pmid: "39861407"
title: "Vitamina D: Benefícios à Saúde Baseados em Evidências e Recomendações para Diretrizes Populacionais."
authors: "Grant WB, Wimalawansa SJ, Pludowski P, Cheng RZ"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2025 Jan 14"
doi: "10.3390/nu17020277"
source: "PMC Full Text"

Vitamina D: Benefícios à Saúde Baseados em Evidências e Recomendações para Diretrizes Populacionais.

Autores

Grant WB, Wimalawansa SJ, Pludowski P, Cheng RZ

Periodico

Nutrients (2025 Jan 14)

Conteudo

Vitamina D: Benefícios à Saúde Baseados em Evidências e Recomendações para Diretrizes Populacionais
A vitamina D oferece inúmeros benefícios à saúde sub-reconhecidos além do seu conhecido papel na saúde musculoesquelética. É vital para tecidos extra-renais, saúde pré-natal, função cerebral, imunidade, gravidez, prevenção do câncer e saúde cardiovascular. As diretrizes existentes emitidas por órgãos governamentais e de saúde são centradas nos ossos e, em grande parte, ignoram os benefícios extra-esqueléticos mencionados acima e os limiares ideais para a vitamina D. Além disso, elas se baseiam em ensaios clínicos randomizados (ECRs), que raramente mostram benefícios devido às altas concentrações basais de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], doses moderadas de suplementação e delineamentos de estudo falhos. Esta revisão enfatiza os achados de estudos de coorte prospectivos que mostram que concentrações mais altas de 25(OH)D reduzem os riscos de doenças maiores e mortalidade, incluindo desfechos na gravidez e no parto. Concentrações séricas > 30 ng/mL (75 nmol/L) reduzem significativamente os riscos de doenças e mortalidade em comparação com <20 ng/mL. Com 25% da população dos EUA e 60% dos europeus centrais apresentando níveis <20 ng/mL, as concentrações devem ser elevadas acima de 30 ng/mL. Isso é alcançável através da suplementação diária com 2000 UI/dia (50 mcg/dia) de vitamina D3, o que previne doenças e mortes. Além disso, uma dose diária entre 4000 e 6000 UI de vitamina D3 para atingir níveis séricos de 25(OH)D entre 40 e 70 ng/mL proporcionaria maior proteção contra muitos desfechos adversos de saúde. Futuras diretrizes e recomendações devem integrar os achados de estudos de coorte observacionais prospectivos e ECRs bem delineados para melhorar a saúde pública e o cuidado personalizado.

Introdução
As novas diretrizes da Sociedade Endócrina de 2024 foram publicadas sob o título “Vitamina D para a prevenção de doenças: Uma diretriz de prática clínica da Sociedade Endócrina”. Apesar da intenção dos autores sobre se este novo documento deve substituir as diretrizes anteriores (2011), ele levanta preocupações sobre a vitamina D e a saúde humana ao longo da vida, desde a vida intrauterina até a idade mais avançada. As diretrizes da Sociedade Endócrina de 2024 afirmam que são destinadas a clínicos, mas defendem contra a medição de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], mesmo em grupos vulneráveis, e contra a suplementação empírica rotineira de vitamina D para prevenção de doenças, exceto para crianças, gestantes, pacientes pré-diabéticos e pessoas com 75 anos ou mais. Essas novas diretrizes da Sociedade Endócrina foram o ímpeto para a presente revisão.
1.1. Deficiência Global de Vitamina D
A vitamina D, frequentemente chamada de “vitamina do sol”, é essencial para muitos processos biológicos e fisiológicos humanos. Apesar de sua importância bem documentada, a deficiência de vitamina D (DVD) continua sendo um significativo problema de saúde pública global. A DVD é geralmente definida como concentrações séricas de 25(OH)D abaixo de 20 ng/mL. Uma análise de mais de 3,8 milhões de medições de concentrações de 25(OH)D nos EUA para 2007–2009 forneceu dados sobre DVD nos EUA. Os percentuais máximos de medições de 25(OH)D3 < 20 ng/mL foram de 23% no inverno e 44% no verão. No entanto, muitos participantes, especialmente nos estados do norte, tomaram suplementos de vitamina D2. Como resultado, os percentuais máximos de medições de concentração de 25(OH)D < 20 ng/mL foram de 15% no inverno e 33% no verão. Uma análise de mortes por dia do ano de 1979 a 2004 nos EUA descobriu que as taxas eram 30% maiores perto do final do ano do que perto do final do verão. Além disso, foram revisadas evidências que apoiam a hipótese de que uma fração significativa do aumento do número de mortes no inverno poderia ter sido reduzida mantendo concentrações mais altas de 25(OH)D.
Globalmente, a prevalência de DVD foi estimada em 45% (IC 95%, 45–51%) para o período de 2000–2022. Em função da latitude, a prevalência variou de 57% (IC 95%, 45–70%) para latitudes 60–80° N a 18% (IC 95%, 11–27%) para latitudes 20–60° N. Como as concentrações de 25(OH)D abaixo de 20 ng/mL têm as correlações mais fortes com resultados adversos à saúde, espera-se que elevar as concentrações de 25(OH)D acima de 20–30 ng/mL tenha benefícios à saúde muito significativos.
Este estudo revisa os inúmeros benefícios à saúde da vitamina D, apoiando a necessidade de atualizar as diretrizes clínicas relacionadas à vitamina D. Examina as limitações das diretrizes atuais, especificamente as emitidas pela Endocrine Society, que não abrangem os papéis mais amplos da vitamina na saúde e na prevenção ou tratamento de doenças. Outro conjunto de diretrizes com recomendações fracas é o do Office of Dietary Supplements do National Institute of Medicine. Essas diretrizes recomendam uma suplementação de 600–800 UI/dia de vitamina D e revisam as evidências de estudos observacionais sobre vitamina D para diversos desfechos de saúde, incluindo cânceres, doença cardiovascular (DCV) e diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), concluindo que as evidências não variam de forma convincente devido à falta de suporte de ECRs.
Uma declaração de consenso de 27 pesquisadores de vitamina D observou que análises post hoc de ECRs revelaram benefícios potenciais na redução das incidências de cânceres, doenças autoimunes, eventos cardiovasculares e diabetes. Esta declaração reconhece que a VDD aumenta os riscos de doenças autoimunes e infecciosas, doenças cardiorrespiratórias, função e força muscular prejudicadas, diabetes, incidência e mortalidade por câncer, e gravidade aguda da COVID-19, e risco de COVID longa. Também apoia a suplementação de vitamina D com até 2000 UI/dia para alcançar concentrações de 25(OH)D entre 30 e 50 ng/mL. Cinco pesquisadores de vitamina D — incluindo dois autores da presente revisão — recomendaram suplementação com 2000 UI/dia de vitamina D, o que é considerado suficiente para elevar e manter as concentrações séricas de 25(OH)D acima de 20 ng/mL e 30 ng/mL em >99% e >90% da população adulta geral, respectivamente.
1.2. Fundamento Metodológico
As questões de pesquisa abordadas nesta revisão são as seguintes: qual é a melhor evidência de que a vitamina D promove boa saúde através da redução do risco das principais doenças sensíveis à vitamina D, e quais concentrações séricas de 25(OH)D estão associadas a riscos significativamente reduzidos dessas doenças?
Antes de revisar os benefícios da vitamina D para a saúde, é útil explorar como as evidências dos efeitos benéficos da vitamina D foram determinadas e quais tipos de estudos foram incluídos nesta revisão. Existem duas abordagens principais para determinar os benefícios da vitamina D para a saúde: ECRs e estudos observacionais. Em ECRs, os participantes são designados aleatoriamente para grupos de tratamento ou placebo, e os resultados de saúde são comparados com intenção de tratar. Conforme discutido na próxima seção, os ECRs de vitamina D falharam em grande parte devido ao seu mau planejamento, condução e análise. No entanto, alguns ECRs encontraram efeitos benéficos da suplementação de vitamina D, alguns dos quais são discutidos nesta revisão.
Estudos observacionais utilizam alguma medida de vitamina D, como a concentração sérica de 25(OH)D, a ingestão oral de vitamina D por meio de alimentos e/ou suplementos, ou a exposição solar à radiação ultravioleta B (UVB), e incluem participantes com amplas faixas de exposição à vitamina D. Dessa forma, frequentemente incluem um grande número de participantes. Embora os estudos observacionais tenham algumas limitações (conforme discutido na Seção 1.4), eles frequentemente fornecem o melhor suporte epidemiológico para a vitamina D na redução dos riscos e da gravidade de doenças e outros desfechos de saúde. As limitações incluem diluição por regressão devido a longos períodos de acompanhamento, preocupações quanto à generalização para outras populações e ajustes para fatores de confusão. Estudos observacionais, principalmente estudos de coorte prospectivos, formam a base para a maioria das recomendações fornecidas nesta revisão, e foi dada preferência a meta-análises de estudos de coorte prospectivos. Estudos dos mecanismos da vitamina D também são fundamentais para apoiar o papel da vitamina D na manutenção da saúde e na redução dos riscos de incidência, gravidade e mortalidade por doenças. Os mecanismos são discutidos para alguns dos desfechos de saúde considerados nesta revisão.

Os bancos de dados utilizados nas buscas para esta revisão foram Google Scholar e Pubmed.gov. O Google Scholar foi preferido, pois inclui mais periódicos do que o Pubmed.gov, mostra quais e quantos outros artigos são citados em cada artigo e mostra onde encontrar uma versão de acesso aberto (se disponível). A estratégia de busca foi pesquisar artigos com termos de busca incluindo “vitamina D”, “suplementação”, “25-hidroxivitamina D”, “risco”, “incidência”, “mortalidade”, “recomendações”, “ECRs”, “ensaios clínicos randomizados”, “estudo observacional”, “estudo de coorte”, “meta-análise”, “recomendações”, “randomização mendeliana” e “critérios de Hill”. Foi dada preferência a publicações mais recentes e de acesso aberto.

Para cada doença, vários artigos representativos são discutidos. Foi feito um esforço para fornecer detalhes suficientes sobre cada estudo ou meta-análise para que os leitores pudessem avaliar sua relevância em relação às questões abordadas.

1.3. Ensaios Clínicos Randomizados

As empresas farmacêuticas utilizam ECRs para obter aprovação de medicamentos. Em ECRs de medicamentos farmacêuticos, os participantes do estudo são aleatoriamente designados para grupos de tratamento ou controle; apenas o grupo de tratamento recebe o medicamento. Os desfechos clínicos pré-definidos são comparados por meio de análise por intenção de tratar, em comparação com o braço placebo.
Esta abordagem é inadequada e impraticável para nutrientes como a vitamina D, pois existem muitas fontes naturais, e nenhum indivíduo está completamente depletado de vitamina D. Além disso, a vitamina D é um nutriente de limiar, e a abordagem de estudo farmacêutico é inadequada para testar sua eficácia. Ademais, a maioria dos ECRs de vitamina D incluiu participantes com concentrações séricas médias de 25(OH)D iguais ou superiores a 30 ng/mL, que podem não se beneficiar da suplementação de vitamina D, dependendo do sistema corporal sob investigação. Esses ECRs também geralmente forneceram ao braço de controle doses pequenas de vitamina D e/ou permitiram que eles tomassem 600–800 UI/dia de vitamina D — conforme recomendado pelo Institute of Medicine (IoM) — com base em preocupações 'éticas' ou erroneamente, como em dois grandes ECRs recentes de vitamina D. Não surpreendentemente, os ECRs não conseguiram apoiar o papel da vitamina D na redução dos riscos da maioria das doenças. Conforme discutido em revisões recentes, esse resultado se deve a projetos de estudo inadequados, viés, condução e análise da vitamina D em ECRs.

Em 2014, Robert Heaney delineou diretrizes para ECRs de nutrientes. Aplicadas à vitamina D, essas diretrizes recomendam fortemente medir as concentrações séricas de 25(OH)D em todos os participantes em potencial e inscrever apenas aqueles com concentrações baixas. Aqueles no braço de tratamento devem ser suplementados com doses suficientes de vitamina D para elevar suas concentrações séricas de 25(OH)D a níveis associados a risco significativamente reduzido. As concentrações séricas médias de 25(OH)D alcançadas devem ser medidas durante o ensaio, e as doses de vitamina D devem ser ajustadas conforme necessário. Finalmente, os resultados devem ser analisados em relação às concentrações de 25(OH)D alcançadas. O único estudo de suplementação de vitamina D que mais se aproxima de cumprir as diretrizes de Heaney é um que avalia os efeitos da suplementação de vitamina D em mulheres grávidas no Irã, que é discutido em detalhes posteriormente.

1.4. Estudos Observacionais

Como a vitamina D é um nutriente de limiar, os ECRs não são a maneira ideal de testar sua eficácia. Uma maneira melhor de determinar os benefícios à saúde da vitamina D é por meio de estudos observacionais. Vários tipos de estudos observacionais, incluindo estudos geográfico-ecológicos, de coorte prospectiva, transversais e de caso-controle, são realizados com mais frequência. Estudos geográfico-ecológicos utilizam dados de populações em várias regiões geográficas, geralmente usando dados médios populacionais para desfechos de saúde e fatores modificadores de risco. Tais estudos são frequentemente os primeiros a identificar a vitamina D através da exposição solar UVB como um fator de redução de risco para doenças como o câncer de cólon. As limitações dessa abordagem incluem que os dados médios populacionais podem não se aplicar bem àqueles com desfechos adversos de saúde. Além disso, importantes fatores de confusão modificadores de risco podem ser negligenciados.
Estudos transversais, como o National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), coletam dados de pessoas representativas de uma população por meio de entrevistas e exames físicos. Uma análise das concentrações séricas de 25(OH)D medidas no NHANES para o período de 2003–2006 observou que as medições foram realizadas nos estados do sul no inverno e nos estados do norte no verão devido ao uso de trailers. Assim, algum viés foi introduzido no conjunto de dados. Estudos de caso-controle frequentemente comparam variáveis entre participantes que desenvolvem doenças incidentes com controles pareados.
A melhor forma de parear casos e controles é utilizando o pareamento por escore de propensão. Essa abordagem foi usada em um estudo de caso-controle sobre o efeito da vitamina D na aterosclerose coronariana. Casos e controles foram pareados por idade, sexo, tabagismo, hipertensão arterial, história familiar positiva, dislipidemia e diabetes. Quando o pareamento por escore de propensão não é utilizado, é provável que casos e controles não sejam bem pareados. Essa preocupação levou a uma desconfiança em relação aos estudos de caso-controle em comparação com estudos de coorte prospectivos.
Estudos de coorte prospectivos recrutam um grande número de participantes, coletam dados sobre muitos fatores no momento do recrutamento e acompanham os participantes por vários anos, registrando mudanças em suas condições de saúde. Embora amplamente utilizados, eles têm uma limitação significativa na avaliação das mudanças em fatores essenciais, como a concentração sérica de 25(OH)D ao longo do tempo, resultando no que foi denominado "diluição por regressão". Em um artigo de 1999, medições pareadas de pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica e colesterol total foram registradas para participantes do Estudo Framingham (EUA) ao longo de 30 anos e do Estudo Whitehall (Reino Unido) ao longo de 26 anos. Os resultados mostraram que associações não corrigidas entre risco de doença e medições basais subestimaram a força das associações reais com os níveis usuais desses fatores de risco durante a primeira década de exposição em cerca de um terço, na segunda década em cerca de metade e na terceira década em cerca de dois terços. Esse efeito foi analisado para estudos de coorte prospectivos em relação às concentrações séricas de 25(OH)D, e constatou-se que, sem levar em conta o período de acompanhamento, o efeito benéfico contra o câncer colorretal foi significativamente subestimado para homens usando a abordagem tradicional de calcular a média dos resultados de todos os estudos de coorte, independentemente do período médio de acompanhamento, conforme demonstrado posteriormente em uma revisão.
1.5. Mecanismos Pleiotrópicos
A maioria dos efeitos não esqueléticos da vitamina D é produzida através da ativação do metabólito hormonal 1,25-di-hidroxivitamina D [1,25-(OH)2D ou calcitriol]. O metabólito circulante, 25(OH)D, pode ser convertido em calcitriol pelos rins ou outros órgãos através da 25-hidroxilase CYP24A1. Quando o calcitriol se liga aos receptores de vitamina D acoplados aos cromossomos, pode afetar a expressão de muitos genes, regulando positivamente alguns e negativamente outros. Um estudo clínico com adultos saudáveis examinou o número de genes regulados positiva ou negativamente em glóbulos brancos quando suplementados com diferentes doses de vitamina D. Para doses de 600, 4000 ou 10.000 UI/dia durante seis meses, os números de genes regulados positiva ou negativamente foram 162, 320 e 1289, respectivamente. Isso sugere que concentrações mais altas de 25(OH)D levam a melhores resultados de saúde, o que geralmente concorda com os achados de muitos estudos.

