pmid: "38668357"
title: "Conexão Mitocôndria-Célula-Tronco: Fornecendo Explicações Adicionais para Compreender o Câncer."
authors: "Martinez P, Baghli I, Gourjon G, Seyfried TN"
journal: "Metabolites"
pubdate: "2024 Apr 17"
doi: "10.3390/metabo14040229"
source: "PMC Full Text"

Conexão Mitocôndria-Célula-Tronco: Fornecendo Explicações Adicionais para Compreender o Câncer.

Autores

Martinez P, Baghli I, Gourjon G, Seyfried TN

Periodico

Metabolites (2024 Apr 17)

Conteudo

Conexão Mitocôndria–Célula-Tronco: Fornecendo Explicações Adicionais para a Compreensão do Câncer

O paradigma do câncer é geralmente baseado no modelo de mutação somática, afirmando que o câncer é uma doença de origem genética. A conexão mitocôndria–célula-tronco (CMCT) propõe que a tumorigênese pode resultar de uma alteração das mitocôndrias, especificamente uma insuficiência crônica de fosforilação oxidativa (OxPhos) nas células-tronco, que forma células-tronco cancerosas (CTCs) e leva à malignidade. Evidências revisadas sugerem que a CMCT poderia fornecer uma compreensão abrangente de todas as diferentes fases do câncer. O metabolismo das células cancerosas é alterado (insuficiência de OxPhos) e deve ser compensado pelo uso das vias da glicólise e da glutaminólise, que são essenciais para seu crescimento. As mitocôndrias alteradas regulam o microambiente tumoral, que também é necessário para a evolução do câncer. Portanto, a CMCT poderia ajudar a melhorar nossa compreensão da tumorigênese, metástases, eficiência dos tratamentos padrão e recidivas.

1. Introdução

Apesar dos avanços terapêuticos do último século, entre outros, quimioterapia, radioterapia e imunologia, a incidência e a mortalidade do câncer continuam a aumentar. Muitas teorias foram propostas para explicar a origem do câncer. Na década de 1920, a teoria metabólica mitocondrial sugeriu que o câncer é causado por um distúrbio na respiração celular. Algumas décadas depois, a descoberta do ácido desoxirribonucleico (DNA) levou à teoria da mutação somática (TMS), que hipotetiza que o câncer resulta de uma proliferação anormal de células gerada pelo acúmulo de mutações (DNA) dentro de uma única célula. Outro modelo mais recente é a teoria das células-tronco cancerosas (CTCs). Neste último modelo, as CTCs são uma pequena subpopulação de células dentro dos tumores que possuem a capacidade de se autorrenovar, diferenciar e formar tumores. Finalmente, a teoria de campo de organização tecidual do câncer (TOFT) sugere que o câncer é uma doença baseada em tecido e surge em tecido desorganizado e não em células individuais. Atualmente, a TMS é a teoria mais difundida.
2. O Modelo de Mutação Somática por si Só Pode Não Explicar a Tumorigênese

