pmid: "37619764"
title: "A Segurança e os Efeitos Antienvelhecimento do Mononucleotídeo de Nicotinamida em Ensaios Clínicos Humanos: uma Atualização."
authors: "Song Q, Zhou X, Xu K, Liu S, Zhu X, Yang J"
journal: "Advances in nutrition (Bethesda, Md.)"
pubdate: "2023 Nov"
doi: "10.1016/j.advnut.2023.08.008"
source: "PMC Full Text"

A Segurança e os Efeitos Antienvelhecimento do Mononucleotídeo de Nicotinamida em Ensaios Clínicos Humanos: uma Atualização.

Autores

Song Q, Zhou X, Xu K, Liu S, Zhu X, Yang J

Periodico

Advances in nutrition (Bethesda, Md.) (2023 Nov)

Conteudo

Os Efeitos de Segurança e Antienvelhecimento da Nicotinamida Mononucleotídeo em Ensaios Clínicos Humanos: uma Atualização

A importância da nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) na fisiologia humana é bem reconhecida. Como a concentração de NAD+ na pele, sangue, fígado, músculo e cérebro humanos parece diminuir com a idade, encontrar maneiras de aumentar o estado de NAD+ poderia possivelmente influenciar o processo de envelhecimento e as sequelas metabólicas associadas. A nicotinamida mononucleotídeo (NMN) é um precursor da biossíntese de NAD+, e estudos in vitro/in vivo demonstraram que a suplementação com NMN aumenta a concentração de NAD+ e pode mitigar distúrbios relacionados ao envelhecimento, como estresse oxidativo, danos ao DNA, neurodegeneração e respostas inflamatórias. A promoção da NMN como um suplemento de saúde antienvelhecimento ganhou popularidade devido a tais descobertas; no entanto, como a maioria dos estudos que avaliam os efeitos da NMN foi conduzida em modelos celulares ou animais, permanece uma preocupação quanto à segurança e aos efeitos fisiológicos da suplementação com NMN na população humana. Ainda assim, uma dúzia de ensaios clínicos humanos com suplementação de NMN está atualmente em andamento. Esta revisão resume o progresso atual desses ensaios e a biologia da NMN/NAD+ para esclarecer os potenciais efeitos da suplementação com NMN e lançar luz sobre direções futuras de estudo.

Declaração de Significância

Este artigo integra os efeitos de segurança e antienvelhecimento da NMN em estudos pré-clínicos com animais e ensaios clínicos humanos, particularmente ensaios clínicos humanos, para esclarecer os potenciais benefícios da suplementação com NMN, bem como lançar luz sobre direções futuras de estudo.