Os mecanismos pleiotrópicos (genéticos) através dos quais a vitamina D reduz o risco de incidência de câncer incluem aqueles que reduzem a incidência—como a regulação da diferenciação celular, proliferação e apoptose—e aqueles que reduzem a progressão através de mecanismos antiangiogênicos e a mortalidade através da redução de metástases. A vitamina D tem vários efeitos pleiotrópicos cardiovasculares, que são mediados pela ativação de seu receptor nuclear em cardiomiócitos e células endoteliais vasculares, bem como pela regulação do sistema renina–angiotensina–aldosterona, adiposidade, gasto energético e atividade das células pancreáticas. Christakos et al. publicaram uma revisão abrangente dos efeitos pleiotrópicos da vitamina D, na qual discutiram seu metabolismo e mecanismos moleculares de ação, incluindo seus efeitos pleiotrópicos sobre o câncer, o sistema cardiovascular e o sistema imunológico.

1.6. A Hipovitaminose Aumenta a Vulnerabilidade a Doenças—Causalidade

A causalidade pode ser avaliada usando os critérios de Hill em um sistema biológico. Os critérios apropriados para a vitamina D incluem a força da associação, consistência, relação dose–resposta, plausibilidade biológica, coerência das evidências, experimento e analogia. Conforme discutido por Doll em 2002, fatores de confusão e viés também devem ser considerados. Ele observou que estes não são critérios, mas sim fatores que auxiliam na otimização dos testes para um nutriente. Estudos observacionais forneceram a maior parte das evidências que apoiam os critérios de Hill. Estudos que utilizam os critérios de Hill para avaliar a causalidade da vitamina D e vários resultados de saúde serão discutidos para alguns dos resultados de saúde considerados neste trabalho.
Estudos de coorte sugeriram fortemente que a hipovitaminose D está associada ao início e agravamento de doenças. A maioria dos estudos confirmou que a VDD aumenta a vulnerabilidade para adquirir doenças e desenvolver complicações. Além disso, uma vez adquirida uma infecção aguda, a concentração de vitamina D diminuirá rapidamente. A menos que seja suplementada, sua concentração no sangue será reduzida, prolongando a recuperação e aumentando o risco de desenvolver complicações.
A abordagem adotada nesta revisão é identificar os desfechos de saúde associados ao maior risco de morte nos EUA e, em seguida, discutir as evidências que apoiam a ideia de que a vitamina D poderia reduzir os riscos de incidência e morte, bem como avaliar se os desfechos da doença estão causalmente ligados ao status de vitamina D. Depois disso, as novas diretrizes de vitamina D da Endocrine Society são discutidas. A importância da análise nesta revisão é que, com base em estudos observacionais e não em ensaios clínicos, elevar as concentrações séricas de 25(OH)D acima de 30 ng/mL reduziria grandemente as taxas de incidência e mortalidade para 8 das 10 principais causas de morte nos EUA, bem como muitas outras doenças e resultados adversos na gravidez e no parto.
1.7. Justificativa para o Presente Estudo
Considerando a relação entre sistemas médicos e saúde/doença, as organizações dependem de ECRs para avaliar a eficácia de medicamentos farmacêuticos e os riscos de desfechos adversos de saúde. A maioria dos ECRs sobre vitamina D realizados até o momento baseou-se em diretrizes para medicamentos farmacêuticos; inscreveram participantes com concentrações relativamente altas de 25(OH)D; administraram ao braço de tratamento com vitamina D doses relativamente baixas de vitamina D, além de administrar ou permitir que o grupo controle também tomasse suplementos de vitamina D; e analisaram os resultados com base na intenção de tratar. Como resultado, poucos ECRs relataram efeitos benéficos associados à suplementação de vitamina D.
Estudos observacionais sobre vitamina D foram amplamente baseados nas concentrações séricas de 25(OH)D. Eles também geralmente incluem participantes com várias concentrações de 25(OH)D. Eles têm algumas desvantagens, como resultados diminuídos para os efeitos da vitamina D quando o período médio de acompanhamento se torna muito longo devido à diluição de regressão associada a concentrações variáveis; no entanto, esse problema pode ser superado comparando os desfechos com períodos médios de acompanhamento em relação à medição de variáveis como a concentração de 25(OH)D. O objetivo desta revisão é desenvolver o caso para basear as recomendações de vitamina D na melhor evidência disponível a partir de uma variedade de abordagens, incluindo ECRs, estudos observacionais, estudos de randomização mendeliana (RM), estudos mecanicistas e avaliações de causalidade usando os critérios de causalidade de Hill em um sistema biológico. Esta revisão também orientará e incentivará os pesquisadores a projetar e conduzir melhores ECRs sobre vitamina D.
2. Benefícios da Vitamina D para a Saúde
Os desfechos de saúde discutidos nesta revisão são apresentados para 8 das 10 principais causas de morte nos EUA em 2021 e 2022. Elas são, em ordem decrescente, doenças cardíacas, câncer, COVID-19, acidente vascular cerebral, doenças respiratórias crônicas inferiores, doença de Alzheimer (DA), diabetes mellitus e doença renal.

2.1. Doença Cardiovascular

De acordo com a American Heart Association, a DCV foi responsável por 928,741 mortes nos EUA em 2020. As porcentagens de mortes por tipo de DCV foram: doença cardíaca coronariana, 41.2%; acidente vascular cerebral, 17.3%; outras DCV, 16.8%; hipertensão, 12.9%; insuficiência cardíaca, 9.2%; e doenças arteriais, 2.6%. Em 2022, 702,880 pessoas morreram de doenças cardíacas. A carga global de DCV para 2021 foi estimada em 67 milhões (IC 95%, 61–73 milhões) de casos incidentes e 19 milhões (intervalo de confiança de 95% [IC], 18–21 milhões) de mortes.

A vitamina D está associada a benefícios cardiovasculares, incluindo efeitos protetores potenciais contra doenças cardíacas, pois influencia a homeostase do cálcio e a transcrição gênica, apoiando a contratilidade miocárdica e reduzindo os riscos de hipertrofia cardíaca e aterosclerose. Revisões sistemáticas e meta-análises de ECRs indicaram que a suplementação de vitamina D melhora vários fatores de risco cardiovascular, incluindo um aumento significativo no colesterol HDL e reduções nos triglicerídeos e na pressão arterial sistólica. Outros estudos sugeriram que a suplementação pode ajudar pacientes com insuficiência cardíaca.

A hipertensão é um fator de risco importante para DCV, especialmente se associada a outros fatores de risco para DCV. Outro estudo utilizando dados do U.K. Biobank avaliou as associações entre as concentrações séricas de 25(OH)D, suplementação de vitamina D e mortalidade por DCV em adultos com hipertensão. Em modelos totalmente ajustados, as concentrações séricas de 25(OH)D entre 25 e 50 nmol/L em comparação com >75 nmol/L foram associadas a HR = 1.71 (IC 95%, 1.22–2.40) para taxa de mortalidade por todas as causas e HR = 1.87 (IC 95%, 1.55–2.27) para mortalidade por DCV. As concentrações séricas de 25(OH)D < 50 nmol/L em comparação com >75 nmol/L foram associadas a HR = 1.97 (IC 95%, 1.15–3.39) para taxa de mortalidade por todas as causas e HR = 1.42 (IC 95%, 0.70–2.91) para mortalidade por DCV. Em um modelo totalmente ajustado, a suplementação de vitamina D foi associada a HR = 0.76 (IC 95%, 0.61–0.94) para mortalidade por todas as causas e HR = 0.75 (IC 95%, 0.54–1.03) para mortalidade por DCV.

Um estudo aberto de suplementação de vitamina D realizado no Canadá demonstrou que elevar as concentrações séricas de 25(OH)D acima de 40 ng/mL poderia reduzir a pressão arterial (PA). O estudo envolveu 8155 participantes com idade média de 56 ± 15 anos e IMC médio de 27 ± 6 kg/m2. Do total, 592 participantes eram hipertensos no início do estudo. Para todo o grupo, a suplementação de vitamina D no início era de 1600 ± 2500 UI/dia, aumentando para 5200 ± 4300 UI/dia, e a concentração sérica média de 25(OH)D subiu de 35 ± 15 ng/mL para 45 ± 16 ng/mL. Ao final do acompanhamento (12 ± 3 meses depois), 71% dos hipertensos no início não eram mais hipertensos.
Em uma análise de 40 casos hipertensos que não tomavam medicamentos anti-hipertensivos e 80 hipertensos que tomavam medicamentos anti-hipertensivos, as reduções na pressão arterial sistólica média não foram significativamente diferentes (−18 ± 19 mmHg e −14 ± 21 mmHg, respectivamente; p = 0,25), com resultados semelhantes para a pressão arterial diastólica. Para 187 participantes pré-hipertensos (pressão arterial diastólica 130–139 mmHg) que não tomavam medicamentos anti-hipertensivos, as alterações na pressão arterial sistólica foram de −3 ± 16 mmHg; enquanto isso, para 374 pré-hipertensos que tomavam medicamentos anti-hipertensivos, a alteração média na pressão arterial sistólica foi de −1 a 1,3 mmHg. Assim, este estudo demonstrou um efeito significativo da suplementação de vitamina D elevando as concentrações séricas de 25(OH)D acima de 40 ng/mL, levando a uma pressão arterial mais baixa em hipertensos de meia-idade, mas não em outros. Este é um importante efeito clínico do tratamento. No entanto, os resultados podem não se aplicar a outros indivíduos, como aqueles mais velhos ou com IMC mais elevado.

De acordo com uma meta-análise relatada em 2019, os ECRs não mostraram que a suplementação de vitamina D reduz o risco de DCV. No entanto, o ECR D-Health realizado na Austrália de 2014 a 2020 encontrou reduções em eventos de DCV. Os participantes do grupo de tratamento com vitamina D receberam 60.000 UI de vitamina D3 por mês. Para o conjunto total de participantes, a redução de eventos cardiovasculares maiores (ECAM) com a suplementação de vitamina D não foi significativa (HR = 0,91; IC 95%, 0,81–1,01); no entanto, foi significativa para os participantes que tomavam medicamentos cardiovasculares (HR = 0,84; IC 95%, 0,74–0,97).

Níveis baixos de colesterol HDL (HDL-C) (<40 mg/dL) estão fortemente associados a riscos aumentados de doenças arteriais coronarianas e periféricas. Uma meta-análise de 57 estudos observacionais e dois estudos de coorte descobriu que concentrações altas vs. baixas de 25(OH)D foram associadas a uma redução de 18% no HDL-C (OR = 0,82; IC 95%, 0,76–0,89).

Um estudo retrospectivo, observacional, aninhado de caso-controle avaliou os efeitos da suplementação de vitamina D no risco de infarto do miocárdio e mortalidade por todas as causas em pacientes com DDV que receberam cuidados na Veterans Health Administration de 1999 a 2018. Casos e controles foram pareados usando um modelo de riscos proporcionais de Cox ponderado por escore de propensão. Na comparação de 10.014 indivíduos tratados que atingiram concentrações de 25(OH)D > 30 ng/mL, em comparação com 2.942 indivíduos não tratados com concentrações de 25(OH)D < 20 ng/mL, o HR para taxa de mortalidade por todas as causas foi de 0,61 (IC 95%, 0,56–0,67; p < 0,001) e o HR para infarto do miocárdio foi de 0,73 (IC 95%, 0,55–0,96; p = 0,02).

Um estudo sobre o efeito do período de acompanhamento no risco relativo de ECAM em relação a concentrações séricas baixas vs. altas de 25(OH)D foi publicado recentemente. As comparações das concentrações séricas de 25(OH)D variaram de <9 vs. >9 ng/mL a <30 vs. >30 ng/mL. Conforme mostrado na Figura 1, o ajuste de regressão aos dados indicou que o risco aumentou em 50–60%.
Estudos de RM avaliam relações causais entre fatores de risco e desfechos de saúde. Eles envolvem randomizar participantes em grandes bancos de dados de acordo com alguns de seus alelos na via metabólica da vitamina D para gerar um "escore de concentração de 25(OH)D instrumentalizado geneticamente" para comparação com desfechos de saúde. Com grandes números de participantes, espera-se que fatores que afetam as concentrações de 25(OH)D, como suplementação de vitamina D e exposição à radiação UVB solar, sejam equalizados. Foi demonstrado que uma abordagem não linear com muitos desses escores genéticos é uma abordagem mais sensível. Um artigo relatou uma análise de RM não linear do efeito da DVV sobre o risco de DCV usando dados do U.K. Biobank. Estimou-se que corrigir a DVV para acima de 75 nmol/L reduziria o risco de DCV em 6% (IC 95%, 2–10%). Usando esse valor para os EUA, o número de mortes por DCV que poderiam ter sido prevenidas em 2020 foi de 56.000 (IC 95%, 19.000–93.000).

2.2. AVC
O AVC foi responsável por 160.264 mortes nos EUA em 2020. Estudos observacionais descobriram que a incidência de AVC está inversamente correlacionada com a concentração sérica de 25(OH)D. Muitos estudos relevantes compararam o risco de AVC em relação a >30 vs. <20 ng/mL. Esta revisão analisou o efeito do tempo de acompanhamento na incidência de AVC usando estudos incluídos em duas meta-análises padrão. Para AVC, observou-se um bom ajuste linear aos dados para períodos de acompanhamento de 1–10 anos: RR = 0,34 + (0,065 × acompanhamento [anos]), r = 0,84, r2 ajustado = 0,67, p < 0,001 (ver Figura 2).
Argumentou-se que a preponderância das evidências apoia a afirmação de que a vitamina D reduz o risco de desfechos de AVC de maneira causal, conforme avaliado em relação aos critérios de causalidade em um sistema biológico descritos por Hill em 1965. O único critério não satisfeito é a verificação experimental por meio de um ECR. No entanto, deve-se notar que os efeitos benéficos da vitamina D contra o AVC ocorrem em uma concentração de 25(OH)D de 20 ng/mL, exigindo, portanto, que os participantes de um ECR tenham inicialmente concentrações abaixo de 20 ng/mL, o que é muito difícil de alcançar em países ocidentais desenvolvidos.

2.3. Prevenção e Sobrevivência ao Câncer
De acordo com a Sociedade Americana do Câncer, os números de novos casos de câncer em 2024 serão de 1.029.080 para homens e 972.060 para mulheres, enquanto os números de mortes por câncer serão de 322.800 para homens e 288.920 para mulheres. Os principais tipos de câncer para homens são próstata, pulmão e brônquios, colorretal, bexiga urinária, melanoma de pele e câncer de rim e pelve renal. Os três primeiros apresentam as maiores taxas de mortalidade, seguidos pelos cânceres de pâncreas, fígado e ducto biliar intra-hepático. Para mulheres, os cinco principais tipos de câncer são mama, pulmão e brônquios, colorretal, corpo uterino e melanoma de pele. Para mortes, o câncer de pâncreas substitui o melanoma entre os cinco primeiros.
Globalmente, estima-se que houve 19,3 milhões de casos de câncer e 10,0 milhões de mortes por câncer em 2020. Os tipos mais comuns de câncer, em ordem decrescente, foram câncer de mama feminino, pulmão, colorretal, próstata e estômago. Os cânceres com maior número de mortes foram pulmão, colorretal, fígado, estômago e mama feminino.

