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pmid: "40647207"
title: "Vitamina D e Saúde Cardiovascular: Uma Revisão Narrativa da Evidência de Redução de Risco"
authors: "Grant WB, Boucher BJ, Cheng RZ, Pludowski P, Wimalawansa SJ"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2025 Jun 25"
doi: "10.3390/nu17132102"
source: "PMC Full Text"

Vitamina D e Saúde Cardiovascular: Uma Revisão Narrativa da Evidência de Redução de Risco

Autores

Grant WB, Boucher BJ, Cheng RZ, Pludowski P, Wimalawansa SJ

Periodico

Nutrients (2025 Jun 25)

Conteudo

Vitamina D e Saúde Cardiovascular: Uma Revisão Narrativa das Evidências de Redução de Risco
O papel da vitamina D na redução do risco de doença cardiovascular (DCV) permanece debatido, apesar das evidências crescentes. Estudos observacionais prospectivos mostram consistentemente que concentrações séricas baixas de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] (abaixo de 40–50 nmol/L [16–20 ng/mL]) estão associadas ao maior risco de incidência de DCV. Além disso, um grande estudo observacional prospectivo descobriu que a concentração sérica de 25(OH)D foi inversamente correlacionada com a taxa de mortalidade por DCV até acima de 100 nmol/L. Ensaios clínicos randomizados geralmente não demonstraram benefício devido a falhas no desenho do estudo, como a inclusão de participantes com níveis basais de 25(OH)D > 50 nmol/L. No entanto, um grande ensaio clínico descobriu que 60.000 UI/mês de suplementação de vitamina D3 reduziu o risco de eventos cardiovasculares maiores em participantes com concentrações previstas de 25(OH)D ≥ 50 nmol/L ou que tomavam estatinas ou medicamentos cardiovasculares em aproximadamente 13 a 17%. Além disso, estudos de suplementação de vitamina D encontraram reduções modestas em vários fatores de risco para DCV. Outros estudos observacionais de suplementação de vitamina D relataram riscos reduzidos de DCV (por exemplo, doença cardíaca isquêmica, hipertensão e infarto do miocárdio). Estudos ecológicos temporais apoiam ainda mais essa relação, revelando que as taxas de incidência de DCV são mais baixas no verão e as taxas de mortalidade por DCV são significativamente mais altas no final do inverno — quando as concentrações de 25(OH)D são mais baixas — em comparação com o final do verão. Uma análise previamente relatada usando oito dos critérios de Hill para causalidade em um sistema biológico fortalece ainda mais a plausibilidade biológica do papel da vitamina D na redução do risco de DCV. Seu papel na modulação da inflamação e do estresse oxidativo, na melhora da função endotelial e na redução de vários fatores de risco cardiometabólicos apoia sua inclusão como parte de uma abordagem abrangente e multimodal para a saúde cardiovascular. Portanto, a vitamina D deve ser considerada um componente integral na prevenção e no manejo da DCV. Preferencialmente, deve ser usada em combinação com outros suplementos nutricionais, uma dieta saudável para o coração e medicamentos prescritos para reduzir o risco de incidência de DCV. As pessoas devem considerar a suplementação de vitamina D3 com pelo menos 2.000 UI/dia (50 mcg/dia) (mais para aqueles com obesidade) quando a exposição solar for insuficiente para manter as concentrações séricas de 25(OH)D acima de 75 nmol/L. Para reduzir as taxas de mortalidade por DCV, doses mais altas para alcançar concentrações mais altas de 25(OH)D podem ser justificadas.

1. Introdução
   A doença cardiovascular (DCV) é uma das principais causas de morte. Nos EUA em 2022, a DCV foi responsável por 941.652 mortes (39,5% do total). Dessas mortes, 39,5% foram por doença coronariana (DAC); 17,1% por acidente vascular cerebral (AVC); 17,0% por outras causas; 14,5% por doenças hipertensivas; 9,3% por insuficiência cardíaca; 9,3%; e 2,6% por doenças das artérias. A prevalência global de DCV para 2025 foi estimada em 598 milhões, e as mortes globais por DCV em 20,5 milhões. Assim, encontrar maneiras de reduzir o risco de DCV é justificado.

Há um longo debate sobre o papel da vitamina D na redução do risco de DCV. Em 1981, Scragg propôs que as variações na vitamina D produzida pela radiação UVB solar causavam alguma variação sazonal nas taxas de incidência de DCV, além dos efeitos da temperatura e de doenças respiratórias. Em um estudo de base comunitária publicado em 1990, ele relatou que as taxas de incidência de infarto do miocárdio (IM) estavam inversamente correlacionadas com as concentrações de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] em 179 pacientes com IM e 179 controles naquele estudo da Nova Zelândia. O risco relativo de IM para 25(OH)D igual ou acima da mediana (32 nmol/L) (para converter para ng/mL, dividir por 2,5) foi de 0,43 (intervalo de confiança de 95% [IC], 0,27–0,68) em comparação com abaixo da mediana. Apesar de seu acompanhamento de quatro décadas sobre este tópico, ele concluiu recentemente que a vitamina D não previne DCV. Isso ocorreu porque a recente análise da Sociedade Endócrina de 14 ensaios clínicos randomizados (ECRs) de suplementação de vitamina D em comparação com placebo não encontrou efeito benéfico na incidência de DCV.

