pmid: "36675988"
title: "Co-Metabolismo de Produtos Naturais e o Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro em Doenças Relacionadas à Idade."
authors: "Obrenovich M, Singh SK, Li Y, Perry G, Siddiqui B, Haq W, Reddy VP"
journal: "Life (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2022 Dec 23"
doi: "10.3390/life13010041"
source: "PMC Full Text"
Co-Metabolismo de Produtos Naturais e o Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro em Doenças Relacionadas à Idade.
Autores
Obrenovich M, Singh SK, Li Y, Perry G, Siddiqui B, Haq W, Reddy VP
Periodico
Life (Basel, Switzerland) (2022 Dec 23)
Conteudo
Cometabolismo de Produtos Naturais e o Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro em Doenças Relacionadas à Idade
Abordagens de medicina alternativa complementar estão se tornando tratamentos de doenças na prática médica padrão. Muitos desses conceitos estão sendo adotados na prática padrão e na medicina ortomolecular. Doenças relacionadas à idade, em particular os distúrbios neurodegenerativos, são especialmente difíceis de tratar e uma cura é provavelmente uma expectativa distante para muitas delas. Desviar a atenção dos produtos farmacêuticos para os fitoterápicos e "microrganismos como medicamentos" representa uma mudança de paradigma e novas abordagens para intervenção e manejo de doenças relacionadas à idade e efeitos posteriores do envelhecimento. Embora tenham suas próprias patologias únicas, um crescente corpo de evidências sugere que a doença de Alzheimer (DA) e a demência vascular (DV) compartilham patologia e características comuns. Além disso, processos metabólicos normais contribuem para o envelhecimento prejudicial e doenças relacionadas à idade, como a DA. Reconhecer o papel que as vias cerebrais e cardiovasculares desempenham na DA e nas doenças relacionadas à idade representa um denominador comum em sua patobiologia. Compreender como alimentos prosaicos e medicamentos são cometabolizados com a microbiota intestinal (GMB) avançaria a medicina personalizada e representa uma mudança de paradigma em nossa visão da fisiologia e bioquímica humana. Estender esse avanço para incluir uma nova fisiologia para as doenças avançadas relacionadas à idade forneceria novos alvos de tratamento para comprometimento cognitivo leve, demência e neurodegeneração, e pode acelerar os avanços médicos para essas doenças particularmente devastadoras e debilitantes. Aqui, exploramos alimentos selecionados e seus derivados e sugerimos novas abordagens de tratamento para demência em doenças relacionadas à idade, com foco em reexaminar o papel da GMB.
- Introdução
Alternativas naturais estão sendo exploradas para medicamentos de alto risco no tratamento de doenças relacionadas ao envelhecimento. As doenças neurodegenerativas relacionadas à idade têm poucos tratamentos e nenhuma cura eficaz até o momento. Durante o envelhecimento, várias doenças se tornam mais prevalentes. A doença de Alzheimer é a doença neurodegenerativa mais comum e a demência vascular é a segunda demência relacionada mais comum na América, e sua prevalência está aumentando em outros países desenvolvidos. Devido à sua natureza prolongada e progressiva, a DA e outras condições neurodegenerativas aumentam com a idade. A DA é uma doença devastadora em idosos, que começa antes dos sinais prodrômicos, leva a um declínio na capacidade cognitiva e comportamental, reduz a capacidade funcional, prejudica a independência e, eventualmente, resulta em morte. A microbiota intestinal, prebióticos, probióticos, simbióticos, abordagens nutricionais ou outras têm potencial para modificar condições recalcitrantes e debilitantes e podem ajudar a diminuir os efeitos prejudiciais do envelhecimento. A DA leva a um declínio cognitivo e comportamental progressivo em idosos e com o avanço da idade. Embora existam tratamentos, o fato decepcionante é que não há curas verdadeiramente promissoras no horizonte imediato e, portanto, é extremamente importante focar em pesquisa básica e novas terapêuticas baseadas em evidências com potenciais benefícios comprovados para retardar o início desta doença prolongada. A Alzheimer’s Disease International estima que o número de pessoas vivendo com demência em todo o mundo aumentará para 65,7 milhões até 2030 e 115,4 milhões até 2050, desde que vivamos até décadas mais avançadas da vida. DeKosky e colegas estimaram que mesmo um atraso no início da doença por 5 anos poderia reduzir o número de casos de demência em aproximadamente 50% após várias décadas. No entanto, DeKosky e colegas não encontraram, em seu trabalho com Ginkgo 120 mg sozinho, que era menos que os 240 mg em outros ensaios, que isso reduzisse o declínio cognitivo em pessoas de 72 a 96 anos de idade. Contudo, mesmo o menor progresso em direção a novos tratamentos ou descobertas seria um avanço bem-vindo e não se deve excluir o papel do EIC na saúde cerebral.
Sabemos que a natureza multifatorial do declínio cognitivo e da DA ou DVa, a partir de nosso trabalho e de muitos outros, pode envolver disfunção mitocondrial e propagadores, como estresse por citocinas ou estresse oxidativo no sistema cardiovascular, cérebro e SNC, incluindo a microvasculatura cerebral e o parênquima, o que resulta no acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ERO) e espécies reativas de nitrogênio (ERN) prejudiciais no cérebro envelhecido. Essas espécies reativas em doenças cerebrovasculares e outras promovem a adesão de leucócitos e células imunes e aumentam a permeabilidade endotelial e de outros compartimentos celulares, resultando em uma cascata de estímulos de lesão crônica em uma série de eventos a jusante. Um evento é o dano mitocondrial, que retroalimenta o estresse oxidativo e outros propagadores de modificação química a jusante. Outras cascatas incluem alterações nas enzimas mitocondriais na parede vascular e nas células do parênquima cerebral e desequilíbrios na atividade de substâncias vasoativas, como diferentes isoformas da óxido nítrico sintase, endotelina-1, vários marcadores de estresse oxidativo e danos ao DNA mitocondrial.
Quando ocorre dano às redes vasculares do cérebro, o oxigênio e os nutrientes não conseguem mais fornecer sustento às células vitais do cérebro, incluindo células da glia e neurônios. Esse dano reorganiza a estrutura natural de suporte para os neurônios e células associadas, causa alterações neuronais irreversíveis, leva à disfunção nas redes cerebrovasculares e, eventualmente, contribui para a demência vascular. É essa patologia vascular que causa os efeitos prejudiciais na demência vascular e, dado que ela frequentemente coexiste com a DA, direcionar tratamentos ao nível vascular pode ajudar a evitar a demência e a DA. O declínio cognitivo progressivo e a eventual morte ainda são inevitáveis neste momento, uma vez que a doença iniciou seu curso. Considerando o quanto essas alterações deletérias afetam a vida de uma pessoa e a do cuidador, a urgência em encontrar um tratamento eficaz é essencial e não deve ser subestimada. No entanto, como a patogênese da DA ainda não é certa, a pesquisa continua em busca de novas formas de enfrentar essa doença e, por mais assustador que possa ser, existem poucos tratamentos ou curas promissores até o momento para a DA e demências relacionadas. Estudos em animais focados na tolerância à hipóxia e à aglicemia revelaram que mecanismos de neuroproteção através da hibernação para DA e DVa são possíveis. Talvez miméticos da hibernação possam ser estabelecidos para oferecer a mesma proteção em seres humanos.
Ao examinar a conexão entre o coração, o cérebro e a vasculatura, encontramos alvos terapêuticos potenciais comuns para doenças relacionadas à idade. Quando adicionamos o papel que o eixo microbiota–intestino–cérebro desempenha, tanto como um novo alvo terapêutico quanto como um contribuinte e modulador metabólico da doença, construímos um caso para uma nova fisiologia do idoso. Os idosos frequentemente não toleram ou metabolizam bem os medicamentos, portanto, consideramos alternativas seguras, naturais, baratas e eficazes aos produtos farmacêuticos e aos tratamentos atuais para demência. Se recorrermos a tratamentos alternativos, como produtos naturais, alimentos prosaicos, exercícios e até mesmo educação superior, descobrimos que essas modalidades estão associadas à proteção contra a DA. Alimentos prosaicos e produtos naturais têm sido usados no tratamento de doenças relacionadas à idade na medicina antiga e recente. Um produto natural que tem despertado muito interesse é o Ginkgo biloba (G. biloba). O Ginkgo biloba, e seus principais compostos constituintes, os ginkgolídeos, tornaram-se uma celebridade no que diz respeito a candidatos a fármacos naturais. Essa estratégia de tratamento decorre de extensas pesquisas que apoiam as propriedades neuroprotetoras dos ginkgolídeos e sua capacidade de melhorar a função cognitiva e mostrar potencial contra a ansiedade na demência e em outros transtornos psiquiátricos. O papel da microbiota intestinal na doença cardiovascular e na rigidez aórtica é destacado pela trimetilamina-N-óxido, ou TMANO, que está ligada a micróbios específicos e induz o endurecimento aórtico e aumenta a pressão arterial sistólica com o envelhecimento em camundongos e humanos na aterosclerose. A TMANO é um produto de oxidação da trimetilamina, que é transformada a partir do metabolismo da colina pela microbiota intestinal através da fosfatidilcolina dietética. As concentrações plasmáticas de TMANO dependem da composição microbiana intestinal, mas principalmente da dieta e da atividade da flavina monooxigenase hepática.
2. Patogênese da Doença de Alzheimer/Demência Vascular e Efeitos do Ginkgo biloba
A doença de Alzheimer é caracterizada pela formação de emaranhados neurofibrilares e pelo acúmulo de peptídeo beta-amiloide (Aβ) anormal ou oligômeros de Aβ solúveis menores e sua deposição em placas senis e neuríticas e no parênquima cerebral e capilares cerebrais. A DA é em grande parte uma doença prolongada, mas a etiologia exata é amplamente desconhecida. No entanto, a idade é apontada como o fator de risco mais forte e a presença de um familiar de primeiro grau também aumenta significativamente o risco de desenvolver DA.
Contudo, essas lesões características são principalmente alterações em estágio terminal e sua natureza prolongada é indicativa da doença, mas não são suficientes e necessárias para que ocorra demência, o que sugere que mecanismos mais precoces estão envolvidos bem antes de quaisquer estágios prodrômicos. O papel de compostos naturais como o Ginkgo biloba na imunomodulação, inflamação e homeostase cardiovascular foi demonstrado como incluindo a atividade antagonista do fator ativador de plaquetas, reduzindo a infiltração de eosinófilos e neutrófilos e aliviando a lesão neuroinflamatória ao inibir a expressão de Lipocalina-2 astrocítica após lesão cerebral isquêmica e acidente vascular encefálico. Em conjunto, isso fornece mais evidências para apoiar o AD como um distúrbio vascular.
Uma das principais indicações terapêuticas potenciais para o uso experimental do extrato de Ginkgo biloba EGb761 é sua capacidade de proteger contra a neurotoxicidade e neuroinflamação induzidas por Aβ, um elemento-chave na patologia da doença de Alzheimer, que também inclui angiopatia amiloide cerebral. Além disso, existe um eixo vascular e cerebrovascular-cerebral no AD incluindo VaD, uma vez que a demência vascular e a doença cardiovascular implicam mecanismos vasculares compartilhados no desenvolvimento e/ou progressão do AD. No desenvolvimento desta doença, a deposição de Aβ no cérebro causa uma estimulação reativa do sistema de defesa do corpo. Nessa defesa, a micróglia residente/macrófagos de infiltração são ativados para eliminar a deposição e concomitantemente produzem uma série de mediadores inflamatórios potencialmente neurotóxicos, o que contribui para a patogênese do AD. Em um estudo analisando a formação anormal do peptídeo beta-amiloide, verificou-se que o Ginkgo biloba tem um efeito antiamiloide de agregação devido ao seu efeito no aumento dos níveis de RNA da transtirretina, um transportador do peptídeo beta-amiloide que diminui a deposição cerebral de amiloide. Além disso, oligômeros amiloides e a formação subsequente de fibrilas podem ser afetados ou interrompidos de muitas maneiras que não são imediatamente evidentes em um estudo clínico, devido à nossa incapacidade de imagear tais mudanças in vivo. Muitos estudos em ratos e in vitro revelam um método alternativo de combater o acúmulo de Aβ modulando a alfa-secretase, a enzima responsável por cortar o peptídeo beta-amiloide e impedir que os fragmentos finais sejam produzidos. Além disso, em seres humanos, o Ginkgo biloba mostrou ter utilidade no tratamento da insuficiência cerebral devido à demência induzida por neurotoxicidade inflamatória, seja por processos degenerativos ou insuficiência vascular.