As evidências de que a vitamina D pode reduzir o risco de incidência e mortalidade por câncer são robustas. Uma revisão recente observou que estudos ecológicos encontraram correlações inversas entre índices de dose de radiação UVB solar e taxas de incidência e/ou mortalidade para mais de 20 tipos de câncer. A UVB solar é um proxy para a concentração de 25(OH)D. A associação entre a dose de UVB solar e a incidência de câncer foi mais fraca do que aquela com as taxas de mortalidade por câncer. Uma provável razão para isso é que muitos mecanismos podem causar câncer, mas poucos reduzem a mortalidade por câncer. A vitamina D reduz a angiogênese ao redor dos tumores, necessária para fornecer nutrientes aos tumores, e reduz a metástase para o tecido estromal circundante, geralmente necessária para a mortalidade.

Estudos de coorte prospectivos encontraram correlações inversas entre as concentrações séricas de 25(OH)D e as incidências de vários tipos de câncer. No entanto, conforme publicado, esses estudos não demonstraram completamente os efeitos benéficos de concentrações mais altas devido a mudanças nas concentrações séricas de 25(OH)D durante o período de acompanhamento. Um estudo realizado na Noruega constatou que o coeficiente de correlação, r, para concentrações séricas de 25(OH)D medidas em 2668 participantes com 14 anos de intervalo foi de 0,42. Uma metanálise da incidência de câncer colorretal em relação às concentrações séricas de 25(OH)D em estudos de coorte prospectivos descobriu que, para cada aumento de 10 ng/mL na concentração de 25(OH)D, o risco de câncer colorretal foi 19% menor em mulheres (RR = 0,81; IC 95%, 0,75–0,87) e 7% menor em homens (RR = 0,93; IC 95%, 0,86–1,00). No entanto, quando o RR foi plotado em relação ao período médio de acompanhamento, verificou-se que o ajuste de regressão para os dados dos homens foi RR = 0,74, enquanto para as mulheres foi RR = 0,77. Os homens tiveram uma taxa de mudança no RR em relação ao período de acompanhamento 2,6 vezes maior do que as mulheres (ver Figura 3).

A abordagem de estudo observacional também foi utilizada para avaliar os efeitos da suplementação de vitamina D no risco de câncer de mama. Em uma análise da incidência de câncer de mama versus concentração sérica de 25(OH)D, os resultados foram obtidos de dois ECRs de vitamina D e da coorte de voluntários do GrassrootsHealth.net. A análise de regressão multivariada de Cox revelou que mulheres com concentrações de 25(OH)D ≥ 60 ng/mL apresentaram um risco 80% menor de câncer de mama em comparação com aquelas com concentrações < 20 ng/mL (HR = 0,20; IC 95%, 0,05–0,82; p = 0,03).
RCTs também forneceram suporte limitado para a suplementação de vitamina D na redução do risco de câncer. O maior RCT a estudar os efeitos da suplementação de vitamina D no risco de câncer foi o estudo VITAL. Este estudo inscreveu mais de 25.000 participantes em 2012–2014, atribuindo aleatoriamente metade para tomar 2000 UI/dia de vitamina D3, enquanto a outra metade recebeu um placebo. As concentrações médias basais de 25(OH)D ao longo do ano para aqueles no braço de tratamento com vitamina D3 (para aqueles que forneceram valores) foram de 29,7 ng/mL para homens e 32 ng/mL para mulheres. As concentrações médias de 25(OH)D no primeiro ano para aqueles no braço de tratamento com vitamina D foram de 39,7 ng/mL para homens (N = 395) e 43,6 ng/mL para mulheres (N = 441). Todos os participantes foram autorizados a tomar 600 UI/d (800 UI/d para aqueles com mais de 70 anos) de vitamina D, e os participantes foram acompanhados por um tempo mediano de 5,3 anos. Quando analisado por intenção de tratar, o HR para incidência de câncer foi de 0,96 (IC 95%, 0,88–1,06; p = 0,47). No entanto, para aqueles com IMC < 25 kg/m², HR = 0,76 (IC 95%, 0,63–0,90) e, para pessoas negras com concentração média de 25(OH)D de 24,9 ng/mL, HR = 0,77 (IC 95%, 0,59–1,01).
No ensaio VITAL, foi encontrada uma redução significativa no risco de cânceres avançados para aqueles no braço de suplementação de vitamina D em comparação com o braço de placebo (HR = 0,83; IC 95%, 0,69–0,99). Aqueles com IMC < 25 kg/m² tiveram um risco significativamente reduzido (HR = 0,62; IC 95%, 0,45–0,86), enquanto aqueles com IMC = 25–30 kg/m² ou >30 kg/m² não (HR = 0,89; IC 95%, 0,68–1,17 e HR = 1,05; IC 95%, 0,74–1,49, respectivamente).
Uma recente análise post hoc de um RCT de vitamina D conduzido no Japão investigou a sobrevida para cânceres do trato digestivo. Aqueles no grupo de vitamina D receberam 2000 UI/dia de vitamina D3. Oitenta dos 392 pacientes eram p53-imunorreativos, e 9 dos 54 pacientes no grupo p53-imunorreativo tratados com vitamina D tiveram uma recidiva ou morte durante 5 anos de acompanhamento, em comparação com 14 dos 26 no grupo placebo (HR = 0,27; IC 95%, 0,11–0,61; p = 0,002). No grupo não p53-imunorreativo, a suplementação de vitamina D não teve efeito. Essa descoberta empolgante precisa de mais estudos, incluindo se ela se aplica a outros tipos de câncer.
Há uma vasta literatura sobre como a vitamina D reduz o risco de câncer, e mecanismos importantes ainda estão sendo descobertos. Um artigo recente descreveu como a vitamina D regula a imunidade ao câncer dependente do microbioma, resultando em maior resistência imunológica a cânceres transplantáveis e respostas aumentadas às imunoterapias de bloqueio de checkpoint. Essa resistência foi atribuível à atividade da vitamina D nas células epiteliais intestinais, que altera a composição do microbioma em favor de Bacteroides fragilis.
2.4. Suporte ao Sistema Imunológico e COVID-19
A vitamina D apoia a função imunológica ao potencializar a imunidade inata e adaptativa. Ela aumenta os peptídeos antimicrobianos, como a catelicidina, por meio da ligação da 1,25-di-hidroxivitamina D ao receptor de vitamina D. Foi demonstrado que o receptor Toll-like ativa uma resposta antimicrobiana mediada pela vitamina D em macrófagos, matando o Mycobacterium tuberculosis. Também há evidências de que a catelicidina pode desativar vírus, incluindo o SARS-CoV-2.
A vitamina D modula as células T ao promover células T reguladoras enquanto suprime as células Th1 e Th17 inflamatórias. A vitamina D reduz o risco de tempestades de citocinas devido a uma resposta excessiva a infecções virais, resultando em maior gravidade de doenças como a COVID-19. A DVV aumenta a suscetibilidade a infecções respiratórias, incluindo SARS-CoV-2, e condições autoimunes. Concentrações séricas mais altas de 25(OH)D reduzem o risco de doenças infecciosas virais em geral e, em particular, da COVID-19, bem como de pneumonia adquirida na comunidade.
A suplementação tem mostrado potencial na redução das taxas de hospitalização e na melhora dos desfechos em pacientes infectados. A suplementação de vitamina D e o status adequado de vitamina D também reduzem os riscos de doenças causadas por bactérias e vírus, como pneumonia e COVID-19. Concentrações adequadas de 25(OH)D também estão associadas a menores incidências de doenças autoimunes e reações alérgicas, enfatizando seus efeitos protetores no sistema imunológico. Embora as diretrizes da Endocrine Society recomende a suplementação para prevenir a DVV, elas podem não considerar o aumento das necessidades durante doenças ou em indivíduos com condições inflamatórias crônicas.
A vitamina D foi proposta para reduzir o risco de COVID-19 em março de 2020. As evidências apresentadas em apoio a essa sugestão incluíram o fato de que doses mais altas de UVB foram associadas a taxas de letalidade reduzidas durante a pandemia de gripe de 1918–1919 nos EUA, e um ensaio clínico descobriu que a suplementação de vitamina D reduziu o risco de gripe tipo A em crianças em idade escolar. Essa sugestão mostrou-se correta em termos de redução dos riscos de infecção por SARS-CoV-2 e incidência de COVID-19, bem como da gravidade e mortalidade por COVID-19.
As vacinações contra SARS-CoV-2 foram associadas ao aumento das taxas de excesso de mortalidade em muitos países. Enquanto isso, o uso de vitamina D para reduzir o risco e a gravidade da COVID-19 não foi promovido, mas sim desencorajado, devido ao desenvolvimento de “vacinas” de mRNA para prevenir a infecção por SARS-CoV-2. A Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA concedeu autorização de uso emergencial (AUE) para essas “vacinas” em 11 de dezembro de 2020. Essas autorizações de uso emergencial são emitidas apenas se não houver alternativas adequadas e aprovadas disponíveis. Como resultado, o uso de vitamina D e vários medicamentos reaproveitados para prevenir ou tratar a COVID-19 foi severamente restringido.
Reduzir o risco de COVID-19 também pode reduzir os riscos de outras doenças. Um estudo recente baseado em dados do UK Biobank descobriu que ter COVID-19 aumentou significativamente o risco de MACE. Para aqueles hospitalizados por COVID-19, o HR para MACE foi de 3,85 (IC 95%, 3,15–4,24). Um possível mecanismo que explica essa observação é que a infecção por SARS-CoV-2 ao nível da parede do vaso potencialmente desestabiliza placas vulneráveis e torna o endotélio mais propenso à formação de trombos.

A vitamina D provavelmente reduz os riscos de muitas doenças virais infantis. Antes do uso generalizado de vacinas para doenças virais infantis, tais doenças apresentavam sazonalidade de pico no final do inverno e início da primavera; este foi o caso do sarampo, caxumba, rubéola, vírus sincicial respiratório e vários outros. Inverno-primavera é a estação mais fria do ano em latitudes médias, além de ser a estação de menor umidade absoluta e concentrações de 25(OH)D. A temperatura fria aumenta o risco de infecção viral devido à constrição dos capilares do trato respiratório, o que restringe as células epiteliais do trato respiratório de combater os vírus na primeira oportunidade. Muitos mecanismos, como a indução da catelicidina humana, são respostas inatas controladas pela vitamina D. Promover a suplementação de vitamina D também pode reduzir a necessidade de vacinas infantis, especialmente para doenças infecciosas virais mais comuns no inverno e na primavera.

2.5. Doenças Crônicas do Trato Respiratório Inferior

Em 2021, mais de 15 milhões de americanos (6,4%) relataram ter sido diagnosticados com doença crônica do trato respiratório inferior, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Os principais fatores de risco incluem tabagismo, exposições ocupacionais e ambientais, infecções respiratórias e fatores genéticos. Com base no índice fixo da Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica, a prevalência de DPOC em 2019 foi estimada em 392 milhões (IC 95%, 313–488 milhões) em indivíduos com idade entre 30 e 79 anos.

Há evidências crescentes de que concentrações séricas mais elevadas de 25(OH)D estão associadas a um menor risco de DPOC. Um artigo recente relatou resultados sobre a incidência de DPOC em relação às concentrações séricas de 25(OH)D com base em dados do UK Biobank, com um período mediano de acompanhamento de 12,3 anos. Para participantes com uma concentração basal de 25(OH)D <31,7 nmol/L, em comparação com concentrações de 51,8 a 64,6 nmol/L, o HR ajustado = 1,23 (IC 95%, 1,16–1,31). Para morte específica por DPOC, o HR ajustado = 1,57 (IC 95%, 1,03–2,40). Um estudo de MR baseado em dados europeus encontrou uma associação causal inversa entre a concentração de 25(OH)D geneticamente prevista e o risco de DPOC. Cada aumento de desvio padrão na concentração de 25(OH)D foi associado a uma redução de 57% no risco de DPOC (OR = 0,43; IC 95%, 0,28–0,66).
Um dos mecanismos pelos quais a vitamina D reduz o risco de DPOC pode ser através da redução da inflamação. Um estudo caso-controle de base hospitalar na China comparou variáveis de 101 pacientes com DPOC e 202 controles. As concentrações séricas de 25(OH)D foram menores em pacientes com DPOC (OR ajustado = 0,86; IC 95%, 0,74–0,99; p = 0,04). Todas as variáveis relacionadas à inflamação foram maiores em pacientes com DPOC do que nos controles, incluindo PCR, TNF-α, MCP-1, IL-6 e IL-1β. Os valores das variáveis aumentaram com o grau de DPOC de acordo com o volume expiratório forçado em 1 segundo.
2.6. Doença de Alzheimer e Demência
O número de pessoas nos EUA com DA clínica em 2020 foi estimado em 6,1 milhões (IC 95%, 5,9–6,4 milhões) de pessoas. As prevalências ajustadas pelo censo dos EUA de DA clínica foram de 10% entre brancos não hispânicos, 14% entre hispânicos e 18,6% entre afro-americanos não hispânicos. Um artigo estimou o número de pessoas em todo o mundo no continuum da DA como 32 milhões com DA, 69 milhões com DA prodrômica e 315 milhões com DA pré-clínica — isso representa 22% de todas as pessoas com 50 anos ou mais.
A vitamina D desempenha um papel significativo na saúde cerebral, cognição e regulação do humor, com evidências emergentes apoiando seu potencial terapêutico em vários transtornos mentais e neurológicos. Concentrações adequadas de 25(OH)D estão associadas a melhora da função cognitiva e estabilidade do humor, particularmente em populações vulneráveis. A suplementação de vitamina D tem mostrado potencial em melhorar o humor e reduzir sintomas depressivos, com estudos indicando melhores desfechos clínicos em pacientes recebendo vitamina D juntamente com antidepressivos.
Além disso, a deficiência de vitamina D — sendo prevalente globalmente — tem sido associada ao declínio cognitivo em condições como esquizofrenia, bem como DA e demência. Os efeitos neuroprotetores da vitamina D são observados particularmente em populações idosas, onde pode ajudar a mitigar o declínio cognitivo através de mecanismos que envolvem neuroinflamação e fatores neurotróficos. Uma revisão abrangente dos mecanismos pelos quais a vitamina D reduz o risco de DA foi publicada em 2023. A vitamina D também apoia a saúde do sono, melhorando a qualidade e duração do sono, especialmente em adultos jovens e aqueles afetados pela depressão.
Estudos de coorte prospectivos avaliaram o efeito de concentrações séricas baixas versus altas de 25(OH)D sobre o risco de saúde cerebral adversa. Uma revisão recente examinou como o período de acompanhamento afetou os resultados de nove estudos de coorte focados em demência por todas as causas e seis estudos sobre doença de Alzheimer (DA) relacionados à deficiência de vitamina D. Os períodos médios de acompanhamento variaram entre 3 e 13 anos. Para demência por todas as causas, a comparação foi principalmente de <20 vs. >20 ng/mL. Para DA, a comparação das concentrações de 25(OH)D para os três períodos de acompanhamento mais curtos foi de <10 vs. >20 ng/mL, enquanto para os três estudos de período de acompanhamento mais longo, a comparação das concentrações de 25(OH)D foi de <20 vs. >20 ou >30 ng/mL. Para demência por todas as causas e DA, para concentrações séricas baixas versus altas de 25(OH)D, os ajustes de regressão linear foram RR = 2,9 − 0,14 × anos (r = 0,73, p = 0,02) e RR = 2,9 − 0,14 × anos (r = 0,69, p = 0,13), respectivamente (ver Figura 4 e Figura 5). A constatação de que o ajuste de regressão aos dados para DA não foi significativo foi atribuída ao menor número de estudos na análise (6 para DA versus 8 para demência), além de a DA representar cerca de 70% dos casos de demência.

Além disso, estudos de RM (randomização mendeliana) também corroboram o papel da vitamina D na redução do risco de DA e demência. Como seria desafiador conduzir um ECR (ensaio clínico randomizado) para avaliar o efeito da vitamina D no risco de tais desfechos, os resultados desses estudos — em combinação com estudos prospectivos e a compreensão dos mecanismos — são a melhor evidência para o efeito do status da vitamina D sobre o risco desses desfechos. Uma análise das evidências referentes aos critérios de causalidade de Hill em um sistema biológico apoiaria uma relação causal entre um status mais elevado de vitamina D e a redução do risco de demência e DA.