Introdução

Com o declínio na taxa de natalidade e o aumento da expectativa de vida, a composição da população global está mudando drasticamente; em particular, a proporção de cidadãos com mais de 60 anos está crescendo rapidamente. Por exemplo, em 2019, a população global com mais de 60 anos era de um bilhão; até 2050, espera-se que atinja 2,1 bilhões, representando um quinto da população mundial. O envelhecimento é um importante fator de risco para muitas doenças crônicas humanas; além disso, a incidência de muitas doenças relacionadas à idade, como hipertensão, aterosclerose, diabetes mellitus, câncer, doença de Alzheimer, bem como muitas outras doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, aumentou drasticamente, levando a uma pesada carga socioeconômica e médica global. Este fenômeno, combinado com o anseio humano por melhor saúde e maior longevidade, criou uma enorme demanda por produtos antienvelhecimento (a abordagem preventiva para melhorar a saúde na fase final da vida). Entre vários produtos de saúde antienvelhecimento, como um produto antienvelhecimento, a nicotinamida mononucleotídeo (NMN) atraiu grande atenção na América do Norte, Europa e China na última década. A NMN é usada como um suplemento dietético e é amplamente aplicada em produtos cosméticos. O mercado global de NMN foi avaliado em US$ 252,7 milhões em 2020 e espera-se que atinja US$ 385,7 milhões até o final de 2027.
No entanto, em 10 de novembro de 2022, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA declarou que o β-NMN é proibido como suplemento para a saúde. A Metro International Biotech LLC havia sintetizado uma forma proprietária de β-NMN chamada MIB-626, que está sendo desenvolvida como um novo medicamento. Com base no "Federal Food, Drug & Cosmetic Act", a FDA concluiu que "o NMN foi autorizado para investigação como um novo medicamento (antes de ser legalmente comercializado em suplementos) e foi objeto de investigações clínicas substanciais que foram instituídas e tornadas públicas." Essa conclusão teve o efeito de excluir o NMN como suplemento dietético. Isso gerou preocupações entre fabricantes e consumidores de NMN, levando a Natural Products Association e a Alliance for Natural Health USA a apresentar uma petição cidadã à FDA sobre o NMN, e uma audiência pública foi solicitada no Congresso dos EUA para esclarecer a posição da agência quanto ao uso de NMN em suplementos dietéticos. Como esses eventos impactarão o futuro mercado consumidor de NMN ainda está por ser visto.
O NMN é um precursor principal do dinucleotídeo de nicotinamida e adenina (NAD+), uma coenzima essencial para atividades celulares fisiológicas vitais como metabolismo, morte celular, envelhecimento, reparo do DNA, expressão gênica e neuroinflamação. Cerca de um século atrás, a ligação entre NAD+ e saúde foi estabelecida pela primeira vez por Conrad Elvehjem, que descobriu que a pelagra (caracterizada por demência, dermatite e diarreia) era causada por uma deficiência alimentar de niacina (precursor do NAD+) em 1937. Acontece que o NAD+, juntamente com sua forma reduzida NADH, são fundamentais para os processos metabólicos celulares de todas as formas de vida e precisam ser mantidos em uma proporção adequada (referida como estado de NAD+). Para prevenir a pelagra, a necessidade diária para a síntese de NAD+ pode ser alcançada pelo consumo alimentar de triptofano (TRP) ou niacina dos alimentos. Posteriormente, a depleção de NAD+ é relatada como intimamente relacionada ao envelhecimento e a várias doenças relacionadas à idade, incluindo várias doenças metabólicas e declínio cognitivo. Além disso, estudos mostraram que as concentrações de NAD+ (no fígado e no tecido adiposo branco) diminuem sob condições nutricionais perturbadas. Por exemplo, uma dieta rica em gordura ou açúcar pode causar sobrecarga energética, culminando em uma redução da razão NAD+/NADH (no fígado) e diminuição das concentrações de NAD+ (em miotubos C2C12). Além disso, tais dietas podem levar ao aumento do açúcar no sangue, dos níveis de insulina e da formação de espécies reativas de oxigênio, o que desencadeia danos oxidativos e estresse oxidativo pós-prandial. Portanto, parece que a manutenção do estado normal de NAD+ é importante para a saúde, e abordagens que possam regular o estado de NAD+, como a intervenção nutricional, podem ser uma estratégia contra o envelhecimento e doenças metabólicas. De fato, foi demonstrado que a restrição calórica aumenta a biodisponibilidade de NAD+ ao ativar a expressão da NAMPT (nicotinamida fosforribosiltransferase, que transforma a nicotinamida [NAM] em NAD+ na via de salvamento do NAD+), enquanto reduz os níveis de NADH e ativa as sirtuínas para prolongar a vida útil da levedura. Recentemente, estudos mostraram que a administração de precursores de NAD+ como NMN e ribosídeo de nicotinamida (NR), que também estão presentes em alimentos naturais, como leite de vaca, carne e vegetais, pode aumentar as concentrações de NAD+ no sangue e tecidos humanos, indicando que a modulação do metabolismo do NAD+ pode ser um alvo prático para a intervenção nutricional.
No entanto, deve-se ter em mente que, embora esta revisão discuta os níveis e concentrações de NAD+, as terminologias e interpretações são matizadas e complexas porque 1) não há um padrão consensual para definir níveis "altos" em comparação com "adequados" ou "baixos" de NAD+ em relação às concentrações que afetam vias celulares específicas; e 2) as concentrações podem diferir entre tecidos, entre espécies e até mesmo dentro de compartimentos subcelulares. Portanto, em muitos estudos, as concentrações de NAD+ foram medidas no sangue ou tecido, e tais medições podem ou não ser um indicador do status de NAD+. O único biomarcador substituto validado para o status de NAD+ são os marcadores urinários do metabolismo do NAD+, como a NAM metilada, que é preditiva de pelagra. Em contraste, ainda não está estabelecido se as concentrações de NAD+ no sangue e/ou tecido são preditivas de risco ou suscetibilidade a doenças (veja abaixo). Da mesma forma, ainda precisa ser estabelecido se a reposição de NAD+ no sangue ou tecido por meio da suplementação de NMN (ou outro precursor) modifica diretamente o risco de doença, disfunção ou toxicidade na população em geral. Não obstante, como um produto antienvelhecimento emergente nos últimos anos, os resultados impressionantes de estudos celulares e animais, bem como de ensaios clínicos, estão acelerando o crescimento do mercado de suplementos de NMN. Em estudos com animais, evidências acumuladas comprovaram que a suplementação de NMN pode restaurar as concentrações de NAD+ (no fígado, tecido adiposo branco, músculo esquelético e ilhotas primárias) e, assim, retardar o processo de envelhecimento e prevenir doenças associadas à idade. No entanto, evidências claras dos efeitos antienvelhecimento (os efeitos do uso de abordagens preventivas para melhorar a saúde na fase final da vida) do NMN no corpo humano ainda são escassas. Portanto, esta revisão se concentra nas pesquisas que avaliaram a segurança e os efeitos antienvelhecimento do NMN em ensaios clínicos humanos.
O Papel Importante do NAD+ no Envelhecimento
O NAD existe em 2 formas, a oxidada (NAD+) e a reduzida (NADH), nas quais o NAD+ aceita um íon hidreto para se tornar NADH. O processo de conversão é crucial para o metabolismo central do carbono, pois o NAD+ atua como coenzima para reações redox, tornando-se um componente vital do metabolismo energético; além disso, é um cofator essencial para enzimas não redox, como as sirtuínas e as poli(adenosina difosfato-ribose) polimerases (PARPs). Também é crítico para manter a homeostase tecidual e metabólica para um envelhecimento saudável. Existem revisões extensas sobre a relação entre o NAD+ e os 9 marcadores do envelhecimento, a saber: instabilidade genômica, encurtamento dos telômeros, alterações epigenéticas, perda da proteostase, desregulação da detecção de nutrientes, disfunção mitocondrial, senescência celular, exaustão de células-tronco e comunicação intercelular alterada. O envelhecimento é acompanhado por um declínio gradual da concentração de NAD+ em múltiplos tecidos humanos, incluindo pele, sangue, fígado, músculo e cérebro. Por exemplo, a concentração média de NAD+ nos tecidos da pele humana é várias vezes menor em adultos do que em recém-nascidos. Dois estudos baseados em ressonância magnética revelaram que as concentrações de NAD+ no cérebro humano diminuíram de 10% a 25% desde o início da idade adulta até a velhice. Muitos fatores, incluindo danos ao DNA, inflamação crônica, estresse oxidativo e aumento da atividade de enzimas consumidoras de NAD+, também demonstraram acelerar a degradação do NAD+. A redução das concentrações de NAD+ na célula ou tecido resulta em diminuição da produção de energia nas mitocôndrias, o que contribui para o desenvolvimento do envelhecimento e uma série de distúrbios relacionados à idade, incluindo aterosclerose, artrite, hipertensão, declínio cognitivo, diabetes e câncer.
Estudos pré-clínicos (após 2015) em modelos de camundongos usando estratégias de aumento de NAD+ (intervenção com NMN)
TABELA 1
Modelo Dose de NMN Potenciais benefícios à saúde Referências Camundongos C57BL/6, G3 Terc−/−, SIRT2−/−, Sirt2flox/flox e NG2-CreERT34 Injeção intraperitoneal: 10 mg/kg de peso corporal Restaurou a entrada nuclear de Sirt2 e rejuveneceu células progenitoras de oligodendrócitos envelhecidas;Aumentou a geração de nova mielina no sistema nervoso central envelhecido Camundongos C57BL/6 tipo selvagem e camundongo deficiente em Sirt3 Injeção intraperitoneal: 500 mg/kg de peso corporal Melhorou a resistência ao estresse contra lesão hepática induzida por acetaminofeno, restaurou a homeostase adaptativa mediada por Nrf2;Restaurou a homeostase redox hepática via eixo Sirt3–Nrf2 e protegeu o fígado envelhecido de lesão induzida por estresse oxidativo Camundongos C57BL/6J machos com 4 semanas de idade Administração oral: 400 mg/kg de peso corporal Aumentou os níveis de NAD+ no cérebro de camundongos após 45 min de intervenção oral Camundongo com oclusão da artéria cerebral média Injeção intraperitoneal: 300 e 2000 mg/kg de peso corporal NMN acumulou-se mais cedo que NAD no cérebro, reduziu o infarto cerebral 24 h após oclusão da artéria cerebral média;Protegeu contra lesão por acidente vascular cerebral isquêmico agudo Camundongos Kunming machos com 5–6 semanas de idade Injeção intraperitoneal: 300, 400 e 500 mg/kg de peso corporal Modulou a produção de GABA e glutamato ao aumentar a expressão do receptor GABAA α2 e da descarboxilase do ácido glutâmico 65/67;Melhorou o sistema imunológico ao aumentar a secreção de óxido nítrico e a expressão de IL-1β Camundongos C57BL/6J diabéticos induzidos por STZ Administração oral: 500 mg/kg de peso corporal Aumentou significativamente o peso corporal e testicular e o número de espermatozoides em camundongos diabéticos induzidos por STZ Camundongos C57BL/6J machos envelhecidos (16 meses) Injeção intraperitoneal: 500 mg/L Melhorou o declínio estrutural e funcional intestinal;
O mecanismo potencial foi aumentar o pool de NAD+ e ativar a via de sinalização mediada por SIRT3/6 em relação à função antioxidante, anti-inflamatória e de barreira.
Camundongos C57BL/6
Administração oral: 500 mg/kg de peso corporal
Preveniu o declínio fisiológico pulmonar e a fibrose pulmonar; Melhorou a função do sistema respiratório.
Camundongos fêmeas ICR com 7 semanas de idade
Injeção intraperitoneal: 250 mg/kg de peso corporal
Bloqueou o fotodano induzido por UVB em camundongos, mantendo a estrutura e quantidade normais de fibras de colágeno, espessura normal da epiderme e derme, reduzindo a produção de mastócitos e mantendo a estrutura cutânea organizada completa.
Camundongos C57BL/6 com idade (7–10 semanas)
Injeção intraperitoneal: 250 e 500 mg/kg de peso corporal
Aumentou os níveis de NAD+, a expressão da proteína SIRT1 e a expressão da heme oxigenase-1; Exerceu efeitos neuroprotetores nos fotorreceptores após descolamento de retina e lesão oxidativa.
Camundongos ICR
Injeção intraperitoneal: 200 mg/kg de peso corporal
Melhorou a qualidade dos oócitos de camundongos naturalmente envelhecidos ao recuperar os níveis de NAD+; Aumentou a ovulação de oócitos envelhecidos, mas também melhorou sua competência meiótica e capacidade de fertilização ao manter a estrutura normal do fuso/cromossomo e a dinâmica do componente do grânulo cortical ovastacina.
Camundongos C57BL/6J machos com 3 e 24 meses de idade
Injeção intraperitoneal: 500 mg/kg de peso corporal
Protegeu o sistema vascular alterando o perfil de expressão de miRNA.
Camundongos C57BL/6 machos com 3 e 24 meses de idade
Injeção intraperitoneal: 500 mg/kg de peso corporal
Restaurou os níveis de expressão juvenis em 204 genes; Promoveu a ativação de SIRT1 na unidade neurovascular; Protegeu a função neurovascular.
Ratos Sprague Dawley machos com 3 semanas de idade
Injeção intraperitoneal: 20 mg/kg de peso corporal
Aliviou as lesões ósseas induzidas por Al ao diminuir a perda óssea, suprimiu o estresse oxidativo, bem como inibiu a via do inflamassoma da proteína 3 contendo o domínio pirina do receptor NOD-like associado à tiorredoxina-interativa e a produção de citocinas pró-inflamatórias.
Ratos Wistar machos com idade (24 e 3 meses)
Injeção intraperitoneal: 100 mg/kg de peso corporal
Reverteu o comprometimento da aprendizagem e memória induzido pelo envelhecimento; Melhorou a função mitocondrial nos cérebros de animais envelhecidos; Reduziu a apoptose nos cérebros de animais envelhecidos.
Camundongos C57BL/6J com idade (18 meses)
Administração oral: 400 mg/kg de peso corporal
Aumentou a resistência; Melhorou o fluxo sanguíneo em camundongos idosos ao aumentar a densidade capilar.
Camundongos C57BL/6 machos com idade (24 meses)
Injeção intraperitoneal: 500 mg/kg de peso corporal
Reverteu o envelhecimento induzido
disfunção endotelial cerebrovascular;Restaurou NAD+ e energética mitocondrial e reduziu mtROS;Melhorou o desempenho cognitivo em camundongos idosos tratados com NMN
Ratos machos Long-Evans (modelo hemorrágico descompensado) Administração oral: 400 mg/kg de peso corporal Reduziu acidose láctica e níveis séricos de IL-6, aumentou níveis de NAD+ e preveniu disfunção mitocondrial no fígado e rim;Atenuou inflamação, melhorou metabolismo celular e promoveu sobrevivência após choque hemorrágico
Camundongos idosos (6 meses de idade) duplo transgênicos APP(swe)/PS1(DE9) (modelo de doença de Alzheimer) Injeção subcutânea: 100 mg/kg de peso corporal por 28 dias Reduziu respostas inflamatórias, perda sináptica, carga de placas amiloides e produção de β-amiloide pela inibição da ativação de JNK
Camundongos CD1 com oclusão da artéria cerebral média Injeção intraperitoneal: 300 mg/kg de peso corporal Diminuiu mortalidade, infarto cerebral, edema, apoptose e hemorragia através da proteção da integridade da barreira hematoencefálica
Camundongos CD1 com hemorragia intracerebral induzida por colagenase Injeção intraperitoneal: 300 mg/kg de peso corporal Reduziu edema cerebral, morte celular cerebral, estresse oxidativo, neuroinflamação, expressão de molécula de adesão intercelular-1, ativação de microglia e infiltração de neutrófilos na área hemorrágica cerebral através da supressão da neuroinflamação/estresse oxidativo
Camundongos machos com knockout cardíaco específico de FXN e camundongos machos com knockout de SIRT3/FKN Injeção intraperitoneal: 500 mg/kg de peso corporal Melhorou funções cardíacas, reduziu desperdício de energia e melhorou utilização de energia em camundongos knockout para FXN, mas não em camundongos knockout para SIRT3/FKN
Deficiência cardíaca específica de Klf4 em camundongos C57BL/6J Injeção intraperitoneal: 500 mg/kg de peso corporal por 3 ou 5 dias Preservou a ultraestrutura mitocondrial, reduziu ROS e preveniu a morte celular no coração;Protegeu os camundongos mutantes da insuficiência cardíaca induzida por sobrecarga de pressão
Camundongos machos C57BI/6 idosos (26–28 meses) Administração oral: 300 mg/kg de peso corporal Restaurou a atividade de SIRT1 e reverteu a disfunção arterial relacionada à idade ao diminuir o estresse oxidativo