Outra lesão característica na DA é a hiperfosforilação da proteína tau associada a microtúbulos. Para mimetizar condições patológicas semelhantes à DA e déficits de memória, foram empregados modelos de ratos com hiper-homocisteinemia (HHcy). A baixa ingestão de folato aumenta as concentrações sanguíneas de HHcy, que estão associadas a um desempenho cognitivo ruim na população em geral. A HHcy elevada tem efeitos neurotóxicos e vasotóxicos na DA e demência e pode ser considerada um marcador precoce de declínio cognitivo. A HHcy está implicada em muitas doenças relacionadas à idade, incluindo doenças neurológicas como DA e DVa, doenças cardiovasculares e distúrbios oculares como degeneração macular e retinopatia diabética, mas tem um papel menos definido na demência vascular. Além disso, a HHcy induz disfunção da barreira hematoencefálica (BHE) mediada por inflamação através da ativação do receptor de glutamato N-metil-D-aspartato. A inflamação cerebral induzida por HHcy é um mecanismo de disfunção da BHE e de outras barreiras imunológicas. A HHcy também pode induzir estresse oxidativo, que contribui para danos endoteliais e arteriais, aumenta a fosforilação da proteína tau associada a microtúbulos e promove a formação de coágulos sanguíneos, todos comorbidades do envelhecimento. Embora esses modelos não resultem em deposição de placas senis ou inclusões intracelulares nem recapitulem a condição humana, os modelos roedores são a melhor aproximação para alterações in vivo. Danos ao DNA com apoptose são outra característica prolongada da DA.
Uma lesão característica na EA é a hiperfosforilação da proteína tau. Para explorar a condição de fosforilação, ratos foram injetados com EGb761 ou soro fisiológico como controle simulado, e o estado de dano oxidativo, memória espacial/de aprendizado, nível de proteínas relacionadas à memória, fosforilação da tau, nível/atividade da quinase tau (GSK-β) e da proteína fosfatase 2A (PP2A) foram todos medidos e relatados. Este grupo específico mostrou que o EGb761 poderia antagonizar significativamente o dano oxidativo induzido por HHcy e recuperar as atividades de PP2Ac e GSK3β desreguladas pelo HHcy. Não apenas o EGb761 protegeu contra a neurotoxicidade induzida por Aβ, mas este estudo trouxe resultados promissores com o EGb761 para o tratamento da DA ao diminuir a hiperfosforilação e demonstrar atividade antioxidante. Ao analisar a formação anormal do peptídeo beta-amiloide, descobriu-se que o Ginkgo biloba tem um efeito anti-agregação amiloide devido à sua capacidade de aumentar os níveis de RNA da transtirretina, um transportador do peptídeo beta-amiloide que diminui a deposição cerebral de amiloide. In vitro, o extrato de Ginkgo biloba (GLE) forneceu proteção contra o acúmulo anormal do peptídeo Aβ com deposição no parênquima cerebral e capilares cerebrais. No entanto, a proteína precursora amiloide nativa não é suficiente ou necessária isoladamente para a patologia da DA, e a proteína tau associada a microtúbulos é outro mecanismo que se acredita causar a patologia da DA. Os efeitos do Ginkgo biloba na beta-secretase ou no sistema colinérgico, bem como no aumento de neurotransmissores, devem ser mais explorados, pois ambos estão associados à DA. Nesse sentido, em estudos que visam melhorar a função cognitiva e o controle, verificou-se que os extratos de Ginkgo biloba aumentam os níveis de acetilcolina, dopamina e 5-hidroxitriptamina, além de inibir a ativação da acetilcolinesterase, responsável pela degradação da acetilcolina. O uso de agentes colinérgicos, como os inibidores da acetilcolinesterase (AChE), está sendo atualmente explorado e esses agentes mostraram eficácia e benefício considerável na terapia da DA e da DVa. Os inibidores da AChE incluem donepezila, rivastigmina e galantamina, bem como compostos ativos da erva huperzina. Essa evidência acumulada revela que a deficiência colinérgica contribui para a demência e doença vascular, que podem ser moduladas por drogas como o Z-ligustilideo. Outros produtos naturais, como Hwangryunhaedok-tang (HT), chá preto, chá verde e café, contêm compostos que inibem a acetilcolinesterase, e os metabólitos do chá verde também inibem a beta-secretase, o que poderia prevenir a liberação de peptídeos Aβ da proteína precursora amiloide. No entanto, o café é um inibidor menos eficaz da acetilcolinesterase, não apresentando atividade inibidora da butirilcolinesterase ou da beta-secretase.
A popularidade do uso de Ginkgo biloba decorre, em parte, da constatação de que, até o momento, ele não apresenta grandes eventos adversos, reações ou efeitos colaterais conhecidos, além daqueles devidos ao antagonismo dos mecanismos de coagulação, o que deve ser uma contraindicação em alguns ensaios. Além disso, um estudo mostrou que, quando comparado à monoterapia com donepezila, a taxa de eventos adversos foi menor no grupo do Ginkgo biloba e até mesmo no grupo de combinação, quando comparado ao placebo. Ao contrário da expectativa de que tomar dois medicamentos simultaneamente aumentaria os eventos adversos, este estudo teve o efeito oposto. Na verdade, observou-se melhora nas reações adversas com donepezila quando administrada em conjunto com extratos de Ginkgo biloba. Espera-se que esses achados levem a um renovado interesse nessa área, visando ao desenvolvimento de compostos derivados de Ginkgo como terapêuticos para o tratamento da demência. Empresas de nutrição que buscam comercializar essa nova descoberta podem ajudar a financiar ensaios clínicos e auxiliar essa pesquisa recentemente desenvolvida a acumular mais evidências baseadas em pesquisa para apoiar as alegações de tratamento da demência.
A deposição de β-amiloide está associada à patogênese da DA, em particular ao dano tecidual no cérebro e às células parenquimatosas e neurônios associados. O estresse oxidativo e a neuroinflamação estão associados ao dano causado por essa patologia, que contribui significativamente para a demência e os sintomas deletérios da DA. Uma das citocinas que se encontram aumentadas na DA é a CD38. Essa citocina, expressa por neurônios, astrócitos e células microgliais, é responsável por regular os processos de reparo e inflamação no cérebro; entre outras ações, degrada a nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) e regula a migração de células inflamatórias durante a neuroinflamação. Um estudo examinou a expressão de CD38 na patologia da DA em camundongos deficientes em CD38 e em culturas in vitro. Todos os tratamentos diminuíram as secreções de Aβ das culturas neuronais, reduziram a atividade das secretases β e γ, as enzimas que clivam a proteína precursora amiloide, e reduziram significativamente a carga de placas de Aβ e os níveis de Aβ insolúvel. Isso resultou na atenuação da patologia da DA e na melhora do desempenho no aprendizado espacial e na aprendizagem. Os efeitos neuroprotetores da inibição da CD38 sugerem uma nova abordagem terapêutica para a DA com o GLE. Um dos mecanismos de ação do GLE e de outros flavonoides na DA envolve a atenuação da neuroinflamação mediada pela CD38. Estudos que examinaram flavonoides selecionados relataram que, em baixos níveis moleculares, a CD38 foi inibida por flavonoides, como luteolinidina, kuromanina e luteolina. Outros estudos explorando a kuromanina e a luteolina descobriram que elas poderiam inibir diretamente a CD38, afetando os níveis de NAD na glicólise. Em conjunto, essas descobertas sugerem papéis alternativos para os flavanóis, como aqueles encontrados no GLE, que possuem mecanismos alternativos na modificação das lesões características associadas à patologia da DA, incluindo efeitos no metabolismo neuronal e no estresse glico-oxidativo. Além disso, a microbiota também desempenha um papel fundamental no metabolismo dos flavanóis e deve ser considerada ao atribuir qualquer efeito do GLE na patologia da DA.
Também estão implicadas na DA as vias de sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK). As vias MAPK representam um alvo terapêutico promissor, pois também estão envolvidas em processos inflamatórios e apoptóticos durante a isquemia cerebral e a lesão de reperfusão. Inibidores das vias MAPK estão sendo explorados como estratégia terapêutica para o acidente vascular cerebral isquêmico. Além disso, o bilobalídeo, um constituinte sesquiterpênico triclactônico predominante das folhas de Ginkgo biloba, demonstrou exercer poderosas propriedades neuroprotetoras, que estão intimamente relacionadas tanto a vias anti-inflamatórias quanto antiapoptóticas. Este grupo investigou os papéis neuroprotetores do bilobalídeo em modelos de oclusão da artéria cerebral média e reperfusão e de privação de oxigênio e glicose e reoxigenação da lesão de isquemia/reperfusão cerebral. Eles tentaram confirmar a hipótese de que os efeitos protetores do bilobalídeo ocorriam por meio da modulação de mediadores pró-inflamatórios e das vias MAPK. Seus dados indicaram que os efeitos neuroprotetores do bilobalídeo em seu modelo de lesão cerebral estão associados à inibição da produção de mediadores pró-inflamatórios e à regulação negativa da ativação de JNK1/2 e p38 MAPK.
3. Segurança do Ginkgo biloba, Extratos de GLE e Compostos Semelhantes
Como a árvore decídua mais antiga existente, o Ginkgo biloba, com suas folhas em forma de leque bilobado, é conhecido por sua beleza, longevidade e resistência a patógenos. Em termos de longevidade, pode viver por mais de 1000 anos. O Ginkgo biloba tem uma rica história de uso medicinal que remonta a 5000 anos. Atualmente, é uma opção de tratamento para acidente vascular cerebral isquêmico agudo na China. Foi apenas em meados da década de 1960 que foi introduzido na medicina ocidental pelo médico-farmacêutico alemão Dr. Willmar Schwabe. O extrato padronizado de folha de Ginkgo biloba (EGb761) é tipicamente preparado a partir de folhas verdes secas inteiras, que contêm muitos compostos bioativos. Dois componentes principais se destacam e são em grande parte responsáveis pelos supostos efeitos farmacológicos do GLE (ver Figura 1), a saber, glicosídeos flavonoides e terpenos trilactonas, que representam 24% e 6% do conteúdo total da planta, respectivamente. Outras pequenas moléculas potencialmente benéficas e ácidos fenólicos, incluindo o envelhecimento, estão presentes nos extratos de Ginkgo biloba, que são úteis para o tratamento de comprometimento cognitivo vascular, vertigem, zumbido, retinopatia diabética precoce e degeneração macular senil. O extrato de folha de Ginkgo biloba também é utilizado para o tratamento de inflamação, asma e bronquite.
Uma consideração importante para todos os tratamentos relacionados a superalimentos neste trabalho é o risco de sangramento, que frequentemente está associado a potenciais interações adversas entre alguns dos suplementos fitoterápicos utilizados e medicamentos analgésicos com alimentos naturais e prosaicos, derivados e alguns dos chamados superalimentos — em particular, ginkgo, alho, gengibre, mirtilo, dong quai, ginseng, cúrcuma e casca de salgueiro, bem como com aqueles que contêm cumarina, ou seja, camomila, castanha-da-índia, feno-grego e trevo vermelho. Dito isso, tomar os extratos fitoterápicos ou de alimentos integrais pode limitar o risco. No entanto, o alimento integral de Ginkgo biloba e seus extratos GLE, juntamente com a interação do Ginkgo biloba com anti-inflamatórios não esteroides, poderia complicar o risco de sangramento, uma vez que o uso combinado pode induzir um risco aumentado de sangramento em pacientes sensíveis. Contudo, esses riscos não foram excludentes nos estudos elucidados. Além disso, sabe-se que o uso do extrato integral de Ginkgo biloba, e não simplesmente das frações, pode ser a melhor forma de consumo devido ao efeito sinérgico que ocorre ao consumir as diferentes frações juntas. Curiosamente, o esquilo terrestre em hibernação apresenta um defeito na coagulação, o que pode oferecer pistas sobre os mecanismos neuroprotetores ou mimetizar compostos naturais como os discutidos.
Extratos padronizados comerciais de Ginkgo biloba estão disponíveis no mercado dos EUA como comprimidos revestidos para administração oral, com uma dose diária recomendada de 240 mg, tomada em uma ou duas doses. Uma das contraindicações mais importantes ao suplementar por via oral com Ginkgo biloba é que é contraindicado para qualquer pessoa recebendo anticoagulação, terapia antiplaquetária ou para aqueles com distúrbios hemorrágicos. Isso se deve à capacidade do Ginkgo biloba de formar plaquetas livres ao antagonizar fatores de ativação plaquetária e inibir a agregação plaquetária. A administração é contraindicada em crianças e durante a gravidez e lactação devido aos potenciais efeitos adversos.
