saudável e maior longevidade. Os senolíticos matam seletivamente as células senescentes e reduzem a carga geral de senescência, enquanto o aumento de NAD+ suplementa globalmente precursores de NAD para diferentes populações celulares. Possivelmente, ao combinar essas duas terapias, a proporção relativa de células senescentes para células saudáveis seria reduzida, o nível geral de NAD+ restaurado, levando a um envelhecimento mais saudável e aumentando a longevidade. NAD+, dinucleotídeo de nicotinamida e adenina; SASP, fenótipo secretor associado à senescência.

CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
CCSC e HSC participaram do design, redação e edição. NLT e CCSC desenvolveram as figuras. ENC participou da redação e edição.

INFORMAÇÕES DE FINANCIAMENTO
National Institutes of Health, Número do Grant/Award: AG‐26094, AG58812 e CA233790. Número do Grant CTSA TL1 TR002380 para NT do National Center for Advancing Translational Science (NCATS).

DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSES
ENC possui uma patente sobre inibidores de CD38 licenciada pela Elysium Health. ENC presta consultoria para Calico, Mitobridge e Cytokinetics. Os demais declaram não haver conflitos.

DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS
N/A.

REFERÊNCIAS
Metabolismo do NAD(+) na saúde cardíaca, envelhecimento e doença
Nicotinamida para o tratamento de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada
Declínio do NAD(+) muscular em um modelo de camundongo com SOP hiperandrogênica: Possível papel na desregulação metabólica
Benefícios na função cardíaca pela supressão de CD38: Melhora nos níveis de NAD+, capacidade de exercício, variabilidade da frequência cardíaca e proteção contra arritmias ventriculares induzidas por catecolaminas
Expressão da proteína poli(adenosina difosfato-ribose) polimerase no câncer de mama
Regulação dos níveis intracelulares de NAD: Um novo papel para o CD38
Nicotinamida para quimioprevenção do câncer de pele em receptores de transplante
Disfunção telomérica induz repressão da Sirtuína que impulsiona a doença dependente de telômeros
A proteína de classificação multifuncional PACS-2 regula a desacetilação de p53 mediada por SIRT1 para modular a parada do ciclo celular dependente de p21
NAMPT e NAPRT: Duas enzimas metabólicas com papéis-chave na inflamação
Espectroscopia de RM de (1) H de voxel único do nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD(+)) cerebral em humanos a 7T usando uma bobina de volume de 32 canais
A inibição de PARP-1 aumenta o metabolismo mitocondrial através da ativação de SIRT1
Depleção de NAD+ induzida pelo tratamento do câncer na senescência prematura e complicações cardiovasculares tardias
Um atlas proteômico de secretomas associados à senescência para o desenvolvimento de biomarcadores de envelhecimento
Metabolismo do NAD+ na saúde e na doença
A reposição de NAD+ com niacina neutraliza a caquexia do câncer
A deficiência de Sirt3 encurta a vida útil e prejudica a função mitocondrial cardíaca, resgatada pela transferência do gene Opa1
Descobertas da ribosídeo de nicotinamida como nutriente e genes NRK conservados estabelecem uma rota independente de Preiss-Handler para NAD+ em fungos e humanos
Inibição do silenciamento e envelhecimento acelerado pela nicotinamida, um suposto regulador negativo da sir2 de levedura e da SIRT1 humana
Ácido nicotínico, nicotinamida e ribosídeo de nicotinamida: Uma avaliação molecular das vitaminas precursoras de NAD+ na nutrição humana
A inibição farmacológica de SARM1 protege a estrutura e função do axônio na neuropatia periférica induzida por paclitaxel
Caracterização do CD38 nos principais tipos celulares do coração: Células endoteliais expressam altamente CD38 com ativação por hipóxia-reoxigenação desencadeando depleção de NAD(P)H