As evidências sobre o papel da vitamina D no risco de DCV, no entanto, vêm de vários tipos de estudos além dos ECRs: estudos ecológicos temporais, estudos caso-controle, estudos de coorte prospectivos e estudos observacionais de suplementação de vitamina D, bem como estudos mecanísticos e de análise de randomização mendeliana (ARM). Embora os ECRs sejam usados como abordagem padrão para determinar a eficácia de agentes farmacológicos, eles são inadequados para avaliar a eficácia de micronutrientes. Ao mesmo tempo, estudos observacionais são mais apropriados para micronutrientes, como a vitamina D, para avaliar a redução de risco em muitas doenças. Uma revisão recente examinou as evidências de estudos observacionais e ECRs sobre a vitamina D e as dez principais causas de morte nos EUA. Ela encontrou suporte limitado dos ECRs, mas forte suporte dos estudos observacionais para oito das causas de morte mais reconhecidas: doenças cardíacas, câncer, COVID-19, AVC, doenças respiratórias crônicas inferiores, doença de Alzheimer (DA), diabetes mellitus e doença renal. Infelizmente, as evidências de ARM para doenças cardíacas foram consideradas imprecisas (discutidas posteriormente nesta revisão), o que nos levou a redigir esta revisão sobre vitamina D e DCV.
ECRs são usados para medicamentos a fim de avaliar o uso de drogas para prevenir e tratar doenças. Essas drogas não são encontradas na natureza, ao contrário da vitamina D. Além disso, agentes farmacológicos têm curvas dose-resposta estreitas. Em contraste, nutrientes são agentes de limiar e possuem curvas dose-resposta mais amplas e frequentemente em forma de S.
Existem várias razões para o fracasso dos ECRs na avaliação de micronutrientes, incluindo a vitamina D. As principais razões incluem o recrutamento de indivíduos com concentrações séricas de 25(OH)D relativamente altas (ou seja, suficientes em vitamina D), a administração de doses de vitamina D muito baixas para normalizar o status de vitamina D no braço de tratamento, a duração muito curta dos ensaios, e permitir que os participantes do braço controle tomem vitamina D e/ou recebam doses baixas de vitamina D por razões éticas. Além disso, ambos os grupos são expostos à radiação UVB ambiente não controlada. Além disso, a maioria dos estudos avalia os resultados usando análise por intenção de tratar, em vez de analisar os resultados por meio da obtenção de concentrações séricas de 25(OH)D. Esta revisão narrativa, portanto, tem como objetivo avaliar criticamente as evidências sobre o papel da vitamina D na redução do risco de DCVs para concluir sua causalidade.
2. Materiais e Métodos
Buscas na literatura de periódicos revisados por pares foram realizadas no Google Scholar e PubMed.gov. A vitamina D surge como um micronutriente convincente no âmbito da prevenção de doenças cardiovasculares, oferecendo uma área promissora para exploração adicional, apesar dos desafios impostos pelos ensaios clínicos randomizados (ECRs) tradicionais. A interação sutil entre as concentrações séricas de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] e os desfechos cardiovasculares foi elucidada por meio de diversas metodologias observacionais, enfatizando a necessidade de abordagens de pesquisa adaptadas para conclusões definitivas.
Este relatório inclui dados obtidos por meio de buscas utilizando os termos caso-controle, coorte, ecológico, mecanismos, randomização mendeliana, meta-análise; observacional, ECR, revisão, suplementação, doenças, aterosclerose, doença cardiovascular, DAC, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, concentração sérica de 25-hidroxivitamina D e vitamina D derivados dos termos do tesauro MeSH e EMTREE e usados tanto individualmente quanto em combinação.
3. Resultados
3.1. Estudos Observacionais Prospectivos
Estudos observacionais prospectivos examinaram a relação entre a concentração sérica basal de 25(OH)D e o risco de várias DCVs. O primeiro desses estudos foi publicado em 1990 sobre a incidência de IM. O próximo estudo sobre incidência de DCV não foi publicado até 2008. Ele é baseado em dados do Estudo Framingham Offspring. Este estudo envolveu 1739 participantes com idade média de 59 anos, acompanhados por um período médio de 5,4 anos, dos quais 120 desenvolveram um primeiro evento de DCV. A razão de risco ajustada (aHR) para 25(OH)D <15 ng/mL vs. >15 ng/mL foi de 1,62 (IC 95%, 1,11–2,36), enquanto para 25(OH)D <10 ng/mL vs. >10 ng/mL foi de 1,80 (IC 95%, 1,05–3,08) e para participantes com hipertensão, a aHR foi de 2,13 (IC 95%, 1,30–3,08).
Muitos estudos de coorte prospectivos subsequentes encontraram resultados semelhantes. A Tabela 1 apresenta os achados de estudos que relataram resultados entre 1990 e 2010, além de dois estudos posteriores. Os estudos incluídos foram encontrados por meio de buscas no Google Scholar e PubMed.gov, bem como aqueles incluídos em uma meta-análise de Grandi. Três estudos incluídos na ‘meta-análise de Grandi’s foram omitidos: Melamed et al., por ser um estudo transversal; Kilkkinen, por ter um período médio de acompanhamento de 27 anos; e Bolland et al., devido ao pequeno número de participantes. O objetivo desta tabela é mostrar que era bem compreendido que o risco de DCV estava relacionado a baixas concentrações de 25(OH)D antes da maioria dos ECRs sobre vitamina D e risco de DCV serem planejados e conduzidos. Como pode ser observado, houve riscos relativos significativos para concentrações séricas de 25(OH)D abaixo de 25–37 nmol/L em comparação com valores superiores a 37 ou 75 nmol/L. O risco foi maior para a taxa de mortalidade do que para a taxa de incidência. A idade média dos participantes também afetou o risco de mortalidade por DCV. Para participantes com idade média de 44 anos, RR = 1,39 (1,02–1,89), enquanto para idade média de 75 anos, RR = 2,64 (1,14–4,79). O estudo de Anderson et al. mostra que o risco de incidência de DCV para 25(OH)D = 40–75 vs. >75 nmol/L é um terço do risco para <35 vs. >75 nmol/L, apoiando a ideia de que os participantes em ECRs para avaliar o efeito da suplementação de vitamina D devem ter concentrações de 25(OH)D abaixo de 40–50 nmol/L.
Estudos de coorte prospectivos e análises mecanicistas juntos pintam um quadro vívido do potencial da vitamina D na modulação da saúde cardiovascular, especificamente ao influenciar fatores de risco sistêmicos como hipertensão e infartos do miocárdio. A relação dinâmica entre a exposição à radiação UVB ambiente e as mudanças sazonais na incidência de DCV confere ainda mais plausibilidade biológica a essa narrativa, destacando a necessidade de desenhos de ensaios inovadores que levem em conta as variabilidades ambientais e demográficas. Através dessas lentes, emerge uma perspectiva crítica sobre o uso ideal da suplementação de vitamina D e seus limiares para alcançar reduções significativas na mortalidade e morbidade por DCV.
Um estudo interessante da Turquia examinou as concentrações séricas de 25(OH)D em pacientes obesos em relação à gravidade da DAC. O estudo envolveu 120 pacientes obesos com idade média de 62 ± 11 anos que foram submetidos à angiografia coronariana entre maio de 2012 e junho de 2023. Eles calcularam os escores SYNTAX para cada paciente. O escore SYNTAX faz uma análise detalhada das artérias coronárias, que pode ser usada para identificar a modalidade de revascularização mais segura. O SYNTAX Score II 2020 mostrou-se capaz de prever o prognóstico após intervenção coronariana percutânea e revascularização do miocárdio. Ele previu bem a mortalidade e mostrou alguma utilidade em prever qual das duas modalidades teria um melhor resultado. A Tabela 2 apresenta a análise multivariável para idade, sexo, hipertensão, diabetes mellitus, tabagismo, lipoproteína de baixa densidade-colesterol (LDL-C) e concentração de 25(OH)D. Apenas a 25(OH)D apresentou OR significativa (0,81 [IC 95%, 0,74–0,88, p < 0,001]). A Figura 1 então comparou as concentrações de 25(OH)D com os escores SYNTAX. Os escores SYNTAX caíram de >28 com valores <30 nmol/L para <22 para valores de 25(OH)D >58 nmol/L. Além disso, uma concentração sérica média de 25(OH)D de 34,7 nmol/L previu escores SYNTAX elevados com sensibilidade de 81% e especificidade de 80,6%. Este estudo fornece evidências adicionais de que a concentração sérica de 25(OH)D é consistentemente encontrada inversamente correlacionada com a gravidade da DCV.

Um problema relativamente não reconhecido em estudos de coorte prospectivos é a "diluição por regressão" devido a mudanças variáveis durante o acompanhamento pós-basal. O artigo clássico sobre esse efeito foi publicado em 1999. Ele analisou medições seriadas da pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD) e colesterol sanguíneo entre participantes do Estudo Framingham. A razão de risco para a pressão arterial sistólica entre o primeiro e o quinto quintis do status de vitamina D mudou de 1,46 no início para 1,29 em seis anos, 1,21 em 16 anos e 1,13 em 26 anos, e mudanças semelhantes foram observadas para a pressão arterial diastólica e o colesterol sanguíneo.