É geralmente aceito que os fatores ambientais e biopsicossociais (ecossistema, estilo de vida, ambiente de trabalho, ambiente doméstico, drogas, etc.) desempenham um papel importante na tumorigênese. Por exemplo, muitas comunidades tradicionais que seguem uma dieta de caçadores-coletores e não vivem em regiões industrializadas apresentam menor incidência de câncer. A tumorigênese observada em modelos animais fornece uma base para entender os mecanismos por trás dela. Geralmente, cinco métodos são usados para gerar tumores: mutações espontâneas, agentes químicos/radiação, retrovírus, microinjeções de DNA e injeção local ou sistêmica de células malignas. A indução de câncer por agentes químicos ou radiação ionizante é muito mais eficaz do que por outros métodos. No entanto, a teoria da mutação somática pode não fornecer uma explicação completa do câncer. Por exemplo, mutações em genes primordiais foram observadas em pacientes saudáveis, e algumas substâncias podem ser cancerígenas sem serem mutagênicas. Na década de 1920, Warburg desenvolveu uma compreensão do câncer baseada em alterações mitocondriais. Algumas décadas depois, a introdução do conceito de CSCs aprofundou a compreensão do desenvolvimento do câncer. Nossa abordagem visa combinar os dois para fornecer insights complementares sobre os diferentes estágios do desenvolvimento do câncer, especificamente alterações mitocondriais em CSCs capazes de reduzir a eficiência da OxPhos.
O Modelo de Mutação Somática afirma que um gene mutado é responsável pela tumorigênese. No entanto, não há evidência alguma de que mutações de DNA identificadas façam uma célula passar de normal a maligna. Todos os eventos e rearranjos celulares que levam à malignidade permanecem elusivos, particularmente nos estágios iniciais da tumorigênese. Por causa disso, na maioria dos casos, é impossível identificar uma mutação específica que inicie a tumorigênese. Morales et al. mostraram que a modificação do gene HRAS aumenta a atividade da telomerase em fibroblastos, tornando as células imortais, mas não causando tumorigênese. A perda da expressão de oncogenes pode não estar correlacionada com a supressão da tumorigênese, sugerindo que os oncogenes podem ser um efeito, e não uma causa do câncer. Uma análise recente dos dados mostra que quase todos os genes poderiam estar associados ao câncer. Dados de sequenciamento de DNA tumoral mostraram que as células cancerosas têm múltiplas mutações de DNA heterogêneas. As mutações podem até ser heterogêneas entre tumores dentro da mesma categoria de câncer. Um tumor é genomicamente heterogêneo, com cada célula tendo uma assinatura mutacional diferente. A teoria SMT sugere que a tumorigênese surge de uma série de mutações somáticas, talvez em pontos-chave do genoma. Isso resultaria em um padrão de mutações compartilhado pelos genomas de todas as células cancerosas. No entanto, a heterogeneidade observada invalida a existência de um padrão mutacional. Considerando que as mutações somáticas podem ser uma consequência em vez de uma causa, a heterogeneidade do genoma seria melhor explicada combinando a SMT com outros fatores descritos na teoria MSCC. Torna-se difícil determinar um mecanismo causal com o conceito SMT, especialmente em tumores onde podemos encontrar mais de 10.000 mutações nos éxons dos genes das células tumorais. Por outro lado, muitos genes definidos como genes condutores do câncer foram encontrados em células normais e saudáveis. Essas mutações aparecem até mesmo em genes importantes como KRAS e até TP53, conhecido como o "guardião do genoma". O gene TP53 também aparece mutado em doenças diferentes do câncer, como artrite reumatoide. O gene mais frequentemente mutado, TP53, aparece mutado em apenas 35% de todos os cânceres. Além disso, alguns carcinógenos nem sempre causam mutações e isso parece contradizer a teoria. Carcinógenos não genotóxicos poderiam causar câncer modificando o sistema endócrino, induzindo citotoxicidade, aumentando a inflamação, suprimindo o sistema imunológico e causando estresse oxidativo.
Várias substâncias inertes, como plásticos, quando implantadas nos tecidos de animais hospedeiros sensíveis, induziram tumores localmente. Por exemplo, substâncias como metapirileno, hexaclorobenzeno, clorofórmio, p-diclorobenzeno e d-limoneno podem resultar em um tumor mesmo que não liberem compostos genotóxicos que induzam mutações em genes candidatos (oncogenes, genes supressores de tumor). No geral, os critérios para estabelecer uma ligação causal entre a teoria da mutação somática e o câncer raramente são atendidos. Portanto, à luz das evidências fornecidas, a mutação somática poderia ser um fenômeno consequente e subsequente que ocorre após o início da tumorigênese.
3. Papel das Mitocôndrias na Tumorigênese
Mitocôndrias são organelas complexas que influenciam o início, crescimento, sobrevivência e metástase do câncer. Carcinógenos conhecidos podem causar disfunção mitocondrial, especialmente agentes químicos/medicamentos, radiação e vírus. Assim, o dano mitocondrial pode preceder a tumorigênese. A disfunção mitocondrial está associada a metabolismos alterados e pode promover tanto a tumorigênese quanto as metástases. Mutações no DNA mitocondrial (mtDNA) foram relatadas em todos os tipos de câncer e são uma das principais fontes de mutações condutoras no câncer. No entanto, assim como as mutações somáticas, não são suficientes para explicar todos os cânceres. De fato, nenhuma mutação patogênica no mtDNA foi encontrada em cinco tumores cerebrais de camundongos. Portanto, parece que as mutações genéticas não são a causa do câncer, mesmo nas mitocôndrias, a menos que possam causar uma redução crônica na eficiência da fosforilação oxidativa (OxPhos). O câncer pode resultar da interrupção progressiva da síntese de trifosfato de adenosina (ATP) pela OxPhos, levando à síntese compensatória de ATP. Pedersen sintetizou dados de mais de vinte estudos mostrando que nenhum tumor altamente maligno apresentava mitocôndrias normais em número e morfologia. O número total de mitocôndrias nas células tumorais era significativamente menor do que nas células saudáveis, e a capacidade respiratória total das mitocôndrias tumorais era menor do que nas células saudáveis. O grau de malignidade poderia ser diretamente correlacionado com o grau de anormalidades estruturais mitocondriais. Foi demonstrado que cânceres humanos que exibem alterações estruturais nas cristas mitocondriais podem sofrer inchaço e cristólise parcial ou total. Evidências sugerem que vários cânceres apresentam anormalidades no número, estrutura ou função mitocondrial. A quantidade de mitocôndrias alteradas muda dependendo do tipo de câncer e de sua necessidade de crescimento. A interrupção da OxPhos leva ao acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ROS) mutagênicas e carcinogênicas. As células cancerosas têm níveis mais elevados de ROS do que as células saudáveis devido à disfunção mitocondrial. Fontes exógenas de ROS produzem estresse oxidativo, que leva à disfunção mitocondrial, resultando em aumento da produção endógena de ROS e potencialmente tumorigênese. Na década de 1920, Warburg foi o primeiro a argumentar que o câncer era iniciado por danos na respiração celular. À medida que mutações nucleares ocorrem, mutações no mtDNA são consideradas fatores de risco secundários e só podem ser vinculadas à origem do câncer se também interromperem a função da OxPhos.
No entanto, a OxPhos raramente é normal em células que contêm muitas mutações no mtDNA, o que é o caso de muitos cânceres. Mutações somáticas só podem ser devidas a carcinógenos genotóxicos, limitando a possibilidade de agentes não genotóxicos causarem tumores, conforme explicado pela SMT. Por outro lado, a inibição ou supressão da OxPhos pode resultar tanto de carcinógenos genotóxicos quanto de carcinógenos não genotóxicos, permitindo-nos entender melhor por que esses dois tipos de compostos podem causar câncer. Warburg também observou que danos agudos à respiração têm maior probabilidade de causar morte celular. De fato, um efeito crônico da radiação levará a uma diminuição na atividade da OxPhos e na produção de ATP em comparação com um efeito agudo. Embora a mutação mitocondrial não seja essencial para a tumorigênese, a insuficiência crônica da OxPhos parece ser.
4. Mutação Genética Nuclear Versus Alteração Mitocondrial na Tumorigênese: Estudos Experimentais
A OxPhos insuficiente seria responsável pela maioria das alterações genômicas nucleares no câncer, e não o contrário. Roskelley et al. demonstraram que a OxPhos era defeituosa ou insuficiente em todas as células cancerosas e que a estabilidade do genoma dependia da OxPhos. As modificações genômicas nucleares podem ocorrer por três vias após a disfunção mitocondrial. A primeira é a sinalização retrógrada (RTG), que é o termo específico para a sinalização mitocondrial para o núcleo. Envolve respostas celulares a mudanças no estado das mitocôndrias. As proteínas RTG1 e RTG3 podem entrar individualmente no núcleo e modificar a expressão do genoma. O estresse mitocondrial crônico, também conhecido como mitostresse, leva a sinais RTG que criam instabilidade, superexpressão de oncogenes e inativação de genes supressores de tumor. O segundo fenômeno, chamado numtogênese, envolve a transferência de mtDNA (ou menos especificamente a transferência de componentes mitocondriais) para o genoma nuclear. O mitostresse pode levar à disfunção mitocondrial, que por sua vez pode levar à transferência de DNA mitocondrial para o núcleo, resultando em instabilidade genômica. A via final envolve ROS. Bartesaghi et al. mostraram que a inibição do metabolismo mitocondrial leva à mutação de p53 por meio de um mecanismo envolvendo ROS em CSCs. Chandra et al. confirmaram que a disfunção mitocondrial induz instabilidade genética do genoma nuclear. Os mecanismos que podem gerar câncer estão resumidos na Figura 1 abaixo:
Sinais RTG, numtogênese e ROS persistentes levam à expressão de numerosos oncogenes e à inativação de genes supressores de tumor, o que permitirá o desenvolvimento do ambiente tumoral e do metabolismo energético anormal. O mitostresse crônico pode levar à alteração de outras mitocôndrias celulares, reduzindo ainda mais a capacidade respiratória celular.
Estudos tanto in vitro quanto in vivo mostraram que a tumorigenicidade é suprimida quando o citoplasma de células não tumorigênicas (contendo mitocôndrias normais) é combinado com núcleos de células tumorais. Mutações genéticas nucleares não seriam suficientes, como sugerido por casos repetidos em que células de vários tipos de câncer foram normalizadas quando colocadas em um ambiente normal. A introdução de mitocôndrias normais em células altamente malignas poderia reverter a malignidade e regular negativamente várias vias oncogênicas. O efeito oposto foi produzido quando mitocôndrias tumorais foram transferidas para o citoplasma de células normais. Esses resultados sugerem ainda que a tumorigênese depende mais da disfunção mitocondrial do que da presença de mutações no núcleo. Em contraste com os efeitos supressores das mitocôndrias normais sobre a tumorigenicidade, a tumorigenicidade é aumentada quando os núcleos de células não tumorigênicas são combinados com o citoplasma de células tumorais ou com mitocôndrias alteradas. Todas essas informações estão resumidas abaixo na Figura 2:
Essas observações são consistentes com a visão original de Darlington de que as células tumorais surgem de defeitos no citoplasma, e não de defeitos no núcleo. Além disso, estudos recentes mostram que a injeção de mitocôndrias normais em células tumorais pode regular negativamente várias vias oncogênicas e o crescimento anormal de células de glioma, melanoma e câncer de mama metastático. Cuezva e Ristow mostraram que a respiração mitocondrial normal suprime a tumorigênese. Finalmente, o transplante mitocondrial – no qual mitocôndrias funcionais são transplantadas para células cancerosas – poderia aumentar a morte celular cancerosa exatamente como a apoptose. As transferências mitocondriais funcionam de forma diferente. Elas são um processo natural de compartilhamento de mitocôndrias entre células, favorecendo as células cancerosas. Isso induz um aumento na quimiorresistência e na natureza invasiva das células cancerosas que recebem as mitocôndrias das células do microambiente tumoral.