Alterações relacionadas à idade no metabolismo do NAD+, estresse oxidativo e atividade de Sirt1 em ratos Wistar
O estudo NADPARK: Um ensaio clínico randomizado de fase I de suplementação com ribosídeo de nicotinamida na doença de Parkinson
O CD38 dita o declínio do NAD relacionado à idade e a disfunção mitocondrial através de um mecanismo dependente de SIRT3
Localização, localização, localização: Compartmentalização da síntese e funções do NAD(+) em células de mamíferos
Homeostase do NAD(+) e enzimas consumidoras de NAD(+): Implicações para a saúde vascular
Metabolismo do NAD(+) e controle da homeostase energética: Um ato de equilíbrio entre mitocôndrias e núcleo
Sirtuína 3: Alvo terapêutico emergente para doenças cardiovasculares
Mecanismo dependente de NAD+ de degeneração axonal patológica
Via da quinurenina, síntese de NAD+ e função mitocondrial: Direcionando o metabolismo do triptofano para promover longevidade e saúde
As funções multifacetadas das sirtuínas no câncer
Precursores de NAD ciclam entre tecidos do hospedeiro e o microbioma intestinal
Um ensaio randomizado de fase 3 da nicotinamida para quimioprevenção do câncer de pele
SIRT1 e vias de sinalização relacionadas ao envelhecimento
SIRT1 melhora a senescência relacionada à idade das células-tronco mesenquimais modulando a shelterina dos telômeros
Nmnat2 atenua a amiloidogênese e regula positivamente ADAM10 de maneira dependente da atividade da AMPK
A NADase CD38 é induzida por fatores secretados por células senescentes, fornecendo uma possível ligação entre senescência e declínio celular de NAD(+) relacionado à idade
Direcionamento do metabolismo de NAD em células de câncer de pâncreas: Potencial nova terapia para tumores pancreáticos
A ectoenzima CD38 em células imunes é induzida durante o envelhecimento e regula os níveis de NAD+ e NMN
NAD e o processo de envelhecimento: Papel na vida, na morte e tudo entre eles
Conceitos em evolução no metabolismo de NAD+
A dependência metabólica de NAD no câncer é moldada pela amplificação gênica e remodelação de enhancers
O metaboloma plasmático de NAD(+) é desregulado no envelhecimento 'normal'
O manejo da nicotinamida e do ácido nicotínico no camundongo
Células senescentes promovem o declínio de NAD(+) tecidual durante o envelhecimento por meio da ativação de macrófagos CD38(+)
Regulação epigenética da senescência celular
CD38 medeia a fibrose pulmonar promovendo o envelhecimento das células epiteliais alveolares
Metabolismo do triptofano através da via da quinurenina em fatias de cérebro e fígado de rato
Os níveis hepáticos de NAD(+) e a abundância de NAMPT não são afetados durante o consumo prolongado de dieta rica em gordura em camundongos C57BL/6JBomTac
A função mitocondrial em células hepáticas é resistente a perturbações na capacidade de recuperação de NAD+
Ribosídeo de nicotinamida reduz fatores de risco cardiometabólicos e modula o estresse oxidativo cardíaco em ratos Wistar obesos sob restrição calórica
L1 impulsiona IFN em células senescentes e promove inflamação associada à idade
O treinamento com exercícios aeróbicos e de resistência reverte o declínio dependente da idade na capacidade de recuperação de NAD+ no músculo esquelético humano
A suplementação com mononucleotídeo de nicotinamida reverte a disfunção vascular e o estresse oxidativo com o envelhecimento em camundongos
CD38-NADase é um novo colaborador importante para o fenótipo distrófico muscular de Duchenne
O inibidor de PARP1 AZD5305 prejudica a progressão do adenocarcinoma ovariano e metástases viscerais em xenoenxertos derivados de pacientes isoladamente e em combinação com carboplatina
Metabolismo de NAD+ no envelhecimento e câncer