O efeito do período de acompanhamento para estudos de coorte prospectivos de acidente vascular cerebral (AVC) e eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) foi examinado em uma revisão de 2024. Havia 11 estudos de AVC com bons dados para períodos de acompanhamento de 1,0 a 10 anos. A maioria dos estudos comparou resultados para valores séricos de 25(OH)D >50 nmol/L vs. <50 nmol/L. Um gráfico do risco relativo de AVC versus anos de acompanhamento é mostrado na Figura 1 dessa revisão.
A regressão para o melhor ajuste dos dados de risco relativo (RR) para esses estudos foi 0,34 + (0,065 × acompanhamento [anos]), r = 0,84, r² ajustado = 0,67, p < 0,001). Para um ano, o RR = 0,41 (IC 95%, 0,22–0,61). O RR médio relatado na metanálise para concentração alta vs. baixa de 25(OH)D em 21 estudos por Su et al. foi 0,78 (IC 95%, 0,70–0,86). O RR médio relatado na metanálise para concentração baixa vs. alta de 25(OH)D em 19 estudos por Xiong et al. foi 1,45 (IC 95%, 1,20–1,74) ou, para concentração alta vs. baixa de 25(OH)D, 0,69 (IC 95%, 0,57–0,83). Assim, a estimativa do RR para AVC ajustado pelo período de acompanhamento e usando o valor para o período de acompanhamento mais curto é cerca de 70–90% maior do que se não ajustado pelo período de acompanhamento.
Para MACE, foram utilizados sete estudos da metanálise de Zhang et al., com períodos médios de acompanhamento < 9 anos. O ajuste da regressão aos dados para 25(OH)D baixa vs. alta (geralmente <50 vs. >75 mol/L) foi RR = 0,61 + (0,055 × acompanhamento [anos]), r = 0,81, r² ajustado = 0,59, p = 0,03). Para um ano, o RR = 0,67 (IC 95%, 0,48–0,91). O RR geral para 25(OH)D baixa vs. alta para oito estudos em Zhang et al. foi RR = 1,33 (IC 95%, 1,18–1,49) ou, para concentração alta vs. baixa de 25(OH)D, RR = 0,75 (IC 95%, 0,67–0,85). [Nota: o RR de acompanhamento após ajuste para o período geral de acompanhamento é 12% maior do que o mostrado na análise do forest plot]. Este resultado é importante ao avaliar o papel da vitamina D no risco de DCV usando os critérios de Hill para causalidade em um sistema biológico.
Uma metanálise de 15 estudos prospectivos de mortalidade por DCV e quatro estudos de mortes súbitas cardíacas foi utilizada para calcular a análise de dose-resposta entre a concentração sérica de 25(OH)D e a taxa de mortalidade. O HR geral da análise do forest plot para a categoria de concentração sérica de 25(OH)D mais baixa vs. mais alta foi 1,75 (IC 95%, 1,49–2,06). Com 100 nmol/L como referência, os HRs (IC 95%) para 25(OH)D de 60, 40, 20 e 12 nmol/L foram 1,10 (0,96–1,27), 1,28 (1,11–1,47), 1,55 (1,27–1,91) e 1,73 (1,34–2,27), respectivamente.
O período médio de acompanhamento após a medição das variáveis afeta o risco relativo geral, bem como as curvas de dose-resposta entre a concentração sérica de 25(OH)D e o desfecho de saúde. Isso foi demonstrado na análise do período de acompanhamento para a concentração sérica de 25(OH)D e a incidência de câncer colorretal (CRC). Uma metanálise envolvendo 17 estudos de coorte prospectivos desenvolveu relações de dose-incidência de CRC para a concentração de 25(OH)D. Para cada incremento de 25 nmol/L na 25(OH)D circulante, o risco de CRC foi 19% menor em mulheres (RR = 0,81 [IC 95%, 0,75–0,87]) e 7% menor em homens (RR = 0,93 [IC 95%, 0,86–1,00]). O RR de cada estudo utilizado nessa metanálise foi plotado versus o período médio de acompanhamento, conforme mostrado na Figura 1. Portanto, o RR para um período de acompanhamento zero deve ser de aproximadamente 0,75 para homens e 0,77 para mulheres. O ajuste de regressão aos dados para homens é OR = 0,74 + 0,031 × anos, r = 0,79, r² ajustado = 0,59, p = 0,002; o ajuste de regressão aos dados para mulheres é OR = 0,77 + 0,008 × anos, r = 0,25, r² ajustado = 0, p = 0,42.
Evidências observacionais adicionais de que a vitamina D está associada ao risco de acidente vascular cerebral (AVC) vêm de outros estudos, incluindo um na Índia, onde as concentrações séricas de 25(OH)D foram medidas em 86 pacientes com AVC isquêmico dentro de 24 horas após a admissão hospitalar e comparadas à gravidade do AVC usando a Escala de AVC do National Institutes of Health (NIHSS). A Figura 1 desse artigo mostra um ajuste linear aos dados, começando com uma pontuação NIHSS próxima de 12 para 18 nmol/L e caindo para 6 próximo a 70 nmol/L. O coeficiente de correlação de Pearson, r, para a pontuação NIHSS versus concentração de 25(OH)D foi de −0,41, r² = 0,17, p < 0,001. Esses dados sugerem que pacientes com doença cardiovascular (DCV) conhecida podem se beneficiar de um status mais elevado de vitamina D.
Uma metanálise foi realizada usando dados individuais dos participantes para analisar a associação entre a 25(OH)D sérica padronizada e a mortalidade por DCV, utilizando dados observacionais de seis estudos europeus. Constatou-se que os HRs para mortes por DCV, ajustados por idade, sexo, estação da coleta de sangue e índice de massa corporal no início do estudo, foram de 1,69 (IC 95%, 1,47–1,95), 1,93 (IC 95%, 1,60–2,22) e 3,10 (IC 95%, 1,78–5,41) para valores de 25(OH)D de 40 a 50 nmol/L, 30–40 nmol/L e <30 nmol/L, respectivamente, e essa descoberta provavelmente está relacionada aos aumentos previamente relatados na pressão arterial (PA) observados com concentrações séricas mais baixas de 25(OH)D.
Em outro estudo grande, a curva de dose-resposta para concentração sérica de 25(OH)D e taxa de mortalidade por DCV foi analisada em 37.079 pacientes com DCV do estudo UK Biobank. No modelo totalmente ajustado, com 25(OH)D <25 nmol/L definido como 1,00; HR para 25,0–49,9 nmol/L = 0,79 (IC 95%, 0,71–0,89); para 50,0–74,9 nmol/L, = 0,71 (IC 95%, 0,63–0,81); e para >75 nmol/L, HR = 0,59 (IC 95%, 0,49–0,70). A faixa de concentração de 25(OH)D >75 nmol/L se estendeu até 150 nmol/L, onde o RR foi de 0,36 (IC 95%, 0,23–0,52). Esses dados sugerem que pacientes com DCV conhecida podem ser utilmente suplementados com vitamina D.
Pressão alta, ou hipertensão, é um importante fator de risco para DCV. Uma análise de dados de pressão arterial sobre o risco de DCV foi conduzida no Japão. O estudo envolveu 4231 participantes com idade média de 65 ± 10 anos, dos quais 91,5% eram hipertensos. Cada participante mediu a PA pela manhã durante 14 dias consecutivos em cada uma das quatro estações. A medida extraída desses dados foi a variabilidade real média para todos os intervalos de três dias (existem 12 intervalos de três dias nos 14 dias). No modelo totalmente ajustado, a variabilidade real média por desvio padrão no inverno apresentou o maior HR para DCV, 1,44 (IC 95%, 1,17–1,77, p < 0,001). Esse achado fortalece a associação entre hipertensão e risco total de DCV, e como os riscos hipertensivos são aumentados em associação com menor status de vitamina D, ele apoia a probabilidade de que um melhor status de vitamina D deve reduzir os riscos de DCV.

3.2. Estudos Ecológicos Temporais

Conforme mencionado na introdução, Scragg foi o primeiro a sugerir que variações sazonais nas doses de UVB solar e nas concentrações séricas de 25(OH)D contribuíam para as variações sazonais nas taxas de mortalidade por DCV, mais altas no inverno e mais baixas no verão. A sazonalidade dos fatores de risco cardiovascular (FRCV) com base em dados de 230.000 participantes em 15 países foi publicada em 2014. Scragg foi um dos coautores. Variações sazonais menores no IMC, circunferência da cintura, PA sistólica e diastólica e colesterol foram encontradas. Sugeriu-se que variações sazonais na temperatura, concentrações séricas de 25(OH)D, poluição do ar, dieta e atividade física poderiam explicar as variações sazonais nos FRCV. Para as concentrações de 25(OH)D, referenciou-se uma análise de 2007 de dados sobre FRCV do Third National Health and Nutrition Examination Survey; esse artigo observou que as concentrações de 25(OH)D eram mais baixas para aqueles com hipertensão, diabetes mellitus, obesidade e níveis séricos elevados de triglicerídeos (TG).