Camundongos machos C57BL/6N Administração oral: 100 e 300 mg/kg de peso corporal Suprimiu o ganho de peso corporal;Melhorou a função ocular, perfil lipídico plasmático saudável, sensibilidade à insulina, atividade física, metabolismo energético e outras fisiopatologias;Aumentou o desequilíbrio de proteínas mitonucleares e o metabolismo oxidativo mitocondrial nos músculos esqueléticos
Camundongos fêmeas C57BL6/J idosas alimentadas com dieta rica em gordura Injeção intraperitoneal: 500 mg/kg de corpo
peso Aumento da atividade da citrato sintase hepática e acúmulo de triglicerídeos;Melhora da tolerância à glicose e dos níveis de NAD+ no músculo e fígado Camundongos submetidos a constrição aórtica transversa, camundongos knockout condicionais machos Injeção intraperitoneal: 500 mg/kg de peso corporal Melhora da função mitocondrial e proteção contra insuficiência cardíaca Camundongos C57BL/6 machos osteoporóticos de 3 meses de idade Administração oral: 31,25, 62,5, 125, 250 e 500 mg/kg de peso corporal Atenuação dramática da lesão no CA1 hipocampal e melhora significativa do desfecho neurológico;Prevenção do aumento na formação de PAR e do catabolismo de NAD+ Ratos Wistar machos (modelo de doença de Alzheimer) Injeção intraperitoneal: 500 mg/kg de peso corporal Melhora da função cognitiva e do metabolismo energético, melhora da sobrevivência neuronal, redução do acúmulo de ROS Camundongos duplo-transgênicos APP(swe)/PS1(DE9) (modelo de doença de Alzheimer) Injeção subcutânea: 100 mg/kg de peso corporal Redução dos níveis cerebrais de APP e aumento da função mitocondrial cerebral;Reversão dos déficits cognitivos
Al, alumínio; APP, proteína precursora amiloide; FKN, fractalcina; FXN, frataxina; GABA, ácido γ-aminobutírico; IL, interleucina; miRNA, microRNA; mtROS, espécies reativas de oxigênio mitocondriais; NAD, dinucleotídeo de nicotinamida e adenina; NMN, mononucleotídeo de nicotinamida; NOD, domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos; Nrf, fator nuclear eritroide 2-relacionado; PAR, poli-ADP-ribose; ROS, espécies reativas de oxigênio; SIRT, sirtuína; STZ, estreptozotocina; UVB, ultravioleta B;
As alterações dos níveis de NAD+ durante o envelhecimento (a), as abordagens para restaurar os níveis de NAD+ (b) e os benefícios para a saúde da restauração dos níveis de NAD+ pela suplementação de NMN (c). NAD, dinucleotídeo de nicotinamida e adenina; NMN, mononucleotídeo de nicotinamida.
FIGURA 1
Mecanismos dependentes de NAD+ no envelhecimento foram resumidos por Covarrubias et al. e McReynolds et al. da seguinte forma: 1) Disfunção metabólica. A relação entre NAD+ e metabolismo é conhecida há quase um século. Alterar ou interromper o estado metabólico causado por fatores como dieta rica em gordura, perda de peso pós-parto e interrupção do ritmo circadiano pode levar a concentrações mais baixas de NAD+ (no fígado e no tecido adiposo branco), reduzindo assim a atividade das sirtuínas e de outros processos celulares dependentes de NAD+; 2) Inflamação. Numerosos estudos demonstraram a função reguladora do NAD+ e das enzimas consumidoras de NAD+ na biologia de macrófagos, células T e células B. Sendo o envelhecimento um fator conhecido e um catalisador significativo para inúmeras doenças, a expressão aumentada de citocinas pró-inflamatórias pode causar maior inflamação, levando a danos nos tecidos e no DNA e ativação adicional das principais enzimas consumidoras de NAD+, como CD38 e PARPs, resultando em um declínio acelerado do NAD+ nos macrófagos; 3) Senescência. O fenótipo secretor associado à senescência (SASP) de células envelhecidas depende da concentração de NAD+ em células senescentes. Além disso, os níveis de CD38 estão aumentados em tecidos envelhecidos, o que pode, pelo menos em parte, explicar a diminuição relacionada à idade na concentração hepática de NAD+; 4) Neurodegeneração, que está ligada a um declínio nas concentrações de NAD+ no cérebro, está intimamente associada ao envelhecimento e a vários distúrbios neurodegenerativos. A degeneração axonal, precursora de muitas doenças neuronais associadas ao envelhecimento, é identificada por um rápido esgotamento de NAD+, atribuído a uma redução na enzima biossintética de NAD+, nicotinamida mononucleotídeo adenililtransferase 2 (NMNAT2). Além disso, a enzima consumidora de NAD+ SARM1 é ativada por lesão axonal e medeia a degeneração axonal promovendo a degradação de NAD+. Portanto, estratégias para aumentar o NAD+ são de grande interesse em estudos de antienvelhecimento e longevidade. De fato, estudos pré-clínicos de intervenção com NMN em modelos de camundongos mostraram que aumentar a concentração de NAD+ pode prevenir e tratar doenças relacionadas à idade, melhorando a função de tecidos e órgãos, reduzindo a inflamação, aumentando a função imunológica e reprodutiva, proporcionando benefícios fisiológicos e protegendo a função cognitiva (Tabela 1). Esses benefícios podem agir em conjunto para melhorar a saúde e, talvez, aumentar a longevidade.
Várias estratégias potenciais estão disponíveis para aumentar as concentrações de NAD+ (no sangue, células miocárdicas, tecido adiposo, fígado, cérebro ou células U2OS), incluindo mudanças no estilo de vida (como exercícios, dieta e restrição calórica, e melhora do ritmo circadiano), uso de inibidores ou ativadores de moléculas pequenas para impulsionar a biossíntese de NAD+, e suplementação com precursores de NAD+ (principalmente NMN, NR e NAM) (Figura 1). A suplementação com precursores de NAD+ e a ativação de enzimas biossintéticas de NAD+/inibição da degradação de NAD+ produziram benefícios à saúde em modelos de camundongos. No entanto, apenas NAD+ e precursores de NAD+ (NA, NMN, NR e NAM) estão sendo explorados em humanos.
Numerosos estudos validaram que alterações na homeostase do NAD+ podem afetar adversamente as funções normais das células. No entanto, uma definição precisa da associação entre a homeostase do NAD+ e os resultados de saúde humana ainda é necessária. Recentemente, Zapata et al. revisaram a relação entre a homeostase do NAD+ e os resultados de saúde humana. Eles destacaram que a depleção de NAD+ pode levar a vários fenótipos patológicos, incluindo defeitos hereditários raros, amaurose congênita de Leber, encefalopatia neonatal grave e pelagra. As deficiências primárias de NAD+ resultam da biossíntese prejudicada, como quando variantes deletérias de genes relacionados ao NAD+ sofrem mutação. Em contraste, as deficiências secundárias podem ser causadas por outros fatores que afetam a homeostase do NAD+, como o aumento do consumo de NAD+ ou uma deficiência dietética de precursores de NAD+. Além disso, vários estudos epidemiológicos recentes tentaram definir a relação entre as concentrações de NAD+ (no sangue, sêmen e músculo esquelético) e doenças. Tran et al. avaliaram as concentrações de NAD+ e NADH no músculo esquelético em pessoas assintomáticas de meia-idade com HIV, revelando que a diminuição das concentrações de NAD+ no músculo esquelético está relacionada ao aumento da fraqueza fisiológica e à coinfecção com o vírus. Yang et al. analisaram a relação entre as concentrações de NAD+ no sangue e a anemia em 727 participantes do sexo feminino da comunidade de Jidong, na China. Amostras de sangue foram coletadas das grandes veias antecubitais após jejum noturno. As concentrações de NAD+ no sangue foram então estratificadas em 4 categorias: Q1 (<27,6 μmol), Q2 (27,6–31,0 μmol), Q3 (31,0–34,5 μmol) e Q4 (≥34,5 μmol). Os resultados do estudo indicaram que uma concentração aumentada de NAD+ no sangue estava fortemente ligada a uma menor ocorrência de anemia entre as mulheres, especificamente anemia microcítica e normocítica. Bai et al. descobriram que a concentração de NAD+ no sêmen era independente da idade e correlacionada negativamente com a qualidade do sêmen em homens, indicando que o NAD+ tem um papel único na espermatogênese. Xiao et al. analisaram o perfil metabolômico e de citocinas/quimiocinas em amostras de soro de 17 controles saudáveis e 20 pacientes com COVID-19 leve e 44 com COVID-19 grave e observaram que as concentrações de NAD+ diminuíram com o aumento da gravidade da COVID-19. No entanto, tais observações permanecem correlacionais e não provam a relação entre NAD+ e doenças. Além disso, ainda resta determinar quanto NAD+ é necessário para a função normal dos tecidos e o nível limiar para desencadear alterações fisiopatológicas em diferentes tecidos.
Biossíntese de NAD+ e Precursores de NAD+
Os níveis de NAD+ são mantidos por 3 vias independentes. A via de salvamento é a principal fonte de NAD+. 3-HAA, ácido 3-hidroxiantranílico; ACMS, 2-amino-3-carboximucoanato-6-semialdeído; cADPR, ADP-ribose cíclico; IDO, indoleamina 2,3-dioxigenase; L-kin, L-cinurenina; NAAD, dinucleotídeo de adenina de ácido nicotínico; NAD, dinucleotídeo de adenina de nicotinamida; NADS, NAD+ sintase; NAM; nicotinamida; NAMN, mononucleotídeo de ácido nicotínico; NAMPT, nicotinamida fosforribosiltransferase; NAPRT, ácido nicotínico fosforribosiltransferase; NMNAT, nicotinamida mononucleotídeo adenililtransferase; NRK, nicotinamida ribosídeo quinase; PARP, poli(adenosina difosfato-ribose) polimerase; PRPP, 5-fosforribosil-1-pirofosfato; TDO, triptofano 2,3-dioxigenase.
FIGURA 2
O NAD+ pode ser sintetizado a partir de diversas fontes alimentares, incluindo TRP, ácido nicotínico (NA), NR e NAM. As vias de biossíntese de NAD+ incluem a via de síntese de novo, a via de Preiss-Handler e a via de salvamento, conforme ilustrado na Figura 2. Na via de síntese de novo, o TRP passa por uma série de reações em 8 etapas para gerar NAD+. O TRP, como precursor de NAD+, é primeiro convertido em ácido quinolínico (QA) por meio de uma reação enzimática de 5 etapas e, em seguida, em mononucleotídeo de ácido nicotínico (NAMN) sob a ação da quinolinato fosforribosiltransferase (QPRT). Além disso, o QA também pode entrar no ciclo do ácido tricarboxílico. A QPRT é a enzima limitante mais crítica na via de síntese de novo. A enzima catalisa a etapa da reação de maneira dependente de ATP, que requer a participação de Mg2+ e 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP). Finalmente, o NAMN entra na via de Preiss-Handler.
Na via de Preiss-Handler, o NA é catalisado pela ácido nicotínico fosforribosiltransferase para gerar NAMN. Subsequentemente, o NAMN é catalisado pela NMNAT para gerar dinucleotídeo de adenina de ácido nicotínico (NAAD). Depois disso, o NAAD é convertido em NAD+ sob a ação da NAD+ sintase.
Entre as 3 vias, a via biossintética de novo é o mecanismo mais indireto que contribui para o NAD+ sistêmico, com a maior parte do NAD+ vindo da via de salvamento de NAM. Na via de salvamento, o NAM, como precursor de NAD+, provém de diversas fontes alimentares e subprodutos de enzimas consumidoras de NAD+, como a proteína desacetilase dependente de NAD+ (sirtuína), PARP e CD38. Primeiro, o NAM é catalisado pela NAMPT para gerar NMN, e então o NMN é catalisado pela NMNAT para gerar NAD+. Como precursor de NAD+, o NR pode gerar NAD+ sob a ação das nicotinamida ribosídeo quinases na via de salvamento.
As vias metabólicas dos precursores de NAD+ podem facilitar sua conversão em NAD+ dentro do corpo humano. Yiasemides et al. relataram que a administração oral de 500 mg de NAM por 1 h aumentou significativamente a concentração de NAD+ no sangue humano em 1,3 vezes e reduziu significativamente a imunossupressão por UV na pele. A administração oral de 1000 mg/d de NR por 1, 3 e 6 semanas aumentou significativamente a concentração de NAD+ em 2,7 vezes em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de um participante saudável de 52 anos, 2,3 vezes no sangue total de participantes mais velhos (idade média de 75 anos) e 1,7 vezes em PBMCs de participantes saudáveis (55–79 anos). Além disso, a concentração de metabólitos de NAD+ aumentou significativamente no sangue, músculo esquelético e urina. Outros ensaios clínicos humanos com NR também mostraram que a NR poderia aumentar significativamente as concentrações de NAD+ em cerca de 1 a 2 vezes e os metabólitos de NAD+ no sangue. A administração oral de 250 mg/d de NMN por 4, 8 e 12 semanas também aumentou significativamente a concentração basal de NAD+ em 2,5 vezes, 2 vezes e 1,7 vezes, respectivamente, no sangue total de participantes saudáveis, elevando simultaneamente as concentrações de metabólitos de NAD+ no sangue total e no músculo esquelético de participantes saudáveis. Nenhuma alteração significativa nas concentrações basais de NAD+ e seus metabólitos no sangue total humano foi observada mesmo após 16 semanas de tratamento com a mesma dose de NMN. Além disso, Igarashi et al. descobriram que a administração oral de 250 mg/d de NMN por 12 semanas aumentou significativamente a concentração basal de NAD+ em 2,57 vezes no sangue total. As concentrações de metabólitos de NAD+ no sangue total de participantes saudáveis, bem como a força e o desempenho muscular, também foram significativamente melhoradas. A administração oral de 250 mg/d de NMN por 10 semanas poderia aumentar significativamente a concentração basal de NAD+ em PBMCs de mulheres pré-diabéticas e aumentar a sensibilidade à insulina muscular, mas não a concentração de NAD+ no músculo esquelético. Da mesma forma, em ensaios clínicos humanos com NR, as concentrações de NAD+ também não aumentaram no músculo esquelético. Esses detalhes estão resumidos na Tabela Suplementar 1, que mostra os efeitos de diferentes precursores de NAD+ sobre o NAD+ e seus metabólitos em ensaios clínicos humanos [). Os ensaios clínicos humanos acima confirmaram que esses precursores de NAD+ poderiam melhorar o status de NAD+ no sangue; no entanto, a biodisponibilidade, a metabolômica quantitativa ou a farmacocinética de NA, NAM, NR e NMN ainda não foram comparadas sistematicamente. Recentemente, um ensaio clínico (NCT05517122) intitulado "Efeito da administração oral de precursores de NAD+ (NAM, NR, NMN) na concentração de NAD+ no sangue de adultos saudáveis" foi iniciado, e seus resultados estão pendentes.
A maioria dos modelos pré-clínicos e estudos clínicos publicados até o momento demonstra a suplementação com precursores de NAD+ como um meio de remediar a disfunção tecidual ligada ao metabolismo de NAD+ gravemente comprometido. No entanto, se a manutenção do estado normal de NAD+ por meio da dieta ou da suplementação com precursores de NAD+ pode retardar o declínio funcional relacionado à idade e reduzir o risco de doenças na população em geral ainda precisa ser claramente estabelecida. Vários ensaios clínicos com NMN foram conduzidos em voluntários saudáveis, e os resultados mostraram que o NMN aumentou a capacidade aeróbica durante o treinamento físico, melhorou a força muscular e o desempenho no teste de levantar da cadeira em 30 segundos e na velocidade de caminhada, reduziu a pressão arterial, a pressão de pulso e a glicemia, e aumentou o comprimento dos telômeros das PBMCs. No geral, é simplesmente cedo demais para afirmar com confiança se a suplementação de NAD+ retardará o declínio funcional relacionado à idade e reduzirá o risco de doenças na população em geral, pois estudos de longo prazo com grandes populações não foram realizados.