5. Células-tronco cancerosas (CSCs) são induzidas por danos mitocondriais em células-tronco: a origem da tumorigênese
   CSCs compartilham propriedades semelhantes com células-tronco embrionárias e adultas: elas se autorrenovam para manter o reservatório de CSCs, ao contrário das células não cancerosas-tronco (não-CSCs). Elas também têm a capacidade de multipotencialidade, o que significa que podem se diferenciar em todos os componentes celulares presentes no tumor ou órgão em questão, resultando em heterogeneidade tumoral. Diferentemente das células cancerosas diferenciadas, as CSCs são altamente tumorigênicas e podem gerar um tumor idêntico ao original. Elas foram identificadas em todos os diferentes tipos de câncer. As CSCs estão altamente envolvidas na tumorigênese, metástase, resistência ao tratamento e progressão tumoral. Acredita-se que a maioria, senão todos, os cânceres surgem de um pequeno número de CSCs. A proporção de CSCs nos tecidos tumorais, geralmente representando apenas cerca de 2% da massa tumoral total, pode variar significativamente entre diferentes tipos de câncer. Estudos mostraram que apenas 100 CSCs do cérebro, mama, pâncreas, pulmão e cólon podem iniciar tumores, enquanto mais de 10.000 células de outras não-CSCs não conseguem fazê-lo. A injeção de 1000 CSCs de próstata consistentemente desenvolve tumores em camundongos imunodeficientes, enquanto a injeção de não-CSCs não. As mitocôndrias determinam a função das CSCs, incluindo a geração de ROS, a geração de ATP por OxPhos e a dinâmica mitocondrial. Elas também determinam o destino dessas células, incluindo manutenção, diferenciação, sobrevivência, proliferação e resistência. Essas características (metabolismo, estresse oxidativo e ciclo celular) estão alteradas nas CSCs de todos os tipos de câncer. As CSCs alteram suas características mitocondriais, como número, morfologia, dinâmica, vias de sinalização associadas e renovação de mitocôndrias danificadas para limitar a produção de ROS. As CSCs podem manter seu reservatório de mitocôndrias saudáveis por meio de vários processos. Primeiro, há a fusão mitocondrial, que consiste na fusão de duas mitocôndrias, o que ajuda a manter a homogeneidade mitocondrial, apoiar a integridade do genoma mitocondrial e manter o equilíbrio entre a produção de energia e a massa celular. A fusão é geralmente controlada por proteínas (mitofusina 1 e 2 e proteína de atrofia óptica 1). No entanto, as descobertas que conectam a fusão mitocondrial ao comportamento das CSCs ainda não foram comprovadas. Em segundo lugar, a fissão mitocondrial divide uma determinada mitocôndria em duas mitocôndrias filhas.
   Isso é alcançado pela regulação positiva da proteína 1 relacionada à dinamina, que pode ser recrutada para a membrana mitocondrial a partir do citoplasma com a ajuda de proteínas receptoras mitocondriais (proteína de fissão mitocondrial 1, proteínas de dinâmica mitocondrial de 49 e 51, fator de fissão mitocondrial e dinamina 2). Por fim, a mitofagia serve para eliminar quaisquer mitocôndrias danificadas ou defeituosas. A mitofagia é categorizada em dois subtipos dependendo da proteína envolvida, como a mitofagia dependente da quinase 1 induzida por PTEN/Parkin e a mitofagia mediada por receptor. Todos esses processos contribuem para fornecer energia para uma melhor adaptação das CSCs ao microambiente de estresse. A deterioração relacionada à idade induz o acúmulo de ROS, ineficiência da OxPhos e disfunção dos mecanismos de autofagia/mitofagia necessários para manter a homeostase das células-tronco, o que pode aumentar o risco de câncer com a idade. Conforme afirmado anteriormente, agentes químicos são altamente eficientes para induzir câncer in vivo. Em cânceres quimicamente induzidos, a lesão geralmente ocorre primeiro nas células-tronco do tecido. Portanto, as ROS perturbam a homeostase mitocondrial e a OxPhos, resultando na tumorigenicidade pelas CSCs. Consequentemente, sugere-se que a conexão mitocondrial-célula-tronco (MSCC), destacada pela OxPhos prejudicada em uma ou mais células-tronco, poderia levar à formação de CSCs e, assim, à tumorigênese. Isso é mostrado abaixo na figura.
   Para ilustrar o MSCC, uma comunidade de anões no Equador chamada anões de Laron apresenta uma incidência muito baixa de câncer. Eles têm uma deficiência congênita do Fator de Crescimento Semelhante à Insulina tipo 1 (IGF-1) devido a uma síndrome chamada síndrome de Laron. A inibição dos receptores de IGF-1 demonstrou estimular vias que regulam a manutenção mitocondrial, incluindo a mitofagia. Foi demonstrado em camundongos anões com síndrome de Laron que eles poderiam ter um número maior de células-tronco da medula óssea. Camundongos anões de Ames geralmente vivem mais do que outros camundongos, e a falta de secreção do hormônio do crescimento (GH) resulta em níveis indetectáveis de IGF-1 plasmático, assim como nos anões de Laron. As consequências da ausência de IGF-1 nesses camundongos são um aumento na atividade respiratória mitocondrial (OxPhos), uma diminuição na produção de ROS e uma relação DNA mitocondrial/DNA nuclear idêntica à de outros camundongos. Em contraste, a regulação positiva dos receptores de IGF-1 promove tumorigênese de células-tronco e inflamação. Tudo isso parece confirmar a hipótese de tumorigênese devido à OxPhos alterada em uma ou mais células-tronco.
6. O Metabolismo das Células Cancerígenas Compensa a Insuficiência de OxPhos
   O metabolismo celular é alterado no câncer. As células cancerígenas podem encontrar muitas vias alternativas para suas necessidades energéticas usando glicose, glutamina, lipídios, aminoácidos e corpos cetônicos, e as CSCs têm os mesmos requisitos energéticos que as não-CSCs. Células saudáveis produzem energia na forma de ATP principalmente através de dois processos, a fosforilação em nível de substrato e a OxPhos. Em condições normais, durante a oxidação completa da glicose, 32 moléculas de ATP são produzidas através da OxPhos. O efeito mais conhecido é o efeito Warburg: em todos os cânceres, a fermentação da glicose permite o crescimento celular, pois a respiração mitocondrial não é suficiente. De acordo com Warburg, a fermentação da glicose compensa a insuficiência respiratória, e as células cancerígenas continuam a fermentar independentemente da presença ou não de oxigênio. Esse fenômeno (efeito Warburg) é conhecido como fermentação aeróbica. A via glicolítica pode aumentar a produção de ATP 100 vezes mais rápido do que a OxPhos. Por outro lado, a inibição da glicólise leva à morte das CSCs. Esse metabolismo nos permite entender a baixa incidência de câncer em anões de Laron. De fato, os anões de Laron têm um índice glicêmico normal, hipoinsulinemia, respostas reduzidas à glicose e à insulina, e possuem captação celular adequada de glicose, o que resulta no potencial reduzido de desenvolvimento do Efeito Warburg nessa população.