Ligando a função da cromatina com redes metabólicas: Família Sir2 de desacetilases dependentes de NAD(+)
Células T com mitocôndrias disfuncionais induzem multimorbidade e senescência prematura
Senescência celular no envelhecimento: Dos mecanismos às oportunidades terapêuticas
A suplementação com precursor de NAD+ previne a inflamação dependente de mtRNA/RIG-I durante lesão renal
Um ensaio clínico randomizado controlado por placebo de ribosídeo de nicotinamida em homens obesos: Segurança, sensibilidade à insulina e efeitos de mobilização lipídica
A ribosídeo de nicotinamida não altera a respiração mitocondrial, o conteúdo ou a morfologia no músculo esquelético de homens obesos e resistentes à insulina
A cromatina citoplasmática desencadeia inflamação na senescência e no câncer
Regulação extensa da expressão da nicotinato fosforribosiltransferase (NAPRT) em tecidos e tumores humanos
A ribosídeo de nicotinamida aumenta o metaboloma do NAD(+) no músculo esquelético humano envelhecido e induz assinaturas transcriptômicas e anti-inflamatórias
O horário do dia define a eficácia do NAD+ no tratamento de doenças metabólicas induzidas pela dieta ao sincronizar o relógio hepático em camundongos
A apigenina flavonoide é um inibidor da CD38 NADase: Implicações para o metabolismo celular do NAD+, acetilação de proteínas e tratamento da síndrome metabólica
O domínio do receptor toll/Interleucina-1 do SARM1 possui atividade intrínseca de clivagem do NAD(+) que promove degeneração axonal patológica
Aumento do NAD(+) restaura a mitofagia e limita o envelhecimento acelerado na síndrome de Werner
Mitofagia defeituosa no XPA via hiperativação de PARP-1 e redução de NAD(+)/SIRT1
A via de degeneração axonal do SARM1: O controle do metaboloma do NAD(+) regula a sobrevivência do axônio na saúde e na doença
O papel fundamental da enzima biossintética de NAD, nicotinamida mononucleotídeo adenililtransferase, na regulação das funções celulares
Ativação de ARTD1 (PARP1) e NAD+ no reparo do DNA e na morte celular
A perda da homeostase do NAD leva à degeneração progressiva e reversível do músculo esquelético
A perda de Lamin B1 é um biomarcador associado à senescência
p38MAPK é um novo regulador independente da resposta a danos no DNA do fenótipo secretor associado à senescência
Papéis evolutivos do metabolismo da CD38 no microambiente tumoral sólido
Papéis fisiológicos e fisiopatológicos do NAMPT e do metabolismo do NAD
A suplementação com ribosídeo de nicotinamida corrige déficits de ocitocina, sociabilidade e ansiedade em mutantes CD157 em um modelo de camundongo do transtorno do espectro autista
A ativação do SARM1 desencadeia degeneração axonal localmente via destruição do NAD+
O metabolismo do NAD alimenta a inflamação intestinal humana e de camundongos
Senescência celular e o sistema imunológico do hospedeiro no envelhecimento e distúrbios relacionados à idade
Direcionamento da CD38 para suprimir o desenvolvimento da osteoartrite e a dor associada após lesão articular em camundongos
Uma forma reduzida de ribosídeo de nicotinamida define um novo caminho para a biossíntese de NAD+ e atua como um precursor de NAD+ biodisponível por via oral
A detecção imune inata de fragmentos de cromatina citosólica através de cGAS promove senescência
O declínio do NAD(+) induz um estado pseudo-hipóxico que interrompe a comunicação núcleo-mitocondrial durante o envelhecimento
O papel dos elementos retrotransponíveis no envelhecimento e nas doenças associadas à idade
Slc12a8 é um transportador de nicotinamida mononucleotídeo
Alterações no dano oxidativo, inflamação e [NAD(H)] com a idade no líquido cefalorraquidiano