A segurança e eficácia dos ginkgolídeos na DA e na DV podem ser encontradas em um ensaio clínico randomizado de Ginkgo biloba com 400 pacientes de 50 anos ou mais com DV ou DA, que receberam um extrato especial EGb761 ou placebo por 22 semanas. Pacientes com pontuação abaixo de 36 no teste de detecção precoce de demência, com discriminação de depressão, e que também pontuaram entre 9 e 23 na bateria Short Syndrome Test e pelo menos 5 no Inventário Neuropsiquiátrico foram selecionados para este ensaio específico. O medicamento foi bem tolerado e os eventos adversos não foram maiores do que os do tratamento com placebo, de acordo com este ensaio clínico focado em segurança. Além disso, o tratamento demonstrou melhorar o funcionamento cognitivo e os sintomas comportamentais em pacientes com características neuropsiquiátricas e comprometimento cognitivo associado à idade ou demência leve a moderada. Como os resultados do tratamento foram essencialmente semelhantes para os subgrupos de DA e DV, os dados apoiam a segurança e eficácia do EGb761 no tratamento dos sintomas cognitivos e não-cognitivos da demência em geral, independentemente de qualquer interferência na coagulação. Um ensaio clínico examinou a eficácia do Ginkgo biloba no funcionamento neuropsicológico de adultos cognitivamente intactos com 60 anos ou mais, designados aleatoriamente para receber 180 mg/dia de GLE ou um placebo diariamente por 6 semanas. Em comparação com o grupo placebo, o grupo que tomou GLE classificou suas habilidades gerais como "melhoradas". Este estudo harmoniza evidências para a potencial eficácia do GLE.
No entanto, os resultados sobre o Ginkgo são mistos. Um estudo maior com três mil e sessenta e nove voluntários da comunidade com 75 anos ou mais, realizado em um total de cinco centros médicos acadêmicos nos Estados Unidos, revelou que 120 mg de GLE duas vezes ao dia não foi eficaz em reduzir a incidência geral de demência. Neste estudo, quinhentos e vinte e três indivíduos desenvolveram demência, com 92% classificados como DA ou DV possível ou provável com evidência de doença vascular cerebral, oferecendo esperança para as vasculopatias na DA e DV. Não sabemos o suficiente sobre por que os resultados foram mistos, mas a má alimentação em idosos e o co-metabolismo do hospedeiro com microbiota intestinal específica podem contribuir ou modular a patogênese da DA e DV, o que poderia explicar quaisquer resultados variantes. No entanto, foi encontrada uma associação entre a composição microbiana intestinal e a rigidez arterial, e o GM tem influência no envelhecimento da vasculatura. Portanto, deve-se considerar o impacto que uma má alimentação tem na composição da microbiota intestinal e na saúde geral dos idosos. Observou-se que, na população idosa acima de 100 anos, os centenários, a estrutura de sua microbiota intestinal humana difere grandemente da de adultos jovens e pessoas de 70 anos. Os centenários foram descritos como tendo um número aumentado de anaeróbios facultativos, levando a um estado inflamatório aumentado.
4. Fluxo Sanguíneo e um Intestino Permeável, Cérebro Permeável na DA, DV e Envelhecimento
Demonstramos uma conexão clara entre DVa e DA centrada na quinase 2 do receptor acoplado à proteína G (GRK2) e na DA, que foi a base para o conceito da conexão coração–cérebro na DA vascular, demência vascular e outras formas da doença de Alzheimer. Além disso, existem vários receptores acoplados à proteína G sensíveis a metabólitos que se ligam a ácidos graxos orgânicos de cadeia curta (AGCCs), que são importantes para a saúde geral do intestino e regulação da resposta imune.
O mecanismo de ação do Ginkgo é, em grande parte, melhorar a perfusão cerebral ou o fluxo sanguíneo. Central para o fluxo sanguíneo é a integridade e sensibilidade das barreiras imunológicas com privilégio sanguíneo ao ambiente ao seu redor. A BHE e/ou a barreira gastrointestinal podem sofrer ruptura e aumento da permeabilidade devido à inflamação circundante ou outros estressores, incluindo estresse oxidativo, possivelmente por meio de disfunção ou alterações mitocondriais. Cada barreira imunológica com privilégio sanguíneo é importante para a proteção de órgãos vitais contra patógenos e outras agressões; uma barreira imunológica natural mantém essa separação do resto do corpo. Essas barreiras imunológicas também funcionam na comunicação celular e no movimento de nutrientes e outros fatores. Além disso, as barreiras imunológicas com privilégio sanguíneo, incluindo a barreira epitelial do trato gastrointestinal e a barreira hematoencefálica, tornam-se significativamente mais permeáveis com o avanço da idade. Conforme afirmado anteriormente, isso pode tornar o SNC mais suscetível a neurotoxinas geradas por microbiota patogênica residente ou ambiental (45), especialmente durante infecção crônica. O envelhecimento e a inflamação alteram progressivamente a permeabilidade da BHE e podem facilitar o aumento da infecção viral cerebral e a colonização por patógenos oportunistas à medida que envelhecemos. Isso não é surpreendente, dado que as demências do tipo vascular são a segunda forma mais comum de demência depois da doença de Alzheimer e tanto a DA quanto a DVa são doenças relacionadas à idade. Além disso, as alterações cerebrovasculares e a deposição associada de peptídeo beta-amiloide no cérebro e em outros lugares devem-se, em parte, à permeabilidade excessiva da barreira hematoencefálica. Além disso, o papel do intestino na disbiose ou na produção de moléculas xenobióticas poderia afetar o SNC e o cérebro tanto na interface da barreira hematoencefálica quanto a partir da disbiose intestinal, o que poderia ser uma causa e uma consequência do aumento dos níveis de estresse oxidativo, uma vez que os anaeróbios prosperam na presença de aceptores de elétrons.
O papel claro das mitocôndrias na hipoperfusão cerebrovascular e modelos demonstram que a disfunção é caracterizada por hipoperfusão cerebral e perda da integridade da barreira hematoencefálica (BHE), e estas ocorrem antes de quaisquer sinais evidentes de DA e nos estágios prodrômicos. Após esse estágio, a patogênese está associada ao aumento da deposição de Aβ nas paredes dos vasos cerebrais e em outros locais. Concomitantemente, ou devido à lesão por hipoperfusão, ocorre dano mitocondrial juntamente com aumento dos estressores oxidativos e produção de ERO/ERN e liberação de proteínas mitocondriais apoptóticas, e consequente indução da degeneração e morte das células endoteliais cerebrais. Essas alterações contribuem para a indução e ativação a jusante do óxido nítrico e do fator de transcrição fator induzível por hipóxia-1α, que regula a resposta a condições hipóxicas, as quais estão envolvidas no processamento amiloide e em mecanismos amiloidogênicos que envolvem a proteína precursora de amiloide-β e, eventualmente, a produção aberrante de Aβ.
Para compreender plenamente como o Ginkgo biloba pode desempenhar um papel no tratamento da DA e da DaV, é importante entender como o fluxo sanguíneo e nossas barreiras epitelial intestinal e hematoencefálica podem ser afetados. Quando há uma interrupção do fluxo sanguíneo para qualquer área do corpo por isquemia oclusiva, como tromboembolismo ou estrangulamento, a área afetada ou perece ou experimenta uma reintrodução do fluxo sanguíneo quando a interrupção é corrigida. No entanto, essa reperfusão causa lesão quando a reintrodução do fluxo sanguíneo leva à produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) e espécies reativas de nitrogênio (ERN) e à formação e propagação de radicais livres. À medida que o fluxo sanguíneo diminui em tecidos com alta demanda de oxigênio, especialmente o cérebro, as ERO e ERN aceleram as alterações patológicas em algumas doenças, incluindo a DA, e danificam proteínas, ácidos nucleicos e lipídios, particularmente os neurônios hipocampais vulneráveis, a vasculatura e a BHE. Tudo isso está, em parte, também envolvido na ruptura da barreira hematoencefálica e/ou da barreira sanguínea gastrointestinal, o que contribui para o chamado intestino permeável e cérebro permeável. Curiosamente, pesquisas mostram que o Ginkgo biloba aumenta o fluxo sanguíneo cerebral, neutraliza os radicais livres, dilata os vasos sanguíneos, diminui a viscosidade sanguínea e a deformabilidade eritrocitária, e pode melhorar a integridade da BHE, provavelmente ao mitigar o estresse oxidativo, já que o Ginkgo biloba demonstrou propriedades antioxidantes. Visar o estresse oxidativo, um dos muitos componentes no cérebro em desenvolvimento de demência, sugere suporte adicional para o Ginkgo biloba ao afetar os mecanismos subjacentes da patologia na DA e na DaV.
Durante a inflamação sistêmica, frequentemente causada por infecção, não diferente de doenças neurológicas, as alterações na barreira hematoencefálica incluem sensibilidade anormal aos efeitos da inflamação sistêmica. Os efeitos da inflamação sistêmica são modulados por citocinas, interleucinas (IL), neutrófilos, leucócitos, ativação da cascata do complemento, complexos de anticorpos, células T e/ou outras respostas imunes mediadas por células. Juntas, as barreiras intestino-sangue e sangue-cérebro fornecem um portal seletivo de difusão que ajuda a monitorar e prevenir a entrada de substâncias e bactérias selecionadas em órgãos e tecidos do hospedeiro. A inflamação decorrente de estressores de citocinas, como o lipopolissacarídeo, pode eventualmente afetar a integridade dessas barreiras, o que pode impactar a saúde cerebral. Por exemplo, a interleucina-1 e a IL-6 podem aumentar a liberação de cortisol pela estimulação do eixo hipotálamo-hipófise do eixo microbiota–intestino–cérebro (MIC), frequentemente observado em pacientes estressados ou deprimidos. Além do microbioma, o micobioma participa da modulação da produção de citocinas. Assim, citocinas produzidas no nível intestinal realmente chegam ao cérebro através da corrente sanguínea. Por exemplo, no autismo, descobriu-se que algumas moléculas podem atravessar a barreira hematoencefálica e modular a estimulação de áreas cerebrais. Essa inflamação sistêmica tem sido associada ao uso de antibióticos, depressão e comorbidades psiquiátricas que ocorrem na doença inflamatória intestinal. À medida que a ruptura da barreira hematoencefálica ocorre devido a reações inflamatórias circundantes, esse chamado cérebro permeável agora leva ao aumento da produção e translocação de proteínas no líquido cefalorraquidiano (LCR). Conforme a permeabilidade continua, também ocorre o movimento de moléculas pequenas, antibióticos e fagócitos para o cérebro. Também relacionado à microbiota intestinal está o seu acesso ao sangue periférico, por exemplo durante sepse e infecções, o que pode levar a doenças graves.
5. Violações da Barreira e a Microbiota
As barreiras imunológicas naturais são importantes para a proteção do nosso cérebro, onde mantêm a separação dos ambientes com privilégio imunológico contra patógenos e o resto do corpo. Com agressões, a BHE pode se romper ou tornar-se permeável, resultando em translocação e infiltração bacteriana. As demências de tipo vascular são a segunda forma mais comum de demência depois da doença de Alzheimer. DA e DV compartilham alterações cerebrovasculares e deposição do peptídeo (Aβ) no cérebro. A importância da violação das barreiras estreitas no sistema gastrointestinal e da barreira hematoencefálica reside em sua ligação com alterações na microbiota intestinal e na associação com doenças neurodegenerativas. Sugerimos que um intestino permeável pode predispor o indivíduo ao aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica e promover neuroinflamação. Evidências agora sugerem que isso se deve, em parte, à permeabilidade da BHE. Além disso, temos observado a translocação de Aβ, proteínas e citocinas, que são encontradas distalmente ao cérebro e, ao mesmo tempo, podem entrar no cérebro através da BHE rompida, causando danos aos neurônios. Além disso, alterações ou violações na composição da microbiota intestinal podem aumentar a permeabilidade da barreira intestino-sangue e levar à inflamação sistêmica imune-ativada a jusante. Exemplos de bactérias que translocam na DA incluem a Porphyromonas gingivalis, que foi observada passando de sítios orais de infecção através dos nervos cranianos olfatório ou trigêmeo para os cérebros de pacientes com doenças neurodegenerativas. Este exemplo apoia a noção de que doenças neurológicas têm uma relação com a microbiota. Além disso, não se trata simplesmente de bactérias, pois o protozoário intracelular Toxoplasma gondii pode cruzar a BHE e causar disfunção neurológica e encefalite, o que sugere que a microbiota pode estar influenciando a função neurológica ao longo do tempo para contribuir com a neurodegeneração.