Os precursores primários para NAD+ são NA, NAM, NR e NMN. O NA atua como uma vitamina na prevenção da pelagra e é um medicamento amplamente utilizado para o tratamento da dislipidemia. Seu efeito farmacológico envolve a inibição da lipólise do tecido adiposo, levando a uma redução na concentração de ácidos graxos livres e seu transporte para o fígado. Em comparação com outros precursores, os efeitos colaterais do NA são bem conhecidos. Os efeitos adversos mais comuns do NA incluem rubor, erupção cutânea, hiperglicemia, hiperuricemia e distúrbios gastrointestinais. Efeitos colaterais adicionais do NA também foram relatados, incluindo uma pequena redução na contagem de plaquetas e prolongamento do tempo de protrombina, rabdomiólise e outras dermopatias. O NAM é um composto solúvel em água encontrado em carne, peixe, cogumelos, grãos, nozes e leguminosas. Além de tratar a pelagra, o NAM tem potencial para uso clínico na prevenção e tratamento de várias doenças, como rosácea, acne e hiperfosfatemia. Além disso, o NAM foi testado para o tratamento do diabetes. O teste de intervenção europeu com NAM para diabetes permitiu que crianças recebessem de 5 a 3000 mg de NAM diariamente por 5 anos. Nenhuma diferença significativa na taxa de incidência de eventos adversos foi encontrada entre os grupos NAM e placebo. Suplementar 1 g de NAM diariamente é uma forma segura e eficaz de melhorar as anormalidades metabólicas e a qualidade de vida em pacientes diabéticos com doença hepática gordurosa não alcoólica. Em comparação ao NA, o NAM mostrou tolerabilidade muito maior em humanos, e sua dose de tolerância pode chegar a quase 3 g/dia em adultos. No entanto, existem certos efeitos colaterais, incluindo alterações epigenéticas, dificuldade bioenergética e distúrbios gastrointestinais (náusea, vômito, diarreia) para o NAM. Além disso, o NAM tem retenção mais curta no corpo de ratos do que o NMN. Por outro lado, ensaios clínicos humanos existentes não mostraram quaisquer efeitos colaterais do NR e do NMN. Embora a farmacocinética e os mecanismos metabólicos do NR e do NMN ainda estejam sendo investigados, é importante notar que nem todas as células têm a capacidade de converter todos os precursores de NAD+ em NAD+. Os destinos dos precursores de NAD+ parecem depender da distribuição tecidual e dos níveis de expressão das enzimas biossintéticas de NAD+, nucleosidases e supostos transportadores para cada precursor específico. Além disso, esses precursores são utilizados de forma diferencial nos tecidos e órgãos. Para identificar os potenciais mecanismos dos efeitos fisiológicos e colaterais de cada precursor, é necessário compreender as características distintas do metabolismo de cada precursor de NAD+.
Curiosamente, como um fato que existia no mercado antienvelhecimento antes da proibição da FDA ser executada, o NMN era o produto dominante no mercado consumidor antienvelhecimento. Por exemplo, uma busca na Amazon.com por ‘NMN’ retornou 6 páginas (cada página contém 60 listagens) de várias marcas de produtos NMN; após excluir algumas listagens duplicadas ou imprecisas, o número total ainda é próximo de 300. Em contraste, uma busca por ‘NA’ mostrou cerca de 40 marcas, ‘NAM’ com ~20 e ‘NR’ com apenas 4 marcas (busca realizada em 26 de janeiro de 2023). Teoricamente, tanto NR quanto NMN podem aumentar as concentrações de NAD+, tornando-os igualmente competitivos no mercado consumidor. No entanto, da perspectiva de um bioquímico, o NR tem vantagem sobre o NMN porque as células não conseguem absorver NMN diretamente, e o NMN deve ser convertido em NR antes de entrar nas células. Assim, essa anomalia de mercado pode ser atribuída ao fato de que o NMN é um precursor mais direto na via de biossíntese de NAD+ quando visto do ponto de vista de um leigo (Figura 2). Essa ilusão, provavelmente ainda mais alimentada pelos fabricantes, é responsável pelas demandas e vendas infladas de NMN aos consumidores, o que faz com que mais pessoas sejam expostas ao NMN em comparação com outros precursores de NAD+. Consequentemente, o NMN deve receber mais atenção quanto aos seus efeitos e questões de segurança. Para mais informações sobre NR, NAM e NA, remetemos os leitores a várias revisões que tratam deste tópico. Nesta revisão, focamos apenas no NMN.
NMN como Precursor de NAD+
Como o NAD+ não pode ser absorvido por via oral ou atravessar a membrana celular, a elevação das concentrações de NAD+ pode ser alcançada suplementando a dieta com seus precursores, que incluem TRP, NA, NAM, NR e NMN. Para prevenir a pelagra resultante da falta de triptofano, suplementos dietéticos de NA e NAM têm sido empregados. No entanto, devido aos seus potenciais efeitos colaterais, como rubor e inibição de PARPs e sirtuínas, tanto NA quanto NAM devem ser usados com cautela. Portanto, NMN e NR ganharam prioridade como agentes para aumentar as concentrações de NAD+. Como explicado acima, em comparação com NR, NMN é um precursor mais direto de NAD+. Infelizmente, todos os precursores dietéticos de NAD+, incluindo TRP, NA, NR e NAM, são importados diretamente para as células e podem produzir NAD+, exceto NMN. Embora estudos tenham mostrado que NMN pode aumentar as concentrações de NAD+ em roedores e humanos, como NMN é absorvido por células e tecidos ainda é controverso e precisa ser melhor compreendido. Dois mecanismos foram propostos para explicar a captação de NMN em células ou tecidos. Um é que a célula pode absorver diretamente NMN através de um transportador específico, Slc12a8, um transportador de membrana celular no íleo de camundongos idosos. No entanto, essa observação enfrentou alguns desafios. Além disso, é necessário verificar o perfil de expressão de Slc12a8 no trato gastrointestinal humano. Outro mecanismo mais amplamente aceito envolve a desfosforilação de NMN extracelular em NR por ectonucleotidases (por exemplo, CD73) antes de sua absorção celular. Após NR entrar na célula através de transportadores de nucleosídeos equilibradores (ENT1, ENT2 e ENT4), ela é fosforilada por NRK1 e NRK2 para gerar NMN. Esse mecanismo também é apoiado pelos resultados de Kim et al., que mostraram via NMN marcado com isótopo que a maior parte do NMN ingerido por via oral foi convertida em NR no tecido intestinal. O estudo sugeriu que a captação de NMN contorna o transporte direto e é primeiro desfosforilada em NR para promover a absorção intestinal.
A segurança e os efeitos antienvelhecimento do NMN em ensaios clínicos humanos
TABELA 2
Número de registro Desenho Dose e duração Indicadores Resultado Local Referências UMIN000021309 Estudo não cego, não randomizado, não controlado por placebo; 10 homens saudáveis com idade entre 40–60 anos Administração oral: 100, 250 ou 500 mg por 5 h Parâmetros clínicos, parâmetros oftalmológicos, pontuação de qualidade do sono, parâmetros séricos, níveis de metabólitos de NMN no plasma ↑Metabólitos de NMN (2Py e 4Py) no plasma e níveis de bilirrubina; ↓creatinina, cloreto e glicose dentro dos intervalos normais no soro; Nenhuma alteração significativa no exame oftalmológico e na pontuação de qualidade do sono; A administração oral única de NMN até 500 mg é segura e bem tolerada em homens saudáveis, sem causar efeitos deletérios significativos Japão jRCTs041200034 Estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo; 30 voluntários saudáveis com idade entre 20–65 anos Administração oral: 250 mg diariamente por 12 semanas Eventos adversos, parâmetros clínicos, parâmetros bioquímicos do sangue e urina, composição corporal, massa muscular esquelética, massa mineral óssea, NAD+ e metaboloma de aminoácidos do sangue ↑NAD+ e níveis de NAMN, mas não de NMN; A frequência de pulso está fortemente correlacionada com o aumento do nível de NAD+; Nenhum efeito adverso óbvio e nenhuma alteração significativa em outros indicadores; A administração oral de NMN é segura Japão / Estudo duplo-cego, randomizado em blocos, controlado por placebo; 32 adultos com sobrepeso ou obesos com idade entre 55–80 anos Administração oral: 1000 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia por 14 dias NMN, NAD+ e metaboloma de NAD+ no sangue e urina Os regimes de 1000 mg uma ou duas vezes ao dia foram seguros e associados a aumentos substanciais relacionados à dose nos níveis de NAD no sangue e seu metaboloma América NCT03151239 Estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo; 25 mulheres na pós-menopausa e pré-diabéticas com idade entre 55–75 anos Administração oral: 250 mg diariamente por 10 semanas Metabólitos de NMN e NAD+ no plasma, PBMCs e músculo esquelético; composição corporal e variáveis metabólicas basais; sensibilidade à insulina e sinalização no músculo esquelético; perfil transcriptômico global do músculo esquelético ↑ NAD+ e metabólitos de NMN no plasma; ↑ Metabólitos de NMN no músculo esquelético, mas não NMN; ↑ Sensibilidade à insulina muscular e sinalização insulínica América ChiCTR2000035138 Estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo;
48 corredores saudáveis treinados recreativamente, com idades entre 27–50 anos Administração oral: 300, 600 ou 1200 mg diariamente por 6 semanas Composição corporal e função cardiopulmonar ↑capacidade aeróbica, maior utilização de O2 pelo músculo esquelético; ↑VT de forma dose-dependente; Sem sintomas adversos evidentes e ECG anormal China UMIN000036321 Estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo; 42 idosos saudáveis do sexo masculino com idade ≥65 anos Administração oral: 250 mg diariamente por 12 semanas Características clínicas, parâmetros bioquímicos sanguíneos e urinários, composição corporal, massa muscular esquelética, massa magra segmentar ↑Níveis de NAD+ e metabólitos de NAD+ no sangue, melhora da força muscular e desempenho, e nenhum efeito adverso óbvio foi observado Japão UMIN000038097 Estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo; 108 adultos com sobrepeso ou obesos com idade ≥65 anos Administração oral: 250 mg diariamente por 12 semanas Composição corporal, massa muscular, massa óssea, qualidade do sono, fadiga, desempenho físico A ingestão de NMN à tarde é mais eficaz na melhora da função dos membros inferiores e na redução da sonolência em idosos Japão NCT04228640 Estudo não cego, não randomizado, não controlado por placebo; 8 homens saudáveis com idade entre 45–60 anos Administração oral: 300 mg diariamente por 30–90 dias Comprimento dos telômeros das PBMC ↑comprimento dos telômeros das PBMC, o que pode ser o potencial mecanismo molecular do NMN para prolongar a vida útil China NCT04228640 Estudo duplo-cego, randomizado em blocos, controlado por placebo; 66 participantes saudáveis com idade entre 40–65 anos Administração oral: 300 mg de NMN/dia por 60 dias Concentração celular de NAD+/NADH no sangue, teste de resistência de caminhada de seis minutos, pressão arterial, pressão de pulso, questionário SF-36, eventos adversos; parâmetros bioquímicos sanguíneos, HOMA-IR ↑Níveis de NAD+/NADH no soro, escore SF-36, resistência de caminhada de seis minutos e índice HOMA-IR; ↓pressão arterial, pressão de pulso e glicemia; Todos os dados do teste não apresentaram alterações estatisticamente significativas. No entanto, o aumento nos níveis de NAD+/NADH no soro e a melhora na saúde geral e na resistência de caminhada foram clinicamente significativos China UMIN000043084 Estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo; 31 participantes saudáveis com idade entre 20–65 anos Administração oral: 1250 mg de NMN/dia por 4 semanas Avaliação de segurança da administração oral de NMN em homens e mulheres adultos saudáveis Não causou alterações que excedessem as variações fisiológicas (incluindo antropometria, parâmetros hematológicos, bioquímicos, urinários e composição corporal) Japão
2Py, N-metil-2-piridina-5-carboxamida; 4Py, N-metil-4-piridona-5-carboxamida; ECG, eletrocardiograma; HOMA-IR, Modelo de Avaliação Homeostática para Resistência à Insulina; NAD, dinucleotídeo de nicotinamida e adenina; NAMN, mononucleotídeo de ácido nicotínico; NMN, mononucleotídeo de nicotinamida; PBMC, célula mononuclear do sangue periférico; SF-36, Pesquisa de Formulário Curto de 36 Itens; VT, limiar ventilatório.
NMN é um nucleotídeo bioativo com peso molecular de 334,22 g/mol e possui configurações α e β, com a configuração β apresentando melhor bioatividade. Possui boa solubilidade em água, e sua solução é ácida. No corpo humano, o NMN pode ser encontrado no tecido placentário, sangue, urina e outros fluidos corporais e está distribuído principalmente no núcleo, mitocôndrias e citoplasma das células. O NMN ocorre naturalmente em uma variedade de vegetais, frutas e carnes, como repolho, tomate, cogumelo, soja, pera, laranja, cereja, camarão, vieiras, carne bovina e salmão. A concentração de NMN varia entre esses alimentos, variando de 0,035 a 1,88 mg/100 g em vegetais, 0,021 a 1,6 mg/100 g em frutas e 0,029 a 0,51 mg/100 g em produtos aquáticos. Os precursores de NAD+ mais estudados em humanos são NA e NAM, coletivamente denominados niacina e/ou vitamina B3. O uso mais fundamental de NAM e NA é proteger contra a pelagra, que pode se desenvolver a partir da deficiência de TRP. O TRP dietético também é classificado como um equivalente de niacina, e 60 mg de TRP são considerados equivalentes a 1 mg de niacina. A dose diária recomendada (RDA) de NA é de 16 e 14 mgNE/d para homens e mulheres adultos, respectivamente. No entanto, uma dose oral excessiva de NAM e NA em humanos pode causar efeitos colaterais, incluindo vasodilatação (30–100 mg/d de NA), dor de cabeça, hipotensão, toxicidade hepática, intolerância à glicose, alterações epigenéticas, bioenergética prejudicada, carcinogênese potencial, visão turva (1,5 g/d de NA) e distúrbios do trato gastrointestinal (náuseas, vômitos, diarreia) (3 g/d de NAM). NR é encontrado em quantidades traço no leite de vaca e tem efeitos benéficos em múltiplas condições em roedores e humanos. Estudos clínicos demonstraram a segurança do NR, com doses orais variando de 100 a 2000 mg/d em ensaios humanos, conforme exibido na Tabela Suplementar 1. Deve-se notar, no entanto, que o consumo excessivo de qualquer substância pode levar à toxicidade. Até agora, os ensaios clínicos humanos existentes não mostraram nenhum efeito colateral de NR e NMN (Tabela 2 e Tabela Suplementar 1). Nem o NMN nem o NR têm uma RDA oficial estabelecida.
Há especulações de que o corpo humano pode obter NMN de fontes alimentares diárias para apoiar a função fisiológica e a biossíntese de NAD+. A quantidade de NMN obtida dos alimentos é provavelmente ≤2 mg/d. No entanto, a concentração de NAD+ é reduzida com a idade no sangue humano. Yang et al. relataram que a concentração de NAD+ no sangue total diminuiu gradualmente com o envelhecimento em homens saudáveis. Clement et al. quantificaram alterações no metaboloma do NAD+ no plasma coletado de indivíduos humanos saudáveis; seus dados mostraram que o NAD+ estava significativa e negativamente correlacionado com a idade de 20 a 87 anos (coeficiente de correlação = −0,93). Portanto, é essencial fornecer NMN de fontes não alimentares para manter um status adequado de NAD+. Em ensaios clínicos humanos com NMN, as doses orais variaram de 100 mg/d a 2000 mg/d, sendo 250 mg/d a dosagem mais comumente empregada. Como suplemento dietético para antienvelhecimento e longevidade, a dose de NMN disponível varia de 50 a 500 mg por cápsula em produtos comerciais (dados da Amazon.com e Ebay.com). Alguns consumidores tomam 2 cápsulas de 150 mg diariamente. A dose de NR disponível varia de 100 a 2000 mg por softgel em produtos comerciais (dados da Amazon.com e Ebay.com). De acordo com os padrões dietéticos da Autoridade Europeia de Segurança Alimentar, o nível máximo de ingestão tolerável (UL) para NA é de 10 mg/d, e o UL para NAM é de 900 mg/d em adultos. O UL para niacina (incluindo NA, NAM e derivados que exibem a atividade biológica da NAM) é de 35 mg/d (Academias Nacionais de Ciências dos EUA). Embora atualmente não exista um UL estabelecido para a ingestão de NR e NMN, com base na equivalência molar, 900 mg de NAM equivalem a 7,37 mmol, enquanto 7,37 mmol de NR ou 7,37 mmol de NMN equivalem a 1889 mg e 2463 mg, respectivamente. No entanto, a segurança dessas doses mais altas não pode ser determinada sem mais estudos toxicológicos e ensaios clínicos envolvendo coortes maiores. Estabelecer níveis seguros recomendados para administração a longo prazo é crucial. Ainda assim, em comparação com a RDA da vitamina B3, a dose suplementar de NMN é muito alta. A prevenção da pelagra é um desfecho diferente em comparação com a otimização do status de NAD+ para estender a saúde ao longo da vida e reduzir a disfunção e doenças relacionadas à idade. A RDA é um padrão mínimo de ingestão estabelecido para prevenir uma doença carencial, portanto, uma comparação direta entre eles pode não fazer muito sentido. No entanto, o NMN deve ser suplementado dentro de uma dose segura, pelo menos abaixo do UL.