A ativação da AMPK protege as células da senescência induzida por estresse oxidativo via restauração do fluxo autofágico e elevação do NAD(+) intracelular
Elevação dos níveis celulares de NAD pelo ácido nicotínico e envolvimento da fosforribosiltransferase do ácido nicotínico em células humanas
SIRT1 suprime o fenótipo secretor associado à senescência por meio da regulação epigenética de genes
Senescência na saúde e na doença
Fibrose: Dos mecanismos aos medicamentos
Sirt1 melhora o envelhecimento saudável e protege contra o câncer associado à síndrome metabólica
Mecanismos e funções da senescência celular
SIRT1 desacetilase na degeneração neuromuscular induzida pelo envelhecimento e na esclerose lateral amiotrófica
A ecto-enzima multifacetada CD38: Papéis na imunomodulação, câncer, envelhecimento e doenças metabólicas
Envelhecimento como fator de risco para doença neurodegenerativa
A suplementação de NAD(+) reduz a neuroinflamação e a senescência celular em um modelo de camundongo transgênico da doença de Alzheimer via cGAS-STING
Formação e hidrólise de ADP-ribose cíclico catalisadas pelo antígeno linfocitário CD38
O papel da via triptofano-NAD+ em um modelo de camundongo de disfunção hepática induzida por desnutrição grave
O papel da SIRT3 na osteoporose
O diidrocaempferol atenua a fibrose hepática induzida por CCl(4) ao inibir a PARP-1, afetando múltiplas vias downstream e citocinas
Senescência celular: O bom, o mau e o desconhecido
A dominação da PARP1 e seu impacto no metabolismo do NAD(+)
A biologia química da regulação do NAD(+) na degeneração axonal
A suplementação crônica de mononucleotídeo de nicotinamida eleva os níveis sanguíneos de dinucleotídeo de nicotinamida adenina e altera a função muscular em homens idosos saudáveis
É preciso dois para dançar: NAD+ e sirtuínas no controle do envelhecimento/longevidade
A perda de NAMPT no epitélio pigmentar da retina em envelhecimento reduz a disponibilidade de NAD(+) e promove a senescência celular
Um ensaio clínico randomizado controlado por placebo de suplementação de ribosídeo de nicotinamida e pterostilbeno na lesão muscular experimental em idosos
Indução sistêmica de senescência em camundongos jovens após troca sanguínea heterocrônica única
NAD(+) atenua a lesão cardíaca após infarto do miocárdio em camundongos diabéticos ao regular o splicing alternativo do VEGF em macrófagos
Biossíntese de NAD(+), envelhecimento e doença
O complexo SIR2/3/4 e o SIR2 sozinho promovem longevidade em Saccharomyces cerevisiae por dois mecanismos diferentes
Papel das células imunes na remoção de células senescentes deletérias
Distúrbios da biologia dos telômeros
Metabolismo do dinucleotídeo de nicotinamida adenina e rigidez arterial após suplementação de longo prazo de mononucleotídeo de nicotinamida: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
A síntese de novo de NAD+ melhora a função mitocondrial e promove a saúde
Senescência celular e o esqueleto: Fisiopatologia e implicações terapêuticas
SIRT1 desacetilase protege contra neurodegeneração em modelos de doença de Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica
Uma diminuição do NAD(+) contribui para a perda de osteoprogenitores e massa óssea com o envelhecimento
Metabolismo do NAD no envelhecimento e no câncer
O exercício altera os níveis de SIRT1, SIRT6, NAD e NAMPT no músculo esquelético de ratos idosos
Sirtuína 6: Ligando longevidade à estabilidade do genoma e epigenoma
Transportadores de nucleosídeos equilibrativos medeiam a importação de ribosídeo de nicotinamida e ribosídeo de ácido nicotínico em células humanas
A nicotinamida fosforribosiltransferase extracelular é um componente do fenótipo secretor associado à senescência
Degradação de intermediários de NAD(+) extracelular em culturas de células HEK293 humanas