Outra via importante que compensa as deficiências na OxPhos é a glutaminólise. A importância da fosforilação em nível de substrato mitocondrial impulsionada pela glutamina (mSLP) na via da glutaminólise é a segunda fonte de ATP para a OxPhos insuficiente. A depleção de glutamina causaria um aumento de ROS e levaria a uma diminuição gradual das CSCs. Quanto mais maligna uma célula se torna, maior a necessidade de fosforilação em nível de substrato (glicólise, glutaminólise) para o crescimento celular desregulado. Portanto, o grau de malignidade pode ser diretamente relacionado com a transição energética da OxPhos para a fosforilação em nível de substrato. A insuficiência da OxPhos leva à regulação positiva do fator 1α induzível por hipóxia (HIF-1α) e c-Myc por oncogenes, aumentando os transportadores de glicose e glutamina e, portanto, as vias da glicólise e glutaminólise. É também devido a esses combustíveis principais que é possível detectar cânceres, comprovando a necessidade e a capacidade das células tumorais de capturar esses combustíveis. De fato, a glicose radioativa é usada como método de detecção de câncer. As células cancerígenas captam glicose radioativa, permitindo que a tomografia por emissão de pósitrons (PET-Scan) as detecte. O mesmo processo também é possível com glutamina radioativa. As vias da glicólise e glutaminólise estão resumidas abaixo na Figura 4.
Paradoxalmente, as necessidades energéticas das células cancerosas e das células saudáveis são sensivelmente idênticas. O ∆G′ do ATP (energia padrão da hidrólise do ATP em condições fisiológicas) é relativamente semelhante para células saudáveis e cancerosas. Deve ser menos 56 quilojoules, o que significa que a eficiência do uso do ATP é semelhante em células cancerosas e normais. De fato, as células cancerosas estão presas na produção de ATP por meio da fosforilação em nível de substrato, que é insuficiente e dependente de uma disponibilidade abundante de combustíveis fermentáveis como glicose e glutamina. Para compensar, as células cancerosas podem expressar as isoformas da piruvato quinase muscular citoplasmática 1 e 2 (PKM1 e PKM2) na última etapa da glicólise. PKM1 produz ATP enquanto PKM2 produz pouco ou nenhum. Estimar o número de moléculas de ATP produzidas pelas células cancerosas pode ser desafiador. Geralmente, duas moléculas de ATP são produzidas no citoplasma e duas outras nas mitocôndrias, mas muitos cânceres expressam as isoformas PKM2 e PKM1, sendo que apenas PKM1 geralmente cria ATP. Consequentemente, como ambas as isoformas de PKM produzem lactato, mas apenas PKM1 produz ATP, a produção de lactato não pode ser usada como um marcador preciso para a síntese de ATP por meio da glicólise citoplasmática em células tumorais. Persi et al. mostraram por meio de suas análises que a alta taxa de produção de ATP observada no câncer vem do citosol e não das mitocôndrias. No entanto, Persi et al. não levam em consideração as isoformas de PKM e a síntese de ATP por fosforilação no substrato mitocondrial induzida pela glutamina. Ainda existe alguma confusão em relação às CSCs e ao uso de OxPhos em alguns estudos. Em primeiro lugar, sabe-se que as CSCs são capazes de sobreviver em ambientes hipóxicos e, portanto, na ausência de OxPhos. De fato, a hipóxia mantém a pluripotência das CSCs e promove resistência por meio da ativação de vias de sinalização de auto-renovação. A confusão também pode ser em grande parte devido a um problema de ferramenta. De fato, a taxa de consumo de oxigênio (OCR) não é um substituto preciso para a síntese de ATP por OxPhos em células tumorais. A ferramenta Seahorse é geralmente usada como a principal ferramenta para detectar ATP de OxPhos em CSCs, mas ela só pode inferir que o fluxo de ATP está ligado ao OCR, e ainda não é capaz de distinguir a síntese de ATP de mSLP ou OxPhos. Por essas razões, nas células cancerosas, OxPhos não é necessário nem suficiente para a tumorigênese e para a progressão do câncer, pois as células tumorais podem crescer em cianeto ou em hipóxia profunda. Pastò et al. também afirmam em seu artigo que as CSCs não podem sobreviver na ausência de piruvato (o produto final da glicólise) e glutamina. No entanto, permanece incerto se a glicólise e a OxPhos (de mitocôndrias saudáveis) podem coexistir ou são mutuamente exclusivas. Assim, como nenhuma célula tumoral parece ser capaz de crescer e sobreviver na ausência de glicose e glutamina, o câncer poderia corresponder mais a uma patologia metabólica. A fermentação impulsionada por glicose e glutamina pelas vias da glicólise e glutaminólise são as assinaturas metabólicas das células cancerosas.
7. CSCs e Macrófagos: A Origem das Metástases
CSCs induzidas pelo MSCC estão diretamente envolvidas nas metástases. Vários autores relataram a presença de CSCs em metástases de diferentes tipos de câncer. Diferentemente de sua progênie diferenciada, as CSCs podem sofrer divisão de autorrenovação ilimitada e, portanto, são capazes de recriar um tumor distante. Para que as metástases se formem, as células cancerígenas devem ser capazes de intravasar para a corrente sanguínea, sobreviver lá, aderir e recriar um tumor e seu microambiente. O envolvimento das CSCs no processo metastático parece evidente dadas suas propriedades adaptativas, em parte devido à sua capacidade multipotente. Elas podem iniciar um novo tumor enquanto conservam a assinatura celular do tumor primário. No entanto, as CSCs, como CT-2A e VM-NM1 (linhagens de glioma murino), não conseguem metastatizar sozinhas. Outra estrutura parece ter que intervir, a saber, os macrófagos. Os macrófagos são comumente considerados uma das estruturas-chave nas metástases, pois têm a capacidade de intravasar e podem representar até 50% da massa tumoral. Eles são geralmente referidos como "macrófagos associados a tumores". Um fenômeno chamado fusão híbrida pode envolver macrófagos para formar uma célula híbrida necessária para as metástases. Essa fusão pode ocorrer com CSCs e/ou macrófagos diferenciados. Além disso, dados sugerem que os macrófagos também podem permitir que células não-CSC readquiram propriedades de stemness, um fenômeno conhecido como desdiferenciação. No entanto, as CSCs podem ter uma propensão maior a se fundir com macrófagos, pois sua proximidade ou contato direto com macrófagos intratumorais é mais frequente do que com células não-CSC. Assim, as metástases sistêmicas raramente podem se originar diretamente de CSCs, mas na maioria das vezes a partir da fusão híbrida entre CSCs e macrófagos.
8. O Microambiente Tumoral das CSCs: Uma Consequência Necessária do Comprometimento Mitocondrial
O microambiente tumoral desempenha um papel crucial no desenvolvimento e crescimento dos tumores, e é idêntico para células cancerígenas e células-tronco cancerígenas. A insuficiência crônica de OxPhos afeta o núcleo, em particular a instabilidade genômica. A insuficiência de OxPhos leva à regulação positiva de HIF-1α e c-Myc (ver Figura 1) por oncogenes, aumentando os transportadores de glicose e glutamina e, portanto, as vias de glicólise e glutaminólise, o que permite o desenvolvimento do microambiente tumoral e seus vários elementos. O microambiente tumoral inclui pH, hipóxia, entropia, pressão e deformação, temperatura, estroma, água citoplasmática e bioeletricidade. Todos esses elementos, essenciais para a manutenção e sobrevivência das células cancerígenas (CSCs e não-CSCs), são apresentados abaixo:
8.1. Pressão e Deformação dos Tecidos
Paradoxalmente, os tecidos tumorais são frequentemente detectados por palpação, apesar de as células cancerígenas serem mais moles que as células normais e a rigidez celular diminuir com a progressão do câncer. A rigidez pode não se originar das próprias células tumorais, mas sim de seu microambiente. Os tumores frequentemente apresentam alta pressão osmótica, causada principalmente por detritos tumorais e aumento dos componentes da matriz extracelular. Esta é uma característica consistente do microambiente tumoral. A alta pressão osmótica nos tumores é consistente com a alta pressão dos seguintes fluidos: fluido intersticial, sangue e linfa.
8.2. pH