2.7. Diabetes Mellitus Tipo 2

Uma análise dos dados do NHANES revelou que, em 2017–2018, a prevalência de diabetes mellitus (DM) nos EUA era de 14%, sendo cerca de 4% não diagnosticados. Esse valor aumentou em relação aos 10% de 1999–2000. Em 2015, estimou-se que havia 415 milhões (IC 95%, 340–536 milhões) de pessoas com idade entre 20 e 79 anos vivendo com DM, e 5 milhões de mortes foram atribuídas ao DM globalmente.

A vitamina D desempenha um papel multifacetado no manejo do DM2, influenciando o controle metabólico, a resistência à insulina e o gerenciamento de peso. Pesquisas indicaram que a deficiência de vitamina D está associada ao aumento da resistência à insulina e à disfunção pancreática, o que pode exacerbar o DM2. A vitamina D aumenta a transcrição do receptor de insulina e o transporte de glicose, potencialmente reduzindo a resistência à insulina. Uma revisão sistemática de ECRs mostrou melhorias significativas na resistência à insulina em pacientes com DM2 após a suplementação de vitamina D entre subgrupos, incluindo aqueles que receberam vitamina D em dose alta, os não obesos, indivíduos com deficiência de vitamina D e aqueles com DM2 bem controlado.
No entanto, revisões sistemáticas mostraram resultados mistos quanto aos efeitos da vitamina D sobre os parâmetros da síndrome metabólica, com benefícios no controle glicêmico observados principalmente em indivíduos deficientes. Ao mesmo tempo, outros estudos sugeriram que a relação entre a concentração de 25(OH)D e a saúde metabólica pode não ser causal.

O estudo Vitamina D e Diabetes (D2d) foi um ensaio clínico randomizado sobre os efeitos da suplementação de vitamina D na progressão do pré-diabetes para DM2. Os participantes no braço de tratamento com vitamina D receberam 4000 UI/dia de vitamina D3, enquanto aqueles no braço de controle receberam um placebo. Após um período mediano de 2,5 anos, uma análise dos resultados por intenção de tratar não mostrou benefício associado à suplementação de vitamina D. No entanto, em uma análise subsequente baseada na concentração sérica de 25(OH)D alcançada no braço de tratamento com vitamina D, tal benefício foi observado; em particular, a redução do risco para aqueles que atingiram 40–50 ng/mL em comparação com 20–30 ng/mL foi de 52%, e para aqueles que atingiram >50 ng/mL foi de 71%.

Uma análise dos dados do NHANES avaliou o risco de morte em relação às concentrações séricas de 25(OH)D para adultos com DM. Um total de 6326 adultos com DM foi identificado entre 2001 e 2014, e eles foram acompanhados até 31 de dezembro de 2015. Um total de 55.126 pessoas-anos de acompanhamento revelou 2056 óbitos, e o período médio de acompanhamento foi de 8,7 anos. O HR ajustado para a taxa de mortalidade por todas as causas para concentração de 25(OH)D >75 nmol/L em comparação com <25 nmol/L foi de 0,58 (IC 95%, 0,43–0,83), enquanto que para concentração de 25(OH)D entre 25 e 50 nmol/L foi de 0,70 (IC 95%, 0,55–0,89). Isso sugere que a redução da taxa de mortalidade por todas as causas para >75 nmol/L vs. 25–50 nmol/L é de 14%.

Um estudo dinamarquês utilizando resultados de exames de sangue do laboratório dos Clínicos Gerais de Copenhague envolveu 222.311 indivíduos, dos quais 7652 desenvolveram DM2 durante períodos de acompanhamento de um a oito anos. Usando 20 ng/mL como concentração de referência de 25(OH)D, o HR para DM2 aumentou de forma quase linear para 2,0 (IC 95%, 1,8–2,1) para 25(OH)D = 10 ng/mL e diminuiu de forma não linear para 0,55 (IC 95%, 0,50–0,60) acima de 40 ng/mL.

2.8. Doença Renal Crônica

Os dados do NHANES foram utilizados para estimar a prevalência de doença renal crônica (DRC) nos EUA. A prevalência de DRC foi de 13,3% (13,0–14,4%) em 2015–2018. As taxas de prevalência ajustadas por idade por raça/etnia foram: negros não hispânicos, 16,3 ± 2,1%; hispânicos, 14,3 ± 1,4%; e brancos não hispânicos, 12,5 ± 1,4%. As taxas por raça/etnia foram consistentes com as variações na concentração sérica de 25(OH)D por raça/etnia para não usuários de suplementos no período de 2001–2010.

Globalmente, estimou-se que 844 milhões de indivíduos tinham DRC em 2017, e a DRC causou 4,6% (IC 95%, 4,3–5,0%) das mortes globais em 2017. Mais informações sobre a carga da DRC podem ser encontradas em uma revisão recente.
Um artigo revisou como a vitamina D pode aumentar a sobrevida na DRC. A Figura 1 desse artigo delineou como a ativação do receptor de vitamina D poderia reduzir a mortalidade por DRC, com os mecanismos associados incluindo efeitos sobre hipertrofia cardíaca, aterosclerose, calcificação vascular, trombose, status imunológico e tumorigênese, além de reduzir as concentrações de hormônio da paratireoide (PTH) em contextos cardíaco, vascular, metabólico, hematológico e imunológico.

Um artigo recente relatou descobertas sobre mortalidades por todas as causas e cardiovascular em idosos com doença renal crônica (DRC). Os dados foram obtidos de 3230 pacientes com DRC que foram acompanhados por um período mediano de 6,2 anos. Em comparação com aqueles no grupo de deficiência (<50 nmol/L), aqueles nos grupos insuficiente (50–75 nmol/L) e suficiente (≥75 nmol/L) foram significativamente associados a menor mortalidade por todas as causas (HR = 0,83; IC 95%, 0,71–0,97 e HR = 0,75; IC 95%, 0,64–0,89, respectivamente) e mortalidade cardiovascular (HR = 0,87; IC 95%, 0,68–1,10; e HR = 0,77; IC 95%, 0,59–1,00, respectivamente).

2.9. Saúde Óssea e Bucal

A vitamina D é crucial para a absorção de cálcio e mineralização óssea, e seu papel na redução do raquitismo é bem conhecido. Uma revisão sistemática descobriu que a suplementação de vitamina D aumentou a densidade mineral óssea nos sítios do colo do fêmur, coluna lombar e quadril total. Uma meta-análise de sete ECRs descobriu que a suplementação com 800 UI/dia de vitamina D3 mais 1000 mg/dia de cálcio reduziu significativamente o risco de fratura de quadril (OR = 0,69; IC 95%, 0,58–0,82).

Ensaios clínicos controlados realizados na década de 1950 mostraram que a suplementação de vitamina D reduziu a incidência de cáries dentárias em crianças em cerca de 50%. O status de vitamina D está inversamente associado à inflamação da doença periodontal.

2.10. Doenças Autoimunes

A vitamina D tem ganhado atenção por seu potencial no manejo de doenças autoimunes, principalmente por meio de protocolos de altas doses, como o Protocolo Coimbra, que modula respostas imunes para melhorar os desfechos. Esse protocolo envolve a administração de altas doses de vitamina D3—frequentemente excedendo 35.000 UI diárias—sob supervisão rigorosa, com estudos mostrando ser seguro (em relação ao metabolismo do cálcio e à função renal). Ao regular a imunidade através da inibição das respostas Th1 e Th17 enquanto potencializa a atividade de Treg, a vitamina D ajuda a reduzir a inflamação e manter o equilíbrio imunológico.
A ação mencionada acima é particularmente benéfica na prevenção de reações imunes hiperativas, comumente observadas em doenças autoimunes e alergias. Ela tem se mostrado promissora na melhora de condições como o lúpus eritematoso sistêmico. Seus efeitos imunomoduladores tornam a vitamina D uma ferramenta valiosa no controle da inflamação e no suporte à saúde imunológica geral. O VITAL RCT descobriu que a suplementação com 2000 UI/dia de vitamina D3 reduziu significativamente a incidência de doenças autoimunes. Apesar das evidências promissoras, alguns estudos sugeriram que as doenças autoimunes podem ser uma consequência – e não uma causa – da deficiência de vitamina D. As diretrizes da Endocrine Society podem subestimar as doses necessárias para indivíduos com resistência à vitamina D, destacando a necessidade de protocolos personalizados.
2.11. Resultados na Gravidez, Parto e Primeira Infância
Estima-se que 13,4 milhões (IC 95%, 12,3–15,2 milhões) de bebês nasceram prematuros (<37 semanas) em todo o mundo em 2020 (9,9% de todos os nascimentos; IC 95%, 9,1–11,2%). As taxas de diabetes gestacional nos EUA em 2019 foram de 63,5 (IC 95%, 63,1–64,0) por mil nascidos vivos. As taxas de pré-eclâmpsia variam globalmente de 2% a 8%. A eclâmpsia, uma forma grave de pré-eclâmpsia, foi associada a 0,3% dos nascidos vivos nos EUA entre 2009 e 2017.
O status da vitamina D é crucial durante a gravidez, influenciando o desenvolvimento esquelético fetal e reduzindo riscos como diabetes gestacional, pré-eclâmpsia e parto prematuro. Um estudo fundamental que demonstrou os benefícios da vitamina D durante a gravidez foi realizado no Irã, consistindo em um ensaio de campo randomizado estratificado que investigou a eficácia de um programa de triagem e tratamento da deficiência de vitamina D no pré-natal. Este estudo incluiu 900 gestantes de dois centros de saúde. Enquanto 800 mulheres em um centro receberam suplementação de vitamina D, as mulheres no segundo centro não foram suplementadas e serviram como controles.
As mulheres em um centro com concentrações de 25(OH)D entre 10 e 20 ng/mL foram selecionadas aleatoriamente para receber um de quatro esquemas de suplementação de vitamina D3, variando de 50.000 UI/semana por seis semanas a uma única dose intramuscular de 300.000 UI de vitamina D3 e uma dose mensal de 50.000 UI/mês até o parto. Enquanto isso, mulheres com concentrações de 25(OH)D abaixo de 10 ng/mL foram selecionadas aleatoriamente para receber um de quatro esquemas de suplementação de vitamina D3: 50.000 UI/semana por 12 semanas; 50.000 UI de D3 oral semanalmente por um total de 12 semanas mais uma dose mensal de manutenção de 50.000 UI de D3 até o parto; uma dose intramuscular de 300.000 UI de vitamina D3 a cada seis semanas; duas doses de 50.000 UI/semana por seis semanas; ou administração intramuscular de 300.000 UI de D3 a cada 6 semanas por duas doses mais uma dose mensal de manutenção de 50.000 UI de D3 até o parto.
Na comparação entre os dois centros, aqueles com concentrações basais de 25(OH)D entre 10 e 20 ng/mL não apresentaram diferenças significativas em termos de risco de diabetes gestacional ou parto pré-termo. No entanto, aqueles no centro tratado apresentaram diferenças significativas em pré-eclâmpsia (OR = 0,5; IC 95%, 0,3–0,9). Enquanto isso, para aqueles com concentrações basais de 25(OH)D abaixo de 10 ng/mL, foram encontradas reduções significativas no centro tratado em termos de pré-eclâmpsia (OR = 0,3; IC 95%, 0,2–0,5), diabetes gestacional (OR = 0,5; IC 95%, 0,3–0,9) e parto pré-termo (OR = 0,3; IC 95%, 0,2–0,5). Assim, este estudo demonstrou que a deficiência grave a moderada de vitamina D está causalmente associada a riscos aumentados de resultados adversos na gravidez e no parto. Seria impossível conduzir um ECR semelhante em países ocidentais desenvolvidos, pois é considerado antiético não fornecer aos participantes do braço controle uma quantidade mínima de vitamina D (geralmente 400 a 800 UI/dia).

No entanto, um ensaio de suplementação de vitamina D em rótulo aberto foi realizado em gestantes para avaliar o efeito da concentração sérica de 25(OH)D no risco de parto pré-termo. Mais de 1000 gestantes que visitavam um centro médico urbano na Carolina do Sul, EUA, foram incluídas no estudo. Suas concentrações séricas de 25(OH)D foram medidas, e elas receberam suplementos gratuitos de vitamina D e foram orientadas a alcançar >40 ng/mL. As taxas de parto pré-termo foram significativamente menores para aquelas que alcançaram >40 ng/mL em comparação com aquelas com concentrações <20 ng/mL (OR = 0,41; IC 95%, 0,21–0,72). Reduções também foram significativas para aquelas que alcançaram 30–20 ng/mL (OR = 0,53; IC 95%, 0,31–0,91). Os resultados foram amplamente independentes de raça ou etnia.

Concentrações adequadas em recém-nascidos previnem raquitismo nutricional e outros problemas de desenvolvimento. Pesquisas extensas destacaram o papel da vitamina D na gravidez, enfatizando sua importância para a saúde materna e fetal. Apesar desses benefícios, as diretrizes atuais da Endocrine Society focam principalmente na saúde óssea, potencialmente negligenciando os papéis críticos da vitamina D no cuidado pré-natal.

2.12. Mortalidade por Todas as Causas

A taxa de mortalidade por todas as causas em relação à concentração sérica de 25(OH)D foi analisada usando dados individuais de participantes de 26.916 membros de um consórcio europeu com período médio de acompanhamento de 10,5 anos. Os HRs ajustados (com IC 95%) para mortalidade nos grupos de 25(OH)D com 16–20, 12–16 e <12 ng/mL foram 1,15 (IC 95%, 1,00–1,29), 1,33 (IC 95%, 1,16–1,51) e 1,67 (IC 95%, 1,44–1,89), respectivamente.

2.13. Mortes Associadas à Deficiência de Vitamina D e Sua Prevenção
Uma análise das mortes por dia do ano de 1979 a 2004 nos EUA revelou que as taxas eram 30% maiores perto do final do ano do que perto do final do verão. Foram revisadas evidências que apoiam a hipótese de que uma fração significativa do aumento de mortes no inverno poderia ter sido reduzida por meio de concentrações mais altas de 25(OH)D. As doenças com aumentos acentuados nas taxas de mortalidade no inverno nos EUA incluem infecções do trato respiratório e DCV. Ao mesmo tempo, foram encontrados efeitos menores em doenças do sistema digestivo, bem como doenças endócrinas e metabólicas.

A Tabela 1 apresenta os achados sobre as taxas etárias de efeitos adversos à saúde para várias causas principais de morte nos EUA, incluindo taxas de mortalidade por todas as causas, DCV e COVID-19; taxas de incidência de câncer; e prevalência de DM. Como pode ser visto na tabela, as taxas aumentam com a idade, com as maiores taxas ocorrendo acima dos 65 anos. No entanto, as taxas começam a aumentar acima dos 45 anos. Esses dados implicam que o status da vitamina D contribui para o risco de efeitos adversos à saúde mesmo na meia-idade (senão antes). Assim, discordamos das diretrizes da Sociedade Endócrina de 2024, que recomendam que pessoas entre 18 e 75 anos não devem ter suas concentrações séricas de 25(OH)D medidas, pois muitos desses indivíduos se beneficiariam em conhecer suas concentrações de 25(OH)D para que pudessem tomar medidas para alcançar a concentração desejada, especialmente aqueles que são respondedores pobres à vitamina D. Foi demonstrado que as concentrações séricas de 25(OH)D podem variar em ±20% sob a mesma ingestão de vitamina D devido a variações genéticas na via metabólica da vitamina D.