Compartimentação celular e as funções redox/não redox do NAD()
O MTOR regula o fenótipo secretor pró-tumorigênico associado à senescência ao promover a tradução de IL1A
Papel crítico da NAD(+) glicoidrolase de astrócitos na lesão e regeneração da mielina
Ribosídeo de nicotinamida melhora a biogênese mitocondrial muscular, a diferenciação de células satélite e a microbiota intestinal em um estudo com gêmeos
A família de proteínas NMN/NaMN adenililtransferase (NMNAT)
NAD+ no envelhecimento cerebral e distúrbios neurodegenerativos
A enzima de sinalização de cálcio CD38 – Um paradigma para a topologia de membrana que define funções proteicas distintas
Senescência imune, imunossenescência e envelhecimento
A deficiência de Sirtuína 6 induz senescência de células endoteliais via regulação negativa da expressão de forkhead box M1
Metabolismo do triptofano: Terapia orientada por mecanismos para distúrbios neurológicos e psiquiátricos
Um bolsão de ligação de NAD(+) conservado que regula interações proteína-proteína durante o envelhecimento
FBXW7 alivia o dano oxidativo endotelial induzido por hiperglicemia via inibição de ROS e PARP
Morte prematura e disfunção cardíaca relacionada à idade em camundongos machos knockout para eNOS
SIRT6 na senescência e doenças cardiovasculares relacionadas ao envelhecimento
Uma dieta rica em gordura reverte distúrbios metabólicos e envelhecimento prematuro ao modular a sinalização de insulina e IGF1 em camundongos knockout para SIRT6
Análise quantitativa dos fluxos de síntese-degradação de NAD
Superexpressão de Nmnat melhora a adaptação do período de saúde no envelhecimento da Drosophila
PGC-1α, Sirtuínas e PARPs na doença de Huntington e outras condições neurodegenerativas: NAD+ para governar todos
As marcas do envelhecimento
Marcas do envelhecimento: Um universo em expansão
A administração de mononucleotídeo de nicotinamida previne a cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina e a perda de atividade física em camundongos
A suplementação crônica de ribosídeo de nicotinamida é bem tolerada e eleva o NAD(+) em adultos saudáveis de meia-idade e idosos
Alterações associadas à idade no estresse oxidativo e no metabolismo do NAD+ em tecido humano
O receptor nuclear LXR limita a infecção bacteriana de macrófagos hospedeiros através de um mecanismo que impacta o metabolismo celular de NAD
SIRT1 promove o relaxamento vascular dependente do endotélio ao ativar a óxido nítrico sintase endotelial
O fluxo de NAD(+) é mantido em camundongos idosos, apesar de concentrações teciduais mais baixas
A suplementação de mononucleotídeo de nicotinamida reverte o declínio na qualidade de oócitos maternalmente envelhecidos
Localizações e funções celulares evolutivamente conservadas e não conservadas das proteínas SIRT humanas
A administração de longo prazo de mononucleotídeo de nicotinamida mitiga o declínio fisiológico associado à idade em camundongos
Síntese de NAD(+) de novo por macrófagos especifica a função imunológica no envelhecimento e na inflamação
A nicotinamida melhora aspectos da saúde, mas não da longevidade, em camundongos
Efeito do aumento de NAD+ na lesão de isquemia-reperfusão renal
Instabilidade genômica e fenótipo semelhante ao envelhecimento na ausência de SIRT6 em mamíferos
A via NAD(+)/Sirtuína modula a longevidade através da ativação da UPR mitocondrial e da sinalização FOXO
A expressão e as atividades funcionais de CD38 são reguladas positivamente pelo IFN-gama em monócitos humanos e linhagens celulares monocíticas
A inibição de NAMPT suprime células-tronco cancerígenas associadas à senescência induzida por terapia no câncer de ovário
O metabolismo de NAD(+) governa o secretoma pró-inflamatório associado à senescência