Para entender como ocorrem mudanças sistêmicas nas violações de órgãos imunoprivilegiados, consideramos mecanismos de integridade da barreira do hospedeiro. O intestino pode influenciar a permeabilidade da barreira hematoencefálica por meio de estresse oxidativo, estresse por citocinas, secreção hormonal derivada do trato gastrointestinal, moléculas pequenas e produção de cofatores metabólicos, e outros mecanismos inflamatórios.
Foi essa patologia da BHE, juntamente com a expressão do receptor transmembranar de produtos finais de glicação avançada (RAGE), que um mecanismo de translocação e a reação de Maillard foram encontrados em pacientes com DA. Além disso, Viena e colegas mostram que o acúmulo de AGEs e a reticulação por glicação de proteínas estruturais da íntima arterial e o estresse oxidativo, juntamente com novos mecanismos mediados pelo N-óxido de trimetilamina, induzem rigidez arterial. Para a patologia da DA, e atuando através de um ciclo de feedback positivo, foi descoberto que, à medida que o peptídeo beta-amiloide se acumulava, a expressão de RAGE aumentava, e à medida que a expressão de RAGE aumentava, também aumentava a ruptura da integridade da BHE.
O envelhecimento e as doenças relacionadas à idade estão inextricavelmente ligados ao metabolismo, e a restrição calórica é a única intervenção antienvelhecimento comprovada até o momento. O que não consideramos completamente é o papel que a microbiota, também referida como nosso segundo genoma, tem no nosso metabolismo de superalimentos, alimentos comuns ou nutrição.
O autor há muito defende um papel para a reação de Maillard, glicação e oxidação acoplada à oxidação catalisada por metais, chamada estresse glico-oxidativo, componentes na patogênese da DA, e agora existe uma forma de DA chamada diabetes tipo IIIc. Essa forma de DA liga inextricavelmente metabolismo, diabetes pancreatogênica e as propriedades exócrinas e digestivas do pâncreas a doenças relacionadas à idade. Nesse sentido, podemos também acrescentar que a microbiota pode desempenhar um papel como parte da interação hospedeiro-microbioma, a saber, o interactoma metabólico microbiota–intestino–cérebro–endócrino.
Ginkgo biloba está ganhando interesse não apenas de uma perspectiva nutricional e bioquímica, mas também de uma perspectiva do eixo microbiota–intestino–cérebro e do intestino permeável–cérebro permeável. Um papel potencial do Ginkgo biloba na ativação e expressão do receptor RAGE e na permeabilidade da BHE foi ilustrado em um estudo in vitro que mimetizou as condições da BHE encontradas em pacientes com doença de Alzheimer. Examinando os efeitos do EGb761, descobriu-se que a regulação positiva da expressão de RAGE foi significativamente revertida com EGb761. A dosagem adicional com EGb761 atenuou a lesão celular, a apoptose, a geração de ROS intracelular, a permeabilidade da BHE e a expressão de RAGE. Isso não apenas sugere um progresso importante nos passos para promover mudanças cognitivas em pacientes com Alzheimer, mas também sugere que essas modalidades podem ajudar a estabilizar a BHE e diminuir o acúmulo de peptídeos Aβ no parênquima cerebral. Essa descoberta sugere que o Ginkgo pode afetar a DA e possível diabetes tipo III-c por meio do receptor RAGE e pode afetar o cérebro, diminuindo os mecanismos de estresse glico-oxidativo, glicação ou glicotoxinas. No entanto, o que não é bem caracterizado, e merece mais estudos, é o efeito de alimentos prosaicos e dos chamados superalimentos, e os produtos naturais que eles representam, como os efeitos que o Ginkgo biloba tem quando co-metabolizado dentro do nosso intestino dinâmico e sua flora colonizadora.
É importante observar que outros alimentos prosaicos e suplementos têm resultados semelhantes in vitro. Alterações histopatológicas que induzem déficits na função do complexo da cadeia respiratória geram disfunção mitocondrial, que está intrinsecamente ligada ao estresse oxidativo. Usando os antioxidantes mitocondriais seletivos acetil-L-carnitina e ácido R-lipoico, o autor publicou suporte para melhora do fluxo sanguíneo cerebral e uma tendência de melhora na função cognitiva em camundongos e ratos transgênicos ApoE4 humanos de maneira dependente da idade, e sugerimos que o Ginkgo pode ter efeitos neuroprotetores semelhantes como um fitocêutico e protetor mitocondrial. Embora os dados sejam bastante heterogêneos, o extrato de Ginkgo biloba parece ser de benefício terapêutico no tratamento de demência leve a moderada de diferentes etiologias, incluindo disfunção mitocondrial. Esses eventos são encontrados no envelhecimento, em doenças relacionadas à idade e na patogênese da neurodegeneração relacionada ao envelhecimento, e a proteção mitocondrial e a subsequente redução do estresse oxidativo são componentes importantes da atividade neuroprotetora do extrato de GLE.
Além disso, quando anticorpos monoclonais foram produzidos contra a proteína α-sinucleína recombinante ou o epítopo 118–123 da α-sinucleína e então aplicados a 180 antígenos de produtos alimentícios comuns, a reação anticorpo–antígeno e a inibição ou reatividade cruzada foram estudadas. Esse grupo descobriu que proteínas alimentares contendo peptídeos mais homólogos à α-sinucleína apresentaram a maior reatividade cruzada, o que sugere um aspecto autoimune na doença de Parkinson e provavelmente em outras doenças cerebrais que envolvem proteinopatias. Além disso, foi demonstrada similaridade molecular com antígenos cerebrais envolvidos em sinucleinopatias entre peptídeos alimentares com epítopos de reatividade cruzada com a α-sinucleína humana. O oposto também poderia ser verdadeiro para as doenças conformacionais, onde a reatividade cruzada a componentes de superalimentos poderia se ligar e inibir formas aberrantes de proteínas e a estrutura β-cruzada estrutural, como amiloide ou filamentos helicoidais pareados. O autor sugere que esse mecanismo poderia ser protetor para doenças neurodegenerativas, como DA e doença priônica, e sugere que compostos como a curcumina poderiam se ligar a estruturas beta-cruzadas ou folhas β-pregueadas ou barril encontradas em muitas proteínas aberrantes, que podem ocorrer durante a patogênese da doença. O produto natural ou o chamado superalimento, curcumina, que é um membro dos compostos diarileptanoides, sofre transformação microbiana. Recentemente, a bioatividade dos metabólitos isolados foi estudada, pois são potencialmente terapêuticos para várias doenças, incluindo doenças neurodegenerativas.
Curiosamente, o Ginkgo biloba compartilha metabólitos secundários biologicamente ativos com outros alimentos comuns. Muitos compostos isolados do Ginkgo biloba foram avaliados quanto à sua atividade antioxidante e comparados ao ácido ascórbico. Os ginkgolídeos e o bilobalídeo (31,3 μg/mL), que são constituintes únicos do Ginkgo biloba, não foram inibidores muito potentes da explosão respiratória, com uma faixa de inibição entre 28% e 37,3%. No entanto, uma forte atividade antioxidante foi observada com flavonoides, mas não com bioflavonoides, e esses pesquisadores descobriram que o grupo hidroxila no anel C (3-OH) conferiu mais atividade antioxidante a compostos como kaempferol, quercetina, miricetina e tamarixetina do que se o grupo funcional estivesse ausente, por exemplo, bioflavonoides, apigenina e 4′-O-metilapigenina. Essa descoberta contradiz outros, que sugeriram que a potência antioxidante aumenta com o número crescente de grupos hidroxila.
Finalmente, a coadministração de GLE com outros fármacos ou modalidades de tratamento seria útil. Por exemplo, na modulação deste tipo de diabetes sob a perspectiva do estresse oxidativo, o fluxo sanguíneo vascular e o metabolismo melhorados poderiam ser examinados com o sensibilizador de insulina metformina, ao qual têm sido atribuídos efeitos antienvelhecimento e muitos efeitos positivos para a saúde. Em camundongos diabéticos, a metformina foi capaz de corrigir o comprometimento da memória e o transporte anormal de Aβ através da BHE. Além disso, o GLE (EGB 761) e a oxigenoterapia hiperbárica, administrados em conjunto, demonstraram melhorar o comprometimento cognitivo e de memória na DA através da via do fator de transcrição nuclear kappa-B. Outro ponto do manuscrito foi considerar o papel da microbiota no estresse oxidativo e nos produtos metabólicos provenientes do cometabolismo com os sistemas do hospedeiro, seja ele diabético ou não.
6. Microbiota Alterada no Processamento de Alimentos Prosaicos e Antibióticos
Com o crescente interesse e movimento para descobrir tratamentos alternativos novos, inovadores e seguros para nossa saúde geral, incluindo a saúde mental e comportamental, a microbiota intestinal anormal e/ou a perda da barreira sanguínea intestinal estão agora sendo associadas a anormalidades na memória, depressão, humor, ansiedade e até mesmo doença de Alzheimer. Nesse sentido, os produtos naturais e as chamadas superalimentos são alvos-chave na exploração futura, juntamente com o MGB, para DA e DVa. A importância dessa consideração abrangente é focar no papel da microbiota na avaliação da etiologia de uma ampla gama de doenças e transtornos neurodegenerativos e neuropsiquiátricos. Esse suporte é fortalecido pelo fato de que alimentos prosaicos são cometabolizados com nossa microbiota juntamente com nossos próprios sistemas metabólicos. Além disso, aminas traço, ácido 5-hidroxiindolacético, ácido homovanílico, serotonina e oxitriptano estão implicados nesse processo, pois são encontrados no SNC dos referidos pacientes afetados, que incidentalmente também podem ser produzidos por bactérias. O mesmo vale para fitocêuticos que têm efeito suspeito ou putativo sobre DA e DVa.
Além disso, a ruptura da barreira hematoencefálica permite o acesso microbiano por transcitose, atravessando células endoteliais microvasculares, pericitos, ou por parasitose entre células ou escondendo-se dentro de uma célula hospedeira, o que pode aumentar a inflamação. Por outro lado, de particular interesse são os micróbios que acessam o sangue periférico ou afetam a BHE, o que pode permitir que proteínas beta-amiloide e citocinas passem para a periferia ou entrem no cérebro para causar danos aos neurônios através dessa ruptura. Reforçando essa ligação, o estudo de outros distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Parkinson e até mesmo o autismo, identificou componentes impulsionados por micróbios em sua patogênese dentro da interação intestino-cérebro-endócrino. Por exemplo, no autismo, descobriu-se que alguns compostos atravessam a BHE e modulam ou estimulam neurônios.
A comunicação entre a microbiota intestinal e o cérebro está ganhando popularidade por seu papel significativo em um amplo espectro de doenças. Por exemplo, após a colonização microbiana com bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta ou após a administração ou suplementação de ácidos graxos de cadeia curta após infecção por C. difficile em um experimento com animais isentos de germes utilizando roedores, foi descoberto que a presença de junções estreitas no trato digestivo dos roedores pode ser melhorada, implicando, assim, o papel no fortalecimento da barreira gastrointestinal. Essas descobertas se somam a um crescente corpo de evidências que mostram que perturbações na BHE estão ligadas a uma perturbação da barreira gastrointestinal e que probióticos poderiam potencialmente prevenir essa perturbação ao melhorar a integridade da BHE e potencialmente restaurar a colonização de micróbios que contribuem para a barreira. Portanto, não se pode ignorar o papel do metabolismo microbiano e da biotransformação na modulação do Ginkgo biloba e de qualquer superalimento ou compostos co-metabolizados com o hospedeiro. Além disso, explorar quais micróbios são os "micróbios certos", ou o "ambiente eimicrobiano", poderia melhorar os resultados para a administração de qualquer produto natural ou seus derivados.