Uma tendência recente envolve a combinação de NMN com outros agentes antienvelhecimento. Em comparação com o NMN isolado, o NMN combinado com resveratrol e ginsenosídeos Rh2 e Rg3 apresentou melhor desempenho no aumento das concentrações de NAD+ no coração e músculo esquelético de camundongos. O NMN foi até mesmo considerado como um adjuvante para combater a pandemia de COVID-19; um estudo intitulado “Estudo para avaliar o efeito do NMN como adjuvante ao padrão de atendimento na fadiga associada à infecção por COVID-19” está atualmente em andamento, e os resultados são de interesse (NCT05175768).
Existem vários métodos de síntese para obter NMN de alta pureza, incluindo síntese química, fermentação microbiana e síntese enzimática. A síntese química utiliza substratos como 1,3,5-tri-O-benzoil-β-D-ribofuranose, 1,2,3,5-tetra-O-acetil-D-ribose, nicotinamida, nicotinato de etila e adenosina monofosfato. O NMN é sintetizado por meio de glicosilação de Vorbruggen, cetalização, fosforilação e amonólise. As desvantagens deste método incluem alto custo, produção de subprodutos quirais incontroláveis, reações de múltiplas etapas, baixo rendimento, baixa pureza e o uso de grande quantidade de solventes orgânicos, causando sérios danos ambientais. Por outro lado, a biossíntese é um método de preparação relativamente verde e ecologicamente correto, pois não contém qualquer resíduo de solvente orgânico. Recentemente, diversas abordagens tentaram produzir NMN em Escherichia coli, mas com baixa produtividade e falta de praticidade devido à transferência de massa não inteligente. Quanto à síntese catalisada por bioenzimas, geralmente utiliza nicotinamida e fosforribosil pirofosfato como substratos para gerar NMN sob a catálise da nicotinamida fosforribosiltransferase. O grupo fosfato no NMN é derivado principalmente de moléculas ricas em energia, como ATP ou PRPP. No entanto, o alto custo desses precursores no mercado resulta em um custo de produção mais elevado para o NMN. Li et al. projetaram um biossistema enzimático sintético in vitro para melhorar ainda mais a produtividade e reduzir o custo de produção em um único reator para produzir NMN a partir de amido de baixo custo e NAM. Em um ensaio clínico recente, a MetroBiotech, uma empresa sediada em Boston, revelou que seu medicamento MIB-626 é uma formulação de β-NMN polimórfico único microcristalino.
Embora o NMN tenha demonstrado propriedades antienvelhecimento em modelos celulares e animais, há uma necessidade urgente de ensaios clínicos adicionais para determinar sua segurança e eficácia em humanos. Dado seu status como produto antienvelhecimento mais vendido nos últimos anos, os ensaios clínicos em humanos com NMN geraram considerável interesse. Até o momento, 10 ensaios clínicos em humanos foram publicados (Tabela 2), com mais 13 ensaios concluídos, mas não publicados, e 11 ensaios em andamento (ver Tabela Suplementar 2).
Ensaios Clínicos em Humanos com Suplementação de NMN
Avaliação de segurança
Nos últimos anos, pesquisadores começaram a avaliar a segurança e os efeitos da suplementação de NMN em humanos para determinar se os efeitos observados em células e modelos animais podem ser traduzidos para humanos. Até agora, identificamos 10 ensaios clínicos humanos publicados, embora mais estudos ainda não tenham sido publicados. O primeiro ensaio clínico que avaliou a segurança do NMN em humanos veio da Faculdade de Medicina da Universidade Keio (UMIN000021309) em 2016. Para investigar a segurança do NMN, um estudo de curto prazo foi conduzido em 10 homens saudáveis. Durante cada visita, após jejum noturno, os participantes consumiram oralmente cápsulas de NMN contendo 100, 250 ou 500 mg de NMN às 09:00. Eles foram então monitorados por 5 h em repouso e só podiam beber água livremente. Os resultados do estudo mostraram que a concentração dos metabólitos do NMN (N-metil-2-piridina-5-carboxamida [2Py] e N-metil-4-piridona-5-carboxamida [4Py]) no plasma humano aumentou como resultado do consumo de NMN, mas não houve sintomas clínicos significativos, efeitos prejudiciais ou alterações na frequência cardíaca, pressão arterial, saturação de oxigênio ou temperatura corporal. A administração oral única de NMN até 500 mg foi segura e bem tolerada pelos participantes. Sete outros estudos conduziram ensaios clínicos humanos com as mesmas doses orais de NMN (250 mg uma vez ao dia por 6 ou 12 semanas) ou doses diferentes (300, 600 e 1200 mg uma vez ao dia por 6 semanas; 300 mg uma vez ao dia por 60 dias). A maior dose oral de NMN administrada foi de 1000 mg duas vezes ao dia por 14 dias pela Harvard Medical School. Os achados desses estudos sugerem que a administração oral de NMN é segura e tem boa tolerância. Uma investigação recente examinou a segurança do NMN na forma oral (1250 mg/dia por 4 semanas) em 31 indivíduos saudáveis com idades entre 20 e 65 anos e realizou um teste de Ames. Os resultados revelaram que o NMN é uma substância não mutagênica, segura e bem tolerada. No entanto, a maioria dos participantes selecionados eram indivíduos mais velhos (idade ≥55 anos), e apenas 2 ensaios recrutaram pessoas de meia-idade (idade <40 anos) como participantes parciais, um da Universidade de Esportes de Guangzhou, na China, e o outro da Universidade de Toyama, no Japão. No entanto, acredita-se que as intervenções antienvelhecimento devem ser iniciadas em uma idade comparativamente mais jovem e saudável do que em uma idade muito avançada, o que durará mais tempo.
Portanto, há necessidade de mais investigação e determinação da segurança e da ingestão dietética de referência do NMN em diferentes faixas etárias para administração oral de longo prazo. Além disso, o número de participantes nos ensaios clínicos em humanos realizados até o momento é limitado. Oito estudos incluíram uma faixa de 8 a 66 participantes, o que está principalmente no nível de ensaio clínico de fase I. A Universidade de Tsukuba, no Japão, conduziu o ensaio mais abrangente com 108 idosos como participantes, utilizando um método rigoroso de estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, que mal atingiu o nível de um ensaio clínico de fase II. Além disso, 2 desses ensaios clínicos avaliaram a segurança do NMN oral e a alteração das concentrações de NAD+ e seus metabólitos no sangue. Okabe et al. relataram que as concentrações de NAD+ e NAMN aumentaram significativamente no sangue total após a intervenção com NMN, mas os níveis de NMN, NAAD, NR, nucleosídeo de ácido nicotínico (NAR), NAM, NA e N-metilnicotinamida (MNAM) permaneceram inalterados; no entanto, a frequência de pulso apresentou uma forte correlação positiva com o aumento da concentração de NAD+ no sangue. Embora a razão exata não seja clara, a associação da frequência de pulso com o consumo de energia pode ser uma direção para futuras investigações. Pencina et al. descobriram que uma dose mais alta de NMN estava associada a um aumento mais pronunciado nas concentrações de NMN e NAD+ no sangue e na concentração dos metabólitos do NAD+ (NAM e 2Py) na urina. Três dos ensaios clínicos incluídos nos estudos mencionados acima avaliaram tanto a segurança do NMN oral quanto seus potenciais efeitos antienvelhecimento, bem como as alterações nas concentrações de NAD+ ou seus metabólitos no sangue, PBMCs, plasma, músculo esquelético ou urina.
Se o NMN é aprovado para comercialização como medicamento ou suplemento alimentar, sua segurança para consumo humano é sempre a questão mais importante. Embora nenhum efeito colateral claro tenha sido relatado em ensaios clínicos humanos existentes, poucos estudos relataram os possíveis efeitos tóxicos do NMN. Por exemplo, Di Stefano et al. relataram um efeito prodegenerativo nos axônios após a suplementação de NMN em um modelo de camundongo com neuropatia periférica induzida por quimioterapia. Além disso, eles revelaram a enzima sintetizadora de NMN como um importante novo alvo terapêutico em axonopatias. Nacarelli et al. também descobriram que a suplementação de NMN poderia aumentar o SASP pró-inflamatório em células de senescência induzida por oncogenes e promover a progressão do adenocarcinoma ductal pancreático em um modelo de camundongo impulsionado pelo Kras oncogênico. Além disso, um mimético celular permeável do NMN ativou o SARM1 para produzir ADP-ribose cíclico e induziu a morte celular não apoptótica. No entanto, devido aos dados toxicológicos limitados do NMN, estudos futuros devem focar mais nessa direção.
Avaliação do efeito antienvelhecimento
Sono
A qualidade do sono é um indicador importante dos efeitos de qualquer suplemento na saúde. O primeiro ensaio clínico humano com NMN avaliou a qualidade do sono em 10 homens japoneses saudáveis (idade entre 40 e 60 anos) por meio do índice de qualidade do sono de Pittsburgh. Foram detectados os níveis de NMN e metabólitos de NAD+ (2Py e 4Py) no plasma. Durante o estudo, os pesquisadores administraram NMN (250 mg) ou um placebo uma vez ao dia por 6 ou 12 semanas a 20 homens idosos saudáveis (idade ≥ 65 anos) e monitoraram sua motilidade muscular fisiológica e as concentrações sanguíneas de NAD+. Os resultados mostraram um aumento significativo dependente da dose nos metabólitos de NAD+, mas, infelizmente, o NMN não foi detectável nas amostras de plasma. Além disso, não houve alterações significativas no escore de qualidade do sono antes e após a administração de NMN. Devido à má qualidade do sono em pessoas idosas, a fadiga ocorre frequentemente entre elas e com maior frequência à tarde. Portanto, a qualidade do sono e a fadiga em muitas pessoas idosas com sobrepeso ou obesidade (idade ≥ 65 anos) foram avaliadas por meio do índice de qualidade do sono de Pittsburgh, diário de sono autorrelatado e questionário. Os participantes foram divididos em 2 grupos: um tomou 250 mg de NMN ou placebo diariamente por 12 semanas pela manhã (após acordar até as 12:00) e o outro tomou 250 mg de NMN ou placebo diariamente por 12 semanas à tarde (das 18:00 até a hora de dormir). Os resultados não revelaram diferenças significativas nos testes de qualidade do sono e fadiga antes e após a intervenção. No entanto, os tamanhos de efeito da qualidade do sono e da fadiga no grupo de intervenção à tarde foram maiores do que no grupo de intervenção pela manhã. Resultados semelhantes também foram encontrados no grupo controle com placebo, no qual os tamanhos de efeito no grupo placebo da tarde foram melhores do que no grupo placebo da manhã. A forma dependente do horário do dia da intervenção com NMN pode estar relacionada ao relógio circadiano da biossíntese de NAD+. Nakahata et al. e Ramsey et al. relataram que a concentração de NAD+ (em fibroblastos de embrião de camundongo sincronizados com soro e fígado de camundongo) era a mais baixa entre 12:00 e 20:00 todos os dias, e que CLOCK-SIRT1 e NAMPT regulavam o relógio circadiano da biossíntese de NAD+ em camundongos.
Atividade física
O exercício de resistência aumenta a capacidade aeróbica ao melhorar a função mitocondrial, a função do endotélio vascular e a densidade capilar muscular. Além disso, o NMN também foi relatado como capaz de melhorar a função mitocondrial em vários órgãos metabólicos (como o músculo esquelético), a função do endotélio vascular, a neoangiogênese, a densidade capilar, o fluxo sanguíneo e os níveis de oxigênio solúvel em roedores. Igarashi et al. investigaram os efeitos da intervenção com NMN na atividade física de idosos. Eles observaram a motilidade muscular fisiológica e as concentrações sanguíneas de NAD+ em 20 homens idosos saudáveis (idade ≥65 anos), e NMN (250 mg) ou placebo foi administrado uma vez ao dia por 6 ou 12 semanas. A intervenção com NMN não teve impacto na sensibilidade à insulina, no músculo esquelético e na massa de gordura visceral. No entanto, constatou-se que melhorou significativamente a velocidade da marcha, a força de preensão esquerda e a frequência do teste de levantar da cadeira em 30 segundos. A suplementação oral de NMN aumentou efetivamente as concentrações de NMN e NAD+ no sangue, e um aumento no nível de NR também foi observado, indicando que o NMN pode ser convertido em NR pela CD73. Deve-se notar que o NMN oral também aumentou significativamente o nível de NAMN e NAR, o que não era uma rota para converter NMN em NAD+. O aumento da concentração de NAD+ no sangue pode levar à desamidação do NMN e, em última análise, à formação de NAM; além disso, a desamidação do NMN pela microflora intestinal pode ser outro mecanismo. Em resumo, a pesquisa de Igarashi demonstrou que o NMN era um potencializador eficiente de NAD+ para prevenir disfunções musculares relacionadas ao envelhecimento em humanos. Kim et al. avaliaram o efeito do NMN oral no desempenho físico em idosos, incluindo força de preensão, teste de levantar e sentar 5 vezes (5-STS), timed up and go e caminhada habitual de 5 m. Os resultados do teste 5-STS para todos os grupos após a intervenção mostraram melhora significativa em comparação com aqueles antes da intervenção. O tamanho do efeito da intervenção com NMN à tarde (d = 0,72) foi maior do que o da intervenção matinal (d = 0,40). Nenhuma melhora significativa foi observada em outros itens do teste. No geral, esses achados sugerem o potencial do NMN para melhorar o desempenho físico em idosos.
Os efeitos da intervenção com NMN na atividade física de pessoas de meia-idade foram investigados pelo Departamento de Medicina Esportiva da Universidade de Esportes de Guangzhou, China, e pela Effepharm (Shanghai) Co., Ltd, China. Liao et al. conduziram um ensaio clínico humano duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, que incluiu 48 corredores jovens e de meia-idade treinados recreativamente (com idades entre 27 e 50 anos). Os participantes foram randomizados em 4 grupos, cada um recebendo 300 mg, 600 mg, 1200 mg de NMN ou um placebo por via oral durante 6 semanas. Simultaneamente, todos os participantes realizaram exercícios aeróbicos, incluindo corrida e ciclismo, com sessões de treino de 40 a 60 minutos, 5 a 6 vezes por semana, enquanto tomavam NMN por via oral. Além disso, foi realizado um teste de exercício cardiopulmonar para avaliar a capacidade aeróbica dos corredores; a intervenção com NMN aumentou significativamente o consumo de oxigênio no limiar ventilatório 1 (VT1) e melhorou o consumo de energia no VT1 e VT2. Esses resultados indicam que o treinamento físico combinado com a administração oral de NMN pode ser uma nova estratégia para melhorar o desempenho dos atletas. Huang et al. realizaram um teste de resistência de caminhada de 6 minutos em idosos (idade 40–65 anos) após intervenção com NMN (300 mg/dia por 60 dias). No 30º dia de tratamento, os grupos de intervenção com NMN e placebo apresentaram um aumento de 4,3% e 3,9% na resistência de caminhada, respectivamente. Quando o mesmo tratamento foi continuado por até 60 dias, o grupo de intervenção com NMN mostrou um aumento adicional de 6,5%, enquanto o grupo placebo não apresentou aumento adicional, permanecendo em 3,9%. Embora a diferença entre os grupos de intervenção com NMN e placebo não tenha sido estatisticamente significativa no teste de resistência de caminhada de 6 minutos, foi evidente que o grupo de intervenção com NMN apresentou melhora sustentada na resistência de caminhada do 30º ao 60º dia de tratamento.