Metabolismo de NAD+, capacidade tronco, resposta imune e câncer
A biossíntese de NAD(+) mediada por NAMPT é indispensável para a plasticidade do tecido adiposo e o desenvolvimento da obesidade
A disfunção mitocondrial na cardiomiopatia hipertrófica humana está ligada à ruptura da arquitetura dos cardiomiócitos e é corrigida pela melhora da respiração mitocondrial impulsionada por NADH
Sirtuínas: Desacetilases dependentes de NAD relacionadas a Sir2
A inibição de CD38 pela apigenina melhora o estresse oxidativo mitocondrial através da restauração da razão NAD(+)/NADH intracelular e da atividade de Sirt3 em células tubulares renais de ratos diabéticos
Implicações do metabolismo alterado de NAD em distúrbios metabólicos
A administração oral de mononucleotídeo de nicotinamida é segura e aumenta eficientemente os níveis sanguíneos de dinucleotídeo de adenina nicotinamida em indivíduos saudáveis
A suplementação de curto prazo com NAD(+) previne a perda auditiva em modelos murinos da síndrome de Cockayne
Disfunção endotelial em animais envelhecidos: O papel da ativação da poli(ADP-ribose) polimerase
O direcionamento de células senescentes alivia a disfunção metabólica induzida pela obesidade
A descarboxilase alfa-amino-Beta-Carboxi-Muconato-Semialdeído controla os requisitos dietéticos de niacina para a síntese de NAD(+)
Genética na fibrose pulmonar idiopática: Uma perspectiva clínica
O metaboloma do dinucleotídeo de adenina nicotinamida está funcionalmente deprimido em pacientes submetidos a transplante hepático por doença hepática relacionada ao álcool
As marcas do metabolismo do câncer: Ainda emergindo
O inibidor de CD38 78c aumenta a longevidade e a saúde de camundongos em um modelo de envelhecimento cronológico
A niacina cura a deficiência sistêmica de NAD+ e melhora o desempenho muscular na miopatia mitocondrial de início adulto
A deficiência em poli(ADP-ribose) Polimerase-1 (PARP-1) acelera o envelhecimento e a carcinogênese espontânea em camundongos
O metabolismo do triptofano como um alvo terapêutico comum no câncer, neurodegeneração e além
Comprometimento da biossíntese de novo de NAD+ na lesão renal aguda em humanos
CD38 e CD157: Uma longa jornada de marcadores de ativação a moléculas multifuncionais
Os custos e benefícios dos senoterapêuticos para a saúde humana
NRK1 controla o metabolismo do mononucleotídeo de nicotinamida e da ribosídeo de nicotinamida em células de mamíferos
Evidências pré-clínicas e clínicas dos precursores de NAD(+) na saúde, doença e envelhecimento
A via de biossíntese de NAD mediada pela nicotinamida fosforibosiltransferase regula a atividade de Sir2 em células de mamíferos
Nampt/PBEF/Visfatin regula a secreção de insulina em células beta como uma enzima biossintética sistêmica de NAD
A depleção de NADP(H) devido à ativação de CD38 desencadeia disfunção endotelial no coração pós-isquêmico
Fármacos senolíticos: Reduzindo a viabilidade de células senescentes para prolongar a vida saudável
A inibição de CD38 e a suplementação de nicotinamida ribosídeo amenizam a neuroinflamação microglial e astrocitária induzida por lipopolissacarídeo aumentando NAD()
Restauração da homeostase energética por SIRT6 prolonga a vida saudável
Novas facetas na regulação da expressão gênica por ADP-ribosilação e poli(ADP-ribose) polimerases
Onde o metabolismo encontra a senescência: Foco em células endoteliais
Mecanismo do transporte de ácido nicotínico em células hepáticas humanas: Experimentos com células HepG2 e hepatócitos primários
Perspectivas clínicas sobre o aumento relacionado à idade da atividade imunossupressora
Papel da indoleamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO1) e da via da quinurenina na regulação do processo de envelhecimento