7. Biodisponibilidade, Bioatividade dos Componentes do GLE e Uso de Antibióticos
A folha de Ginkgo biloba contém muitos componentes, mas a maior parte da bioatividade é atribuída às lactonas terpênicas e flavonóis. Muitos constituintes são amplamente não absorvidos em suas formas originais, como as lactonas terpênicas, flavonóis e glicosídeos, alguns dos quais devem ser decompostos em compostos prontamente absorvíveis. É aqui que a microbiota intestinal pode desempenhar um papel significativo, fornecendo enzimas como glicosidases e metabolismo para degradar os glicosídeos e liberar as formas absorvíveis e agliconas.
Nossa dieta, estilo de vida e medicamentos, particularmente antibióticos, influenciam e moldam o microbioma intestinal ao longo da nossa vida. Nesse sentido, o Ginkgo biloba é conhecido por sua resistência a doenças e patógenos graves de plantas. Os achados mostram que pequenas quantidades de extratos brutos de GLE (7.8 ug/mL) possuem atividade inibitória contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas.
Um estudo investigou a atividade antibacteriana e a potência de diferentes frações de solventes de uma gimnosperma do Himalaia, Ginkgo biloba longa, coletada em alta altitude no Kumaun Himalaya, Índia. Os extratos foliares, solubilizados em metanol, etanol, clorofórmio e hexano, foram avaliados contra as cepas bacterianas animais e vegetais Agrobacterium tumefaciens, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Erwinia chrysanthemi e Xanthomonas phaseoli.
Os valores de zona de inibição, concentração inibitória mínima e concentração bactericida mínima foram utilizados para avaliar quantitativamente a atividade antibacteriana e a potência das frações. O extrato de metanol apresentou a maior atividade em zonas de inibição em milímetros, que foi de 15–21 mm, seguido por etanol e hexanos (14–19 mm) e clorofórmio (15–20 mm), o que indicou que o extrato de metanol inibiu o crescimento de todas as cepas bacterianas.
Também foi descoberto que todos os extratos de GLE foram mais ativos do que os antibióticos padrão utilizados, eritromicina, ampicilina e gentamicina. Em conjunto, esses achados reforçam o poder que o Ginkgo biloba possui em influenciar a microbiota humana e alterar o micobioma.
Um estudo teve como objetivo investigar mais a fundo como as flutuações na composição da microbiota intestinal foram realizadas com camundongos tratados com ciprofloxacino para investigar a farmacocinética de extratos bioativos e lactonas terpênicas específicas, incluindo bilobalida, ginkgolídeo A, ginkgolídeo B e ginkgolídeo C, bem como flavonóis específicos do Ginkgo, isorhamnetina, kaempferol e quercetina. O estudo descobriu que o valor da unidade taxonômica operacional e a diversidade filogenética foram menores nos camundongos tratados com ciprofloxacino do que nos camundongos controle. Além disso, o número de colônias cultivadas totais foi suprimido pelo tratamento com ciprofloxacino quando as fezes dos camundongos foram cultivadas em placas de ágar sangue, fígado e desoxicolato-lactose-sulfeto de hidrogênio. A administração de ciprofloxacino levou a alterações na potência farmacológica dos extratos foliares ao diminuir a riqueza taxonômica após apenas 5 dias de exposição e impactou os níveis de cerca de 33% dos táxons bacterianos no intestino. Nos camundongos tratados com antibacterianos, a concentração plasmática máxima de isorhamnetina foi significativamente (p < 0,05) aumentada em 1,7 vezes nos camundongos tratados com ciprofloxacino, o que indicou que a absorção de isorhamnetina foi aumentada pelo tratamento antibacteriano e que o consumo de antibacterianos pode aumentar a biodisponibilidade de isorhamnetina ao suprimir a atividade metabólica microbiana intestinal. Os resultados indicam que a administração de ciprofloxacino diminuiu o número e a diversidade da microbiota intestinal. Isso indicou que a absorção de isorhamnetina foi aumentada pelo tratamento antibacteriano e que o consumo de antibacterianos pode aumentar a biodisponibilidade de isorhamnetina ao suprimir as atividades metabólicas microbianas intestinais. Existem outros estudos sobre as flutuações na diversidade e na atividade enzimática da microbiota intestinal em resposta a fatores externos, como antibióticos e probióticos. Outro estudo descobriu que o tratamento de ratos com antibióticos causou alterações nas atividades metabólicas da microbiota intestinal, o que levou a alterações na farmacocinética da hesperidina.
Muitos outros estudos investigaram mais a fundo as flutuações na diversidade e na atividade enzimática que a microbiota intestinal sofre em resposta a fatores externos, como antibióticos e probióticos. Outro estudo analisou camundongos tratados com ampicilina e descobriu que alterações na composição da microbiota intestinal modularam a farmacocinética da aspirina em ratos e sua biotransformação em compostos novos ou inéditos por meio de cometabolismo. Em conjunto, os componentes ativos dos extratos de folhas de Ginkgo biloba, alimentos comuns ou produtos naturais sofrem biotransformação pela microbiota intestinal para permitir sua absorção pelo trato digestivo. Este estudo demonstra que os micróbios intestinais desempenham um papel na biotransformação de fitocompostos administrados por via oral e contribuem para a ativação ou desintoxicação de fitocompostos ingeridos por via oral. Essa descoberta corrobora o fato de que os componentes ativos dos extratos de folhas de Ginkgo biloba podem suportar a biotransformação microbiana no intestino, o que permite a absorção dos metabólitos pelo trato digestivo. Também mostra que, com o tratamento antibacteriano, ocorrem mudanças nos extratos de GLE, levando a alterações na potência farmacológica dos extratos de GLE e à formação de importantes metabólitos secundários.
8. Comparação do Ginkgo biloba com Medicamentos Comuns para Alzheimer
Comparar frente a frente com os medicamentos paliativos atualmente utilizados no tratamento da demência, que incluem memantina, donepezila, galantamina e rivastigmina, é uma abordagem padrão. No entanto, existem poucos medicamentos que podem ser considerados o padrão ouro ao comparar a eficácia de produtos naturais, e todos os medicamentos têm desvantagens e apresentam efeitos adversos; além disso, há seu alto custo. Esses são fatores parcialmente responsáveis pela popularidade do Ginkgo biloba em comparação com os medicamentos atualmente recomendados para demência. Ocorre uma sobreposição considerável entre VaD e AD, pois ambos apresentam diminuição dos neurotransmissores em vários estudos com pacientes com AD e VaD. A importância do desequilíbrio de neurotransmissores na patobiologia da demência vascular e da AD está nos déficits colinérgicos, que ocorrem no cérebro e no LCR em ambas as doenças. A lesão das fibras colinérgicas leva à diminuição de vários neurotransmissores. A melhora do declínio cognitivo e dos sintomas de AD e VaD com terapias colinérgicas, incluindo inibidores da acetilcolinesterase, mostrou efeitos promissores em pacientes. Os inibidores da acetilcolinesterase estão atualmente sendo explorados e mostraram efeitos promissores na melhora cognitiva em pacientes com AD e VaD. Agentes colinérgicos foram propostos para melhorar o declínio cognitivo e os sintomas de AD e VaD, incluindo inibidores da AChE, bem como produtos naturais como compostos ativos da erva huperzina.
Se a dopamina tem um papel na neurodegeneração e pode modificar covalentemente proteínas como a parkina, por exemplo, e o Ginkgo biloba pode atuar no nível da neurotransmissão, poderíamos nos aventurar a concluir que um dos mecanismos de ação do Ginkgo é o aumento dos níveis de dopamina. Estudos em animais com ratos levaram à descoberta de que, com a administração crônica de EGb761, os níveis de dopamina no córtex pré-frontal, uma região envolvida na função executiva, memória, inteligência, linguagem e controle da busca visual e do olhar, foram aumentados pelos glicosídeos flavonólicos e as frações de ginkgolídeos melhoraram a função cognitiva. Outro estudo com extratos de Ginkgo biloba explorou a melhora da função cognitiva e do controle por meio da modulação dos níveis de acetilcolina, dopamina e 5-hidroxitriptamina (serotonina). Esses pesquisadores descobriram que os extratos de Ginkgo biloba aumentaram neurotransmissores selecionados, enquanto concomitantemente inibiram a ativação da acetilcolinesterase, uma enzima responsável por degradar o neurotransmissor acetilcolina. A descoberta apoia a tese de que a atividade do Ginkgo biloba e os medicamentos atuais de acetilcolina, usados para demência, ambos atuam aumentando neurotransmissores importantes. As evidências acumuladas sugerem que a redução da deficiência colinérgica pode contribuir para o atraso no dano cerebral em DVa e DA e que há um papel potencial para o Ginkgo biloba nesse mecanismo. O uso de ginkgolídeos e compostos relacionados complementa descobertas centradas no paradoxo francês, pois tanto os compostos do vinho quanto os ginkgolídeos compartilham características mecanísticas em comum com doenças cerebrais relacionadas à idade. Importante notar que tanto o Ginkgo biloba quanto os constituintes do vinho tinto têm atividade inibidora da acetilcolinesterase. O que não se sabe é se há um papel do cometabolismo bacteriano e do eixo microbiota–intestino–cérebro que possa contribuir para os achados benéficos.
Existem vários outros estudos merecedores de menção que defendem o sucesso do Ginkgo biloba em estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo (ver Tabela 1), que comparam Ginkgo biloba (dose diária de 160 mg) vs. donepezila (dose diária de 5 mg) vs. placebo por 6 meses. Os resultados mostraram que o efeito do Ginkgo biloba foi comparável ao da donepezila na melhora da atenção, memória e desempenho cognitivo dos pacientes após 6 meses de tratamento. Além disso, outro estudo exploratório randomizado, duplo-cego também comparou Ginkgo biloba (240 mg/dia) vs. donepezila (inicialmente 5 mg, após 4 semanas 10 mg/dia) vs. combinado (mesmas doses) por 22 semanas, e os resultados revelaram que não houve diferença entre tomar Ginkgo biloba sozinho ou donepezila sozinha e, de fato, a terapia combinada foi superior à monoterapia com donepezila devido à redução dos efeitos colaterais e melhora no desempenho cognitivo e sintomas neuropsiquiátricos dos pacientes.
Entre outros estudos de ensaios clínicos que analisam tanto a demência devido à doença de Alzheimer quanto à etiologia vascular, os ensaios multicêntricos, duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo descobriram que o tratamento com 240 mg de EGb761 diariamente resultou em melhora significativa e clinicamente relevante na cognição e qualidade de vida dos pacientes e cuidadores quando comparado ao placebo.
Uma meta-análise de oito ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo avaliou a eficácia do Ginkgo biloba no tratamento sintomático da insuficiência cerebral. O tratamento com uma dose média de 150 mg de EGb761 ou placebo por 6 a 12 semanas mostrou resultados superiores com EGb761 em termos de tratamento de déficits de memória, distúrbios de concentração, condições emocionais depressivas, tontura, zumbido e dor de cabeça. Para fornecer mais credibilidade ao Ginkgo biloba e seus efeitos farmacológicos, em um estudo com pacientes idosos com demência leve a moderada, a administração oral de EGb761 produziu perfis de EEG semelhantes aos de medicamentos antidemência. Além disso, indivíduos saudáveis do sexo masculino que tomaram Ginkgo biloba exibiram aumento da atividade alfa e uma resposta do tipo ativação cognitiva, que foi mais aparente quando comparada ao placebo e demonstrou a credibilidade e eficácia do Ginkgo biloba quando comparado a medicamentos modernos atualmente utilizados, como a donepezila.
O extrato de G. biloba é um dos suplementos alimentares mais importantes e populares, capaz de prevenir danos neurológicos e auxiliar na melhora da memória. Estudos anteriores relataram as propriedades neuroprotetoras do extrato de folhas EGb 761 na doença de Alzheimer na dose de 240 mg/kg/dia, o que pode ser devido às suas propriedades antioxidantes e à capacidade de inibir a neurotoxicidade e a apoptose induzidas por Aβ. Da mesma forma, polissacarídeos isolados do extrato de folhas de G. biloba mostraram-se eficazes contra lesão de isquemia/reperfusão em cérebros de ratos quando administrados 7 dias antes do procedimento, resultando em progresso nos déficits neurológicos e melhora da função motora por meio da redução de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α e IL-1β) e do conteúdo de MDA, enquanto também foi observado aumento na atividade da superóxido dismutase, mieloperoxidase e da citocina anti-inflamatória IL-10 (ver Figura 2). Um extrato de folhas de Ginkgo biloba foi testado contra neurotoxicidade induzida por 6-hidroxidopamina em ratos e mostrou-se eficaz na redução do déficit comportamental. O mecanismo subjacente ao efeito neuroprotetor foi destacado pela proteção dos neurônios CA1 contra a morte e pela regulação negativa do mRNA da COX III codificado pelo DNA mitocondrial. O extrato de Ginkgo biloba demonstrou ter propriedades neuroprotetoras, bem como neurorestauradoras, quando estudado em camundongos.