Relacionado ao sistema nervoso
Irie et al. avaliaram parâmetros oftálmicos, incluindo acuidade visual, acuidade visual funcional, medição da pressão intraocular e meniscometria. Os resultados não mostraram alterações significativas nos parâmetros oftálmicos antes e após a administração de NMN. Além disso, Igarashi et al. realizaram um teste auditivo e um teste de função cognitiva relativamente simples. Ademais, a capacidade auditiva direita de homens idosos melhorou significativamente, e os autores levantaram a hipótese de que o mecanismo subjacente poderia ser semelhante ao observado em camundongos, onde a suplementação com NMN ativa a proteína SIRT3 e regula a razão glutationa reduzida/oxidada nas mitocôndrias. No entanto, nenhum efeito foi observado na função cognitiva geral no mini-exame do estado mental japonês e na versão japonesa da Avaliação Cognitiva de Montreal.
O diabetes é uma das principais causas de cegueira, amputações, doenças cardíacas, insuficiência renal e morte prematura. Até agora, não existe um método eficaz para curar o diabetes. Um estudo liderado por Yoshino et al. mostrou que o NMN pode aumentar a sensibilidade à insulina muscular, a sinalização da insulina e a remodelação em mulheres com pré-diabetes que estão com sobrepeso ou obesas. Um total de 25 mulheres na pós-menopausa com pré-diabetes foram aleatoriamente designadas para o grupo placebo (n = 12, 250 mg/dia) ou para o grupo de NMN oral (n = 13, 250 mg/dia) por 10 semanas. O estudo avaliou os seguintes indicadores: 1) metabólitos do NMN e concentrações de NAD+ no plasma, PBMCs e músculo esquelético; 2) composição corporal e índices metabólicos basais; 3) o impacto do NMN na sensibilidade à insulina e na sinalização do músculo esquelético; e 4) os efeitos do NMN no perfil global do transcriptoma do músculo esquelético. Surpreendentemente, após a intervenção com NMN, a sensibilidade à insulina dos participantes foi melhorada em 25 ± 7%. Curiosamente, também foi descoberto que uma série de sinais downstream da via da insulina, incluindo a fosforilação da AKT em Ser473 e Thr308, foi desencadeada e a expressão do receptor β do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e outros genes associados à remodelação muscular foi regulada positivamente. Uma vez que a via de sinalização do PDGF foi relatada como potencializadora da fosforilação da AKT estimulada pela insulina e do transporte de glicose no músculo esquelético e em múltiplos tipos celulares em estudos anteriores, isso forneceu uma possível explicação para o efeito do NMN no aumento da sensibilidade à insulina muscular. Além disso, as concentrações de NAD+ não mudaram no músculo esquelético, mas aumentaram significativamente nas PBMCs, e os metabólitos do NAD+ (2Py e 4Py) aumentaram significativamente tanto nas PBMCs quanto no músculo esquelético. Foi observada uma diferença sexual no efeito do NMN na tolerância à glicose em camundongos diabéticos, e as fêmeas foram mais sensíveis que os machos. Embora a causa da diferença sexual ainda não esteja clara, os resultados mostraram que o tratamento com NMN poderia melhorar a tolerância à glicose prejudicada ao melhorar a sensibilidade à insulina ou a secreção de insulina. Além disso, o efeito das diferenças sexuais na tolerância à glicose também precisa ser verificado em ensaios clínicos humanos.
Telômero
O encurtamento dos telômeros é um importante biomarcador do envelhecimento. Foi relatado que o NMN mantém o comprimento dos telômeros no fígado de camundongos. Em outro estudo, Niu et al. examinaram as mudanças no comprimento dos telômeros em 8 homens de meia-idade (com idades entre 45 e 60 anos) antes e após a administração oral de 300 mg/dia de NMN. Eles descobriram que a suplementação com NMN resultou em um comprimento dos telômeros quase duplicado nas PBMCs em 90 dias, indicando um potencial efeito antienvelhecimento. O mecanismo subjacente do NMN no alongamento do comprimento dos telômeros pode estar associado ao aumento da concentração de NAD+ no fígado, estabilizando os telômeros e prevenindo danos teciduais e fibrose de maneira parcialmente dependente da sirtuína-1.
Ensaios Clínicos Concluídos, mas Não Publicados e em Andamento
Também identificamos ensaios clínicos concluídos, mas não publicados, e ensaios clínicos em andamento a partir do clinicaltrials.gov (https://www.clinicaltrials.gov/), da Plataforma de Registro de Ensaios Clínicos Internacionais da OMS (https://trialsearch.who.int) e do UMIN-CTR Search Clinical Trials (https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/index.cgi?function=02). Além disso, foram identificados 13 ensaios clínicos concluídos, mas não publicados, e 11 ensaios clínicos em andamento (Tabela Suplementar 2). Os objetivos desses ensaios abrangeram os seguintes aspectos: 1) avaliar a segurança e a cinética metabólica da intervenção nutricional com NMN em adultos saudáveis (18–70 anos); 2) investigar os efeitos da intervenção nutricional com NMN em diversas doenças (incluindo diabetes, doença crônica, hipertensão, síndrome dos ovários policísticos e insuficiência ovariana prematura); 3) observar os efeitos antienvelhecimento da intervenção nutricional com NMN na pele (incluindo linhas finas e rugas, bolsas sob os olhos, olheiras, textura da pele, umidade, inchaço e luminosidade); 4) estudar alterações em vários níveis hormonais e marcadores de envelhecimento, indicadores de fertilidade masculina, funções cardiovasculares e metabólicas e atividade física; 5) comparar o impacto do NMN e de outros precursores de NAD+ no metaboloma do NAD+ sanguíneo. Embora cada ensaio clínico deva ser registrado em um banco de dados de acesso público, não há obrigação de publicar os resultados. Isso é lamentável, pois os resultados de ensaios clínicos concluídos, mas não publicados, forneceriam informações úteis para examinar a segurança e os efeitos antienvelhecimento da intervenção nutricional com NMN. Assim, é fortemente recomendado que os resultados de qualquer ensaio clínico razoável sejam publicados, e esta deve ser uma responsabilidade dos pesquisadores e das fontes de financiamento, incluindo as indústrias alimentícia e farmacêutica.
Conclusões e Desafios
São necessários ensaios em humanos mais longos, maiores e melhor delineados para investigar a dosagem segura, a tolerância e a frequência da administração de NMN.
Ensaios clínicos em humanos existentes sugerem que a administração oral de NMN é geralmente segura e, embora apenas um número limitado de indicadores tenha sido estudado, os resultados sugerem que o NMN tem potencial como agente antienvelhecimento. No entanto, ainda existem obstáculos que precisam ser abordados antes que produtos contendo NMN possam ser comercializados com confiança.
Estudos mais abrangentes são necessários para elucidar completamente os efeitos benéficos do NMN e os mecanismos subjacentes. Além disso, estudos toxicológicos mecanísticos também são necessários.
Humanos geralmente tomam suplementos por um longo período e, às vezes, pela maior parte da vida. Assim, a questão da segurança a longo prazo deve ser abordada em relação à suplementação de NMN. Além disso, uma população maior/mais diversa deve ser examinada, pois certos efeitos adversos podem ser observados apenas em um número muito pequeno de pessoas. Além disso, resta saber se os efeitos benéficos do NMN foram limitados apenas a um grupo específico ou à população em geral. Por exemplo, a suplementação de NMN aumentou a sinalização de insulina no músculo esquelético, a sensibilidade à insulina e a remodelação muscular em mulheres na pós-menopausa com pré-diabetes, e quanto a outras populações? Finalmente, ensaios clínicos mais bem controlados evitarão resultados tendenciosos.