Papel emergente da sinalização de NF-κB na indução do fenótipo secretor associado à senescência (SASP)
Sirt1 prolonga a vida e retarda o envelhecimento em camundongos através da regulação do homeobox 1 Nk2 no DMH e LH
A inibição da via de recuperação da nicotinamida dinucleotídeo neutraliza a resistência adquirida e intrínseca aos inibidores da poli(ADP-ribose) polimerase no carcinoma de ovário seroso de alto grau
Mecanismos químicos das sirtuínas
Regulação mediada por NAD(+) da reparação por excisão de bases em mamíferos
Direcionamento de células senescentes na fibrose: Patologia, paradoxo e considerações práticas
Uma dieta rica em gordura e NAD(+) ativam Sirt1 para resgatar o envelhecimento prematuro na síndrome de Cockayne
A via cGAS-STING como um potencial gatilho da imunossenescência e inflammaging
Bactérias aumentam o metabolismo do NAD do hospedeiro mamífero ao engajar a via de biossíntese desamidada
Direcionamento do metabolismo de NAD(+) dependente de CD38 para mitigar fibrose em múltiplos órgãos
A importância do telômero criticamente curto na síndrome mielodisplásica
Revelando a localização celular de CD38 usando uma sonda fluorescente de pequena molécula permeável à célula e baseada em mecanismo
Captação mediada por transportador de ácido nicotínico por vesículas de membrana da borda em escova intestinal de rato e relação com o transporte de ácido monocarboxílico
Regulação de redes de sobrevivência em células senescentes: Dos mecanismos às intervenções
A proteção de órgãos pela restrição calórica depende da ativação da via de síntese de novo de NAD+
A ablação específica de Nampt em células-tronco neurais adultas recapitula seus defeitos funcionais durante o envelhecimento
Aumentar o NAD ameniza o comprometimento hematopoiético ligado a telômeros curtos in vivo
Metabolismo ligado ao NAD e intervenção em síndromes de telômeros curtos e modelos murinos de disfunção telomérica
O equilíbrio entre a biossíntese e o consumo de NAD+ no envelhecimento
Motivos específicos de SARM1 no domínio TIR permitem a perda de NAD+ e regulam a ativação de SARM1 induzida por lesão
Re‐equilíbrio do metabolismo de NAD desequilibrado melhora o impacto da disfunção dos telômeros
Visando células senescentes para uma longevidade mais saudável: O roteiro para uma era de envelhecimento global
A deleção de CD38 e a suplementação de NAD+ atenuam a degeneração axonal em um modelo de axotomia do nervo facial em camundongos
A análise proteômica abrangente identifica o declínio de NAD(+) mediado por CD38 orquestrando a fibrose renal em pacientes pediátricos com nefropatia obstrutiva
Um potente e específico inibidor de CD38 melhora a disfunção metabólica relacionada à idade ao reverter o declínio de NAD+ tecidual
Sirt6 regula a vida útil em Drosophila melanogaster
SIRT6 é responsável por um reparo mais eficiente de quebras de fita dupla de DNA em espécies de vida longa
A ribosídeo de nicotinamida é única e oralmente biodisponível em camundongos e humanos
TNB-738, um anticorpo biparatópico, aumenta o NAD+ intracelular ao inibir a atividade da ecto-enzima CD38
Integrando as marcas do envelhecimento em toda a árvore da vida: Um foco na disfunção mitocondrial
O estresse oxidativo mitocondrial causado pela deficiência de Sod2 promove senescência celular e fenótipos de envelhecimento na pele
Papéis metabólicos das poli(ADP-ribose) polimerases
Papel da razão redox NAD(+)/NADH no metabolismo celular: Uma homenagem a Helmut Sies e Theodor Bücher e Hans A. Krebs
A deficiência hepática de Nampt agrava a dislipidemia e o fígado gorduroso em camundongos alimentados com dieta rica em gordura
A suplementação de mononucleotídeo de nicotinamida melhora a disfunção mitocondrial e resgata a senescência celular pela via NAD(+)/Sirt3 em células-tronco mesenquimais