Uma das consequências do Efeito Warburg é a alteração do pH celular. De fato, o Efeito Warburg leva a um aumento na absorção de glicose, que será transformada em piruvato e depois em ácido lático. A expressão de PKM1 e PKM2 na última etapa da glicólise, observada em muitos tumores, contribui para a produção de ácido lático. A via da glutaminólise produz muito pouco lactato. O produto final da via da glutaminólise é o succinato (ver Figura 4), que também contribui para a acidificação extracelular. Além disso, a hiperosmolaridade contribui para a acidificação do pH ao aumentar os níveis de concentração de Na+ extracelular, o que promove a glicólise aeróbica e leva ao acúmulo de lactato. A lactagênese é um esforço altamente orquestrado que contribui para a glicólise, glutaminólise, produção de lactato, diminuição das funções mitocondriais, angiogênese, imunossupressão, migração celular e metástases. O ácido lático será evacuado como resíduo para o ambiente extracelular, diminuindo assim o pH extracelular. Nas células normais, o pH intracelular varia tipicamente de 6.9 a 7.2, enquanto o pH extracelular varia de 7.2 a 7.4. Estudos de imagem por ressonância magnética nuclear mostraram uma faixa entre 7.2 e 7.7 de pH tumoral intracelular, enquanto o pH tumoral extracelular varia entre 6.2 e 6.8. A alta produção de prótons e sua migração para o ambiente extracelular são responsáveis por estabelecer esse gradiente de pH nas células cancerígenas. Portanto, a instabilidade genômica e as mutações somáticas observadas na maioria dos cânceres são resultado da produção crônica de ROS (causada pela alteração da OxPhos) e da acidificação do microambiente. Tumores sólidos e líquidos parecem ter os mesmos combustíveis, glicose e glutamina, e, portanto, possuem o mesmo ambiente ácido. De fato, uma dependência da fermentação de glicose e glutamina leva ao acúmulo extracelular de ácido lático e ácido succínico, que acidificarão o microambiente, levando à progressão tumoral.
8.3. Hipóxia
A hipóxia é outro componente importante do ambiente tumoral. As EROs derivadas das mitocôndrias podem promover o início do câncer por meio do estresse oxidativo e a progressão das células cancerígenas por meio de fatores indutores de hipóxia, especialmente o HIF-1α. A ativação dos RTGs leva à expressão persistente de vários oncogenes, como o HIF-1α, que induz a hipóxia e regula positivamente as vias da glicólise e da glutaminólise (e indiretamente o pH). O HIF também é expresso quando a produção de EROs aumenta. As células tumorais são expostas a um continuum de concentração de oxigênio. Quanto maior o tumor, mais distantes algumas células cancerígenas estarão dos grandes vasos, fazendo com que essas células distantes se encontrem em um ambiente hipóxico. Quanto mais hipóxica uma célula é, menos acesso ela tem à OxPhos, levando a célula a depender mais da fosforilação em nível de substrato como fonte de energia. A hipóxia também contribui para a alteração das respostas imunes antitumorais.
8.4. Entropia
A entropia representa as dificuldades de evacuação de resíduos. As células normalmente geram calor por meio das mitocôndrias e do ATP, e esse processo é interrompido nas células cancerígenas. Isso leva ao aumento de resíduos e a um distúrbio chamado entropia, que é necessário para a heterogeneidade celular do câncer. A perda de energia (ATP) tem uma influência imediata no transporte de matéria e na preservação da informação celular, levando a perturbações e, portanto, a um aumento na entropia.
8.5. Temperatura
Um estudo mostrou que a temperatura em ambientes tumorais geralmente é cerca de 1 °C maior do que em ambientes saudáveis. Além disso, a temperatura mitocondrial é maior em células cancerígenas em comparação com células normais.
8.6. Estroma
O estroma inclui a matriz extracelular, proteínas fibrosas como colágeno, fatores de crescimento, anticorpos, metabólitos, células de suporte mesenquimais, vasos sanguíneos, vasos linfáticos, nervos e células do sistema imunológico. Em alguns casos, a alteração no mtDNA pode ativar vias retrógradas mitocondriais. Essas vias levam a uma reprogramação semelhante à transição epitélio-mesenquimal que pode promover a tumorigênese e a migração. Além disso, os sinais RTG mitocondriais podem regular a sinalização Wnt, que pode promover a tumorigênese. O estroma tem um impacto significativo na formação do microambiente tumoral.
8.7. Bioeletricidade e Câncer
O câncer é caracterizado por um acúmulo excessivo de elétrons, o que reduz a condução elétrica das células. Taxas mais altas de glicólise levam a um aumento na transferência de elétrons, que é um fator contribuinte importante para o aumento da produção de EROs. Em células eucarióticas, os microtúbulos que geram o campo eletromagnético compreendem heterodímeros de tubulina com um forte dipolo elétrico. O Efeito Warburg nas células cancerosas resulta em uma redução na intensidade do campo eletromagnético, na coerência perturbada e em um aumento na frequência de oscilação. Uma comparação do espaço entre a membrana interna e a matriz mitocondrial de células saudáveis e cancerosas revela uma redução no gradiente de prótons, um estabelecimento da camada de água ordenada, um aumento nas emissões de elétrons e, consequentemente, amortecimento do campo eletromagnético nas células cancerosas. Behnam et al. sugeriram direcionar as mitocôndrias com campos magnéticos para restaurar o campo magnético mitocondrial inicial, reduzindo a quantidade de elétrons.
8.8. Água Citoplasmática
Em um ambiente saudável, as moléculas de água realizam três tipos de movimento no espaço conhecidos como vibração, autorrotação e translação. No câncer, a dinâmica das moléculas de água de hidratação permanece praticamente inalterada durante a transição de células saudáveis para cancerosas. No entanto, os movimentos rotacionais da água citoplasmática sofrem mudanças significativas durante a transição de células saudáveis para cancerosas. Tanner et al. observaram alterações e perda de rotação em células malignas em oposição às células saudáveis. É possível que a rotação das moléculas de água citoplasmática seja alterada devido à perda do campo magnético mitocondrial.
Todos esses fenômenos estão resumidos abaixo na Figura 5:
O microambiente tem um papel importante em todos os estágios do câncer, desde a iniciação até as metástases, e as mitocôndrias podem regular e modificar o microambiente.
9. As CSCs (e Suas Mitocôndrias), uma Explicação dos Tratamentos Atuais e das Recidivas
À luz do MSCC, restaurar o metabolismo da OxPhos das CSCs representa uma abordagem terapêutica relevante para o potencial manejo do câncer, talvez em combinação com terapias que também tenham como alvo os macrófagos. De fato, a maioria dos medicamentos anticâncer atuais visa o crescimento tumoral ao inibir a síntese de DNA ou a divisão celular de células cancerígenas em divisão ativa, mas as CSCs frequentemente estão em estado quiescente. O estado quiescente explica o crescimento lento dos cânceres. De fato, a quimiorradioterapia tem como alvo as células cancerígenas da massa tumoral, levando à sua morte, enquanto as CSCs estão livres para crescer e melhorar sua resistência. As CSCs podem continuar a proliferar, pois não possuem a mutação do oncogene "alvo" do medicamento e, portanto, não respondem ao tratamento. Isso pode explicar a pequena melhora com as novas terapias. Ladanie et al. mostraram que, nos últimos quinze anos, a melhora na sobrevida global com as novas terapias é de 2,4 meses. Outro estudo relata uma melhora de 3,4 meses nos últimos trinta anos. Além disso, as terapias atuais não restauram a OxPhos e, às vezes, podem alterá-la. A falta de restauração da OxPhos permite entender melhor por que muitos pacientes têm apenas uma resposta parcial e acabam recidivando, apresentando um tumor que é frequentemente mais resistente e mais propício à formação de metástases. De fato, a quimiorradioterapia pode induzir nichos prometastáticos em outros órgãos, nos quais os macrófagos então frequentemente se fundirão com as CSCs para reforçar a resistência aos tratamentos. Além disso, a maioria dos cânceres detectados são não metastáticos e normalmente requerem cirurgia em combinação com a multiterapia padrão. Uma proporção significativa de cura pode ser atribuída à combinação de tratamentos existentes que visam a massa de células cancerígenas e cirurgias que removem as CSCs por excisão. De fato, melanomas, cânceres de tireoide, cânceres renais, cânceres de próstata, cânceres do corpo do útero, cânceres testiculares e cânceres de mama são excelentes exemplos da eficácia da cirurgia em cânceres não metastáticos. Outro exemplo é o câncer de pâncreas, que tem a menor taxa de sobrevida entre todos os cânceres. Quando o tumor é ressecável (raro), a excisão é a única cura possível para esse câncer. O principal desafio no tratamento do câncer continua sendo as metástases, que são responsáveis por aproximadamente 90% das mortes por câncer e raramente são operáveis. As terapias padrão não eliminam as CSCs (e suas mitocôndrias), que, associadas aos macrófagos, podem formar metástases. O fenômeno de recidiva segue a mesma lógica.
Considerando que as CSCs não podem ser alvo e representam ≈ 2% da massa tumoral total, a grande maioria das células formadoras de tumor (células cancerígenas em massa, macrófagos, etc.) pode morrer após terapias convencionais, permitindo a redução ou até mesmo o desaparecimento temporário do tumor. No entanto, os novos modelos de PET-Scan têm um limite de detecção de 4 mm, sabendo que um câncer de 5 mm tem aproximadamente 10 milhões de células e um câncer de 1 mm tem aproximadamente 100.000 células. Como o limite inferior de detecção de um PET-Scan é de cerca de 10^5 a 10^6 células malignas, as CSCs podem ficar abaixo do limiar de detecção do PET-Scan, dando a impressão de remissão antes de reaparecer alguns meses ou anos depois.