2.14. Disparidades Raciais

Um artigo recente apresentou dados sobre as concentrações séricas médias de 25(OH)D de indivíduos americanos de 2001 a 2018. Os dados foram obtidos durante oito pesquisas do NHANES. Durante a pesquisa de 2017–2018, as concentrações médias de 25(OH)D por raça foram as seguintes: mexicano-americano, 57,3 nmol/L (IC 95%, 54,5–60,1); branco não hispânico, 81,0 nmol/L (IC 95%, 77,6–84,4); preto não hispânico, 54,7 nmol/L (IC 95%, 51,7–57,8); e outros, 66,6 nmol/L (IC 95%, 63,7–69,5). Nesse período, os percentuais de VDD [caracterizado como 25(OH)D abaixo de 50 nmol/L (20 ng/mL)] foram: mexicano-americano, 40,2% (IC 95%, 34,5–46,0%); branco não hispânico, 12,2% (IC 95%, 8,7–15,7%); preto não hispânico, 53,1% (IC 95%, 46,7–59,5%); e outros, 26,9% (IC 95%, 23,2–30,6%). Assim, seria de se esperar que concentrações mais baixas de 25(OH)D entre mexicanos-americanos e pretos não hispânicos se traduzissem em taxas mais altas de desfechos adversos à saúde, como já foi observado anteriormente. Os efeitos adversos à saúde que foram significativamente maiores para pretos em comparação com brancos, que podem ser atribuídos a disparidades nas concentrações séricas de 25(OH)D, incluíram vários tipos de câncer, COVID-19, mortalidade por todas as causas e desfechos adversos na gravidez.

2.15. Doses Mais Altas de Vitamina D e Concentrações Séricas de 25(OH)D Provenientes de Recomendações
Houve várias recomendações em relação às doses de vitamina D e às concentrações séricas de 25(OH)D. A Tabela 2 lista as recomendações de vitamina D emitidas por agências governamentais, organizações e especialistas de 1997 a 2024. Foi somente em 2013 que evidências suficientes de que a suplementação de vitamina D deveria ter como objetivo atingir um nível de 30–50 ng/mL estavam disponíveis a partir de estudos observacionais. Os ECRs não fornecem muitas evidências para orientar as recomendações devido aos seus projetos inadequados, recrutamento de participantes com concentrações de 25(OH)D acima da média, fornecimento ao braço de tratamento com vitamina D de doses baixas de vitamina D e análise dos resultados de acordo com a intenção de tratar. Assim, os estudos observacionais fornecem as melhores evidências para as recomendações.

Especialistas recomendam doses mais altas de vitamina D e concentrações séricas de 25(OH)D mais altas do que agências governamentais e organizações convencionais de saúde. Essa diferença deve-se ao fato de que agências governamentais e organizações convencionais de saúde são amplamente controladas por aqueles com interesses farmacêuticos e de tratamento médico, que lucram com o tratamento da doença em vez da prevenção. A nutrição convencional segue diretrizes baseadas na população, como as Ingestões Dietéticas de Referência, visando principalmente prevenir deficiências e manter a saúde basal. Em contraste, a nutrição ortomolecular utiliza terapias nutricionais individualizadas, frequentemente com altas doses, para alcançar efeitos terapêuticos e otimizar os resultados de saúde. Além disso, a medicina convencional interpreta o ditame do Juramento de Hipócrates — "Primeiro, não causar dano" — como significando que é melhor não fazer nada do que intervir e causar mais mal do que bem. No entanto, é evidente a partir dos estudos discutidos nesta revisão que muitas vidas podem ter sido perdidas por não elevar as concentrações séricas de 25(OH)D por meio da suplementação de vitamina D.

Poucos riscos estão associados à suplementação de vitamina D em altas doses e a concentrações séricas elevadas de 25(OH)D. A maior preocupação é o desenvolvimento de hipercalcemia, que tem um efeito adverso. Os sintomas de hipercalcemia são bem conhecidos e, uma vez diagnosticada, pode ser resolvida interrompendo a suplementação de vitamina D.
Em resposta às novas diretrizes da Sociedade de Endocrinologia de 2024, Holick publicou um contramanifesto com sugestões, destacando sua discordância com 20 achados em relação à redução relativa nos desfechos clínicos para concentrações séricas de 25(OH)D. Um deles foi para >60 ng/mL (pré-eclâmpsia), dois foram para >50 ng/mL (pré-diabetes para DM2 e incidência de câncer de mama), seis foram para >40 ng/mL (doenças autoimunes, partos por cesariana, cáries dentárias em lactentes, recidiva e morte por cânceres digestivos, esclerose múltipla e partos prematuros) e sete foram para >30 ng/mL (mortalidade por câncer, mortalidade cardiovascular, câncer de cólon, mortalidade por COVID-19 e síndrome do desconforto respiratório, osteomalácia e infecção do trato respiratório superior). A ampla gama de desfechos de saúde que mostram melhorias acima de 30 ng/mL indica que 30 ng/mL deve ser a concentração mínima absoluta recomendada de 25(OH)D sérica. O número de desfechos melhorados acima de 40 ng/mL justifica ainda mais a recomendação de 40 ng/mL como a concentração mínima de 25(OH)D, abrangendo um grupo mais amplo de distúrbios.
Se considerarmos que as sugestões de Holick são melhores, pode-se concluir que a dose de vitamina D necessária para atingir concentrações acima de 40 ng/mL na maioria das pessoas precisa ser determinada. Uma revisão de 2020 apresentou uma tabela de doses de vitamina D e concentrações séricas de 25(OH)D em ensaios clínicos selecionados. Alguns dos artigos com doses mais altas de vitamina D e as concentrações de 25(OH)D alcançadas estão incluídos na Tabela 3. Como se pode ver, são necessárias 4000 UI/dia de suplementação de vitamina D3 para aumentar a concentração sérica de 25(OH)D para cerca de 50 ng/mL, mesmo para participantes com obesidade leve. Assim, medir a concentração de 25(OH)D alcançada é frequentemente útil. A Tabela 3 ilustra as concentrações séricas de 25(OH)D alcançadas após diferentes doses de vitamina D. Como se pode ver na tabela, as mudanças na concentração sérica de 25(OH)D tendem a apresentar grandes desvios padrão, que são devidos a diferenças no IMC, na concentração sérica basal de 25(OH)D e em variações genéticas ao longo da via metabólica da vitamina D (que podem estar na faixa de ±20%).
2.16. Diferentes Concentrações Séricas de 25(OH)D São Necessárias para Superar Diversos Distúrbios
Uma concentração sérica de 25(OH)D acima de 20 ng/mL é adequada para atender às necessidades do sistema musculoesquelético, como a fisiologia esquelética e a coordenação neuromuscular, prevenindo assim quedas e fraturas. No entanto, outros sistemas requerem concentrações séricas mais altas de 25(OH)D para suas funções biológicas; por exemplo, para reduzir os riscos de DCV e distúrbios metabólicos como diabetes, resistência à insulina, doenças autoimunes e certos tipos de câncer.
As concentrações séricas ideais de 25(OH)D para alcançar resultados benéficos à saúde variam, portanto, dependendo da entidade patológica específica e do tecido afetado. Dados emergentes confirmaram a importância de manter concentrações séricas variadas de 25(OH)D para neutralizar e reduzir eficazmente os riscos de diferentes doenças, conforme ilustrado na Figura 6, minimizando ao mesmo tempo as complicações associadas à hipovitaminose D. Para distúrbios além daqueles que afetam o sistema musculoesquelético, as concentrações séricas de 25(OH)D devem ser mantidas acima de 40 ng/mL. Exemplos de tais condições incluem câncer, DM2 e mortalidade por todas as causas.

Manter as concentrações séricas de 25(OH)D acima de 40 ng/mL pode reduzir significativamente os riscos associados a várias doenças. Evidências sugerem que duplicar as concentrações séricas de 25(OH)D na população – por exemplo, de 20 ng/mL para 40 ng/mL – poderia levar não apenas à redução dos riscos de doenças, mas também a uma diminuição notável na mortalidade por todas as causas, incluindo mortes prematuras. Para beneficiar um número maior de pessoas, recomenda-se manter as concentrações séricas de 25(OH)D entre 40 e 70 ng/mL – isso superará a maioria desses distúrbios. A Figura 6 ilustra as diferentes concentrações séricas de 25(OH)D em estado estacionário necessárias para prevenir ou mitigar os efeitos de doenças comuns.

Esses dados corroboram a necessidade de limites mais elevados para categorias específicas de doenças, particularmente entre idosos e indivíduos com alto índice de massa corporal. Negligenciar essa prática clínica e os ensaios clínicos pode levar a resultados de saúde desfavoráveis. A Figura 7 ilustra a curva dose-resposta da vitamina D.

Além disso, as doses, a frequência de administração e a duração de muitos ECRs sobre vitamina D foram inadequadas. Consequentemente, seus desfechos e conclusões são considerados não confiáveis. A falta de compreensão do fenômeno ilustrado na Figura 7 levará a falhas nos resultados clínicos esperados. Isso é ilustrado em vários ECRs de vitamina D em larga escala recentes – alguns projetados para falhar. Assim como nos estudos de carona em ensaios farmacêuticos, seus desfechos primários focaram em agentes farmacêuticos, não na vitamina D. Em estudos onde a vitamina D não foi o agente interventivo primário ou foi administrada em dose insuficiente, falhando em elevar o nível sérico de 25(OH)D acima do limite esperado na circulação, conforme ilustrado na Figura 6, a falha no desfecho é esperada. Portanto, os dados e conclusões de tais ensaios não podem ser considerados confiáveis para aprovações de medicamentos, diretrizes clínicas ou tomada de decisões políticas.

2.17. Vitamina D em Alta Dose e Deficiência de Vitamina D
A terapia com altas doses de vitamina D tem ganhado atenção por seu potencial no tratamento da resistência à vitamina D (VDRES), onde doses padrão são ineficazes. Pesquisas sugerem que a VDRES pode resultar de mutações genéticas que afetam a sinalização do receptor de vitamina D (VDR) e de fatores ambientais, como infecções. As síndromes de resistência adquirida à vitamina D estão se tornando mais comuns. Além disso, fatores do estilo de vida, como dieta e outros desequilíbrios de micronutrientes, podem contribuir para a necessidade de suplementação com altas doses de vitamina D para superar efetivamente a resistência e manter concentrações adequadas de 25(OH)D.

Polimorfismos genéticos no sistema da vitamina D podem levar a baixa responsividade e doenças autoimunes, enquanto infecções e toxinas podem inibir a sinalização do VDR, exigindo doses mais altas para efeitos terapêuticos. Aplicações clínicas de protocolos de altas doses, como 1000 UI/kg diariamente, têm se mostrado eficazes no tratamento de condições autoimunes, como esclerose múltipla, e altas doses (por exemplo, 50.000 UI) levaram a melhorias na sensibilidade à insulina em populações com síndrome metabólica. Quando monitorados adequadamente, esses protocolos de altas doses podem ser seguros e ajudar pacientes com condições de saúde subjacentes.

As diretrizes da Endocrine Society alertam contra altas doses devido a preocupações com toxicidade; no entanto, essa abordagem é excessivamente conservadora, especialmente ao considerar doenças autoimunes que têm opções limitadas de tratamento eficaz. Além disso, afirma-se que: "Com base nas melhores estimativas do painel sobre os efeitos do tratamento em adultos com 50 anos ou mais, o painel julgou que quaisquer efeitos desejáveis da vitamina D intermitente em altas doses (em comparação com a vitamina D diária em doses mais baixas) são provavelmente triviais, enquanto os efeitos indesejáveis antecipados são provavelmente pequenos." O grupo significativo de pacientes expostos a vários medicamentos diariamente pergunta a este grupo de especialistas: "por que vocês vão se tornar triviais ao sugerir a recomendação acima para nós que tomamos tantos medicamentos diariamente?" Sob tais condições desafiadoras, onde as terapias tradicionais frequentemente falham em alcançar resultados sustentados, os benefícios potenciais de doses mais altas podem superar os riscos. Pacientes com doenças autoimunes frequentemente têm poucas opções, tornando essencial explorar intervenções mais agressivas, como estratégias de dosagem mais alta de vitamina D, que podem oferecer alívio mais eficaz e melhora a longo prazo.

Recomendações para Prevenção da Deficiência de Vitamina D

As concentrações séricas de 25(OH)D podem ser aumentadas de várias maneiras: exposição solar à radiação UVB, suplementação de vitamina D, fortificação de alimentos com vitamina D e dieta, incluindo produtos de origem animal. A produção de vitamina D a partir da exposição solar à radiação UVB é mais eficiente quando o ângulo de elevação solar excede 45°; no entanto, a vitamina D ainda será produzida em ângulos menores, embora em taxas menores, e expor mais pele ajuda a aumentar sua produção.
A suplementação de vitamina D é a forma mais eficiente de aumentar as concentrações de 25(OH)D, o que pode ser alcançado ao longo do ano e de forma controlada. Argumenta-se que 2000 UI/dia (50 µg/dia) é a dose mínima adequada para muitas pessoas com peso normal, permitindo que atinjam cerca de 30–40 ng/mL com riscos mínimos de segurança. Essa dose pode ser tomada diariamente, semanalmente (15.000 UI) ou mensalmente (60.000 UI). A adesão pode ser melhor com doses semanais ou mensais. A suplementação em baixas doses pode levar vários meses para atingir concentrações estáveis em pessoas com deficiência de vitamina D. Assim, recomenda-se tomar grandes doses (em bolus) durante a primeira ou segunda semana para encurtar o tempo necessário para atingir o estado de equilíbrio.

A fortificação de alimentos com vitamina D tem sido sugerida para aumentar as concentrações séricas de 25(OH)D. Ensaios clínicos randomizados (ECRs) foram realizados sobre a fortificação de vitamina D em pão, suco de laranja, cogumelos, queijo, iogurte, leite fluido, leite em pó, ovos, óleos comestíveis e cereais matinais. A Finlândia aumentou a fortificação de alimentos com vitamina D de 2003 a 2011. Em 2003, recomendou-se a adição de vitamina D a gorduras para barrar na concentração de 10 µg/100 g e a produtos lácteos fluidos em 0,5 µg/100 g. Esses valores foram duplicados em 2010. Como resultado, as concentrações séricas médias de 25(OH)D entre os não usuários de suplementos aumentaram em 20 nmol/L (IC 95%, 19–21 nmol/L) entre 2000 e 2011 para consumidores diários de leite fluido e em cerca de 15 nmol/L para o consumo de gorduras para barrar. A concentração sérica média de 25(OH)D aumentou de 48 nmol/L para 65 nmol/L, o que também pode estar relacionado ao aumento da suplementação de vitamina D. Uma análise subsequente baseada no estudo Northern Finland Birth Cohort 1966 revelou que a concentração sérica média de 25(OH)D aumentou de 54,3 nmol/L em 1997 para 64,9 nmol/L em 2012–2013. Esses aumentos foram atribuídos a suplementos de vitamina D e ao consumo de leite fluido, mas não de gorduras para barrar. Consequentemente, as taxas de deficiência de vitamina D foram reduzidas pela metade.

Nos EUA, o leite é fortificado com vitamina D. Valeria a pena considerar a fortificação de alimentos preferidos por afro-americanos, que tendem a ser intolerantes à lactose e consomem menos leite, bem como por hispânicos, que geralmente apresentam concentrações mais baixas de 25(OH)D do que os brancos. A forma mais eficiente de aumentar as concentrações de 25(OH)D é por meio da suplementação de vitamina D. Isso pode ser alcançado de maneira medida, permitindo que as concentrações desejadas de 25(OH)D sejam obtidas, desde que as concentrações séricas de 25(OH)D sejam medidas devido às variações individuais nas relações dose de vitamina D–concentração de 25(OH)D (veja, por exemplo,).

Críticas às Diretrizes da Endocrine Society sobre a Vitamina D
A Sociedade Endócrina (2024) recomenda contra a triagem das concentrações séricas de 25(OH)D em adultos de 18 a 74 anos e não fornece nenhum limiar diagnóstico para a determinação do status da vitamina D. A "vitamina D empírica", de acordo com as "observações técnicas", "inclui a ingestão diária de alimentos fortificados, formulações vitamínicas que contenham vitamina D e/ou ingestão diária de suplemento de vitamina D (comprimidos ou gotas)". Diretrizes anteriores da Sociedade Endócrina (TED) de 2011, diretrizes da Europa Central publicadas em 2023 e muitos outros documentos relacionados publicados por várias sociedades médicas em todo o mundo também sugeriram medições da concentração de 25(OH)D para a prevenção ou tratamento da deficiência de vitamina D (DVD), visando um nível de 30–40 ng/mL (75–100 nmol/L). Enquanto isso, alguns sugeriram um nível ideal de 40–60 ng/mL.