O bloqueio de PD-L1–PD-1 melhora a vigilância da senescência e os fenótipos de envelhecimento
PARP-1 e suas nucleases associadas na resposta a danos no DNA
A via da quinurenina na lesão renal aguda e na doença renal crônica
As raízes metabólicas da senescência: Mecanismos e oportunidades para intervenção
A disfunção mitocondrial induz senescência com um fenótipo secretor distinto
O mononucleotídeo de nicotinamida atenua a ativação de HIF-1α e a fibrose no tecido adiposo hipóxico via eixo NAD(+)/SIRT1
A geração de NAD(+) mediada por NMNAT2 é essencial para o controle de qualidade de oócitos envelhecidos
Metabolismo do NAD+: Mecanismos fisiopatológicos e potencial terapêutico
SIRT1 é regulado negativamente pela autofagia na senescência e no envelhecimento
A biossíntese de NAD(+) mediada por NAMPT suprime a ativação de células estreladas hepáticas e protege contra fibrose hepática induzida por CCl(4) em camundongos
Células senescentes transplantadas induzem uma condição semelhante à osteoartrite em camundongos
Senolíticos melhoram a função física e aumentam a vida útil na velhice
Metabolismo do NAD em terapêuticas do câncer
BST1 regula o metabolismo da ribosídeo de nicotinamida através de suas atividades de glicoidrolase e troca de bases
Biologia do NAD(+) no tecido adiposo na obesidade e resistência à insulina: Do mecanismo à terapia
A suplementação de NAD(+) previne a senescência induzida por STING na ataxia telangiectasia ao melhorar a mitofagia
Metabolismo do NAD e sirtuínas: Regulação metabólica da desacetilação de proteínas no estresse e toxicidade
Metabolismo do NAD(+): Bioenergética, sinalização e manipulação para terapia
A via de salvamento do NRH e conversão a NAD+ requer atividade de quinase de adenosina pelo NRH
Eficácia e segurança da suplementação de β‐nicotinamida mononucleotídeo (NMN) em adultos saudáveis de meia-idade: Um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos e dependente da dose
Papéis das vesículas extracelulares no microambiente do envelhecimento e doenças relacionadas à idade
NAD+ e NADH em funções celulares e morte celular
Mononucleotídeo de nicotinamida previne comprometimentos cognitivos induzidos por cisplatina
A eNAMPT contida em vesículas extracelulares retarda o envelhecimento e prolonga a vida útil em camundongos
Mononucleotídeo de nicotinamida, um intermediário chave do NAD(+), trata a fisiopatologia do diabetes induzido por dieta e idade em camundongos
Um sistema imunológico envelhecido impulsiona a senescência e o envelhecimento de órgãos sólidos
O metabolismo endógeno em células endoteliais e imunes gera a maior parte da vitamina B3 (nicotinamida) tecidual
A glicoidrolase CD38 e o sumidouro de NAD: Implicações para condições patológicas
O fenótipo secretor associado à senescência é potencializado por mecanismos regulatórios de feedforward envolvendo Zscan4 e TAK1
Senescência celular: Um alvo terapêutico chave no envelhecimento e doenças
A biologia do envelhecimento e câncer: Fragilidade, inflamação e imunidade
Mononucleotídeo de nicotinamida altera a composição corporal e melhora distúrbios metabólicos induzidos por uma dieta rica em gordura
A suplementação de nicotinamida atenua a fibrose intersticial renal através do aumento da atividade das Sirtuínas
A regulação negativa de Sirt6 por CD38 promove senescência celular e envelhecimento
A deficiência de Sirt3 acelera a senescência ovariana sem afetar a espermatogênese em camundongos envelhecidos
Inflamação, epigenética e metabolismo convergem para senescência celular e envelhecimento: A regulação e intervenção
Ensaio de NAD in vivo revela os conteúdos intracelulares de NAD e estado redox no cérebro humano saudável e suas dependências da idade