Esse estudo foi rapidamente seguido por um estudo de 19 países sobre o papel da radiação solar na variação sazonal das taxas de mortalidade e vários distúrbios. Em dez países de latitude norte (sete na Europa, Canadá, EUA e Taiwan), o segundo pico de mortalidade por DCV no inverno ocorreu em fevereiro, enquanto a taxa mínima de mortalidade no verão foi em setembro. Em três países de latitude sul, Austrália, Chile e África do Sul, a taxa máxima de mortalidade no inverno foi em julho e/ou agosto, enquanto a taxa mínima de mortalidade no verão foi em fevereiro. Esses autores sugeriram que a causa mais provável das variações sazonais nas taxas de mortalidade por DCV era a variação sazonal da temperatura, mas que outros fatores, incluindo hábitos alimentares, exposição solar, concentrações séricas de 25(OH)D e agentes parasitários e infecciosos humanos, também poderiam desempenhar papéis.
De acordo com um grande estudo observacional sobre variações sazonais nas concentrações séricas de 25(OH)D no Reino Unido, com 7437 participantes brancos de 45 anos, os valores médios no verão e no inverno foram de 70 e 35 nmol/L, respectivamente. Essa diminuição de 35 nmol/L poderia se traduzir em um aumento de 5,6 mmHg na PA para aqueles com deficiência de vitamina D e, a julgar pelo efeito da redução farmacológica da PA sobre o risco de DCV determinado em uma metanálise de dados individuais de participantes, resulta em um aumento clinicamente significativo de complicações e mortes [Veja a Tabela 3 no relatório, mostrando que para cada redução de 5 mmHg na PA sistólica, HR = 0,90 (IC 95%, 0,88–0,92) para EACM e = 0,87 (IC 95%, 0,84–0,91) para AVC]. Assim, o aumento da PA com as reduções de inverno no status de vitamina D poderia explicar parte do aumento dos riscos de DCV observado no inverno.

Variações sazonais nas concentrações baixas de 25(OH)D foram relatadas em dois estudos clínicos nos EUA. O primeiro relatou dados de 3,4 milhões de medições realizadas em amostras enviadas à Mayo Clinic (Rochester, MN, EUA) de todo os EUA do final de 2006 ao final de 2011 e descobriu que a porcentagem de valores abaixo de 30 nmol/L (deficiência grave de vitamina D [menos de 12 ng/mL]) aumentou de 1,5% no verão para 9% no inverno, enquanto a porcentagem de valores de 30 a 60 nmol/L aumentou de 17% para 28%. O segundo estudo foi baseado em 3,8 milhões de medições no banco de dados da Quest Diagnostics em todos os EUA para 2007–2009 e descobriu que a porcentagem de resultados de 25(OH)D abaixo de 50 nmol/L aumentou de 13% no verão para 31% no inverno. Além disso, uma análise dos dados do UK Biobank descobriu que a proporção de participantes com concentração de 25(OH)D <25 nmol/L aumentou de 3,5% no verão para 24–30% no inverno.

Dois autores da presente revisão examinaram a variação sazonal nas taxas de mortalidade por DCV em dois artigos. O artigo de 2017 discutiu os efeitos das variações sazonais nas doses de UVB solar, concentrações séricas de 25(OH)D, infecções do trato respiratório, expressão gênica, temperatura e poluição do ar nas variações sazonais nas taxas de mortalidade total e por DCV nos EUA, descobrindo que as variações sazonais nas concentrações de UVB solar e 25(OH)D sérico tiveram o impacto mais significativo. Além disso, mencionou o pico de feriado de Natal e Ano Novo descrito por Phillips et al. em 2010.

O artigo de 2022 examinou os papéis da temperatura e umidade atmosféricas, UVB solar/vitamina D e UV/óxido nítrico (NO). Com base em um estudo do Global Burden of Disease Study, estimou-se que baixas temperaturas poderiam ser responsáveis por 0,5% das mortes por DCV na latitude 15°, aumentando para 2,5% na latitude 40°. O trabalho de Weller et al. sobre o aumento da concentração sérica de NO pela radiação UV e reduções na PA discutiu os papéis do NO e da vitamina D produzidos pela exposição solar, argumentando que o NO tinha um papel mais importante na afetação da PA do que a vitamina D.
Weller descartou o efeito da vitamina D citando um artigo de 2014 que mostrava que a vitamina D oral não afetava a PA. No entanto, ele ignorou dois estudos que relataram que a suplementação de vitamina D reduziu a PA. Um estudo foi um ECR para indivíduos com baixas concentrações de 25(OH)D. Outro foi um estudo observacional de participantes com altas concentrações de 25(OH)D. Ambos os estudos são discutidos posteriormente nesta revisão. No entanto, Weller não forneceu evidências sólidas de que a UV reduziu efetivamente a PA através do aumento das concentrações séricas de NO. Atualmente, entende-se que a luz azul e, talvez, a radiação vermelha e infravermelha próxima são provavelmente mais importantes que a UV no aumento das concentrações séricas de NO.

Infelizmente, as evidências citadas no artigo de 2022 para a UVB/vitamina D reduzirem o risco de DCV também não eram muito fortes, uma vez que a evidência mais substancial veio de dois estudos MR que foram posteriormente retratados. No entanto, o que foi negligenciado naquele artigo foi uma meta-análise de 2019 sobre a associação entre a concentração sérica de 25(OH)D e a incidência de DCV e taxas de mortalidade de estudos de coorte prospectivos por Gholami et al.. Ela descobriu que, para concentrações séricas baixas vs. altas de 25(OH)D, o RR de incidência de DCV de seis estudos = 1,18 (IC 95%, 1,00–1,39), e para a taxa de mortalidade por DCV de 19 estudos, o RR geral = 1,54 (IC 95%, 1,29–1,84). Esta análise mostra que o efeito da vitamina D na DCV é muito mais forte para taxas de mortalidade do que para taxas de incidência. Gholami et al., também investigando se havia viés de publicação nos estudos prospectivos, não encontraram nenhum de acordo com o teste de Egger (p = 0,76). Eles encontraram assimetria no gráfico de funil, que atribuíram a efeitos de estudos pequenos, mas a exclusão dos três estudos pequenos não alterou significativamente os resultados.