Algumas questões fundamentais sobre NAD+ e NMN devem ser cuidadosamente abordadas. Diferentes grupos étnicos, faixas etárias, grupos de gênero e grupos de padrões alimentares podem ter diferentes concentrações 'normais' de NAD+. Sem uma definição clara da concentração 'normal', muitos resultados de diferentes estudos podem não ser aplicáveis a outras populações. Assim, uma medição basal em larga escala de NAD+ e NADoma em múltiplas faixas etárias e regiões é necessária para estabelecer o 'padrão ouro'. Além disso, muitas questões permanecem sem resposta, por exemplo, se e em que extensão a concentração de NAD+ no sangue e tecidos deve ser considerada um biomarcador de estado; a necessidade de estudos baseados em população para determinar se as concentrações no sangue e tecidos podem ser consideradas substitutas para disfunção ou risco de doença crônica; e como a suplementação de NMN (ou outros precursores) pode impactar esses aspectos. Também, grandes estudos epidemiológicos precisam mostrar uma relação clara entre a 'deficiência' de NAD+ e resultados de saúde associados à idade. Como observado anteriormente, atualmente existem poucos estudos desse tipo, e sem uma associação clara, o potencial do NMN, ou de outros precursores de NAD+, é grandemente prejudicado.
Nos ensaios clínicos humanos existentes, foram examinados indicadores muito limitados; em particular, desfechos nutricionalmente relevantes estavam ausentes. Por exemplo, se a suplementação de NMN poderia melhorar a absorção de nutrientes, se e como o NMN afeta a atividade das várias enzimas metabólicas; e, como uma área de pesquisa quente nos últimos anos, se o NMN tem alguma influência na microbiota intestinal e se a microbiota intestinal media a função do NMN. Tais tópicos são todos dignos de investigação adicional. Assim, técnicas de ômicas (como a avaliação do transcriptoma, proteoma e metaboloma) devem ser usadas para estabelecer a toxicologia, os efeitos benéficos e as faixas de dose segura do NMN em humanos, incluindo diferentes faixas etárias, estado de saúde e sexo. Além disso, embora NAD+ e metabólitos de NAD+ possam ser detectados no sangue após administração oral de NMN, os efeitos biológicos podem diferir em diferentes tecidos e órgãos. Assim, os efeitos biológicos em diferentes tecidos e órgãos devem ser considerados em estudos futuros. Mais importante ainda, uma melhor compreensão do mecanismo molecular da ação do NMN é um pré-requisito para suas aplicações humanas, o que ajudará a evitar efeitos colaterais indesejados.