Michael Holick já publicou sua resposta à nova TES. Ele apontou que essas diretrizes focam em ECRs e ignoram todos os outros ensaios clínicos que relatam associações. A Tabela 1, em sua resposta, apresentou a redução percentual em 20 desfechos clínicos em relação às concentrações séricas sugeridas de 25(OH)D, baseada em grande parte em estudos observacionais. As reduções foram relatadas de 25% a 100% para concentrações altas vs. baixas, principalmente acima de 30–40 ng/mL vs. <20 ng/mL. Houve um desfecho para o qual o limiar foi >60 ng/mL, dois para >50 ng/mL, seis para >40 ng/mL e oito para >30 ng/mL. Estudos observacionais prospectivos geralmente fornecem a melhor evidência clínica sobre os efeitos benéficos da vitamina D nos desfechos de saúde devido às limitações dos ECRs em demonstrar os benefícios da suplementação de vitamina D. Assim, recomenda-se 4000 UI/dia para elevar a 25(OH)D sérica à faixa de 40–70 ng/mL para alcançar proteção adicional contra muitos desfechos adversos de saúde.

As diretrizes da Sociedade Endócrina (2024) sobre vitamina D têm limitações notáveis. Em primeiro lugar, as diretrizes enfatizam a saúde óssea e ignoram benefícios mais amplos, como suporte imunológico, prevenção de câncer e saúde cardiovascular. As dosagens recomendadas são conservadoras, mesmo para manter a saúde óssea. A dosagem recomendada de 600 UI para crianças a partir de 1 ano de idade e adultos até 75 anos é frequentemente inadequada para elevar as concentrações circulantes de 25(OH)D acima de 30 ng/mL. Essa concentração é necessária para observar benefícios à saúde, como reduzir o risco de infecções do trato respiratório superior e DM tipo 1 em crianças, melhorar os resultados do parto e reduzir o risco de progressão de pré-diabetes para DM2. Apesar das variações significativas no metabolismo da vitamina D entre os indivíduos, a suplementação personalizada com base em fatores genéticos e de estilo de vida também é subenfatizada.
Observou-se que todas as pessoas têm uma “resposta à vitamina D” com base em variações nos alelos dos genes envolvidos na via da vitamina D. De acordo com um artigo recente, os indivíduos podem apresentar concentrações séricas de 25(OH)D até 20% maiores ou menores do que a média, dependendo de sua genética. Isso se soma a outros fatores que afetam as concentrações séricas de 25(OH)D, como a produção reduzida de vitamina D pela irradiação solar UVB, variações sazonais, IMC, pessoas de cor, medicamentos e dieta. Dessa forma, a medição das concentrações séricas de 25(OH)D pode ser significativa.
Além disso, as diretrizes alertam contra doses elevadas (acima de 4000 UI/dia) sem explorar completamente seu potencial terapêutico, principalmente para doenças autoimunes ou doenças crônicas, nas quais doses mais altas são consideradas seguras e eficazes sob supervisão médica. A falta de orientação sobre o manejo seguro da terapia com altas doses de vitamina D limita a utilidade prática das diretrizes.
As novas diretrizes também ignoram os benefícios à saúde da suplementação de vitamina D para pessoas entre 18 e 75 anos. Conforme mostrado na Tabela 1, pessoas nessa faixa etária nos EUA morrem de doenças contra as quais a vitamina D oferece alguma proteção. A testagem rotineira de vitamina D não é fortemente recomendada fora de grupos de risco específicos, o que pode levar a um subdiagnóstico generalizado e à perda de oportunidades de intervenção precoce.
Fatores ambientais e de estilo de vida também são abordados de forma insuficiente, como latitude, poluição, dieta, nutrição e exposição solar, que influenciam dramaticamente o status da vitamina D. Populações em latitudes setentrionais ou aquelas que passam a maior parte do tempo em ambientes fechados podem necessitar de suplementação mais agressiva, no entanto, as diretrizes permanecem genéricas e conservadoras.
Muitos países que não estão entre os países ocidentais desenvolvidos apresentam altas taxas de deficiência de vitamina D (DVD). Isso pode ocorrer no Oriente Médio devido ao consumo de dietas baseadas mais em vegetais do que em produtos de origem animal, uso de roupas que cobrem o corpo e permanência em ambientes fechados durante o verão quente. Foi sugerido que, em países com grandes frações da população com DVD, seja recomendada uma combinação de fortificação de alimentos com vitamina D e promoção da suplementação de vitamina D para aumentar as concentrações séricas de 25(OH)D acima de 30 ng/mL.
Em resumo, embora foquem em garantir padrões mínimos de saúde óssea, as novas diretrizes não conseguem aproveitar completamente os benefícios mais amplos da vitamina D para a saúde. Considerando o amplo perfil de segurança da vitamina D, sua acessibilidade e potencial terapêutico, uma abordagem mais individualizada e proativa serviria melhor à saúde pública. As novas diretrizes são baseadas em estudos clínicos randomizados (ECRs) de vitamina D, que em sua maioria não conseguem confirmar os benefícios à saúde da suplementação de vitamina D. Elas ignoram centenas de outros estudos de pesquisa clínica que fornecem evidências convincentes dos benefícios extraesqueléticos da vitamina D associados à ingestão adequada de vitamina D. Os ECRs de vitamina D foram baseados em diretrizes para medicamentos farmacêuticos e, portanto, não se aplicam a micronutrientes.
Conforme discutido anteriormente nesta revisão, diretrizes que focam apenas na saúde óssea são inadequadas para nutrientes como a vitamina D e são enganosas. No campo dos micronutrientes, estudos observacionais tornaram-se um tipo essencial de mecanismo de estudo.