Muitos agentes podem alvejar as vias associadas às CSCs, como Vismodegib, Glasdegib, MK-0752, OMP-54F28 e Selinexor. No entanto, esses agentes não alvejam especificamente as mitocôndrias e, mais particularmente, não induzem a restauração da OxPhos. Muitas outras estratégias terapêuticas foram propostas para alvejar as mitocôndrias, como Resveratrol, Metformina e Melatonina. Estas podem alvejar a dinâmica mitocondrial ou a OxPhos. Por exemplo, drogas como Metformina ou Fenformina podem alterar a OxPhos por inibidores da cadeia de transporte de elétrons (ETC). Antibióticos como Doxiciclina, Tigeciclina e Bedaquilina podem alvejar a biogênese mitocondrial. A droga Mdivi-1 alveja a dinâmica mitocondrial, enquanto o 188Re-lipossoma e o inibidor liensinine bloqueiam a mitofagia. Na maioria das vezes, esses tratamentos não restauram a homeostase mitocondrial, mas principalmente restauram ou alteram apenas algumas partes da disfunção. Isso parece ser insuficiente.

Além disso, terapias que possam envolver o alvo das mitocôndrias nas células tumorais devem ser usadas com cautela. O direcionamento mitocondrial pode ter efeitos colaterais letais no metabolismo de OxPhos em células hospedeiras normais. Esses efeitos tóxicos incluem náuseas, convulsões e até coma. Terapias destinadas a aumentar a OxPhos, como a oxigenoterapia hiperbárica, poderiam ser relevantes. Isso aumentaria a atividade da OxPhos e teria efeitos supressores de tumor. Uma dieta cetogênica ou jejum poderia inibir os combustíveis necessários para as células cancerígenas, ao mesmo tempo que aumentaria a atividade da OxPhos também.
10. Pontos-chave da MSCC
A insuficiência crônica de OxPhos em uma célula-tronco pode ser uma pedra angular do câncer e de suas diferentes etapas, de acordo com a MSCC. A abordagem fornecida pela MSCC está resumida na Figura 6.
(1) Tumorigênese: A alteração da OxPhos em uma ou mais células-tronco (MSCC) cria as CSCs, o que pode levar à tumorigênese.
(2) Crescimento e sobrevivência: A insuficiência de OxPhos induz instabilidade genômica e altera a expressão de oncogenes e genes supressores de tumor, o que pode contribuir para o microambiente tumoral e o metabolismo energético anormal necessários para a sobrevivência e progressão do tumor. As células cancerosas (CSCs e não CSCs) dependem criticamente de combustíveis fermentáveis, nomeadamente glicose e glutamina.
(3) Metástases: As metástases podem originar-se raramente diretamente de CSCs (induzidas pela MSCC), mas mais frequentemente da hibridização por fusão entre CSCs e macrófagos. A progressão tumoral e a malignidade podem estar diretamente ligadas à transição energética da OxPhos para a fosforilação em nível de substrato (glicólise, glutaminólise). Assim, quanto maior o grau de anormalidades mitocondriais (diminuição da OxPhos), maior o grau de malignidade.
(4) Curas, falhas e recidivas: Os casos de cura podem ser explicados pela capacidade do tratamento padrão de atingir as CSCs, enquanto as falhas terapêuticas podem ser atribuídas à sua incapacidade de fazê-lo. As recidivas podem ocorrer devido ao baixo número de CSCs (sozinhas ou fundidas com macrófagos), que pode ficar abaixo dos limiares de detecção, apesar de sua presença.
11. Conclusões
De acordo com a abordagem da MSCC, a tumorigênese poderia resultar de uma alteração mitocondrial (modelo metabólico) em uma ou várias células-tronco (modelos de CSCs) formando as CSCs. A instabilidade genômica e as mutações somáticas são efeitos da OxPhos insuficiente, levando a um metabolismo energético anormal e a um microambiente tumoral (TOFT), contribuindo para a progressão e sobrevivência das células cancerosas. As informações revisadas mostram que o comprometimento respiratório das células-tronco pode ser uma pedra angular do câncer e é necessário para todas as diferentes etapas, desde a tumorigênese até as metástases. O metabolismo também desempenha um papel significativo no câncer, uma vez que o tumor deve compensar a OxPhos alterada, principalmente através da glicólise e glutaminólise. Esta abordagem da MSCC abre muitas vias terapêuticas para o manejo do câncer. A primeira envolveria a restrição simultânea da disponibilidade de glicose e glutamina, enquanto se faz a transição do corpo para combustíveis não fermentáveis, como corpos cetônicos e ácidos graxos. A segunda abordagem seria restaurar especificamente a respiração celular (OxPhos) nas CSCs. Um objetivo importante em modelos pré-clínicos e em pacientes humanos com câncer será demonstrar que a restauração da OxPhos, combinada com o direcionamento simultâneo da glicose e glutamina sob cetose terapêutica, deve permitir a eliminação das CSCs e, assim, reduzir a tumorigênese e as metástases.
Aviso/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são de responsabilidade exclusiva do(s) autor(es) e colaborador(es) individual(is) e não da MDPI e/ou do(s) editor(es). A MDPI e/ou o(s) editor(es) se isentam de responsabilidade por qualquer dano a pessoas ou propriedades resultante de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.

Contribuições dos Autores

P.M. foi responsável pela conceituação e pela versão escrita original. P.M., I.B., G.G. e T.N.S. foram responsáveis pela revisão e redação da versão final. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa

Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado

Não aplicável.

Declaração de Disponibilidade de Dados

Não aplicável.