Finalmente, uma questão importante a considerar é o hype excessivo em torno do NMN no mercado. Por exemplo, alguns têm promovido o NMN como uma solução para o envelhecimento da pele, e embora um estudo recente tenha mostrado resultados promissores em camundongos, mais pesquisas são necessárias antes que conclusões possam ser tiradas sobre sua eficácia em humanos. Outro estudo mostrou que o NMN reduziu a melanogênese em melanócitos envelhecidos ao diminuir a sinalização de receptores associados à melanogênese. No entanto, ainda não há resultados obtidos a partir desses ensaios clínicos humanos que examinem o efeito antienvelhecimento da pele por intervenção oral ou externa com NMN. Além disso, é bem conhecido que o NMN não pode atravessar diretamente a barreira cutânea devido à sua alta solubilidade em água. No entanto, muitos produtos de cuidados com a pele contendo NMN, incluindo essência, máscara facial, água hidratante e protetor solar, são amplamente vendidos. Assim, há uma necessidade urgente de realizar ensaios clínicos apropriados para determinar os efeitos e a segurança dos suplementos de NMN em diferentes aspectos, para que seus potenciais benefícios possam ser realizados em mais pessoas.

Referências
Colaboradores do GBD 2019 sobre Envelhecimento, Carga global, regional e nacional de doenças e lesões para adultos de 70 anos ou mais: análise sistemática para o estudo de carga global de doenças de 2019
O panorama do envelhecimento
Novos marcadores do envelhecimento: um resumo da reunião de Copenhague sobre envelhecimento de 2022
Alterações relacionadas à idade na estrutura e função cardíaca e arterial em mulheres e homens hipertensos
Nova percepção sobre a senescência celular induzida por dislipidemia na aterosclerose
O papel do mTOR nas doenças relacionadas à idade
Papel protetor das proteínas desacopladoras mitocondriais contra o estresse oxidativo relacionado à idade no diabetes mellitus tipo 2
RNA longo não codificante GAS5 em doenças relacionadas à idade
Integração de caminho no envelhecimento normal e na doença de Alzheimer
NAD+ no envelhecimento, metabolismo e neurodegeneração
Sirtuínas e NAD+ no desenvolvimento e tratamento de doenças metabólicas e cardiovasculares
O CD38 dita o declínio de NAD relacionado à idade e a disfunção mitocondrial através de um mecanismo dependente de SIRT3
Metabolismo do NAD+: bioenergética, sinalização e manipulação para terapia
Metabolismo do NAD+ e controle da homeostase energética: um ato de equilíbrio entre mitocôndria e núcleo
A reposição de dinucleotídeo de nicotinamida e adenina (NAD+) atenua a neurotoxicidade induzida por bupivacaína
O dinucleotídeo de nicotinamida e adenina intracelular promove a necroptose induzida por TNF de maneira dependente de sirtuína
O NAD+ extracelular aumenta a capacidade de reparo do DNA dependente de PARP independentemente da atividade da CD73
Transições metabólicas coordenadas e expressão gênica pelo NAD+ durante a adipogênese
Relação do ácido nicotínico e da amida do ácido nicotínico com a língua negra canina
Metabolismo do NAD+ e seus papéis nos processos celulares durante o envelhecimento
Explorando o espaço terapêutico em torno do NAD+
Mononucleotídeo de nicotinamida, um intermediário chave do NAD+, trata a fisiopatologia do diabetes induzido por dieta e idade em camundongos
Recomendações de estilo de vida saudável: os efeitos benéficos se originam da quantidade de NAD+ no nível celular?
A oncoproteína c-MYC, a enzima NAMPT, o inibidor de SIRT1 DBC1 e a desacetilase SIRT1 formam um ciclo de feedback positivo
Metabolismo do NAD+ e estresse oxidativo: o nucleotídeo dourado em uma coroa de espinhos
A restrição calórica prolonga a vida útil da levedura ao reduzir o nível de NADH
Evidências pré-clínicas e clínicas dos precursores de NAD+ na saúde, doença e envelhecimento
Potencial terapêutico de moléculas que aumentam o NAD: evidências in vivo
O declínio do NAD+ induz um estado pseudo-hipóxico que interrompe a comunicação núcleo-mitocondrial durante o envelhecimento
O comprometimento de uma rede de sinalização NAD+-H2S endotelial é uma causa reversível do envelhecimento vascular
O mononucleotídeo de nicotinamida melhora a senescência em células epiteliais alveolares
A suplementação com mononucleotídeo de nicotinamida protege a função intestinal em camundongos envelhecidos e células senescentes induzidas por D-galactose
Efeito da administração oral de mononucleotídeo de nicotinamida em parâmetros clínicos e níveis de metabólitos de nicotinamida em homens japoneses saudáveis
O mononucleotídeo de nicotinamida aumenta a sensibilidade à insulina muscular em mulheres pré-diabéticas
Nampt/PBEF/Visfatin regula a secreção de insulina nas células beta como uma enzima biossintética sistêmica de NAD
Dinucleotídeo de nicotinamida e adenina: além de uma coenzima redox
O NAD cerebral está associado à produção de energia ATP e à renovação de fosfolipídios de membrana em humanos
NAD(H) na transdução de energia mitocondrial: implicações para a saúde e a doença
Fatores que controlam o mecanismo de reações não-redox do NAD+
Uma dieta rica em gordura e NAD+ ativam Sirt1 para resgatar o envelhecimento prematuro na síndrome de Cockayne
Abertura direta do canal TRPM2 por cADPR através de interações específicas com o bolsão de ligação de ADPR
Terapia senolítica alivia senescência de células progenitoras de oligodendrócitos associada a Aβ e déficits cognitivos em um modelo de doença de Alzheimer
A poli(ADP-ribose)polimerase-1 modula as respostas microgliais ao β-amiloide
Segundos mensageiros de dinucleotídeos de adenina e sinalização de cálcio em linfócitos T
O tratamento com nicotinamida reduz os níveis de estresse oxidativo, apoptose e atividade de PARP-1 em modelo de doença de Alzheimer induzido por Aβ(1-42) em ratos
NAD+ mais regula o destino das células Treg e promove a sobrevivência de aloenxertos via produção sistêmica de IL-10 que é independente de células T CD4+ CD25+ Foxp3+
Efeitos do inibidor da poli(ADP-ribose) polimerase 3-aminobenzamida na barreira hematoencefálica e nos neurônios dopaminérgicos de ratos com doença de Parkinson induzida por lipopolissacarídeo
A ativação da poli(ADP-ribose) polimerase medeia o parkinsonismo induzido por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP)
A poli(ADP-ribose) polimerase 1 e a proteína quinase ativada por AMP medeiam a degeneração progressiva de neurônios dopaminérgicos em um modelo de camundongo da doença de Parkinson
A suplementação de NAD+ normaliza características-chave da doença de Alzheimer e respostas a danos no DNA em um novo modelo de camundongo AD com deficiência de reparo de DNA introduzida
O mononucleotídeo de nicotinamida inibe a ativação de JNK para reverter a doença de Alzheimer
O homólogo SIRT6 do Sir2 de camundongo é uma ADP-ribosiltransferase nuclear
O mononucleotídeo de nicotinamida protege contra o comprometimento cognitivo e a morte neuronal induzidos por oligômeros de beta-amiloide
O ribosídeo de nicotinamida, um nutriente traço em alimentos, é uma vitamina B3 com efeitos no metabolismo energético e neuroproteção
Hidrólise de NADP+ pela CD38 plaquetária na ausência de síntese e degradação de 2'-fosfato de ADP-ribose cíclico
Melhorar a proteostase mitocondrial reduz a proteotoxicidade do β-amiloide
A mitofagia inibe a patologia de beta-amiloide e tau e reverte os déficits cognitivos em modelos de doença de Alzheimer
Melhorar o metabolismo de salvamento de NAD+ é neuroprotetor em um modelo PINK1 da doença de Parkinson
Expansão de células T citotóxicas CD8+ CD28− em pessoas com envelhecimento saudável, incluindo centenários
Células T CD28−: seu papel no declínio da função imune associado à idade
Altas doses de nicotinamida previnem a disfunção mitocondrial oxidativa em um modelo celular e melhoram o déficit motor em um modelo de Drosophila da doença de Parkinson
A síntese de novo de NAD+ em macrófagos especifica a função imune no envelhecimento e inflamação
O metaboloma de NAD+ plasmático é desregulado no envelhecimento "normal"
Alterações associadas à idade no estresse oxidativo e no metabolismo de NAD+ em tecido humano
A deficiência hepática de NAD+ como alvo terapêutico para doença hepática gordurosa não alcoólica no envelhecimento
O envelhecimento saudável e a função muscular estão positivamente associados à abundância de NAD+ em humanos
Espectroscopia de 1H MR de voxel único de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) cerebral em humanos a 7T usando uma bobina de volume de 32 canais
O ensaio de NAD in vivo revela os conteúdos intracelulares de NAD e o estado redox no cérebro humano saudável e suas dependências da idade
NAD+ no envelhecimento: mecanismos moleculares e implicações translacionais
NAD+ e sirtuínas no envelhecimento e na doença
O inibidor de PARP1 (PJ34) melhora a função de células progenitoras endoteliais induzidas pelo envelhecimento, preservando os níveis intracelulares de NAD+ e aumentando a atividade de SIRT1
A ativação da sinalização NAMPT induzida por nicotinamida mononucleotídeo agravou a artrite induzida por adjuvante em ratos, afetando a diferenciação de células imunes periféricas
Metabolismo do NAD+ na saúde cardíaca, envelhecimento e doença
Farmacologia e implicações potenciais dos precursores de nicotinamida adenina dinucleotídeo
Metabolismo prejudicado da nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) no diabetes e em tecidos diabéticos: implicações para o tratamento com compostos relacionados à nicotinamida
Insight sobre a homeostase da nicotinamida adenina dinucleotídeo como uma via metabólica alvo no câncer colorretal
Declínio do NAD+ relacionado à idade
Restaurar a entrada nuclear da Sirtuína 2 em células progenitoras de oligodendrócitos promove a remielinização durante o envelhecimento
A administração de nicotinamida mononucleotídeo restaura a homeostase redox através do eixo Sirt3-Nrf2 e protege camundongos idosos de lesão hepática induzida por estresse oxidativo
A administração oral de nicotinamida mononucleotídeo aumenta o nível de nicotinamida adenina dinucleotídeo no cérebro de um animal
Distribuição da nicotinamida mononucleotídeo após injeção intravenosa em camundongos normais e com acidente vascular cerebral isquêmico
A suplementação com nicotinamida mononucleotídeo (NMN) e produto rico em NMN alivia distúrbios do sono induzidos por p-clorofenilalanina
A nicotinamida mononucleotídeo melhora a função espermatogênica em camundongos diabéticos induzidos por estreptozotocina através da modulação da via glicolítica
A beta-nicotinamida mononucleotídeo (NMN) administrada por injeção intraperitoneal medeia a proteção contra danos cutâneos induzidos por UVB em camundongos
Efeitos neuroprotetores e mecanismos de ação da nicotinamida mononucleotídeo (NMN) em um modelo degenerativo de fotorreceptores de descolamento de retina
A suplementação com nicotinamida mononucleotídeo reverte a qualidade decrescente de oócitos envelhecidos maternalmente
A suplementação com nicotinamida mononucleotídeo (NMN) promove um perfil de expressão de miRNA antienvelhecimento na aorta de camundongos idosos, prevendo rejuvenescimento epigenético e efeitos antiaterogênicos
A suplementação com nicotinamida mononucleotídeo (NMN) promove o rejuvenescimento neurovascular em camundongos idosos: impressão digital transcricional da ativação de SIRT1, proteção mitocondrial, efeitos anti-inflamatórios e antiapoptóticos
A nicotinamida mononucleotídeo alivia a perda óssea induzida por alumínio ao inibir o inflamassoma TXNIP-NLRP3
A nicotinamida mononucleotídeo e a melatonina aliviam o comprometimento cognitivo induzido pelo envelhecimento através da modulação da função mitocondrial e apoptose no córtex pré-frontal e hipocampo
A suplementação com nicotinamida mononucleotídeo (NMN) resgata a função endotelial cerebromicrovascular e as respostas de acoplamento neurovascular e melhora a função cognitiva em camundongos idosos
A nicotinamida mononucleotídeo preserva a função mitocondrial e aumenta a sobrevivência no choque hemorrágico
A reposição de NAD com mononucleotídeo de nicotinamida protege a integridade da barreira hematoencefálica e atenua a transformação hemorrágica tardia induzida pelo ativador do plasminogênio tecidual após isquemia cerebral
O mononucleotídeo de nicotinamida atenua a lesão cerebral após hemorragia intracerebral ativando a via de sinalização Nrf2/HO-1
O mononucleotídeo de nicotinamida requer SIRT3 para melhorar a função cardíaca e a bioenergética em um modelo de cardiomiopatia da ataxia de Friedreich
A administração de curto prazo de mononucleotídeo de nicotinamida preserva a homeostase mitocondrial cardíaca e previne a insuficiência cardíaca
A suplementação com mononucleotídeo de nicotinamida reverte a disfunção vascular e o estresse oxidativo com o envelhecimento em camundongos
A administração de longo prazo de mononucleotídeo de nicotinamida mitiga o declínio fisiológico associado à idade em camundongos
Comparação direta do tratamento de curto prazo com o precursor de NAD+ mononucleotídeo de nicotinamida (NMN) e 6 semanas de exercício em camundongos fêmeas obesas
Normalização do equilíbrio redox de NAD+ como terapia para insuficiência cardíaca
O mononucleotídeo de nicotinamida inibe a degradação de NAD+ pós-isquêmica e melhora drasticamente o dano cerebral após isquemia cerebral global
Efeito do mononucleotídeo de nicotinamida nos déficits respiratórios mitocondriais cerebrais em um modelo murino relevante para a doença de Alzheimer
Elevação do nível de NAD no sangue após exercício moderado em mulheres jovens e camundongos
A resistência ao exercício de resistência à cardiomiopatia lipotóxica está associada à ativação da via cardíaca NAD+/dSIR2/PGC-1 alfa em Drosophila idosa
Regulação específica do depósito do metabolismo de NAD+/SIRTs identificada no tecido adiposo de camundongos em resposta à alimentação com dieta rica em gordura ou restrição calórica
A restrição dietética envolve mecanismos dependentes de NAD+ e uma mudança em direção ao metabolismo oxidativo
NAD+ controla a reprogramação circadiana através da translocação nuclear de PER2 para combater o envelhecimento
Ritmos circadianos comportamentais e metabólicos alterados em camundongos com oscilação de NAD+ interrompida
A regulação negativa de CD38 modula os níveis de NAD+ e NADP(H) em tecidos adiposos termogênicos
A inibição de CD38 e a suplementação de ribosídeo de nicotinamida melhoram a neuroinflamação microglial e astrocítica induzida por lipopolissacarídeo aumentando o NAD
O inibidor de PARP rucaparibe induz alterações nos níveis de NAD em células e tecidos hepáticos avaliados por MRS
Otimização de uma série contendo ureia de ativadores da nicotinamida fosforribosiltransferase (NAMPT)
Efeitos reguladores das vias metabólicas de NAD+ na atividade da sirtuína
Os produtos químicos neuroprotetores P7C3 funcionam ativando a enzima limitante da taxa na via de salvamento de NAD
Um estudo piloto investigando alterações no metaboloma de NAD+ no plasma e na urina humana durante uma infusão intravenosa de NAD de 6 horas
Efeito da ingestão de 12 semanas de mononucleotídeo de nicotinamida na qualidade do sono, fadiga e desempenho físico em adultos japoneses mais velhos: um estudo randomizado, duplo-cego controlado por placebo
O estudo NADPARK: um ensaio randomizado de fase I de suplementação de ribosídeo de nicotinamida na doença de Parkinson
A suplementação crônica de nicotinamida ribosídeo é bem tolerada e eleva os níveis de NAD+ em adultos saudáveis de meia-idade e idosos
A suplementação com precursores de NAD+ (L-triptofano, ácido nicotínico e nicotinamida) não afeta a função mitocondrial ou a função muscular esquelética em adultos mais velhos fisicamente comprometidos
MIB-626, uma formulação oral de um polimorfo único microcristalino de β-nicotinamida mononucleotídeo, aumenta a nicotinamida adenina dinucleotídeo circulante e seu metaboloma em adultos de meia-idade e idosos
Homeostase do NAD+ na saúde e doença humana
Níveis reduzidos de NAD no músculo esquelético e maior fragilidade fisiológica estão associados à coinfecção viral em adultos assintomáticos de meia-idade
Associação entre níveis de NAD+ e anemia em mulheres em um estudo de base comunitária
Relação entre a concentração de NAD+ no sêmen e o envelhecimento reprodutivo em homens com normozoospermia: um estudo de coorte
Análise integrada de citocinas e metabólitos revela reprogramação imunometabólica em pacientes com COVID-19 com implicações terapêuticas
Análise quantitativa dos fluxos de síntese e degradação do NAD
A nicotinamida oral protege contra a imunossupressão induzida por radiação ultravioleta em humanos
A nicotinamida ribosídeo é única e oralmente biodisponível em camundongos e humanos
A nicotinamida ribosídeo aumenta o metaboloma de NAD+ no músculo esquelético humano envelhecido e induz assinaturas transcriptômicas e anti-inflamatórias
Um estudo aberto, não randomizado, da farmacocinética do suplemento nutricional nicotinamida ribosídeo (NR) e seus efeitos nos níveis sanguíneos de NAD+ em voluntários saudáveis
Aumentar o nível de NAD suprime a ativação inflamatória de PBMCs na insuficiência cardíaca
Aumentar o NAD+ atenua o IFN tipo I induzido por TLR4 em monócitos de controle e de lúpus eritematoso sistêmico
Segurança e tolerabilidade da nicotinamida ribosídeo na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, JACC Basic Transl
A nicotinamida ribosídeo oral eleva o NAD+ e reduz biomarcadores de patologia neurodegenerativa em vesículas extracelulares plasmáticas enriquecidas para origem neuronal
A nicotinamida ribosídeo melhora a biogênese mitocondrial muscular, a diferenciação de células satélite e a microbiota intestinal em um estudo com gêmeos
Segurança e metabolismo da administração de longo prazo de NIAGEN (cloreto de nicotinamida ribosídeo) em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de adultos saudáveis com sobrepeso
A suplementação com nicotinamida ribosídeo altera a composição corporal e as concentrações de acetilcarnitina no músculo esquelético em humanos obesos saudáveis
A administração oral de nicotinamida mononucleotídeo é segura e aumenta eficientemente os níveis sanguíneos de nicotinamida adenina dinucleotídeo em indivíduos saudáveis
A suplementação crônica com nicotinamida mononucleotídeo eleva os níveis sanguíneos de nicotinamida adenina dinucleotídeo e altera a função muscular em homens idosos saudáveis
A nicotinamida ribosídeo não altera a respiração mitocondrial, o conteúdo ou a morfologia no músculo esquelético de homens obesos e resistentes à insulina
Um ensaio clínico randomizado controlado por placebo de ribosídeo de nicotinamida em homens obesos: segurança, sensibilidade à insulina e efeitos de mobilização de lipídios
A suplementação aguda de ribosídeo de nicotinamida melhora a homeostase redox e o desempenho ao exercício em idosos: um estudo cruzado duplo-cego
A suplementação de mononucleotídeo de nicotinamida melhora a capacidade aeróbica em corredores amadores: um estudo randomizado, duplo-cego
Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de desenho paralelo, controlado por placebo para avaliar a eficácia e segurança de uthever (suplemento NMN), uma suplementação administrada oralmente em adultos de meia-idade e idosos
Os impactos da suplementação de curto prazo de NMN no metabolismo sérico, microbiota fecal e comprimento dos telômeros na fase pré-envelhecimento
Ácido nicotínico: considerações clínicas
Nicotinamida para fotoproteção e quimioprevenção do câncer de pele: uma revisão de eficácia e segurança
Eficácia e segurança da nicotinamida em pacientes em hemodiálise: o estudo NICOREN
Grupo do European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT), European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT): um ensaio randomizado controlado de intervenção antes do início do diabetes tipo 1
Suplementação de nicotinamida em pacientes diabéticos com doença hepática gordurosa não alcoólica: ensaio clínico randomizado controlado
Terapia com NAD+ em distúrbios degenerativos relacionados à idade: uma análise de benefício/risco
O β-mononucleotídeo de nicotinamida, um composto candidato antienvelhecimento, é retido no corpo por mais tempo que a nicotinamida em ratos
Ácido nicotínico, nicotinamida e ribosídeo de nicotinamida: uma avaliação molecular das vitaminas precursoras de NAD+ na nutrição humana
Intermediários de NAD+: a biologia e o potencial terapêutico de NMN e NR
Papel emergente do ribosídeo de nicotinamida na saúde e nas doenças
Ribosídeo de nicotinamida - o estado atual da pesquisa e usos terapêuticos
Inibição do silenciamento e envelhecimento acelerado pela nicotinamida, um suposto regulador negativo de sir2 de levedura e SIRT1 humano
Slc12a8 é um transportador de mononucleotídeo de nicotinamida
Ausência de evidência de que Slc12a8 codifica um transportador de mononucleotídeo de nicotinamida
NRK1 controla o metabolismo do mononucleotídeo de nicotinamida e do ribosídeo de nicotinamida em células de mamíferos
Reversão da disfunção endotelial pelo mononucleotídeo de nicotinamida via conversão extracelular em ribosídeo de nicotinamida
As quinases do ribosídeo de nicotinamida apresentam redundância na mediação do metabolismo do mononucleotídeo de nicotinamida e do ribosídeo de nicotinamida em células musculares esqueléticas
A deleção da topoisomerase 1 em neurônios excitatórios causa instabilidade genômica e neurodegeneração de início precoce
Os transportadores de nucleosídeos equilibrativos medeiam a importação de ribosídeo de nicotinamida e ribosídeo de ácido nicotínico para células humanas
Interações hospedeiro-microbioma na desamidação do mononucleotídeo de nicotinamida (NMN)
Determinação de mononucleotídeo de nicotinamida em materiais alimentícios naturais por cromatografia líquida de alta eficiência-espectrometria de massas
Intoxicação por niacina de bagels de pumpernickel - Nova York
Uma revisão da nicotinamida: tratamento de doenças de pele e potenciais efeitos colaterais
O tratamento de enxaquecas e cefaleias tensionais com niacina intravenosa e oral (ácido nicotínico): revisão sistemática da literatura
Hiperglicemia reversível grave como consequência da terapia com niacina
Efeitos oculares adversos associados à terapia com niacina
Toxicidade hepática de preparações de niacina não modificadas e de liberação prolongada
Descobertas da nicotinamida ribosídeo como nutriente e genes NRK conservados estabelecem uma via independente de Preiss-Handler para NAD+ em fungos e humanos
Avaliação de segurança da administração oral de beta-nicotinamida mononucleotídeo em homens e mulheres adultos saudáveis
Associação dos níveis de NAD+ no sangue total humano com o envelhecimento
Autoridade Europeia de Segurança Alimentar (EFSA)
Melhora da distribuição tecidual específica e do potencial de biotransformação da nicotinamida mononucleotídeo em combinação com ginsenosídeos ou resveratrol
Engenharia metabólica de Escherichia coli para a biossíntese otimizada de nicotinamida mononucleotídeo, um cofator redox não canônico
Projeto metabólico para a produção seletiva de nicotinamida mononucleotídeo a partir de glicose e nicotinamida
Uma biocatálise artificial em cascata multienzimática para a biomanufatura de nicotinamida mononucleotídeo a partir de amido e nicotinamida em um único recipiente
Uma síntese química de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+)
Uma síntese química eficiente de nicotinamida ribosídeo (NAR) e análogos
Síntese estereosseletiva de nicotinamida beta-ribosídeo e análogos de nucleosídeos
Síntese de análogos de nicotinamida adenina dinucleotídeo do tipo fosfodiéster
Síntese biológica de nicotinamida mononucleotídeo
Produção de beta-nicotinamida mononucleotídeo (NMN) em Escherichia coli
Biossíntese de um nicotinamida mononucleotídeo terapeuticamente importante através de uma cepa de Escherichia coli modificada com fosforribosil pirofosfato sintetase 1 e 2
A NMN desamidase retarda a degeneração walleriana e resgata defeitos axonais causados pela deficiência de NMNAT2 in vivo
Um aumento no precursor de NAD, nicotinamida mononucleotídeo (NMN), após lesão promove a degeneração axonal
O metabolismo do NAD+ governa o secretoma pró-inflamatório associado à senescência
Um mimético permeável à célula do NMN ativa o SARM1 para produzir ADP-ribose cíclico e induzir morte celular não apoptótica
Controle circadiano da via de salvamento do NAD+ por CLOCK-SIRT1
Ciclo de feedback do relógio circadiano através da biossíntese de NAD+ mediada por NAMPT
A ativação de SIRT3 pelo precursor de NAD, nicotinamida ribosídeo, protege contra a perda auditiva induzida por ruído
A nicotinamida ribosídeo protege contra a perda auditiva induzida por ruído ao recuperar as sinapses dos bastonetes das células ciliadas
A fosforilação de Akt induzida por PDGF não ativa o NF-κB em células musculares lisas vasculares humanas e fibroblastos
Defeitos independentes de IRS1 definem nós principais da resistência à insulina
Telômeros como biomarcadores para envelhecimento e doenças relacionadas à idade
A disfunção dos telômeros induz a repressão da sirtuína que impulsiona a doença dependente de telômeros
Nicotinamida mononucleotídeo reduz a produção de melanina em melanócitos envelhecidos ao inibir a sinalização de cAMP/Wnt

Contribuições dos autores

As responsabilidades dos autores foram as seguintes—QS, XFZ, XQZ, JY: conceituação; QS: redação do manuscrito; QS, SSL: elaboração de figuras; QS, XFZ: fornecimento de tabelas; XFZ, XQZ, JY: revisão do manuscrito; e todos os autores: leram e aprovaram o manuscrito final.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Financiamento

Este trabalho foi apoiado em parte por bolsas da (Nos. 31971138, 32270186 e 62202136), (LZ19H260001 e LQY20F030001) e (No. 2022506699).

Dados suplementares

A seguir, estão os dados suplementares deste artigo:

Dados suplementares deste artigo podem ser encontrados online em https://doi.org/10.1016/j.advnut.2023.08.008.