Lista de ensaios clínicos selecionados para o uso de produtos naturais de G. biloba no tratamento da doença de Alzheimer vascular, demência vascular e DA.
Ensaio Clínico Objetivo Conclusões
Avaliar a eficácia e segurança do EGb na doença de Alzheimer e demência multi-infarto. O EGb foi seguro e parece capaz de estabilizar e, em um número substancial de casos, melhorar o desempenho cognitivo e o funcionamento social de pacientes com demência por 6 meses a 1 ano. Embora modestas, as alterações induzidas pelo EGb foram medidas objetivamente pelo ADAS-Cog e foram de magnitude suficiente para serem reconhecidas pelos cuidadores no GERRI.
Este ensaio exploratório randomizado, duplo-cego, foi realizado para comparar os efeitos do tratamento e a tolerabilidade do EGb 761(R), donepezila e tratamento combinado em pacientes com DA e características neuropsiquiátricas. Esses achados exploratórios ajudaram a desenvolver três hipóteses que deverão ser comprovadas em estudos posteriores: (1) não há diferença significativa na eficiência entre EGb 761(R) e donepezila, (2) a terapia combinada será superior à monoterapia com uma das duas substâncias, e (3) haverá menos efeitos colaterais na terapia combinada do que na monoterapia com donepezila.
O objetivo desta pesquisa foi realizar o primeiro grande ensaio clínico conhecido sobre a eficácia do extrato de G. biloba (EGb 761) no funcionamento neuropsicológico de idosos cognitivamente intactos. No geral, os resultados de ambos os objetivos, testes neuropsicológicos padronizados e um questionário subjetivo de autorrelato de acompanhamento forneceram evidências complementares da eficácia potencial do G. biloba EGb 761 em melhorar certos processos neuropsicológicos/memória de idosos cognitivamente intactos, com 60 anos ou mais.
Determinar a eficácia do G. biloba vs. placebo na redução da incidência de demência por todas as causas e doença de Alzheimer em idosos com cognição normal e naqueles com comprometimento cognitivo leve (CCL). Neste estudo, o G. biloba na dose de 120 mg duas vezes ao dia não foi eficaz na redução da taxa de incidência geral de demência ou na incidência de DA em idosos com cognição normal ou naqueles com CCL. Registro do ensaio clinicaltrials.gov Identificador: NCT00010803.
O objetivo foi determinar a eficácia e o perfil de segurança do G. biloba para tratar demência em estágio inicial em um ambiente comunitário. Não encontramos evidências de que uma dose padrão de G. biloba de alta pureza confira benefício na demência leve a moderada ao longo de 6 meses.
O biloba pode ter um papel no tratamento de comprometimentos na memória, velocidade cognitiva, atividades de vida diária (AVD), edema, inflamação e toxicidade por radicais livres associados a traumatismo cranioencefálico (TCE), demência de Alzheimer, acidente vascular cerebral, distúrbios vaso-oclusivos e envelhecimento. O objetivo desta revisão foi fornecer uma síntese dos mecanismos de ação, indicações clínicas e segurança do extrato de G. biloba. Ginkgo mostra-se promissor no tratamento de algumas das sequelas neurológicas associadas à doença de Alzheimer, TCE, AVC, envelhecimento normal, edema, zumbido e degeneração macular. Os mecanismos de ação podem incluir propriedades antioxidantes, moduladoras de neurotransmissores/receptores e anti-fator de ativação plaquetária. Embora seja seguro, recomenda-se cautela ao recomendar Ginkgo a pacientes em uso de anticoagulantes. Estudos futuros devem examinar os efeitos da dose, atividade dos componentes, mecanismos e aplicações clínicas. Avaliar as evidências cumulativas sobre a eficácia e efetividade do extrato de G. biloba (GbE) no tratamento da demência. O GbE tem efeitos potencialmente benéficos para pessoas com demência quando administrado em doses superiores a 200 mg/dia por pelo menos 5 meses. Dada a qualidade inferior das evidências, são necessários ECRs multicêntricos, em grande escala e rigorosamente desenhados. Estudos de coorte prospectivos mostraram associações inversas entre a ingestão de alimentos ricos em flavonoides (cacau e chá) e doença cardiovascular (DCV). Estudos de intervenção mostraram efeitos protetores em marcadores intermediários de DCV. Isso pode ser devido aos efeitos protetores dos flavonoides epicatequina (no cacau e chá) e quercetina (no chá), e foram investigados os efeitos da suplementação de epicatequina e quercetina puras na função vascular e na saúde cardiometabólica. Nossos resultados sugerem que a epicatequina pode contribuir parcialmente para os efeitos cardioprotetores do cacau e do chá ao melhorar a resistência à insulina. É improvável que a quercetina desempenhe um papel importante nos efeitos cardioprotetores do chá. Este estudo foi registrado em clinicaltrials.gov como NCT01691404. Este grupo estudou os efeitos da suplementação de epicatequina e quercetina puras em biomarcadores de disfunção endotelial e inflamação. Em homens e mulheres (pré)hipertensos, a epicatequina pode contribuir para os efeitos cardioprotetores do cacau e do chá por meio de melhorias na função endotelial.
A quercetina pode contribuir para os efeitos cardioprotetores do chá, possivelmente melhorando a função endotelial e reduzindo a inflamação. Este ensaio foi registrado no clinicaltrials.gov como NCT01691404.
9. Metabolismo Microbiano vs. Biotransformação e Engenharia Microbiana
O metabolismo bacteriano e a biotransformação são sistemas distintos de processamento molecular por microrganismos de fontes como material vegetal. Produtos naturais e compostos com potencial como fitocêuticos ou como candidatos a fármacos ocorrem principalmente na natureza em concentrações muito baixas. Alternativas emergentes à purificação de plantas é expressar genes biossintéticos em sistemas microbianos, como bactérias e fungos. Mais de 60% dos antibióticos utilizados na prática médica e em outras práticas de saúde são produtos naturais derivados de microrganismos. O metabolismo primário centra-se em reações associadas à geração de energia, biomassa e componentes celulares essenciais. O metabolismo secundário, ou metabolismo xenobiótico, geralmente envolve um papel não relacionado à sobrevivência e a adaptação às condições ambientais ou oferece alguma vantagem seletiva. Esses compostos frequentemente possuem estruturas incomuns e normalmente são sintetizados mais tarde no ciclo de crescimento celular, podendo ter importância medicinal. É inquestionável que o cometabolismo entre o hospedeiro e sua microbiota residente produz metabólitos secundários de ocorrência natural, e qualquer bioatividade atribuída a produtos vegetais deve ser considerada no contexto da biotransformação bacteriana. Para uma avaliação e descoberta adequadas, a biotransformação microbiana emergiu como um importante ator e uma ferramenta para obter novos análogos estruturais de fármacos ou para melhorar os parâmetros farmacocinéticos de outras substâncias. Aproveitamos as bactérias como fábricas bioquímicas programáveis para diversas aplicações e sugerimos a engenharia genética de bactérias para a produção de compostos bioativos valiosos por meio da engenharia genômica CRISP-R e da tecnologia de DNA recombinante. Essas abordagens abrangentes de engenharia visam melhorar a produção microbiana de produtos naturais, proteínas e novas moléculas pequenas. Muitos desses compostos bioativos poderiam ser produzidos por meio de abordagens de engenharia para melhorar ou aumentar a eficácia ou o mecanismo de ação de Ginkgo biloba, como pode ser o caso da engenharia de vias do metabolismo bacteriano primário.
Ácidos fenólicos, polifenóis e carboidratos indigeríveis, como pectina, hemicelulose e vários polissacarídeos, estão presentes em muitas frutas e sucos de frutas. Esses constituintes dietéticos favorecem espécies microbianas específicas e sua colonização por meio do cometabolismo. É por meio do cometabolismo que a microbiota intestinal confere muitos efeitos benéficos à saúde por meio de alimentos promotores de saúde. A mesma premissa vale para alimentos integrais e Ginkgo ou outros constituintes dos chamados superalimentos. Por exemplo, subprodutos da fermentação microbiana são os AGCCs — em particular, acetato, propionato e butirato. Esses prebióticos, de fato, agem sinergicamente para modificar a microbiota colônica e intestinal, levando a uma simbiose com o hospedeiro humano que beneficia a saúde. Quando o kiwi fermentado foi adicionado, os AGCCs aumentaram, enquanto as concentrações de lactato e, após 24 h, de succinato diminuíram, e a maioria dos gêneros observados produziu ácido acético. O ácido propiônico é um produto de AGCC da fermentação de Bacteroidetes e da Veillonella, membros do filo Firmicutes. O butirato, produzido principalmente pelo subconjunto Firmicutes, entre outros, inclui membros da família Lachnospiraceae.
Aspectos protetores do butirato foram encontrados, por exemplo, a partir do amido de batata prebiótico com Faecalibacterium prausnitzii na infecção e dano por Clostridioides difficile. Outros estudos encontraram efeitos prebióticos, usando pirosequenciamento do 16S rRNA do DNA microbiano preparado a partir de fezes co-incubadas com frutas selecionadas quando fermentadas com fezes de 10 doadores. Além disso, no estudo mencionado anteriormente de Juliet e colaboradores, os subprodutos da fermentação contribuíram para a primeira etapa da colonização microbiana, modulando tanto o número microbiano quanto a ecologia da flora intestinal por meio da adesão de diferentes bactérias à parede intestinal. O cometabolismo é uma via de mão dupla, e o mesmo grupo encontrou uma redução imediata e duradoura na abundância de todos os membros do filo Proteobacteria, bem como de alguns membros dos filos Firmicutes e Bacteroidetes, que estavam originalmente presentes no inóculo fecal original. Além disso, outras abundâncias diminuíram pela metade, nomeadamente, Ruminococcaceae. Em contraste, Bacteroidaceae, Lachnospiraceae e membros de Veillonella do filo Firmicutes e Coriobacteriaceae do filo Actinobacteria aumentaram ao longo de 24 h. Os níveis de Lachnospiraceae foram mantidos por até 48 h, e Coriobacteriaceae e Bifidobacteraceae Actinobacteria aumentaram. O mesmo vale para os produtos metabólicos constituintes derivados do Ginkgo ou outros chamados superalimentos e sua fonte alimentar integral.
Novos conceitos e visões divergentes, que diferem do entendimento dogmático e clássico, representam uma mudança de paradigma e potencial para descobrir novos tratamentos de doenças. Baseando-nos em nosso trabalho anterior sobre a interação metabólica entre qualquer hospedeiro e qualquer organismo dado no nível de moléculas pequenas e o envolvimento do eixo MGB quando acoplado ao co-metabolismo do hospedeiro, elucidamos os fundamentos comuns da patogênese de doenças na DA e na DVa e como compostos naturais e o MGB são promissores para incentivar pesquisas e tratamentos alternativos para essa forma potencialmente tratável de demência. Além disso, um crescente corpo de evidências sugere uma etiologia comum para a doença de Alzheimer, doença cardiovascular e DVa.
O uso de Ginkgo biloba não é novo na medicina, pois tem sido usado na China há séculos. Para que o Ginkgo biloba seja totalmente aceito e integrado na prática clínica, sua eficácia deve primeiro ser baseada em evidências. Além disso, também devemos considerar o segundo genoma e o vasto metabolismo do eixo microbiota–intestino–cérebro no metabolismo desse composto para avaliar completamente sua eficácia. No entanto, ainda há espaço para o Ginkgo biloba na química medicinal, especialmente quando se considera o co-metabolismo bacteriano. Parece apropriado oferecer o EGE como tratamento adjuvante na medicina ocidental, uma vez que alguns ensaios clínicos estão demonstrando eficácia do Ginkgo biloba no tratamento de sintomas de demência. Infelizmente, permanecem vieses que podem dificultar o desenvolvimento e a aceitação de fitoterápicos. Muitas empresas farmacêuticas estão financiando ensaios clínicos, o que pode compelir os pesquisadores a antecipar a obtenção de dados positivos em apoio ao financiamento do Ginkgo biloba. Pacientes informados sobre o Ginkgo biloba frequentemente demonstram fé anedótica no medicamento, compelindo-os a acreditar em seu sucesso. Essa aceitação pode dificultar a avaliação de qualquer melhora na função. Além disso, muitas empresas farmacêuticas estão financiando esses ensaios, o que compele os pesquisadores a esperar dados positivos em apoio ao Ginkgo biloba. O Ginkgo biloba longa completo e seus extratos como medicamento e fitoterápico estão ganhando apoio e consideração com o poder de resultados clinicamente estatisticamente significativos, baixo custo, baixas reações adversas e seu uso proeminente na medicina oriental por décadas. Esperamos que as evidências e a compreensão mecanicista garantam o uso do EGE na medicina ocidental. Além disso, convocamos a exploração concomitante do co-metabolismo deste medicamento com nossa microbiota intestinal em relação ao eixo microbiota–intestino–cérebro. Avançando, ainda há espaço para o Ginkgo biloba na química medicinal e uma oportunidade que precisa ser desenvolvida para que o Ginkgo biloba seja aceito e integrado na prática clínica.