Limitações
Estudos observacionais individuais podem não se aplicar a outras populações: estudos realizados em países desenvolvidos ocidentais podem não se aplicar a países em desenvolvimento; estudos envolvendo homens podem não ser relevantes para mulheres; estudos de várias faixas etárias podem não se aplicar a outras faixas etárias; aqueles com IMC mais elevado podem não obter os mesmos benefícios da vitamina D que aqueles com IMC normal; e estudos sobre prevenção podem não se aplicar à progressão e mortalidade. Por exemplo, os mecanismos pelos quais a vitamina D ajuda a prevenir cânceres diferem daqueles para tratamento, pois, após o início do câncer, a angiogênese em torno dos tumores e a metástase tornam-se importantes. Fatores que limitam os efeitos da vitamina D, como co-nutrientes (por exemplo, cálcio e magnésio), dieta em geral e exercícios, não são discutidos. Uma limitação importante é que, como os ECRs foram conduzidos com base em doses de vitamina D, e não nas concentrações séricas de 25(OH)D, geralmente falta apoio de ensaios clínicos para corroborar os achados de estudos observacionais.
Implicações para a Prática Clínica
Os médicos devem se familiarizar com os papéis da vitamina D na prevenção e tratamento de doenças importantes, e os pacientes devem ser informados sobre os benefícios da vitamina D. As concentrações séricas de 25(OH)D devem ser determinadas para pacientes com maior probabilidade de deficiência, ou os pacientes podem ser orientados de que tomar 1000–4000 UI/dia de vitamina D3 pode ser benéfico. Pacientes diagnosticados com as doenças discutidas nesta revisão devem ser informados sobre as evidências existentes quanto ao papel da vitamina D em sua doença e orientados a tomar vitamina D3 conforme apropriado. Todas as mulheres grávidas devem tomar 2000–4000 UI/dia de vitamina D3 durante a gravidez e durante a amamentação.
Conclusões
A vitamina D é um componente crítico do corpo humano, com efeitos de longo alcance na saúde. É necessária essencialmente durante toda a vida, desde o período pré-natal até as fases finais da vida. As evidências dos efeitos benéficos da vitamina D vêm de estudos observacionais, estudos clínicos, análises de RM e estudos de mecanismos. Os ECRs geralmente não apoiaram os benefícios à saúde da vitamina D devido ao fato de serem baseados em diretrizes para medicamentos farmacêuticos, inscreverem participantes com concentrações séricas basais de 25(OH)D relativamente altas, usarem doses relativamente baixas de vitamina D, administrarem pequenas doses de vitamina D aos participantes do grupo controle e permitirem que tomassem suplementos adicionais de vitamina D, e analisarem os resultados com base na intenção de tratar, em vez das concentrações de 25(OH)D alcançadas.
Estudos observacionais – principalmente estudos de coorte prospectivos – fornecem a melhor evidência epidemiológica para a maioria dos desfechos de saúde e constituíram a base para a maioria das recomendações desta revisão. Uma limitação dos estudos de coorte prospectivos é a diluição por regressão devido às concentrações variáveis de 25(OH)D dos participantes. Essa limitação pode ser mitigada examinando o efeito do período de acompanhamento em meta-análises, conforme realizado nesta revisão. Análises de RM também fornecem algumas evidências relevantes. Estudos mecanicistas são úteis para compreender como a vitamina D afeta vários desfechos de saúde, apoiando os achados de estudos epidemiológicos.
A principal recomendação desta revisão é que as concentrações séricas de 25(OH)D sejam elevadas acima de 30 ng/mL, com uma faixa sugerida de 40–70 ng/mL. Espera-se que a elevação das concentrações médias de 25(OH)D em nível populacional reduza significativamente as taxas de incidência e mortalidade para 8 das 10 principais causas de morte nos EUA, bem como os desfechos adversos na gravidez e no parto.
Como os sistemas de saúde preferem evidências de ECRs em vez de estudos observacionais, recomendamos que ECRs adicionais sejam conduzidos para avaliar os achados de estudos observacionais. Para tal, todos os participantes incluídos devem ter concentrações basais de 25(OH)D abaixo de 20 ng/mL; devem receber vitamina D3 suficiente para elevar as concentrações de 25(OH)D acima de 40 ng/mL, atingindo as concentrações de 25(OH)D após alguns meses e ajustando as doses de vitamina D conforme necessário; os participantes do braço de controle não devem receber quaisquer suplementos de vitamina D como parte do ECR; e as concentrações de 25(OH)D devem ser medidas a cada 6–12 meses para capturar variações sazonais, bem como as concentrações pouco antes de quaisquer desfechos adversos de saúde.
Além disso, em relação ao risco de doença, seria útil se os participantes dos ECRs fossem escolhidos entre aqueles com riscos razoavelmente altos de desenvolver os desfechos adversos de saúde de interesse, como pré-diabéticos em risco de DM2. Ademais, acredita-se que a suplementação com co-suplementos, como cálcio, magnésio e vitamina K2, possa promover ainda mais os efeitos da vitamina D. Nesse caso, todos os participantes devem receber as mesmas doses de co-suplementos. Em ECRs destinados ao tratamento de doenças existentes, todos os participantes devem receber o mesmo padrão de cuidado.
Aviso de Isenção/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são de responsabilidade exclusiva do(s) respectivo(s) autor(es) e colaborador(es) e não da MDPI e/ou do(s) editor(es). A MDPI e/ou o(s) editor(es) isentam-se de responsabilidade por qualquer dano a pessoas ou propriedades decorrente de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.
Contribuições dos Autores
Conceitualização, R.Z.C. e W.B.G.; metodologia, W.B.G.; redação – preparação do rascunho original, R.Z.C. e W.B.G.; redação – revisão e edição, W.B.G., S.J.W., P.P. e R.Z.C. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Conflitos de Interesse
W.B.G. recebeu subsídios para pesquisa sobre vitamina D da Bio-Tech Pharmacal, Inc. (Fayetteville, AR, EUA) por muitos anos até o final de 2023. Os outros autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
Vitamina D para a Prevenção de Doenças: Uma Diretriz de Prática Clínica da Sociedade de Endocrinologia
Avaliação, tratamento e prevenção da deficiência de vitamina D: Uma diretriz de prática clínica da Sociedade de Endocrinologia
Relação temporal entre o status da vitamina D e o hormônio paratireoidiano nos Estados Unidos
Natal e Ano Novo como fatores de risco para morte
Variações sazonais das taxas de mortalidade nos EUA: Papéis das doses de ultravioleta-B solar, vitamina D, expressão gênica e infecções
Prevalência global e regional da deficiência de vitamina D em estudos populacionais de 2000 a 2022: Uma análise agrupada de 7,9 milhões de participantes
Ficha Informativa sobre Vitamina D para Profissionais de Saúde
Declaração de Consenso sobre Avaliação e Suplementação do Status de Vitamina D: Porquês, Quando e Como
Suplementação de Vitamina D: Uma Revisão das Evidências a Favor de uma Dose Diária de 2000 Unidades Internacionais (50 microgramas) de Vitamina D para Adultos da População Geral
Subestimação de associações de risco devido à diluição por regressão no acompanhamento de longo prazo de estudos prospectivos
Fisiologia da Vitamina D – Foco na Prevenção de Doenças
Base Fisiológica para o Uso de Vitamina D na Melhora da Saúde
Controlando Doenças Crônicas e Infecções Agudas com Suficiência de Vitamina D
O relatório de 2011 sobre as Ingestões Dietéticas de Referência para cálcio e vitamina D do Instituto de Medicina: O que os clínicos precisam saber
Suplementos de Vitamina D e Prevenção de Câncer e Doenças Cardiovasculares
Suplementação de vitamina D e prevenção de diabetes tipo 2
Efeito da suplementação de vitamina D em distúrbios não esqueléticos: Uma revisão sistemática de meta-análises e ensaios randomizados
Integrando os Benefícios Endócrinos, Genômicos e Extraesqueléticos da Vitamina D em Diretrizes Clínicas Nacionais e Regionais
Avaliação Crítica de Grandes Ensaios Clínicos Randomizados sobre Vitamina D
Comparando as Evidências de Estudos Observacionais e Ensaios Clínicos Randomizados para os Efeitos Não Esqueléticos da Vitamina D na Saúde
Diretrizes para otimizar o desenho e a análise de estudos clínicos sobre efeitos de nutrientes
Eficácia de um Programa de Triagem e Tratamento da Deficiência Pré-Natal de Vitamina D: Um Ensaio de Campo Randomizado Estratificado
O Aumento Rápido da 25(OH)D Sérica Reforça o Sistema Imunológico Contra Infecções – Sepse e COVID-19
A luz solar e a vitamina D reduzem a probabilidade de câncer de cólon?
Comportamentos de proteção solar e níveis de vitamina D na população dos EUA: NHANES 2003–2006
O Efeito da Vitamina D na Aterosclerose Coronariana: Um Estudo de CCTA Caso-Controle Pareado por Escore de Propensão
Vitamina D Circulante e Risco de Câncer Colorretal: Um Projeto de Agrupamento Internacional de 17 Coortes
Vitamina D e Câncer: Uma Visão Geral Histórica da Epidemiologia e dos Mecanismos
Expressão extrarrenal da 25-hidroxivitamina d(3)-1-alfa-hidroxilase
Dissociação da Atividade Cálcica da Vitamina D e da Atividade Genômica Não Cálcica e Responsividade Individual: Um Ensaio Clínico Randomizado Duplo-Cego Controlado
Vitamina D e Doença Cardiovascular: Controvérsia Não Resolvida
Vitamina D: Metabolismo, Mecanismo de Ação Molecular e Efeitos Pleiotrópicos
O Ambiente e a Doença: Associação ou Causalidade?
Prova de causalidade: Dedução a partir da observação epidemiológica
Carta ao Editor: Deficiência de Vitamina D na COVID-19: Confundindo Causa e Consequência
Desvendando insights: Navegando pelos desafios da COVID-19 e Emulando estratégias de resiliência para futuras pandemias com o fortalecimento da imunidade natural
Como o Período de Acompanhamento em Estudos de Coorte Prospectivos Afeta a Relação Entre a Concentração Basal de 25(OH)D Sérica e o Risco de AVC e Eventos Cardiovasculares Maiores
O Período de Acompanhamento Afeta a Associação entre a Concentração Sérica de 25-Hidroxivitamina D e a Incidência de Demência, Doença de Alzheimer e Comprometimento Cognitivo
Prevenção ou Retardo do Diabetes Tipo 2 e Comorbidades Associadas: Padrões de Cuidado em Diabetes-2023
Fatos sobre Doenças Cardíacas
Carga Global, Regional e Nacional de Doença Cardiovascular, 1990-2021: Resultados do Estudo de Carga Global de Doença de 2021
Vitamina D e o coração
Vitamina D e doenças cardiovasculares: Causalidade
Suplementação de Vitamina D, Concentrações Séricas de 25(OH)D e Fatores de Risco de Doença Cardiovascular: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise
Vitamina D e coração
Hipertensão e risco cardiovascular: Aspectos gerais
Associação entre a 25-hidroxivitamina D sérica e a suplementação dietética de vitamina D com o risco de mortalidade por todas as causas e cardiovascular em adultos com hipertensão
A Associação entre o Status Sênico de 25(OH)D e a Pressão Arterial em Participantes de um Programa Comunitário Tomando Suplementos de Vitamina D
Suplementação de Vitamina D e Riscos de Doença Cardiovascular em Mais de 83.000 Indivíduos em 21 Ensaios Clínicos Randomizados: Uma Meta-análise
Suplementação de vitamina D e eventos cardiovasculares maiores: Ensaio clínico randomizado controlado D-Health
HDL no Século XXI: Um Roteiro Multifuncional para Pesquisas Futuras sobre HDL
Níveis séricos de 25-hidroxivitamina D e dislipidemia: Uma revisão sistemática e meta-análise dose-resposta de estudos epidemiológicos
Os Efeitos da Suplementação de Vitamina D e dos Níveis de 25-Hidroxivitamina D no Risco de Infarto do Miocárdio e Mortalidade
Níveis plasmáticos de vitamina D e desfechos intra-hospitalares e em 1 ano em síndromes coronarianas agudas: Um estudo prospectivo
A associação entre o status de vitamina D e eventos clínicos em pacientes idosos de alto risco com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do ST submetidos a manejo invasivo
Análises de randomização mendeliana não lineares apoiam um papel da deficiência de vitamina D no risco de doença cardiovascular
Ficha Informativa da Atualização das Estatísticas de Doença Cardíaca e AVC de 2023
Associação entre Vitamina D e Risco de AVC: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise em Conformidade com o PRISMA
Uma revisão sistemática e meta-análise da relação entre baixos níveis de vitamina D e o risco, bem como o prognóstico do acidente vascular cerebral
Metabólitos da vitamina D e fator de crescimento de fibroblastos-23 em pacientes com implantes de dispositivos de assistência ventricular esquerda: Associação com risco de acidente vascular cerebral e mortalidade
Relação da deficiência de vitamina D com fatores de risco cardiovascular, status da doença e eventos incidentes em uma população geral de saúde
Estatísticas do câncer, 2024
Estatísticas Globais do Câncer 2020: Estimativas GLOBOCAN de Incidência e Mortalidade Mundial para 36 Cânceres em 185 Países
Acompanhamento dos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D durante 14 anos em um estudo populacional e durante 12 meses em um estudo de intervenção
Risco de câncer de mama marcadamente menor com concentrações séricas de 25-hidroxivitamina D >/=60 vs <20 ng/ml (150 vs 50 nmol/L): Análise combinada de dois ensaios randomizados e uma coorte prospectiva
A suplementação de vitamina D e cálcio reduz o risco de câncer: Resultados de um ensaio randomizado
Suplementação de Vitamina D e Risco de Câncer
Efeito dos suplementos de vitamina D3 no desenvolvimento de câncer avançado: Uma análise secundária do ensaio clínico randomizado VITAL
Efeito dos Suplementos de Vitamina D na Recaída ou Morte em um Subgrupo Imunorreativo para p53 com Câncer do Trato Digestivo: Análise Post Hoc do Ensaio Clínico Randomizado AMATERASU
A vitamina D regula a imunidade contra o câncer dependente do microbioma
O gene do peptídeo antimicrobiano catelicidina humana (CAMP) é um alvo direto do receptor de vitamina D e é fortemente regulado positivamente em células mieloides por 1,25-di-hidroxivitamina D3
Ativação do receptor toll-like de uma resposta antimicrobiana humana mediada pela vitamina D
Papéis Emergentes dos Peptídeos Antimicrobianos Induzidos pela Vitamina D na Imunidade Inata Antiviral
Aumentando os Peptídeos Antimicrobianos Contra o Coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2
Vitamina D e Imunidade: Uma revisão abrangente de seu impacto na autoimunidade, supressão de alergias, defesa antimicrobiana e inibição do câncer
Regulação da Função Imune pela Vitamina D
Papel da vitamina D na COVID-19 e outras infecções virais
Taxas de positividade para SARS-CoV-2 associadas aos níveis circulantes de 25-hidroxivitamina D
Suplementação de vitamina D e risco de COVID-19: Um estudo de coorte populacional
A associação entre deficiência de vitamina D e pneumonia adquirida na comunidade: Uma meta-análise de estudos observacionais
Evidências de que a Suplementação de Vitamina D Poderia Reduzir o Risco de Infecções por Influenza e COVID-19 e Mortes
Os possíveis papéis da radiação ultravioleta-B solar e da vitamina D na redução das taxas de letalidade da pandemia de influenza de 1918-1919 nos Estados Unidos
Ensaio randomizado de suplementação de vitamina D para prevenir a influenza A sazonal em crianças em idade escolar
Suplementação de vitamina D e desfechos clínicos na COVID-19: Uma revisão sistemática e meta-análise
Excesso de mortalidade entre países do Mundo Ocidental desde a pandemia de COVID-19: Estimativas do 'Our World in Data' de janeiro de 2020 a dezembro de 2022
Primeiras Vacinas contra a COVID-19 a Receberem Autorização de Uso Emergencial da FDA dos EUA e da EMA
Autorização de Uso Emergencial para Vacinas Explicada
A COVID-19 é um Equivalente de Risco de Doença Arterial Coronariana e Exibe uma Interação Genética com o Tipo Sanguíneo ABO
Diminuição da estocasticidade através do aumento da sazonalidade em epidemias de sarampo
Dinâmica da epidemia de caxumba nos Estados Unidos antes da vacinação (1923–1932)
Caracterizando a dinâmica da rubéola em relação ao sarampo: O papel da estocasticidade
Variações latitudinais na atividade sazonal da influenza e do vírus sincicial respiratório (VSR): Uma revisão comparativa global
O calendário das epidemias: Ciclos sazonais de doenças infecciosas
Umidade absoluta e influenza pandêmica versus epidêmica
Hipovitaminose D em adultos britânicos aos 45 anos: Estudo de coorte nacional sobre preditores dietéticos e de estilo de vida
Os tipos de células epiteliais e suas defesas multifásicas contra fungos e outros patógenos
DPOC
Prevalência global, regional e nacional de, e fatores de risco para, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) em 2019: Uma revisão sistemática e análise de modelagem
Status de vitamina D e risco de doença pulmonar obstrutiva crônica: Um estudo prospectivo do UK Biobank
Uma associação causal inversa entre vitamina D geneticamente prevista e risco de doença pulmonar obstrutiva crônica
Baixo Status de Vitamina D está Associado à Inflamação em Pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
Os efeitos da suplementação de vitamina D na saúde: Evidências de estudos em humanos
Estimativas globais sobre o número de pessoas ao longo do contínuo da doença de Alzheimer
Tempestade de Citocinas na COVID-19: "Quando Você Sai da Tempestade, Não Será a Mesma Pessoa que Entrou"
Formas de vitamina D no cérebro, declínio cognitivo e neuropatologia em adultos mais velhos que vivem na comunidade
O Papel de Mediação dos Distúrbios do Sono entre a Vitamina D e os Sintomas Depressivos: Um Estudo Transversal
O efeito protetor da suplementação de vitamina D como terapia adjuvante aos antidepressivos na conectividade estrutural e funcional do cérebro de pacientes com transtorno depressivo maior: Um ensaio clínico randomizado
Impacto da vitamina D na função neurocognitiva na demência, depressão, esquizofrenia e TDAH
A Saúde Cerebral Pode Ser Apoiada por Suplementos à Base de Vitamina D? Uma Revisão Crítica
Vitamina D, um Hormônio Secosteroide e Seu Receptor Multifuncional, Receptor de Vitamina D, na Neurodegeneração do Tipo Alzheimer
Suplementação de Vitamina D e Sono: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise de Estudos de Intervenção
O efeito da sintomatologia depressiva na associação entre vitamina D e sono
Associação entre vitamina D, depressão e saúde do sono nas Pesquisas Nacionais de Exame de Saúde e Nutrição: Uma análise de mediação
Vitamina D e o risco de demência e doença de Alzheimer
A Insuficiência de Vitamina D está Associada a uma Maior Incidência de Demência, um Grande Estudo de Coorte Retrospectivo Baseado na Comunidade
Baixo Status de Vitamina D Sérica está Associado à Demência Incidental do Tipo Alzheimer em Idosos
Genetically decreased vitamin D and risk of Alzheimer disease
Vitamina D geneticamente diminuída e risco de doença de Alzheimer
Vitamin D and brain health: An observational and Mendelian randomization study
Vitamina D e saúde cerebral: Um estudo observacional e de randomização mendeliana
Trends in Prevalence of Diabetes and Control of Risk Factors in Diabetes Among US Adults, 1999–2018
Tendências na Prevalência de Diabetes e Controle de Fatores de Risco em Diabetes entre Adultos nos EUA, 1999–2018
IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040
IDF Diabetes Atlas: Estimativas globais da prevalência de diabetes para 2015 e 2040
The Regulatory Effect of Vitamin D on Pancreatic Beta Cell Secretion in Patients with Type 2 Diabetes
O Efeito Regulador da Vitamina D na Secreção de Células Beta Pancreáticas em Pacientes com Diabetes Tipo 2
The Effect of Vitamin D Supplementation on Glycemic Control in Type 2 Diabetes Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis
O Efeito da Suplementação de Vitamina D no Controle Glicêmico em Pacientes com Diabetes Tipo 2: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise
Effects of vitamin D supplementation on metabolic syndrome parameters in patients with obesity or diabetes in Brazil, Europe, and the United States: A systematic review and meta-analysis
Efeitos da suplementação de vitamina D nos parâmetros da síndrome metabólica em pacientes com obesidade ou diabetes no Brasil, Europa e Estados Unidos: Uma revisão sistemática e meta-análise
The Role of Vitamin D and Its Molecular Bases in Insulin Resistance, Diabetes, Metabolic Syndrome, and Cardiovascular Disease: State of the Art