Conflitos de Interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

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Identificação de células-tronco do câncer pancreático
Identificação prospectiva de células cancerosas mamárias tumorigênicas
Células prostáticas CD44+ CD24(−) são células progenitoras/tronco precoces do câncer que fornecem um modelo para pacientes com mau prognóstico
Estratégias terapêuticas baseadas no metabolismo direcionadas a células-tronco cancerosas
O NANOG reprograma metabolicamente células-tronco iniciadoras tumorais por meio de alterações tumorigênicas na fosforilação oxidativa e no metabolismo de ácidos graxos
Desregulação da mitofagia e homeostase mitocondrial em células-tronco cancerosas: Novo mecanismo para terapia do câncer direcionada a células-tronco anticâncer
O papel das mitocôndrias no destino das células-tronco e no envelhecimento
Mutações em células-tronco induzidas pelo envelhecimento como propulsoras de doenças e câncer
Sobre a origem das células-tronco no câncer
Determinação do destino das células-tronco cancerosas: Comunicação mito-nuclear
A deficiência do receptor do hormônio do crescimento está associada a uma redução importante na sinalização pró-envelhecimento, câncer e diabetes em humanos
Pacientes com deficiência congênita de IGF-I parecem protegidos do desenvolvimento de malignidades: Um relato preliminar
Rotulagem de sujeitos afetados por síndromes genéticas de baixa estatura grave em países em desenvolvimento
Mitocôndrias nas vias de sinalização que controlam longevidade e saúde
Maior número de células-tronco na medula óssea de camundongos anões Laron com baixo nível circulante de Igf-1 — nova visão sobre Igf-1, células-tronco e envelhecimento
Expressão de componentes da fosforilação oxidativa nas mitocôndrias de camundongos anões Ames de vida longa
Modulação do nicho da sinalização de IGF-1R: Seu papel na pluripotência de células-tronco, reprogramação do câncer e aplicações terapêuticas
Células-tronco cancerosas (CTCs): Estratégias metabólicas para sua identificação e erradicação
Uma visão geral: O papel diversificado das mitocôndrias no metabolismo do câncer
Visão geral do metabolismo do câncer e transdução de sinal
As características do metabolismo do câncer: Ainda emergindo
Direcionamento do metabolismo energético em células-tronco cancerosas: Progresso e desafios em leucemia e tumores sólidos
Alimentando a invasão celular através da matriz extracelular
Glicólise aeróbica em cânceres: Implicações para a usabilidade de genes responsivos ao oxigênio e PET com fluorodesoxiglicose como marcadores de hipóxia tecidual
Mitocôndrias, energia e câncer: A relação com o ácido ascórbico
O efeito Warburg como uma adaptação de células cancerosas a flutuações rápidas na demanda de energia
Cooperação e competição na evolução das vias produtoras de ATP
Câncer em sujeitos equatorianos com síndrome de Laron (ELS)
Estratégias terapêuticas que impactam o metabolismo da glutamina em células cancerosas
Regulação de células cancerosas semelhantes a tronco pela glutamina através da via da β-catenina mediada por sinalização redox
O câncer como uma doença metabólica
Direcionamento da dependência de MYC por inibidores metabólicos no câncer
Uso de PET/CT em pacientes com câncer: Considerações clínicas
Imagem Metabólica da Glutamina no Câncer
Piruvato Quinase M2 e Câncer: O Papel da PKM2 na Promoção da Tumorigênese
Da Glicose ao Lactato e Intermediários de Trânsito Através das Mitocôndrias, Evitando a Piruvato Quinase: Considerações para Células que Exibem PKM2 Dimérica ou Atividade de Quinase Inibida
Análise de Sistemas das Vulnerabilidades do pH Intracelular para Terapia do Câncer
Reprogramação de Células Cancerígenas Induzida por Hipóxia: Uma Revisão sobre Como as Células-Tronco Cancerígenas Surgem
Fenótipos Induzidos por Hipóxia que Medeiam a Heterogeneidade Tumoral
Terapia Metabólica e Análise Bioenergética: A Peça que Falta no Quebra-Cabeça
Reativação da Biossíntese de Pirimidinas Conduzida pela Diidroorotato Desidrogenase Restaura o Crescimento Tumoral de Células Cancerígenas com Deficiência Respiratória
Influência do Soro e da Hipóxia na Incorporação de [(14)C]-D-Glicose ou [(14)C]-L-Glutamina em Lipídios e Lactato em Células de Glioblastoma Murino
A Carnosina Inibe a Produção de ATP em Células de Glioma Maligno
O Efeito Catalítico do Azul de Metileno no Consumo de Oxigênio de Tumores e Tecidos Normais
O Metabolismo dos Tumores no Corpo
Resistência de Células de Astrocitoma Humano à Apoptose Induzida por Agentes que Danificam as Mitocôndrias: Possíveis Implicações para a Terapia Anticâncer
Células-Tronco Cancerígenas de Pacientes com Câncer de Ovário Epitelial Privilegiam a Fosforilação Oxidativa e Resistem à Privação de Glicose
Fundamentos do Metabolismo do Câncer
Sobrevivência de Culturas de Células Tumorais Após Privação de Glicose e Glutamina em Concentrações Fisiológicas Típicas
Balanços de Substratos Através de Carcinomas Colônicos em Humanos
Análise de Célula Única Revela um Programa de Células-Tronco em Células de Câncer de Mama Metastático Humano
Sequenciamento de Célula Única Revela o Panorama do Microambiente Metastático Cerebral Humano
Análise Transcriptômica de Célula Única Decifra Células-Tronco Semelhantes a Câncer Heterogêneas no Câncer Colorretal e Sua Metástase Órgão-Específica
Identificação de uma Nova Subpopulação de Células-Tronco Cancerígenas que Promove a Progressão do Carcinoma de Células Renais Fatal Humano por Análise de RNA-seq de Célula Única
O Conceito em Evolução do Câncer e das Células-Tronco de Metástase
Regulação da Auto-Renovação em Células-Tronco Normais e Cancerígenas
Princípios Biológicos Emergentes da Metástase
Células-Tronco Cancerígenas e Seu Papel Único na Disseminação Metastática
Células-Tronco Cancerígenas e Seu Papel na Metástase
Sobre a Origem da Metástase do Câncer
Células-Tronco Tumorais se Fundem com Monócitos para Formar Células Híbridas Tumorais Altamente Invasivas
Macrófagos Associados a Tumores (TAM) como Principais Protagonistas da Inflamação Relacionada ao Câncer
Células-Tronco Cancerígenas e Macrófagos: Conexões Moleculares e Perspectivas Futuras Contra o Câncer
Macrófagos e Células-Tronco Cancerígenas: Uma Aliança Malévola
Imagem Tumoral ao Vivo Mostra Indução de Macrófagos e Enriquecimento Mediado por TMEM de Células-Tronco Cancerígenas Durante a Disseminação Metastática
Células Não-Tronco Normais e Neoplásicas Podem se Converter Espontaneamente em um Estado Semelhante a Tronco
Compreendendo a Heterogeneidade e Plasticidade das Células-Tronco Cancerígenas
As Células Cancerígenas São Realmente Mais Frágeis do que as Células Normais?
Acidez e Hipertonicidade do Câncer Contribuem para a Disfunção das Células Dendríticas Associadas ao Tumor: Impacto Potencial na Maquinaria de Apresentação Cruzada de Antígenos
Fluidos e sua mecânica no trânsito tumoral: Moldando a metástase
O efeito da pressão intersticial no crescimento tumoral: Acoplamento com os sistemas vascular sanguíneo e linfático
Efeito Warburg—Uma Consequência ou a Causa da Carcinogênese?
PKM1 Confere Vantagens Metabólicas e Promove o Crescimento Celular Autônomo de Células Tumorais
Hipóxia, metabolismo do câncer e o benefício terapêutico de alvejar simportadores de lactato/H(+)
Manejo metabólico da acidez do microambiente no glioblastoma
Bioenergética do Câncer e Microambientes Tumorais—Aprimorando Quimioterápicos e Alvejando Nichos Resistentes através de Nanossistemas
Hiperosmolaridade Desencadeia o Efeito Warburg em Células de Ovário de Hamster Chinês e Revela uma Potência Mitocondrial Reduzida
Reexaminando o metabolismo do câncer: A produção de lactato para a carcinogênese poderia ser o propósito e a explicação do Efeito Warburg
Ácido lático gerado pelo câncer: Um metabólito regulatório e imunossupressor?
O Efeito Warburg e as Marcas do Câncer
O papel da dinâmica perturbada do pH e do trocador Na+/H+ na metástase
Imagem por ressonância magnética do pH in vivo usando bicarbonato marcado com 13C hiperpolarizado
RM do microambiente tumoral
A hipóxia tumoral induz uma mudança metabólica causando acidose: Uma característica comum no câncer
Alvejando o efeito Warburg para a terapia da leucemia: A magnitude importa
Alvejando o Metabolismo da Glutamina e o Estado Redox para a Terapia da Leucemia
Alvejando o efeito Warburg em neoplasias hematológicas: Da PET à terapia
O efeito Warburg em pacientes com tumores cerebrais: Uma análise abrangente do significado clínico
Microambiente hipóxico no câncer: Mecanismos moleculares e intervenções terapêuticas
Evasão Imune Impulsionada pela Hipóxia no Microambiente Tumoral
Respostas de Células Cancerosas Induzidas por Hipóxia que Impulsionam a Rádio-resistência de Tumores Hipóxicos: Abordagens para Alvejar e Radiossensibilizar
13—O Metabolismo do Crescimento e Proliferação Celular
Fatores Impulsionados por Hipóxia/HIF-1α do Microambiente Tumoral que Impedem Respostas Imunes Antitumorais e Promovem a Progressão Maligna