Embora haja um número substancial de ensaios clínicos disponíveis, a eficácia desses compostos ou extratos derivados do Ginkgo em muitos ensaios clínicos é de escopo limitado. Para muitos ensaios, o poder estatístico tem sido baixo. Não é fácil reunir pacientes para estudos, pois muitos dos participantes são idosos e dependem fortemente do apoio familiar. Encontrar uma unidade familiar que tenha tempo para contribuir com o estudo é um obstáculo. No entanto, independentemente dos obstáculos, a pesquisa adicional de tratamentos alternativos para demência é essencial. A falta de pesquisa nesta área, seja devido à grande demanda de tempo necessária e ao custo da realização de ensaios, dificulta a obtenção de dados de pesquisa substanciais. Portanto, a quantidade de dados acumulados até agora não é suficiente para fornecer evidências estatisticamente sólidas, embora os ensaios clínicos estejam comprovando a eficácia do Ginkgo biloba no tratamento dos sintomas de demência. Assim, o interesse e a realização de mais pesquisas e ensaios nesta direção são justificados para ajudar a desenvolver mais informações e evidências sobre seu uso potencial no tratamento da demência.
O que pode ser concluído dos ensaios clínicos discutidos nesta revisão é que a fisiopatologia da demência associada a vascular está entre as muitas etiologias da DA que fornecem numerosos alvos para tratamento. Com a faixa farmacodinâmica do EGb761 discutida, o EGb761 ainda é uma opção de tratamento viável tanto para a doença de Alzheimer quanto para a demência vascular. O extrato de Ginkgo biloba é um suplemento dietético importante e popular, que tem um papel na prevenção de danos neurológicos e na melhora da memória de pacientes sofrendo de DA ou DV. Existe a possibilidade de melhorar a cognição, estabilizar e diminuir o declínio da função mental em pacientes com demência usando os Ginkgolídeos e os glicosídeos flavonoides. Sugerimos que o EGB pode ajudar os indivíduos afetados e que estudos inconclusivos devem ser revisitados, levando em conta o eixo MGB e o metabolismo microbiano ao estudar produtos naturais. No entanto, pouca exploração foi realizada no contexto da microbiota intestinal, também chamada de segundo cérebro e segundo genoma, dentro de nós. Como a microbiota modula os efeitos dos produtos naturais e o perfil químico a jusante dos constituintes derivados de bactérias é um aspecto subestimado e potencialmente transformador desses nutracêuticos ou fitocêuticos moduladores cerebrais. Revisitar os ensaios clínicos e considerar os aspectos nutricionais e a constituição microbiana dos idosos deve lançar luz sobre os resultados variados encontrados com produtos naturais e alimentos prosaicos para DA e DV.
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Declaração de Disponibilidade de Dados
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Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Abreviações
Doença de Alzheimer (AD), demência vascular (VaD), eixo microbiota–intestino–cérebro (MGB), Ginkgo biloba (G. biloba), extratos de folhas de Ginkgo biloba (GLE), extrato de folhas de Ginkgo biloba (EGb761), barreira hematoencefálica (BBB), receptor de produtos finais de glicação avançada (RAGE), proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), acetilcolinesterase (AChE), interleucinas (IL), líquido cefalorraquidiano (CSF), medicina alternativa complementar (CAM), 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP), monoamina oxidase (MAO), superóxido dismutase (SOD), mieloperoxidase (MPO), hiper-homocisteinemia (HHcy), tau quinase (GSK-β), proteína fosfatase 2A (PP2A), quinase 2 do receptor acoplado à proteína G (GRK-2), ácidos graxos orgânicos de cadeia curta (SCFAs).
Referências
Uma tradução para o inglês do artigo de Alzheimer de 1907, "Uber eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde"
Doença de Alzheimer e demência vascular em países em desenvolvimento: Prevalência, manejo e fatores de risco
Prevalência da Doença de Alzheimer em uma População Comunitária de Idosos: Mais Alta do que Anteriormente Relatada
O papel do eixo microbiota–intestino–cérebro e antibióticos na ALS e doenças neurodegenerativas
Relatório Mundial da Doença de Alzheimer 2010 da Alzheimer’s Disease International
Eficácia do extrato de Ginkgo biloba EGb 761® na demência com sintomas comportamentais e psicológicos: Uma revisão sistemática
Inibidores da acetilcolinesterase melhoram déficits comportamentais no modelo de camundongo Tg2576 da doença de Alzheimer
O Estudo Ginkgo de Avaliação de Memória (GEM): Desenho e dados basais de um ensaio randomizado do extrato de Ginkgo biloba na prevenção da demência
Ginkgo biloba para prevenir o declínio cognitivo em idosos: um ensaio randomizado
Envelhecimento: Uma teoria baseada em radicais livres e química da radiação
Lesões ateroscleróticas e deleções de DNA mitocondrial em microvasos cerebrais: Implicação na patogênese da doença de Alzheimer
Liberação de Glutamato e Produção de Radicais Livres Após Lesão Cerebral: Efeitos da Hipotermia Pós-Traumática
Dano oxidativo na doença de Alzheimer
A Patobiologia da Demência Vascular
Estratégias Neuroprotetoras na Natureza — Novas Pistas para o Tratamento de Acidente Vascular Cerebral e Trauma
O eixo microbiota–intestino–cérebro – desvio cardíaco parte II: Alimentos prosaicos e a conexão cérebro-coração na doença de Alzheimer
Efeitos do extrato padronizado de Ginkgo biloba EGb 761® na neuroplasticidade
O Metabolito Derivado do Microbioma Intestinal N-Óxido de Trimetilamina Induz Rigidez Aórtica e Aumenta a Pressão Arterial Sistólica com o Envelhecimento em Camundongos e Humanos
Determinantes Genômicos da Hipertensão com Ênfase em Metabolômica e Microbioma Intestinal
Metabolismo microbiano intestinal da fosfatidilcolina e hipertensão
A via do óxido de trimetilamina (TMAO) dependente da microbiota intestinal contribui tanto para o desenvolvimento de insuficiência renal quanto para o risco de mortalidade na doença renal crônica
Análise quantitativa dos glicosídeos flavonoides e trilactonas terpênicas no extrato de ginkgo biloba e avaliação de sua atividade inibitória na formação de fibrilas do peptídeo β-amiloide
A patologia da doença de Alzheimer é atenuada em um modelo de camundongo deficiente em CD38
O EGb761 proporciona um efeito protetor contra danos celulares induzidos por oligômeros de Aβ1-42 e ruptura da barreira hematoencefálica em um modelo endotelial in vitro bEnd.3
A superexpressão de GRK2 na doença de Alzheimer e em um modelo de hipoperfusão crônica em ratos é um marcador precoce de lesões mitocondriais cerebrais
O extrato de Ginkgo biloba inibe a expressão de lipocalina-2 astrocítica e alivia a lesão neuroinflamatória via via JAK2/STAT3 após acidente vascular cerebral isquêmico
Doença de Alzheimer como um distúrbio vascular: evidências nosológicas
Doença de Alzheimer
Disfunção cerebrovascular crônica leve como causa da doença de Alzheimer?
A superexpressão de GRK2 é uma característica primária das lesões mitocondriais durante a doença de Alzheimer inicial
Disfunção da unidade neurovascular: um componente vascular da doença de Alzheimer?
Alterações neuropatológicas na doença de Alzheimer
Relação da microglia e astrócitos com depósitos amiloides na doença de Alzheimer
A deficiência de Ccr2 prejudica o acúmulo de microglia e acelera a progressão da doença semelhante à Alzheimer
Fisiologia da microglia
Análise sistemática dos efeitos neurais dependentes do tempo de oligômeros solúveis de β-amiloide em cultura e in vivo: Prevenção por scyllo-inositol
O metabolismo da proteína precursora amiloide é regulado em direção à via da alfa-secretase por extratos de Ginkgo biloba
Eficácia e segurança do extrato padronizado de Ginkgo biloba no tratamento do comprometimento cognitivo vascular: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
O uso de Ginkgo biloba, L. como agente neuroprotetor na doença de Alzheimer
Fosforilação anormal da proteína tau associada a microtúbulos (tau) na patologia do citoesqueleto na doença de Alzheimer
Genética do metabolismo da homocisteína e distúrbios associados
Implicação da hiper-homocisteinemia na disfunção da barreira hematorretiniana (BHR)
Dano ao DNA e apoptose na doença de Alzheimer: colocalização com imunorreatividade a c-Jun, relação com a área cerebral e efeito do atraso post mortem
Correlatos da apoptose mediada por p53 e Fas (CD95) na doença de Alzheimer
c-Jun contribui para a apoptose neuronal induzida por β-amiloide, mas não é necessária para a indução de c-jun induzida por β-amiloide
O extrato de Ginkgo biloba EGb761 atenua a hiperfosforilação da tau semelhante à DA induzida por hiper-homocisteinemia e o comprometimento cognitivo em ratos
A proteína precursora amiloide do tipo selvagem, mas não a mutante de Alzheimer, confere resistência contra a apoptose mediada por p53
Mecanismo de controle sinérgico para fosforilação anormal em sítios da tau cerebral na doença de Alzheimer pela quinase FA/GSK-3
Perda seletiva de neurônios colinérgicos centrais na doença de Alzheimer
A hipótese colinérgica da disfunção de memória geriátrica
Efeito do extrato de Ginkgo biloba na função cognitiva e nos níveis de neurotransmissores em ratos com demência vascular
Deficiência colinérgica envolvida na demência vascular: Possível mecanismo e estratégia de tratamento
Envolvimento da enzima conversora de angiotensina no comprometimento da memória anterógrada induzido por hipoperfusão cerebral e disfunção colinérgica em ratos
A administração pós-isquêmica de Z-Ligustilide melhora a disfunção cognitiva e o dano cerebral induzido por isquemia cerebral anterior permanente em ratos
Hwangryunhaedok-tang exerce efeito neuropreventivo sobre o comprometimento da memória ao reduzir a disfunção do sistema colinérgico e a resposta inflamatória em modelo de rato com demência vascular
A cafeína inibe a acetilcolinesterase, mas não a butirilcolinesterase
Extrato de Ginkgo biloba EGb 761®, donepezila ou ambos combinados no tratamento da doença de Alzheimer com características neuropsiquiátricas: Um ensaio randomizado, duplo-cego
Regulação dos níveis intracelulares de NAD: Um novo papel para CD38
Diminuição de cADPR e aumento de NAD+ no camundongo Cd38-/-
Flavonoides como inibidores da CD38 humana
Luteolina, um novo inibidor do ciclo CD3, é proposta reguladora para modulação da atividade de glicólise mediada por NAD
Efeitos neuroprotetores do bilobalídeo na lesão de isquemia e reperfusão cerebral estão associados à inibição da produção de mediadores pró-inflamatórios e à regulação negativa da ativação de JNK1/2 e p38 MAPK
Apoptose no sistema nervoso
Ginkgo biloba: Uma Revisão de Qualidade, Segurança e Eficácia
A verdade sobre o Ginkgo biloba
Ginkgolídeo A melhora a doença hepática gordurosa não alcoólica em camundongos alimentados com dieta rica em gordura
Avaliação das propriedades anti-inflamatórias dos constituintes ativos do Ginkgo biloba para o tratamento de doenças pulmonares
Medicação fitoterápica: Potencial para interações adversas com analgésicos
Defeito de coagulação sanguínea em esquilos terrestres hibernantes (Citellus tridecemlineatus)
A trombina pode contribuir para a fisiopatologia da lesão do sistema nervoso central
Eficácia e tolerabilidade do extrato de Ginkgo biloba EGb 761® por tipo de demência: Análises de um ensaio clínico randomizado controlado
Anormalidades vasculares: A patogênese insidiosa da doença de Alzheimer☆
Envelhecimento vascular precoce na hipertensão
Interações e competição dentro da comunidade microbiana do cólon humano: Ligações entre dieta e saúde: Minirrevisão
Através do envelhecimento, e além: Microbiota intestinal e estado inflamatório em idosos e centenários
Receptores Acoplados à Proteína G Sensores de Metabólitos—Facilitadores da Regulação Imune Relacionada à Dieta
Intestino Permeável, Cérebro Permeável?