O Papel da Vitamina D e Suas Bases Moleculares na Resistência à Insulina, Diabetes, Síndrome Metabólica e Doença Cardiovascular: Estado da Arte
Intratrial Exposure to Vitamin D and New-Onset Diabetes Among Adults with Prediabetes: A Secondary Analysis From the Vitamin D and Type 2 Diabetes (D2d) Study
Exposição Intratrial à Vitamina D e Diabetes de Novo Início entre Adultos com Pré-Diabetes: Uma Análise Secundária do Estudo Vitamina D e Diabetes Tipo 2 (D2d)
Association of Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentrations with All-Cause and Cause-Specific Mortality Among Individuals with Diabetes
Associação das Concentrações Séricas de 25-Hidroxivitamina D com Mortalidade por Todas as Causas e Causas Específicas entre Indivíduos com Diabetes
Levels of plasma 25-hydroxy vitamin D and risk of developing type 2 diabetes in a large Danish primary health care population
Níveis plasmáticos de 25-hidroxi vitamina D e risco de desenvolver diabetes tipo 2 em uma grande população de cuidados primários dinamarquesa
Prevalence and trends of chronic kidney disease and its risk factors among US adults: An analysis of NHANES 2003-18
Prevalência e tendências da doença renal crônica e seus fatores de risco entre adultos nos EUA: Uma análise do NHANES 2003-18
Vitamin D deficiency and insufficiency among US adults: Prevalence, predictors and clinical implications
Deficiência e insuficiência de vitamina D entre adultos nos EUA: Prevalência, preditores e implicações clínicas
A single number for advocacy and communication-worldwide more than 850 million individuals have kidney diseases
Um único número para defesa e comunicação-mundialmente mais de 850 milhões de indivíduos têm doenças renais
The global burden of chronic kidney disease
A carga global da doença renal crônica
Epidemiology of chronic kidney disease: An update 2022
Epidemiologia da doença renal crônica: Uma atualização de 2022
Vitamin D receptor activation and survival in chronic kidney disease
Ativação do receptor de vitamina D e sobrevida na doença renal crônica
L-shaped association of serum 25-hydroxyvitamin D with all-cause and cardiovascular mortality in older people with chronic kidney disease: Results from the NHANES database prospective cohort study
Associação em forma de L da 25-hidroxivitamina D sérica com mortalidade por todas as causas e cardiovascular em idosos com doença renal crônica: Resultados do estudo de coorte prospectivo do banco de dados NHANES
The One-Hundred-Year Anniversary of the Discovery of the Sunshine Vitamin D(3): Historical, Personal Experience and Evidence-Based Perspectives
O Centenário da Descoberta da Vitamina D(3) do Sol: Perspectivas Históricas, de Experiência Pessoal e Baseadas em Evidências
Effect of supplemental vitamin D3 on bone mineral density: A systematic review and meta-analysis
Efeito da suplementação de vitamina D3 na densidade mineral óssea: Uma revisão sistemática e meta-análise
What is the impact of daily oral supplementation of vitamin D3 (cholecalciferol) plus calcium on the incidence of hip fracture in older people? A systematic review and meta-analysis
Qual é o impacto da suplementação oral diária de vitamina D3 (colecalciferol) mais cálcio na incidência de fratura de quadril em idosos? Uma revisão sistemática e meta-análise
Vitamin D and dental caries in controlled clinical trials: Systematic review and meta-analysis
Vitamina D e cárie dentária em ensaios clínicos controlados: Revisão sistemática e meta-análise
The role of vitamin D in periodontal health and disease
O papel da vitamina D na saúde e doença periodontal
Safety Data in Patients with Autoimmune Diseases during Treatment with High Doses of Vitamin D3 According to the “Coimbra Protocol”
Dados de Segurança em Pacientes com Doenças Autoimunes durante Tratamento com Altas Doses de Vitamina D3 de Acordo com o “Protocolo de Coimbra”
The Effects of Vitamin D on Immune System and Inflammatory Diseases
Os Efeitos da Vitamina D no Sistema Imunológico e Doenças Inflamatórias
Vitamin D supplementation effects on FoxP3 expression in T cells and FoxP3(+)/IL-17A ratio and clinical course in systemic lupus erythematosus patients: A study in a Portuguese cohort
Efeitos da suplementação de vitamina D na expressão de FoxP3 em células T e na razão FoxP3(+)/IL-17A e curso clínico em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico: Um estudo em uma coorte portuguesa
Suplementação de vitamina D e ácido graxo ômega 3 marinho e doença autoimune incidente: ensaio clínico randomizado VITAL
Vitamina D na Prevenção de Doenças Autoimunes
Estimativas nacionais, regionais e globais de parto prematuro em 2020, com tendências desde 2010: uma análise sistemática
Tendências do Diabetes Gestacional no Primeiro Nascido Vivo por Raça e Etnia nos EUA, 2011–2019
Pré-eclâmpsia – Fisiopatologia e Apresentações Clínicas: Revisão do Estado da Arte do JACC
Tendências da eclâmpsia nos Estados Unidos, 2009–2017: um estudo populacional
Impacto da vitamina D na saúde materna e fetal: uma revisão
Relação entre os Níveis de Vitamina D Materna e Desfechos Adversos
Concentrações maternas de 25(OH)D ≥40 ng/mL associadas a risco 60% menor de parto prematuro entre pacientes obstétricas gerais em um centro médico urbano
As Implicações do Status da Vitamina D Durante a Gravidez para a Mãe e seu Filho em Desenvolvimento
Vitamina D e mortalidade: metanálise de dados individuais de participantes sobre 25-hidroxivitamina D padronizada em 26.916 indivíduos de um consórcio europeu
Medições direcionadas da concentração de 25-hidroxivitamina D e suplementação de vitamina D3 podem trazer benefícios importantes para o paciente e a saúde pública
Abordagens de Intervenção no Estudo da Resposta à Suplementação de Vitamina D3
Tendências nas Taxas de Mortalidade por Doença Cardiovascular e Excesso de Mortes, 2010–2022
Atualização da Mortalidade por COVID-19 – Estados Unidos, 2022
Prevalência de Diabetes Total, Diagnosticado e Não Diagnosticado em Adultos: Estados Unidos, Agosto de 2021 a Agosto de 2023, Atlanta, GA, EUA
Tendências da vitamina D sérica 25(OH) e associação com doença cardiovascular e mortalidade por todas as causas: dos ciclos de pesquisa NHANES 2001–2018
A Alta Prevalência de Deficiência de Vitamina D em Afro-americanos Contribui para as Disparidades em Saúde?
Efeitos da vitamina D na saúde musculoesquelética, imunidade, autoimunidade, doença cardiovascular, câncer, fertilidade, gravidez, demência e mortalidade – uma revisão das evidências recentes
Diretrizes práticas para a suplementação de vitamina D e o tratamento de deficiências na Europa Central – Ingestas recomendadas de vitamina D na população geral e grupos em risco de deficiência de vitamina D
Necessidades de vitamina D para humanos de todas as idades: novas necessidades aumentadas para mulheres e homens com 50 anos ou mais
Rumo a um referente fisiológico para a necessidade de vitamina D
Dosagem oral diária de vitamina D3 usando 5.000 a 50.000 unidades internacionais por dia em pacientes hospitalizados de longo prazo: insights de uma experiência de sete anos
Uma atualização dos efeitos das vitaminas D e C em doenças críticas
Doses Altas Diárias e Semanais de Colecalciferol para Prevenção e Tratamento da Deficiência de Vitamina D em Pacientes Obesos ou com Multimorbidade e Multitratamento que Necessitam de Múltiplos Medicamentos – Uma Revisão Narrativa
Revisitando as Diretrizes de Vitamina D: uma Avaliação Crítica da Literatura
Diferenças-Chave entre Nutrição Convencional e Nutrição Ortomolecular: O Papel da Dosagem e a Necessidade de Doses Altas
Cem Anos Após a Descoberta da Vitamina D: Existe Evidência Clínica para Doses de Suplementação?
Resposta da 25-Hidroxivitamina D à Suplementação Gradual de Vitamina D(3) em Adultos Obesos
O efeito de 14 semanas de suplementação com vitamina D3 sobre peptídeos e proteínas antimicrobianas em atletas
Avaliação de ingestões de vitamina D3 de até 15.000 unidades internacionais/dia e concentrações séricas de 25-hidroxivitamina D de até 300 nmol/L no metabolismo do cálcio em um ambiente comunitário
Suplementação de Vitamina D e Prevenção de Diabetes Tipo 2. Resposta
Suplementação com Altas Doses de Vitamina D Melhora a Microcirculação e Reduz a Inflamação em Pacientes com Neuropatia Diabética
Segurança e tolerabilidade da suplementação diária com altas doses de vitamina D(3) no estudo vitamina D e diabetes tipo 2 (D2d) – um ensaio randomizado em pessoas com pré-diabetes
Benefícios não musculoesqueléticos da vitamina D
Vitamina D no novo milênio
Efeito da suplementação de vitamina D e cálcio na incidência de câncer em mulheres idosas: Um ensaio clínico randomizado
Níveis séricos de 25-hidroxivitamina D e sobrevida em pacientes noruegueses com câncer de mama, cólon, pulmão e linfoma: Um estudo de base populacional
Deficiência de vitamina D e risco de mortalidade na população em geral: Uma metanálise de estudos de coorte prospectivos
Metanálise da mortalidade por todas as causas de acordo com a 25-hidroxivitamina D sérica
Uma estimativa da redução global nas taxas de mortalidade através da duplicação dos níveis de vitamina D
Valores séricos de 25-hidroxivitamina D e risco de mortalidade por todas as causas e por causas específicas: Um estudo de coorte de base populacional
Compreendendo e Abordando a Resistência à Vitamina D: Uma Abordagem Abrangente Integrando Fatores Genéticos, Ambientais e Nutricionais
Resistência à Vitamina D como uma Possível Causa de Doenças Autoimunes: Uma Hipótese Confirmada por um Protocolo Terapêutico com Altas Doses de Vitamina D
Significância da responsividade à vitamina D na etiologia de doenças relacionadas à vitamina D
Uma Dose Alta, Não Baixa, de Vitamina D Melhora a Resistência à Insulina em Mulheres Sauditas
Concentrações plasmáticas de 25-hidroxivitamina D em consumidores de carne, consumidores de peixe, vegetarianos e veganos: Resultados do estudo EPIC-Oxford
A relação entre a exposição à radiação ultravioleta e o status da vitamina D
Resposta sérica da 25-hidroxicolecalciferol humano à administração oral prolongada de colecalciferol
Fundamentação e Plano para a Fortificação de Alimentos com Vitamina D: Uma Revisão e Artigo de Orientação
Veículos alimentares estratégicos para a fortificação com vitamina D e efeitos no status da vitamina D: Uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados
O impacto positivo de uma política geral de fortificação de alimentos com vitamina D no status da vitamina D em uma população adulta finlandesa representativa: Evidência de um acompanhamento de 11 anos com base em dados padronizados de 25-hidroxivitamina D
Os determinantes e as mudanças longitudinais no status da vitamina D na meia-idade: Um estudo da Coorte de Nascimentos do Norte da Finlândia de 1966
Diretrizes para Prevenir e Tratar a Deficiência de Vitamina D: Uma Atualização de 2023
Ingestão de vitamina D e risco de diabetes tipo 1: Um estudo de coorte de nascimento
O envelhecimento diminui a capacidade da pele humana de produzir vitamina D3
A concentração de 25-Hidroxivitamina D se correlaciona com a sensibilidade à insulina e o IMC na obesidade
Uma Revisão da Literatura sobre o Potencial Impacto da Medicação no Status de Vitamina D
Variações na 25-Hidroxivitamina D em Países do Oriente Médio e Europa: Os Papéis da Exposição aos UVB e da Dieta
O risco relativo de eventos cardiovasculares maiores (ECVMs) para concentrações séricas baixas vs. altas de 25(OH)D (principalmente >30 vs. <20 ng/mL) em relação ao período médio de acompanhamento. Os dois artigos com o período de acompanhamento mais curto foram os de de Metrio e Beska, considerados os mais próximos do efeito real da concentração de 25(OH)D contra ECVM. Esta figura é de um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos e condições da licença Creative Commons Attribution (CC BY) (, acessado em 10 de dezembro de 2024).
Gráfico do risco relativo de acidente vascular cerebral versus anos de acompanhamento em relação a concentrações altas vs. baixas de 25(OH)D (principalmente >30 vs. <20 ng/mL). Os artigos com os dois períodos de acompanhamento mais curtos são os de Zittermann et al. e Anderson et al., considerados os mais próximos do efeito da concentração de 25(OH)D contra acidente vascular cerebral. Esta figura é de um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos e condições da licença Creative Commons Attribution (CC BY) (, acessado em 10 de dezembro de 2024).
Odds ratio (OR) para câncer colorretal em relação a concentrações altas vs. baixas de 25(OH)D contra anos medianos até o diagnóstico para dados de homens e mulheres usados no estudo de McCullough et al., conforme mostrado em. Esta figura é de um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos e condições da licença Creative Commons Attribution (CC BY) (, acessado em 10 de dezembro de 2024).
Gráfico de dispersão do risco relativo (RR) contra concentrações baixas vs. altas de 25(OH)D (principalmente <20 vs. >30 ng/mL) para demência de. Os dados para os dois períodos de acompanhamento mais curtos foram dos estudos de Littlejohns et al., Kiderman et al. e Van Lent et al., considerados os mais precisos. Esta figura é de um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos e condições da licença Creative Commons Attribution (CC BY) (, acessado em 10 de dezembro de 2024).
Risco relativo (RR) para DA contra concentrações baixas vs. altas de 25(OH)D (principalmente <20 vs. >30 ng/mL) de acordo com o período médio de acompanhamento. Os dados dos dois períodos de acompanhamento mais curtos são dos estudos de Littlejohns et al. e Melo van Lent et al., considerados os mais precisos. Esta figura é de um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos e condições da licença Creative Commons Attribution (CC BY) (, acessado em 10 de dezembro de 2024).
Concentrações séricas calculadas de 25(OH)D necessárias para superar diferentes grupos de condições e distúrbios e a média relatada (porcentagem) de melhorias/respostas nos desfechos clínicos primários. Os dados cumulados de muitos estudos de ensaios clínicos relacionados à vitamina D (observacionais e ECRs) baseados em desfechos estão resumidos (Wimalwansa et al., 2024). Esta figura é de um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos e condições da licença Creative Commons Attribution (CC BY) (, acessado em 10 de dezembro de 2024).
A relação dose–resposta para a vitamina D com os benefícios associados à saúde. Quando o nível de vitamina D [25(OH)D] atinge a suficiência para um determinado tecido/sistema, nenhum benefício adicional será obtido (ou seja, fornecer mais não proporcionará benefícios fisiológicos adicionais). A linha vermelha tracejada ilustra que os efeitos benéficos da vitamina D podem continuar sem causar hipercalcemia quando doses elevadas são administradas sob supervisão médica rigorosa. Diferentemente de agentes farmacêuticos, as curvas de resposta a nutrientes são mais estreitas, cerca de meia ordem de grandeza (Wimalwansa et al., 2024). Esta figura é de um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos e condições da licença Creative Commons Attribution (CC BY) (, acessado em 10 de dezembro de 2024). A linha roxa tracejada no canto superior direito da Figura 7 representa aqueles com indicações raras (ou seja, resistência à terapia padrão), como enxaqueca refratária a medicamentos e cefaleias em salvas, psoríase, asma, etc. Esses grupos de pacientes necessitam que concentrações séricas de 25(OH)D significativamente mais elevadas sejam mantidas para obter benefícios vitais, por exemplo, entre 80 e 150 ng/mL. Assim como no protocolo Coimbra, os benefícios podem ser obtidos sem efeitos adversos demonstráveis quando tratados adequadamente sob supervisão médica. A hipercalcemia geralmente não se manifesta abaixo de 150 ng/mL.
Dependência etária dos efeitos adversos à saúde para várias causas principais de morte nos EUA.
Faixa Etária Taxa de Mortalidade por Todas as Causas (Mortes/100.000) em 2022 Taxa de Mortalidade por DCV * (Mortes/100.000) em 2022 Incidência de Câncer (%) 2017–2019 Taxa de Mortalidade por COVID-19 (Mortes/100.000) em 2022 Prevalência de DM (%) Agosto de 2021–Agosto de 2023 25–34 163 0–49 anos 3,5 5 20–39 anos, 3,6 35–44 255 65 12 45–54 453 50–64 anos F, 10,8; M, 11,8 30 40–59 anos 17,7 55–64 992 251 71 65–74 1979 541 F, 24,3; M 31,9 158 60+ anos 27,3 75–84 4706 495 414 85+ 14.390 698 F, 39,6; M, 41,6 1224
*, 76% doenças cardíacas, 17% AVC; DCV, doença cardiovascular; DM, diabetes melito; F, feminino; M, masculino.
Recomendações ou sugestões para suplementação de vitamina D e concentração sérica de 25(OH)D para adultos.
Ano Organização, País Dose de Vitamina D (UI/dia) Soro 25(OH)D (ng/mL) Base de Saúde Comentários Referência 1997 Institute of Medicine, EUA 200–600Dependendo da idade Ossos 2010 Institute of Medicine, EUA 600 até 70 anos, 800 para >70 anos 20 Ossos Baseado em ECRs 2011 Endocrine Society, EUA 1500–2000 30 Ossos, DVD Evidências insuficientes para efeitos não esqueléticos 2013 Conferência Internacional, Especialistas 800–2000; 1600–4000 para obesos 30–50 Efeitos não esqueléticos 2014 Especialistas 4000–6000 40–52 Fisiológico 2019 Especialistas 5000–50.000 30–120 Tratamento (ex.: psoríase) 2023 Especialistas Bolus 30–50 Sepse 2024 Especialistas 2000 30–50 DVD 2024 Especialistas 2000 30 DVD 2024 Endocrine Society, EUA 600–8001–18, 75+ anos DVD Falta de ECRs, Estudos observacionais ignorados 2024 Especialistas 7000–10.000 40–60 Obesos, multimorbidade 2024 Especialistas 1500–2000 30, 40–60 preferido Efeitos esqueléticos e extraesqueléticos Estudos observacionais 2024 Especialistas 40–80 Prevenção e tratamento de doenças extraesqueléticas Estudos observacionais
Achados selecionados sobre concentrações séricas de 25(OH)D alcançadas com doses mais altas de suplementação de vitamina D.
População IntervençãoSuplementação de Vitamina D(UI/dia) Comparação ResultadoUnidades (ng/mL) Referência 62 indivíduos obesos (IMC, 37 ± 5 kg/m²); idade 45 ± 12 anos; 25(OH)D basal média, 20–26 ng/mL 1000, 5000 ou 10.000 por 21 semanas no inverno Dose (UI/dia), basal (ng/mL)1000 UI, 20 ± 65000 UI, 27 ± 710.000 UI, 23 ± 15 Incrementos de 25(OH)D1000 UI, 12 ± 105000 UI, 28 ± 1010.000, 48 ± 20 39 atletas saudáveis do sexo masculino; 20 anos; IMC, 24; Reino Unido 5000 por 14 semanas no inverno Placebo 25(OH)D aumentou de 22 (17–28) para50 (39–60)vs.23 (16–28) para 13 (11–20) 3882 participantes comunitários, Canadá IMC 22 ± 2 kg/m²Suplementação (UI/dia)Base, 2200; Int, 6100IMC 27 ± 1 kg/m²Base, 2100; Int, 6800IMC 34 ± 4 kg/m²Base, 1900; Int, 7700Por 6–18 meses IMC 22 ± 2 kg/m²Base, 37 (DP 12); Int, 52 (DP 16)IMC 27 ± 1 kg/m²Base, 35 (DP 11); Int, 50 (DP 15)IMC 34 ± 4 kg/m²Base, 32 (DP 10); Int, 47 (DP 15) Pacientes hospitalizados de longo prazo, EUA N = 36, 5000/dia por 12 mesesN = 78, 10.000 UI/dia por 12 meses 5000 UI, Base 24; Ach, 68 (variação 41–95)10.000 UI, Base 25; Ach, 96 (variação 53–148) 2423 pacientes com sobrepeso/obesos (IMC médio, 32 [DP 4]) pré-diabéticos, EUA 4000/dia, 24 meses Base, 28 (DP 10)Ach, 54 (DP 15) 30 adultos saudáveis, IMC < 30 kg/m² 600, 4000 ou 10.000 UI/dia de vitamina D3 por 6 meses 162, 320 e 1289 genes regulados positiva ou negativamente em leucócitos, respectivamente 67 pacientes com DM2 com neuropatia periférica; IMC, 30 (DP 2) kg/m²; Rússia 40.000/semana, 24 semanas 5000/semana, 24 semanas 40.000 UIBase, 16 (DP 8),Ach, 72 (DP 17);5000 UIBase, 19 (DP 8),Ach, 27 (DP 7) 2423 pacientes com prediabetes sobrepeso/obesos, EUA 4000 por 3 anos Placebo 25OHD alcançadoEventos adversos, RR = 0,94 (IC 95%, 0,90–0,98)
Ach, alcançado; BMI, índice de massa corporal; Int, intervenção; IU, unidade internacional; RR, risco relativo; SD, desvio padrão; T2DM, diabetes mellitus tipo 2.

pmid: "39861407"title: "Vitamina D: Benefícios à Saúde Baseados em Evidências e Recomendações para Diretrizes Populacionais."authors: "Grant WB, Wimalawansa SJ, Pludowski P, Cheng RZ"journal: "Nutrients"pubdate: "2025 Jan 14"doi: "10.3390/nu17020277"source: "PMC Full Text"

Vitamina D: Benefícios à Saúde Baseados em Evidências e Recomendações para Diretrizes Populacionais.

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pmid: "39861407"
title: "Vitamina D: Benefícios à Saúde Baseados em Evidências e Recomendações para Diretrizes Populacionais."
authors: "Grant WB, Wimalawansa SJ, Pludowski P, Cheng RZ"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2025 Jan 14"
doi: "10.3390/nu17020277"
source: "PMC Full Text"