Um artigo de pesquisa de 2025 de Oskarsson et al., baseado em dados do projeto BiomarCaRE, comparou os desfechos de DCV em relação às concentrações séricas de 25(OH)D e sua variação sazonal associada. Os autores argumentaram que o pico de janeiro nas taxas de mortalidade por DCV precedeu o vale da concentração de 25(OH)D em dois a três meses, violando um dos vários critérios de Hill para causalidade em um sistema biológico. Os autores rejeitaram ‘hipótese de Scragg de que reduções de curto prazo nas concentrações de 25(OH)D levam a aumentos sazonais nos desfechos de DCV. O pico de janeiro é o conhecido pico do feriado de Natal–Ano Novo devido à mistura populacional em situações internas e excessos durante as comemorações, enquanto a mistura populacional no inverno aumenta o risco de gripe e outras doenças respiratórias virais—um gatilho conhecido para desfechos de DCV.
Nos dados de Oskarsson et al., há um segundo pico na taxa de mortalidade por DCV ([33 ± 4 mortes]/10,000 pessoas-ano [PA]) em abril, o terceiro mês das concentrações mais baixas de 25(OH)D. A menor taxa de mortalidade por DCV ([25 ± 3 mortes]/10,000 PA) ocorreu em setembro, após o terceiro mês de altas concentrações de 25(OH)D no verão. A razão entre a maior e a menor taxa de mortalidade por DCV é significativamente maior: (em 8 ± 5 mortes)/10,000 PA, um aumento de 30 ± 20%. Há também evidências de redução da mortalidade por DCV a partir de maio (ou seja, o efeito do verão). Assim, reduções de curto prazo na 25(OH)D podem afetar os aumentos sazonais nas taxas de mortalidade por DCV, conforme proposto por Scragg. Observe também que as taxas de incidência de DCV em julho e agosto foram significativamente menores do que em todos os outros meses: para julho, RR = 0.91 (IC 95%, 0.83–0.99), e para agosto, RR = 0.89 (IC 95%, 0.80–0.96). Assim, concentrações mais altas de 25(OH)D no verão podem estar associadas a taxas reduzidas de incidência de DCV na Europa. Não houve taxas de incidência de DCV significativamente aumentadas no inverno. Portanto, esses resultados são semelhantes às descobertas de estudos de coorte prospectivos, pois o efeito da 25(OH)D na taxa de mortalidade por DCV foi mais substancial do que o efeito na taxa de incidência de DCV, conforme mostrado na Tabela 1.
3.3. Estudos Observacionais de Suplementação de Vitamina D
Uma análise das taxas de DCV aterosclerótica (DCVA) determinadas a partir do conjunto de dados do UK Biobank foi publicada pouco antes da publicação de Oskarsson et al. A Figura 2 desse artigo mostra que o risco de DCVA, HR = 1.07 (IC 95%, 1.03–1.12) em 33 nmol/L e aumenta para 1.23 (IC 95%, 1.18–1.31) em 10 nmol/L, e concentrações baixas de 25(OH)D são mais prováveis de estarem presentes no inverno do que no verão. Além disso, eles compararam dados de 17,801 usuários de vitamina D versus 306,985 não usuários de vitamina D. Conforme mostrado na Tabela 3, para doença cardiovascular aterosclerótica, os dados totalmente ajustados para todos os fatores de confusão identificados mostraram HR = 0.94 (IC 95%, 0.90–0.98, p = 0.02). Para doença cardíaca isquêmica (DCI), o modelo totalmente ajustado HR = 0.90 (IC 95%, 0.86–0.96, p = 0.002).
Um estudo de suplementação de vitamina D sobre o risco de infarto do miocárdio (IM) foi publicado em 2021. Foi um estudo retrospectivo, observacional, de caso-controle aninhado com 20.025 pacientes com concentrações de 25(OH)D <50 nmol/L que receberam atendimento na Administração de Saúde de Veteranos dos EUA de 1999 a 2018. Aqueles pacientes que atingiram >75 nmol/L por meio da suplementação de vitamina D apresentaram um risco significativamente menor de IM do que os pacientes não tratados que permaneceram <50 nmol/L (HR = 0,73 [IC 95%, 0,55–0,96, p = 0,02]). Aqueles pacientes que atingiram 50–75 nmol/L por meio da suplementação de vitamina D apresentaram um risco significativamente menor de IM do que os pacientes não tratados que permaneceram <50 nmol/L (HR = 0,65 [IC 95%, 0,49–0,85, p = 0,002]). A razão para um HR menor para 50–75 nmol/L do que para >75 nmol/L não é conhecida. Estudos experimentais demonstraram que a vitamina D inibe a transformação de macrófagos em células espumosas, aumenta o efluxo de colesterol nos macrófagos, melhora a formação de óxido nítrico endotelial, promove o reparo vascular, diminui a trombogenicidade bem como a inflamação e, além disso, reduz sua secreção de MMPs destrutivas. Todos esses mecanismos podem desempenhar um papel na proteção contra o processo aterotrombótico, como o IM.
3.4. Ensaios Clínicos Randomizados
Muitos ECRs de vitamina D não constataram que a suplementação de vitamina D reduz o risco de DCV. As prováveis razões incluem que poucos participantes com concentrações de 25(OH)D abaixo de 50 nmol/L foram incluídos, que os participantes nos grupos de controle receberam doses baixas de vitamina D ou foram autorizados a tomar suplementos de vitamina D e que os resultados não foram avaliados com base nas concentrações de 25(OH)D alcançadas. A meta-análise de Barbarawi et al. de 2019 incluiu RRs gerais para quatro desfechos de DCV. Para suplementação de vitamina D vs. placebo para MACE com base em dez estudos, o RR geral foi de 1,00 (IC 95%, 0,95–1,05); para morte por DCV com base em dez estudos, o RR geral foi de 0,98 (IC 95%, 0,90–1,07); para infarto do miocárdio (IM) com base em 18 estudos, o RR geral foi de 1,00 (IC 95%, 0,91–1,08); para acidente vascular cerebral, o RR geral foi de 1,06 (IC 95%, 0,98–1,15).
Uma meta-análise de eventos CV de ECRs de vitamina D com baixo risco de viés foi realizada para a Diretriz de Prática Clínica de 2024 da Sociedade Endócrina sobre Vitamina D. Os dados desses estudos são fornecidos na Tabela 2. As concentrações médias basais de 25(OH)D estavam entre 49 e 79 nmol/L, conforme mostrado na meta-análise na p. 114 do arquivo suplementar desse relatório, e o RR geral foi de 0,99 (IC 95%, 0,91–1,07).
Curiosamente, um dos ECRs, o estudo D-Health da Austrália, encontrou uma redução significativa e duas reduções marginais (e não significativas) para alguns EACMs. O HR para tratamento com vitamina D vs. placebo foi para EACM, 0,91 (IC 95%, 0,91–1,01), para IAM, 0,81 (IC 95%, 0,67–0,98) e para revascularização coronariana, 0,89 (IC 95%, 0,78–1,10). Este é o único grande ECR que encontrou que a suplementação de vitamina D reduziu o risco de EACM. A Figura 3 em mostra que a concentração basal prevista de 25(OH)D ≥ 50 nmol/L, o uso de estatinas e o uso de medicamentos CV previram efeitos benéficos independentes da vitamina D na redução da incidência de EACM: HR = 0,87 (IC 95%, 0,76–0,98); 0,83 (0,71–0,97); e 0,84 (IC 95%, 0,74–0,97), respectivamente. Seria interessante saber se reanálises de outros grandes ECRs de vitamina D mostrariam efeitos semelhantes. Essa descoberta implica que qualquer pessoa em tratamento com medicamentos para reduzir o risco de DCV também deve tomar suplementos de vitamina D3 de pelo menos 2.000 UI/dia.

Estudos observacionais descobriram que as concentrações de 25(OH)D associadas ao maior risco de DCV são aquelas abaixo de 37 nmol/L, conforme mostrado na Tabela 1, portanto, não se poderia esperar que ECRs descobrissem que a suplementação de vitamina D reduziria o risco de DCV ou IAM, a menos que todos os participantes tivessem concentrações de 25(OH)D abaixo de 37 nmol/L. Assim, o fato de os ECRs não terem demonstrado que a suplementação de vitamina D reduz o risco de DCV ou IAM não é evidência de que a vitamina D não reduza o risco de DCV ou IAM; nem é evidência de causalidade reversa, conforme proposto por Autier. Isso meramente reflete que os ECRs não foram adequadamente projetados, conduzidos ou analisados, conforme discutido recentemente. Também indica que ECRs de vitamina D devem ser orientados por estudos de coorte prospectivos e projetados para serem capazes de avaliar descobertas relevantes.