Entropia Impulsionada por Perturbações como Fonte de Heterogeneidade de Células Cancerosas
Origem do Câncer: Uma Doença de Informação, Energia e Matéria
Temperatura Tumoral: Amiga ou Inimiga da Imunoterapia do Câncer Baseada em Vírus
Regulação da temperatura mitocondrial na saúde e na doença
O Papel do Estroma no Desenvolvimento Tumoral
Paradoxos na carcinogênese: Novas oportunidades para direções de pesquisa
Rumo ao Sequestro da Bioeletricidade no Câncer para Desenvolver Nova Medicina Bioeletrônica
O estresse oxidativo aumentou a respiração e a geração de espécies reativas de oxigênio, resultando em depleção de ATP, abertura da transição de permeabilidade mitocondrial e morte celular programada
Efeito Warburg—Amortecimento de oscilações eletromagnéticas
Desenvolvimento do Câncer e Atividade Eletromagnética Amortecida
Metabolismo Mitocondrial: Uma Nova Dimensão da Medicina Personalizada e de Precisão em Oncologia?
Dinâmica da água: Movimentos moleculares e cinética de quebra de ligações de hidrogênio
Papel da água intracelular na transição normal-para-câncer em células humanas - insights da dispersão de nêutrons quase elástica
Movimento angular coerente no estabelecimento da arquitetura multicelular de tecidos glandulares
O microambiente tumoral em evolução: Da iniciação do câncer ao crescimento metastático
Regressão tumoral via regulação integrativa do microambiente tumoral neurológico, inflamatório e hipóxico
Papéis das mitocôndrias nas características da metástase
Mitocôndrias como alvos terapêuticos para células-tronco cancerosas
Terapia antimitocondrial direcionada: O futuro da oncologia
Metabolismo do câncer e mitocôndrias: Encontrando novos mecanismos para combater tumores
Direcionando macrófagos na imunoterapia do câncer
Mecanismos moleculares da morte celular induzida por radiação em células cancerosas: Uma introdução
Efeitos colaterais da quimioterapia: Nem todos os danos ao DNA são iguais
Terapia molecular direcionada para tratamento anticancerígeno
Células-tronco cancerosas e seu nicho
A história evolutiva de 2658 cânceres
Destino das células-tronco no crescimento, progressão e resistência à terapia do câncer
Células-tronco cancerosas (CSCs) na resistência a medicamentos e suas implicações terapêuticas no tratamento do câncer
Determinantes mitocondriais da quimiorresistência
Papel das mitocôndrias na resistência das células-tronco cancerosas
Revisão concisa: Células cancerosas escapam da dependência de oncogenes: Compreendendo os mecanismos por trás da falha do tratamento para um direcionamento mais eficaz
Instabilidade do gene BCR-ABL em células-tronco primárias e cultivadas de leucemia mieloide crônica
Evidências de ensaios clínicos apoiando a aprovação de novas terapias contra o câncer pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA entre 2000 e 2016
Evolução do ensaio clínico randomizado na era da oncologia de precisão
Fármacos quimioterápicos e disfunção mitocondrial: Foco em Doxorrubicina, Trastuzumabe e Sunitinibe
Papel das mitocôndrias nas respostas à radiação: Impactos epigenéticos, metabólicos e de sinalização
Hipertensão relacionada ao tratamento do câncer: Uma declaração científica da American Heart Association
Mecanismos emergentes de sinalização mitocondrial em cardio-oncologia: Além do estresse oxidativo
O microambiente tumoral é uma força dominante na resistência a múltiplos medicamentos
Efeitos adversos da quimiorradioterapia na invasão e metástase de células tumorais
Câncer sob a perspectiva das células-tronco e mecanismos de regeneração tecidual desviados
Estatísticas de tratamento e sobrevivência ao câncer, 2019
Estatísticas de tratamento e sobrevivência ao câncer, 2022
Câncer de pâncreas
Uma perspectiva sobre a metástase de células cancerosas
Adaptação mitocondrial na resistência a medicamentos no câncer: Prevalência, mecanismos e manejo
Visão geral das células-tronco cancerosas (CSCs) e mecanismos de sua regulação: Implicações para a terapia do câncer
Redução da expressão de MHC-I limita a morte mediada por linfócitos T de células iniciadoras de câncer
Interação de macrófagos associados a tumores e quimioterapia do câncer
Efeitos imunológicos da quimioterapia convencional e agentes anticancerígenos direcionados
Avaliação da resposta de tumores sólidos a ciclos sequenciais de tratamento por meio de uma nova abordagem híbrida computacional
Limites da Detectabilidade de Tumores em Medicina Nuclear e PET
Cânceres de mama que desaparecem
Quantas poucas células cancerígenas podem ser detectadas por tomografia por emissão de pósitrons? Uma pergunta frequente abordada por um estudo in vitro
Direcionamento de células-tronco cancerígenas para reverter a resistência à terapia: Mecanismo, sinalização e agentes prospectivos
Mitocôndrias em células-tronco cancerígenas: calcanhar de Aquiles ou armadura resistente
Disfunção mitocondrial induzida por drogas: Mecanismos e consequências clínicas adversas
Inibição da beta-oxidação mitocondrial como mecanismo de hepatotoxicidade
Oxigenoterapia hiperbárica e câncer—Uma revisão
O jejum induz efeito anti-Warburg que aumenta a respiração, mas reduz a síntese de ATP para promover apoptose em modelos de câncer de cólon
Mitocôndrias disfuncionais impulsionam as alterações observadas no genoma nuclear. A OxPhos insuficiente impulsiona a alteração do genoma nuclear por meio de três vias: Numtogênese, ROS e Sinais RTG. Como as mitocôndrias controlam a apoptose, a disfunção da apoptose seria um resultado esperado após OxPhos insuficiente. HIF-1α—Fator 1α Induzível por Hipóxia; OxPhos—Fosforilação Oxidativa; ROS—Espécies Reativas de Oxigênio; RTG—ReTroGrade.
Mutação genética nuclear versus disfunção mitocondrial. Mitocôndrias de célula normal e um núcleo de célula normal são representados em verde, com morfologia mitocondrial e nuclear indicativa de respiração normal e expressão gênica nuclear, respectivamente. Mitocôndrias de célula tumoral e núcleos de célula tumoral são representados em vermelho com morfologia mitocondrial e nuclear anormal indicativa de respiração anormal e instabilidade genômica. (1) Mitocôndrias de célula normal (NC) e núcleo de célula normal (NC) geram células normais. (2) Mitocôndrias de célula tumoral (TC) e núcleo de célula tumoral (TC) geram células tumorais. (3) A introdução de um núcleo de TC em um citoplasma de NC (com mitocôndrias de NC) gera células normais apesar da persistência de anormalidades genômicas associadas ao tumor. (4) A introdução de um núcleo de NC em um citoplasma de TC (com mitocôndrias de TC) gera células tumorais ou células mortas, mas não células normais. Esta imagem foi extraída e reproduzida com um novo design com a concordância de Seyfried.
A alteração da OxPhos em células-tronco induz as Células-Tronco Cancerígenas. Esta figura representa os mecanismos intracelulares necessários para a tumorigênese. OxPhos—Fosforilação Oxidativa; ROS—Espécies Reativas de Oxigênio; RTG—ReTroGrade.
As vias da glicólise e glutaminólise em células cancerígenas. A glicose é captada para o citoplasma por transportadores de glicose específicos. α-KG—α-Cetoglutarato; ATP—Adenosina Trifosfato; OxPhos—Fosforilação Oxidativa; TCA—Ácido Tricarboxílico/Cítrico.
O microambiente em escala tumoral é mostrado à esquerda. Na janela ampliada no canto inferior direito, o microambiente é representado em nível celular. Esse ambiente é idêntico para células cancerosas e células-tronco cancerosas. CSCs—Células-Tronco Cancerosas; non-CSCs—Células Não-Tronco Cancerosas; OxPhos—Fosforilação Oxidativa; ROS—Espécies Reativas de Oxigênio.
Síntese do MSCC. (1) Carcinógenos alteram a OxPhos em célula(s)-tronco. (2) A alteração da OxPhos em células-tronco induz células-tronco cancerosas (CSCs). (3) CSCs podem se dividir em outras CSCs ou células não-tronco cancerosas (non-CSCs). (4) O metabolismo das células cancerosas compensa a insuficiência da OxPhos com glicólise e glutaminólise. As ROS crônicas, os sinais RTG e a numtogênese induzem a superexpressão de oncogenes e a inativação de genes supressores de tumor, o que contribui para o metabolismo energético anormal no câncer. (5) O metabolismo anormal e os oncogenes contribuem para a geração do microambiente tumoral (TME). A acidificação, a inflamação e a produção crônica de ROS contribuem para a instabilidade genômica e mutações somáticas. (6) As metástases são produzidas por CSCs diretamente (raro) ou por hibridização por fusão com macrófagos. (7) Cirurgias locais em cânceres não metastáticos podem atingir non-CSCs e CSCs. (8) CSCs e suas hibridizações por fusão com macrófagos estão presentes em baixo número e podem ficar abaixo dos limiares de detecção. (9) As terapias podem atingir apenas non-CSCs. CSCs—Células-Tronco Cancerosas; non-CSCs—Células Não-Tronco Cancerosas; OxPhos—Fosforilação Oxidativa; ROS—Espécies Reativas de Oxigênio; RTG—ReTroGrade; TME—Microambiente Tumoral.