Remodelação da barreira epitelial intestinal associada à idade
Papel potencial dos peptídeos antimicrobianos no início precoce da doença de Alzheimer
O tratamento de longo prazo com extrato padronizado de Ginkgo biloba (EGb 761) atenua os déficits cognitivos e a perda de neurônios hipocampais em um modelo de gerbil de demência vascular
Amilóide desencadea angiogênese cerebral extensa, causando permeabilidade da barreira hematoencefálica e hipervascularização na doença de Alzheimer
Biotransformação de fármacos e xenobióticos na barreira hematoencefálica: Uma questão negligenciada
Produção de espécies reativas de oxigênio induzida pela microbiota intestinal: Implicações farmacoterapêuticas
Papel do estresse oxidativo induzido por hipoperfusão vascular e falência mitocondrial na patogênese da doença de Alzheimer
Óxido nítrico como iniciador de lesões cerebrais durante o desenvolvimento da doença de Alzheimer
Ligação entre câncer e doença de Alzheimer via estresse oxidativo induzido por superproliferação e deleção de DNA mitocondrial dependente de óxido nítrico
O estresse oxidativo e a aterosclerose cerebral iniciam a hipoperfusão cerebral e o desenvolvimento da doença de Alzheimer?
Efeito preventivo de antioxidantes mitocondriais em modelo de camundongo com deficiência de apoe de hipoperfusão cerebral
O extrato de Ginkgo biloba (EGb 761) protege neurônios hipocampais contra a morte celular induzida por β-amiloide
Produtos finais avançados de peroxidação lipídica derivados de 4-Hidroxinonenal estão aumentados na doença de Alzheimer
Flytrap, um banco de dados que documenta um ensaio de inserção de proteína trap com GFP em Drosophila melanogaster
A atividade antioxidante do extrato padronizado de Ginkgo biloba (EGb 761) em ratos
Efeito neuroprotetor e antioxidante do extrato de Ginkgo biloba contra a DA e outros distúrbios neurológicos
A barreira hematoencefálica na inflamação sistêmica
Uma barreira intestino-vascular controla a disseminação sistêmica de bactérias
A barreira intestino-cérebro na depressão maior: Disfunção da mucosa intestinal com aumento da translocação de LPS de enterobactérias gram-negativas (intestino permeável) desempenha um papel na fisiopatologia inflamatória da depressão
Estrutura do pilus tipo IV de Neisseria meningitidis
Descobertas recentes dentro do interatoma metabólico microbiota–intestino–cérebro–endócrino
Atualização sobre estresse e depressão: O papel do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA)
Desenvolvimento e função da barreira hematoencefálica no contexto do controle metabólico
Penetração e atividade de antibióticos em abscesso cerebral
Coinfecção com Ureaplasma urealyticum e Mycoplasma hominis vaginais aumenta resultados adversos na gravidez em pacientes com trabalho de parto prematuro ou ruptura prematura de membranas
BAOJ Microbiology Co-metabolismo dietético dentro do interatoma metabólico microbiota-intestino-cérebro-endócrino
Disfunção da barreira hematoencefálica como causa e consequência da doença de Alzheimer
Uma jornada para o cérebro: Visão sobre como patógenos bacterianos cruzam as barreiras hematoencefálicas
Invasão ativa de Porphyromonas gingivalis e ativação do complemento induzida por infecção em cérebros de camundongos ApoE-/-
A microbiota intestinal influencia a permeabilidade da barreira hematoencefálica em camundongos
Envolvimento das reações de Maillard na doença de Alzheimer
Efeitos do extrato de Ginkgo biloba EGb761 na expressão de RAGE e LRP-1 em células endoteliais microvasculares cerebrais sob hipóxia crônica e hiperglicemia
Acorde e Sinta a Reação de Maillard
O efeito do tratamento com acetil-L-carnitina e ácido R-α-lipóico em camundongos ApoE4 como modelo da doença de Alzheimer humana
Estabilização da função mitocondrial pelo extrato de Ginkgo biloba (EGb 761)
Reatividade Cruzada e Homologia de Sequência entre Alfa-Sinucleína e Produtos Alimentares: Um Passo Adiante para a Sinucleinopatia da Doença de Parkinson
Difração de raios X de filamentos helicoidais pareados intraneuronais e fibras amiloides extraneuronais na doença de Alzheimer indica conformação β-cruzada
Emaranhados neurofibrilares de filamentos helicoidais pareados
A glicação estimula a formação de amiloide
Transformação microbiana da curcumina e avaliação das atividades biológicas dos metabólitos isolados
Metabólitos secundários biologicamente ativos de Ginkgo biloba
Medicamentos antidiabéticos restauram o transporte anormal de amiloide-β através da barreira hematoencefálica e o comprometimento da memória em camundongos db/db
Oxigênio hiperbárico e extrato de ginkgo biloba melhoram o comprometimento cognitivo e de memória via via do fator nuclear Kappa-B em modelo de rato da doença de Alzheimer
Uma avaliação crítica das hipóteses de “útero estéril” e “colonização in utero”: Implicações para a pesquisa sobre o microbioma pioneiro infantil
Mecanismos de travessia microbiana da barreira hematoencefálica
Lesão microvascular e vazamento da barreira hematoencefálica na doença de Alzheimer
A toxina derivada de cianobactérias beta-N-metilamino-L-alanina e esclerose lateral amiotrófica
Faecalibacterium prausnitzii e um prebiótico protegem a saúde intestinal em um modelo de camundongo de exposição a antibióticos e Clostridium difficile
A prevenção da permeabilidade intestinal por um tratamento probiótico leva à atenuação da resposta do eixo HPA ao estresse psicológico agudo em ratos
Exposição sistêmica e cerebral e farmacocinética de flavonóis e lactonas terpênicas após administração de extratos padronizados de folhas de Ginkgo biloba a ratos por diferentes vias de administração
Estudo farmacocinético de ginkgolídeo A, B e o efeito dos alimentos na biodisponibilidade após administração oral de extratos de ginkgolídeo em cães beagle
Determinação de ginkgolídeos A, B, C, J e bilobalida no plasma por LC-ESI (-)/MS/MS (QQQ) e sua aplicação ao estudo farmacocinético do extrato de ginkgo biloba em ratos
Metabolismo de flavonoides: A interação de metabólitos e microbiota intestinal
Papel da microbiota intestinal na biodisponibilidade e funções fisiológicas dos polifenóis da dieta
Influência da Microbiota Intestinal no Catabolismo de Flavonoides em Camundongos
Bombardelli: Usos cosméticos de extratos e constituintes de Ginkgo
Efeitos da microbiota intestinal na biodisponibilidade de compostos bioativos de extratos de folhas de Ginkgo
Os efeitos abrangentes de um antibiótico na microbiota intestinal humana, revelados pelo sequenciamento profundo do rRNA 16S
Efeitos da microflora intestinal na farmacocinética da hesperidina: Um estudo em ratos não antibióticos e pseudo-livres de germes
A redução da atividade metabólica da microbiota intestinal por antibióticos pode potencializar o efeito antitrombótico da aspirina
Produtos Naturais da Microbiota Intestinal de Mamíferos
Disfunção colinérgica na demência vascular
O eixo microbiota–intestino–cérebro shunt cardíaco parte i: O paradoxo francês, doenças cardíacas e a microbiota
Determinantes vasculares dos déficits colinérgicos na doença de Alzheimer e na demência vascular
A dopamina modifica covalentemente e inativa funcionalmente a parkina
Neuropsicologia do córtex pré-frontal
Ginkgo biloba e donepezila: Uma comparação no tratamento da demência de Alzheimer em um estudo randomizado, controlado por placebo e duplo-cego
Extrato de Ginkgo biloba EGb 761® na demência com características neuropsiquiátricas: Um ensaio clínico randomizado e controlado por placebo para confirmar a eficácia e segurança de uma dose diária de 240 mg
Estudos farmacológicos que apoiam o uso terapêutico do extrato de Ginkgo biloba para a doença de Alzheimer
Ginkgo biloba para insuficiência cerebral
EGb 761 é um agente neuroprotetor contra a toxicidade do beta-amiloide
Estresse oxidativo e doença de Alzheimer
Extrato de Ginkgo biloba: Revisão dos efeitos no SNC
Efeito terapêutico do polissacarídeo de Ginkgo biloba em ratos com lesão de isquemia/reperfusão (I/R) cerebral focal
Efeito neuroprotetor do extrato de Ginkgo biloba L. em um modelo de doença de Parkinson em ratos
Envolvimento da inibição da monoamina oxidase nos efeitos neuroprotetores e neuro-restauradores do extrato de Ginkgo biloba contra a toxicidade dopaminérgica nigroestriatal induzida por MPTP em camundongos C57
Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de um extrato de Ginkgo biloba para demência
Extrato de Ginkgo biloba EGb 761, donepezila ou ambos combinados no tratamento da doença de Alzheimer com características neuropsiquiátricas: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e exploratório
Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo do extrato de Ginkgo biloba EGb 761® em uma amostra de idosos cognitivamente intactos: Achados neuropsicológicos
Ginkgo biloba para prevenção de demência: Um ensaio clínico randomizado controlado
Ginkgo biloba para demência leve a moderada em ambiente comunitário: Um ensaio clínico pragmático, randomizado, de grupos paralelos, duplo-cego e controlado por placebo
Extrato de Ginkgo biloba: Mecanismos e indicações clínicas
Efeitos do Ginkgo biloba na demência: Uma visão geral de revisões sistemáticas
Efeitos dos flavonoides puros epicatequina e quercetina na função vascular e na saúde cardiometabólica: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e cruzado
A suplementação dos flavonoides puros epicatequina e quercetina afeta alguns biomarcadores de disfunção endotelial e inflamação em adultos (pré)-hipertensos: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e cruzado
Biossíntese microbiana de metabólitos secundários vegetais medicinalmente importantes
Antibióticos de bactérias deslizantes
Uma revisão da produção microbiana de produtos naturais bioativos e produtos biológicos
O uso de endófitos para obter compostos bioativos e sua aplicação no processo de biotransformação
As possibilidades transformadoras da microbiota e micobiota para a saúde, doença, envelhecimento e inovação tecnológica
Formação de propionato e butirato pela microbiota colônica humana
Interrompendo a Adesão Bacteriana: Uma Nova Abordagem para Tratar Infecções
Limiar criticamente alcançado de hipoperfusão cerebral: A hipótese CATCH da patogênese do Alzheimer
A patologia cerebrovascular contribui para a heterogeneidade da doença de Alzheimer
Sobreposição entre a patologia da doença de Alzheimer e a demência vascular
Efeitos neuroprotetores do extrato de Ginkgo biloba
Estruturas dos ginkgolídeos A, B, C (diterpenos) e bilobalídeo (sesquiterpeno) e função dos compostos encontrados no extrato de G. biloba e EGb 761; proantocianidinas, quercetinas, cumarinas, glicosídeos flavonoides, ginkgolídeos A, B, C-J, isoramnetinas, bilobalídeo e derivados de rutina.
Regulação de vários alvos moleculares e efeitos terapêuticos do Ginkgo biloba. Aβ = beta-amiloide; AST = aminotransferase; BCl-2 = linfoma de células B 2; CAT = catalase; CD4+ = cluster de diferenciação 4; COX III = ciclooxigenase 3; GPx = glutationa peroxidase; GR = glutationa redutase; GSH = glutationa; IL-1β = interleucina 1 beta; IL-10 = interleucina 10; IL-20R = interleucina 20R; iNOS = óxido nítrico sintase; JNK = cinase c-Jun N-terminal; LDH = lactato desidrogenase; LPK = L-piruvato cinase; LPO = hidroperóxido lipídico; MAO = monoamino oxidase; MDA = malondialdeído; MPO = mieloperoxidase; NO = óxido nítrico; p53 = proteína tumoral p53; SOD = superóxido dismutase; TNF-α = fator de necrose tumoral α.