3.5. Estudos de Suplementação de Vitamina D em Relação aos Fatores de Risco de DCV
Existem muitos fatores de risco importantes para DCV. Uma revisão de 2022 forneceu uma classificação global da carga atribuível de DCV devido a fatores de risco modificáveis selecionados. A classificação daqueles que a vitamina D pode afetar é, da Tabela 1 em: 1, PAS elevada; 3, LDL-C elevado; 6, glicemia de jejum; 7, IMC elevado: 8, função renal. Além disso, foram buscados efeitos sobre o colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) e TG. O HDL-C e os triglicerídeos são considerados possíveis fatores modificadores de risco para DCV, tanto individualmente quanto na relação TG/HDL-C. Foi realizada uma busca por estudos de suplementação de vitamina D que relataram efeitos benéficos para esses fatores de risco. Aqueles com achados benéficos estão listados na Tabela 3. Reduções significativas para concentrações mais altas de 25(OH)D alcançadas foram encontradas para PA aórtica, nível de glicemia de jejum (FBG), hemoglobina glicada (HbA1c), avaliação do modelo de homeostase da resistência à insulina (HOMA-IR), LDL-C, velocidade da onda de pulso, pressão de pico do reservatório, PAS e TG, e aumentos no HDL-C. Observe que as concentrações séricas basais médias de 25(OH)D estavam em ou abaixo de 41 nmol/L em todos, exceto dois dos estudos. Em um deles, a PA foi reduzida ao aumentar as concentrações séricas de 25(OH)D acima de 100 nmol/L. Tais estudos fortalecem o caso para o papel da vitamina D na redução do risco de DCV.
3.6. Mecanismos Pelos Quais a Vitamina D Reduz o Risco de DCV
Os mecanismos pelos quais a vitamina D reduz o risco de DCV são geralmente bem conhecidos. Estes incluem reduções na PA (suprimindo a secreção de renina) e reduções na inflamação, um fator significativo na progressão da doença arterial ateromatosa. Pela supressão da secreção de citocinas pró-inflamatórias e estímulo da secreção de citocinas anti-inflamatórias, os riscos de instabilidade da placa arterial, que leva à formação de coágulos locais e eventos agudos resultantes, são reduzidos. A agravação da instabilidade da placa por macrófagos invasores deve-se à sua secreção das enzimas metaloproteinases 2/9 da matriz, que são suprimidas pela vitamina D, o que deve reduzir os riscos de eventos agudos de DCV.
Uma revisão de 2021 listou oito grandes mecanismos hipotéticos subjacentes à associação entre vitamina D e DCV: hipertrofia cardíaca, diabetes mellitus, disfunção endotelial, inflamação, fibrose miocárdica, estresse oxidativo, ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e hipertensão sistêmica. Este entendimento dos mecanismos de agravamento da DCV na deficiência de vitamina D satisfaz a cláusula de plausibilidade dos ‘critérios de causalidade de Hill’.
Revisões adicionais sobre o papel da vitamina D na prevenção de AVC relatam um papel na redução dos riscos de anormalidades da síndrome metabólica pela vitamina D, uma vez que essas anormalidades contribuem para os riscos de DCV porque a vitamina D é conhecida por reduzir a resistência à insulina, os riscos de diabetes tipo 2 em pré-diabetes e os riscos de síndrome metabólica, explicando ainda mais o papel da deficiência na patogênese de DCV e doenças cerebrovasculares. O fato de a obesidade reduzir diretamente a 25(OH)D sérica por meio de reduções na 25-hidroxilação hepática da vitamina D tenderá a aumentar os riscos de DCV. No entanto, esse elemento do risco de DCV pode ser superado garantindo um aumento de 1,5 a 3 vezes na provisão de vitamina D em pessoas com sobrepeso/obesas.
3.7. Estudos de Análise de Randomização Mendeliana
Foi-nos trazido à atenção pelo Professor George Davey Smith (MRC Integrative Epidemiology Unit, University of Bristol, Bristol, Reino Unido) que um artigo baseado em ARM não linear que havíamos citado em nossa recente revisão como relatando reduções significativas de risco de DCV com status mais elevado de vitamina D foi retratado em fevereiro de 2025. Outra ARM não linear semelhante sobre vitamina D e DCV também foi retratada em 1º de dezembro de 2023, e três de seus artigos recentes agora delineiam os problemas causados pela metodologia atual de ARM não linear quando usada para dados de GWAS em geral. Por exemplo, análises de dados de ARM não linear produziram achados sugerindo que níveis mais elevados de LDL-C sérico reduziam significativamente os riscos de DCV quando, na verdade, LDL-C mais elevado é um dos fatores de risco bem conhecidos para DCV.
3.8. Critérios de Causalidade de Hill
Os sistemas médicos utilizam ECRs para examinar a eficácia de medicamentos farmacêuticos. Tais medicamentos raramente são encontrados no ambiente natural, portanto precisam ser testados quanto à eficácia e efeitos adversos à saúde. O sistema médico adotou os ECRs como sendo necessários para a vitamina D na prevenção e tratamento de doenças, e solicitou ECRs para a vitamina D. No entanto, os critérios de causalidade de Hill são uma forma científica de avaliar a causalidade e podem incluir ECRs como um dos critérios. Os critérios de Hill têm sido usados para avaliar se a vitamina D pode estar causalmente ligada ao risco reduzido de várias doenças, incluindo câncer e demência. Os critérios de Hill foram avaliados para a vitamina D e DCV em 2014 e em uma revisão semelhante em 2018. O único critério considerado não satisfeito foi a verificação experimental, como por meio de um ensaio clínico randomizado. A Tabela 4 lista os critérios apropriados para a vitamina D e como eles foram satisfeitos. Como pode ser visto, os critérios são geralmente satisfeitos, exceto pelos ECRs, como já discutido, o que já mostramos ser devido, principalmente, ao seu design inadequado.
Após a submissão deste manuscrito, encontramos a recente revisão da hipótese da vitamina D e DCV por Kiely et al.. Este relatório inclui análises das evidências para vitamina D e IAM/DCC, AVC, e mortalidade por DCV e todas as causas, e sobre vitamina D usando os critérios de Hill para causalidade. Há concordância geral entre as duas análises. No entanto, eles consideram que a consistência é melhor satisfeita para três desfechos, a temporalidade é melhor satisfeita para três desfechos, enquanto a verificação experimental não foi satisfeita para mortalidade por DCV ou AVC, pois não foi testada, duvidosa para IAM/DCC, mas satisfeita para mortalidade por todas as causas. Eles também notaram que os ECRs de vitamina D realizados até o momento falharam em grande parte em testar a hipótese fundamental subjacente. Assim, essas análises não diminuem o reconhecimento de que a correção da deficiência de vitamina D poderia beneficiar qualquer distúrbio de DCV decorrente ou exacerbado por essa deficiência.
4. Discussão
Após 44 anos de pesquisa, os mecanismos pelos quais a vitamina D pode reduzir os riscos de DCV são muito bem compreendidos. No entanto, as evidências clínicas para esses benefícios permanecem inconclusivas, em grande parte devido ao projeto inadequado dos ECRs. No entanto, poucos ECRs realizados foram adequadamente projetados para investigar o efeito da suplementação de vitamina D sobre os fatores de risco de DCV em participantes com concentrações de 25(OH)D abaixo de 50 nmol/L. Por outro lado, dois estudos observacionais de suplementação de vitamina D mostraram reduções significativas no risco de IAM, doença cardiovascular aterosclerótica e taxas de DIC com valores séricos mais elevados de 25(OH)D ao longo do tempo. Além disso, a associação vitamina D-DCV satisfaz os critérios de Hill para causalidade em um sistema biológico.
O Instituto Nacional Italiano para Pesquisa Cardiovascular considerou recentemente as evidências atuais como favoráveis a uma associação entre baixas concentrações de 25(OH)D e aumento da mortalidade CV. Como resultado, recomenda uma abordagem personalizada para suplementação de vitamina D para a saúde CV. Uma revisão realizada nos Emirados Árabes Unidos também concluiu que, para promover a saúde cardiovascular e evitar o agravamento dos fatores de risco cardiovascular, doses elevadas de vitamina D (acima de 2000 UI/dia) podem ser necessárias, e doses abaixo disso provavelmente são insuficientes naqueles com deficiência.
Em ECRs de vitamina D, alcançar grupos de estudo adequados, especialmente o grupo controle, com baixas concentrações de 25(OH)D (com baixa exposição à luz solar, fontes dietéticas de vitamina D, suplementos de venda livre, etc.) é quase impossível. Além disso, tentar conduzir estudos clínicos de vitamina D quando os participantes com concentração sérica de 25(OH)D abaixo de 30 nmol/L no grupo controle não recebem alguma vitamina D (como 400 UI/dia) frequentemente levanta preocupações éticas. Esse desafio é minimizado pela realização de estudos prospectivos/ecológicos baseados na comunidade. Assim, os resultados desses dois estudos de suplementação de vitamina D podem ser considerados proxies para ensaios clínicos randomizados de vitamina D. Além disso, tais estudos forneceriam dados adicionais para testar o critério de verificação experimental de Hill.

Existem algumas diretrizes para conduzir um ECR que poderiam permitir uma melhor avaliação do papel da vitamina D no risco de DCV. Primeiro, deve-se reconhecer que as diretrizes para ECRs de medicamentos farmacêuticos, quando aplicadas à vitamina D, violam uma das suposições fundamentais dessas diretrizes: ou seja, que o grupo controle não deve estar tomando nenhum dos medicamentos testados, uma vez que todos têm alguma vitamina D e fornecer ao grupo controle até mesmo pequenas doses de vitamina D pode aumentar as concentrações séricas de 25(OH)D o suficiente para reduzir a validade do ECR, conforme discutido em duas revisões recentes.

Robert Heaney delineou diretrizes para ECRs de nutrientes em 2014. Quando aplicadas à vitamina D, essas diretrizes incluíam medir as concentrações séricas de 25(OH)D dos participantes em potencial e incluir apenas aqueles com baixas concentrações; usar achados de estudos observacionais para estimar a concentração de 25(OH)D alcançada necessária para a redução relevante do risco à saúde; administrar aos participantes do grupo de tratamento doses de vitamina D que atinjam as concentrações desejadas; medir as concentrações de 25(OH)D alcançadas após alguns meses e ajustar as doses de vitamina D conforme necessário em intervalos durante o ensaio; e analisar os resultados do ensaio em termos da concentração de 25(OH)D alcançada, e NÃO por intenção de tratar.

Uma das razões para usar as concentrações de 25(OH)D alcançadas é que as pessoas apresentam diferentes alterações na concentração sérica de 25(OH)D devido a diferenças na absorção pelo trato gastrointestinal e, em particular, devido a variações na adiposidade e nas vias genéticas da vitamina D; um estudo, por exemplo, descobriu que variações genéticas podem resultar em diferenças de ±20% nas concentrações de 25(OH)D alcançadas com a suplementação de vitamina D.
Dois ensaios fornecem exemplos úteis de como conduzir ECRs de vitamina D. Um foi um ensaio de campo randomizado estratificado envolvendo triagem e tratamento de vitamina D realizado no Irã. Envolveu 900 mulheres grávidas recebendo cuidados pré-natais em dois hospitais. As concentrações médias basais de 25(OH)D sérica em cada hospital foram de 28 (intervalo interquartil, 18, 40) nmol/L. Os sujeitos em um hospital não receberam suplementação de vitamina D. No segundo hospital, mulheres com deficiência [25(OH)D, 25 a 50 nmol/L] e deficiência grave [25(OH)D, <25 nmol/L] foram divididas aleatoriamente em quatro subgrupos e receberam vitamina D3 projetada para elevar a 25(OH)D sérica para >50 nmol/L até o parto. O acompanhamento da triagem de saúde mostrou que a suplementação reduziu o risco de pré-eclâmpsia em 60% (OR, 0,40 [IC 95%, 0,30–0,60]), diabetes mellitus gestacional em 50% (OR, 0,50 [IC 95%, 0,34–0,88]) e parto prematuro em 40% (OR, 0,60 [IC 95%, 0,40–0,80]).

O segundo ensaio envolveu suplementação de vitamina D para adultos com pré-diabetes. Este foi o ensaio Vitamin D and Type 2 Diabetes D2d conduzido por Pittas et al.. Envolveu 2423 participantes (1211 no grupo de vitamina D e 1212 no grupo placebo). Aqueles no grupo de vitamina D receberam 4000 UI/d de vitamina D3. A concentração média basal de 25(OH)D foi de 70 nmol/L. O ensaio durou 2,5 anos. Quando os resultados foram analisados por intenção de tratar, HR = 0,88 (IC 95%, 0,75–1,04; p = 0,12). No entanto, em um artigo publicado em 2020, os resultados foram reanalisados de acordo com a concentração de 25(OH)D alcançada.

As HRs para diabetes entre os participantes tratados com vitamina D que mantiveram concentrações intra-ensaio de 25(OH)D de 100–124 ou 125 nmol/L e acima foram 0,48 (IC 95%, 0,29–0,80 carlve3) e 0,29 (IC 95%, 0,17–0,50), respectivamente, em comparação com aqueles que mantiveram uma concentração de 50–74 nmol/L. A HR para diabetes para um aumento de 25 nmol/L na concentração média intra-ensaio de 25(OH)D foi de 0,75 (IC 95% 0,68–0,82) entre os designados para vitamina D. Existem várias razões pelas quais os aumentos na concentração sérica de 25(OH)D com suplementação de vitamina D podem diferir, incluindo graus de obesidade e variação genética na via metabólica da vitamina D, conforme mostrado nas Tabelas 2 e 3 da Ref.. No entanto, conforme mostrado na Ref., ajustar os modelos de HR para local geográfico, IMC basal, raça, sexo, idade, atividade física basal e uso de estatina teve pouco efeito sobre as HR calculadas. Os autores, portanto, recomendam a realização de estudos clínicos observacionais adicionais bem desenhados para avaliar o papel da vitamina D na redução dos riscos de DCV. Além disso, supondo que mais ECRs de vitamina D sejam realizados para DCV. Nesse caso, seu desenho deve ser cuidadosamente organizado para ser adequado a este nutriente, e se quaisquer outras ações da vitamina D forem sugeridas para reduzir o risco de DCV, seus mecanismos de ação devem ser totalmente investigados.
A prevalência global de pré-diabetes em 2021 foi estimada com base em dados de tolerância à insulina prejudicada (IGT) de 43 países e dados de glicemia de jejum alterada (IFG) de 40 países. Com base na IGT, foi de 9,1% (464 milhões), enquanto com base na IFG, foi de 5,8% (298 milhões). A taxa de prevalência baseada na IGT aumenta linearmente de 5% na faixa etária de 20–24 anos para 17% na faixa de 75–79 anos. A taxa de prevalência baseada na IFG aumenta de 3,5% para aqueles com 20–24 anos para 7% para aqueles com 50–59 anos, permanecendo aproximadamente a mesma para faixas etárias mais avançadas. A associação entre pré-diabetes e DCV foi estimada a partir de estudos de coorte prospectivos com acompanhamento mediano de 9,5 anos. Em uma análise de 2020, o RR composto para DCV com pré-diabetes foi de 1,15 (IC 95%, 1,11–1,18).

Para DCC, o RR geral para pré-diabetes foi de 1,16 (IC 95%, 1,11–1,21); para AVC, o RR geral para pré-diabetes foi de 1,14 (IC 95%, 1,08–1,20). No entanto, dado o aumento linear da prevalência de pré-diabetes com a idade, com base nas taxas de IGT, o RR para pessoas mais velhas pode ser até o dobro desses valores. Além disso, o fato de que longos períodos de acompanhamento geram diluição de regressão também pode significar que o risco real de DCV associado ao pré-diabetes é maior do que se pensa atualmente. Como elevar a concentração sérica de 25(OH)D para acima de 125 nmol/L com 4000 UI/dia de vitamina D3 reduziria a conversão de pré-diabetes em diabetes mellitus, também deveria reduzir o risco de DCV.

Uma análise de 57 artigos com 4,5 milhões de pessoas com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) globalmente entre 2007–2017, com idade média de 64 ± 4 anos e duração média de 10,4 ± 3,5 anos, determinou a associação de DCV com DM2. A DCV afetou 32,2% no total (53 estudos, N = 4.289.140); 29,1% apresentavam aterosclerose (4 estudos, N = 1153), 21,2% apresentavam DCC (42 artigos, N = 3.833.200), 14,9% insuficiência cardíaca (14 estudos, N = 601.154), 14,6% angina (4 estudos, N = 354.743), 10,0% infarto do miocárdio (13 estudos, N = 3.518.833) e 7,6% AVC (39 estudos, N = 3.901.505). A DCV foi a causa de morte em 9,9% dos pacientes com DM2 (representando 50,3% de todas as mortes). Assim, pacientes com pré-diabetes poderiam reduzir significativamente seu risco de DCV suplementando com 4000 UI/dia de vitamina D3 para atingir concentrações séricas de 25(OH)D >125 nmol/L.

Os efeitos adversos da vitamina D são extremamente raros. A principal preocupação é a hipercalcemia e seus sinais e sintomas associados, observados apenas quando pessoas não obesas tomam >30.000 UI/dia por muitos meses; o diagnóstico depende dos efeitos colaterais relacionados à hipercalcemia e da hipercalciúria. Nota-se que em pacientes com doença granulomatosa, como sarcoidose ou tuberculose, e tumores como linfomas, a hipercalcemia ocorre como resultado da atividade da 25(OH)D-1-hidroxilase (CYP27B1) ectópica expressa em macrófagos ou células tumorais e da formação de quantidades excessivas de 1,25-(OH)2D.
Um grande corpo de pesquisas descobriu que o status da vitamina D está inversamente associado ao risco de DCV. O efeito da vitamina D na taxa de mortalidade por DCV é mais importante do que seu papel na incidência de DCV. Estudos ecológicos temporais descobrem que variações sazonais na radiação UVB solar afetam o risco de incidência e taxas de mortalidade por DCV; estudos observacionais prospectivos descobrem que as concentrações séricas de 25(OH)D estão correlacionadas inversamente com o risco de DCV e IM, e estudos observacionais mostram que a suplementação de vitamina D reduz PA, IM, ACHV e DIC. Vários mecanismos são conhecidos que ajudam a explicar como a vitamina D reduz os riscos de DCV. Os ECRs não foram, até o momento, projetados para avaliar as descobertas de estudos observacionais de que concentrações muito baixas de 25(OH)D estão fortemente associadas ao risco de DCV. Assim, não se pode afirmar que a falta de resultados positivos dos ECRs demonstre que a vitamina D não reduz o risco de DCV. Em contraste, a hipótese vitamina D-DCV satisfaz os critérios de Hill para causalidade em um sistema biológico.

A suplementação de vitamina D pode, portanto, ser recomendada para reduzir o risco de DCV. Por exemplo, as concentrações séricas de 25(OH)D podem ser elevadas acima de 75 nmol/L em países de latitudes médias a altas do norte, do início de outubro a meados de junho, administrando um mínimo de 2000 UI/dia (50 microgramas/dia) de vitamina D3 e um aumento de 1,5 a 3 vezes nessa dose para aqueles que estão com sobrepeso ou obesos). Para reduzir as taxas de mortalidade por DCV, as concentrações séricas de 25(OH)D podem ser elevadas acima de 100–125 nmol/L com 5000 UI/dia ou mais de vitamina D3, dependendo do peso corporal. Fazer isso também poderia reduzir o risco de outras doenças, conforme descrito em nossa revisão recente. A medição das concentrações alcançadas de 25(OH)D para confirmação da adequação da suplementação também seria útil devido às diferenças individuais na resposta à suplementação de vitamina D.

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Contribuições dos Autores
Conceituação e preparação do rascunho original, W.B.G.; metodologia, W.B.G. e S.J.W.; redação, revisão e edição por todos os autores. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Conflitos de Interesse
W.B.G. recebeu bolsas para pesquisa de vitamina D da Bio-Tech Pharmacal, Inc. (Fayetteville, AR, EUA) por muitos anos até o final de 2023. Os outros autores declaram não haver conflitos de interesse.

Referências
Estatísticas de Doenças Cardíacas e AVC 2025: Um Relatório de Dados dos EUA e Globais da American Heart Association
Carga global de doenças cardiovasculares: Projeções de 2025 a 2050
Sazonalidade da mortalidade por doenças cardiovasculares e o possível efeito protetor da UVB solar
O infarto do miocárdio está inversamente associado aos níveis plasmáticos de 25-hidroxivitamina D3: Um estudo de base comunitária
Ensaios clínicos de suplementação de vitamina D e doença cardiovascular: Uma síntese das evidências
Uma Revisão Sistemática Apoiando as Diretrizes de Prática Clínica da Sociedade Endócrina sobre Vitamina D
Vitamina D para a Prevenção de Doenças: Uma Diretriz de Prática Clínica da Sociedade Endócrina
Vitamina D: Benefícios à Saúde Baseados em Evidências e Recomendações para Diretrizes Populacionais
A Deficiência de Vitamina D Atende aos Critérios de Hill para Causalidade na Suscetibilidade, Complicações e Mortalidade por SARS-CoV-2: Uma Revisão Sistemática
Aprimorando o Desenho de Ensaios Clínicos de Nutrientes para Prevenção de Doenças — Um Foco na Vitamina D: Uma Revisão Sistemática
Deficiência de vitamina D e risco de doença cardiovascular
Vitamina D e doença cardiovascular: Revisão sistemática e meta-análise de estudos prospectivos
Níveis de 25-hidroxivitamina D e o risco de mortalidade na população geral
Status de vitamina D e o risco de morte por doença cardiovascular
Insuficiência de vitamina D e desfechos de saúde ao longo de 5 anos em mulheres idosas
Associações fortes das concentrações de 25-hidroxivitamina D com mortalidade por todas as causas, cardiovascular, câncer e doença respiratória em um grande estudo de coorte
Relação da 25-hidroxivitamina D com mortalidade por todas as causas e doença cardiovascular em adultos idosos residentes na comunidade
Relação da deficiência de vitamina D com fatores de risco cardiovascular, estado da doença e eventos incidentes em uma população geral de saúde
25-hidroxivitamina D e risco de infarto do miocárdio em homens: Um estudo prospectivo
Associação independente de níveis séricos baixos de 25-hidroxivitamina D e 1,25-di-hidroxivitamina D com mortalidade por todas as causas e cardiovascular
Vitamina D e mortalidade em homens e mulheres idosos
Estudo prospectivo do nível sérico de 25-hidroxivitamina D, mortalidade por doença cardiovascular e mortalidade por todas as causas em adultos idosos dos EUA
Associação entre o Nível Sérico de 25-Hidroxivitamina D e Risco de Acidente Vascular Cerebral: Uma Análise Baseada na Pesquisa Nacional de Exame de Saúde e Nutrição
Concentração Sérica de 25(OH)D, Suplementação de Vitamina D e Risco de Doença Cardiovascular e Mortalidade em Pacientes com Diabetes Tipo 2 ou Pré-Diabetes: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise Dose-Resposta
A utilidade dos níveis de vitamina D na predição da gravidade da doença arterial coronariana em pacientes obesos
Validação Externa do Escore SYNTAX II 2020
Subestimação das associações de risco devido à diluição por regressão no acompanhamento de longo prazo de estudos prospectivos
Como o Período de Acompanhamento em Estudos de Coorte Prospectivos Afeta a Relação Entre a Concentração Sérica Basal de 25(OH)D e o Risco de Acidente Vascular Cerebral e Eventos Cardiovasculares Maiores
Associação entre Vitamina D e Risco de Acidente Vascular Cerebral: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise em Conformidade com o PRISMA
Uma revisão sistemática e meta-análise da relação entre baixa vitamina D e o risco bem como o prognóstico do acidente vascular cerebral
Valor preditivo do nível de 25-hidroxivitamina D em pacientes com doença arterial coronariana: Uma meta-análise
O Ambiente e a Doença: Associação ou Causalidade?
Nível Circulante de Vitamina D e Risco de Morte Súbita Cardíaca e Mortalidade Cardiovascular: Uma Meta-Análise de Dose-Resposta de Estudos Prospectivos
Vitamina D Circulante e Risco de Câncer Colorretal: Um Projeto Internacional de Agrupamento de 17 Coortes
Vitamina D e Câncer: Uma Visão Geral Histórica da Epidemiologia e Mecanismos
Impacto da Deficiência de Vitamina D na Gravidade do Acidente Vascular Cerebral Isquêmico: Insights de um Estudo Prospectivo
Vitamina D e mortalidade: Meta-análise de dados individuais de participantes de 25-hidroxivitamina D padronizada em 26.916 indivíduos de um consórcio europeu
Associação das Concentrações Séricas de 25-Hidroxivitamina D com Mortalidade por Todas as Causas e Causa Específica em Pacientes Adultos com Doença Cardiovascular Existente
Variação Sazonal na Variabilidade Dia a Dia da Pressão Arterial Domiciliar e Efeito na Incidência de Doença Cardiovascular
Sazonalidade dos fatores de risco cardiovascular: Uma análise incluindo mais de 230.000 participantes em 15 países
Prevalência de fatores de risco cardiovascular e níveis séricos de 25-hidroxivitamina D nos Estados Unidos: Dados do Terceiro National Health and Nutrition Examination Survey
Variação sazonal da mortalidade geral e cardiovascular: Um estudo em 19 países de diferentes localizações geográficas
Hipovitaminose D em adultos britânicos aos 45 anos: Estudo de coorte nacional de preditores dietéticos e de estilo de vida
Redução farmacológica da pressão arterial para prevenção primária e secundária de doença cardiovascular em diferentes níveis de pressão arterial: Uma meta-análise de dados em nível de participante individual
Pressão Alta e Doença Cardiovascular
Sazonalidade Sérica da Vitamina D (25OHD) nos Estados Unidos
Relação temporal entre o status de vitamina D e o hormônio da paratireoide nos Estados Unidos
Prevalência e Determinantes da Deficiência Profunda de Vitamina D (25-hidroxivitamina D <10 nmol/L) no UK Biobank e implicações potenciais para estudos de associação de doenças
Variações sazonais das taxas de mortalidade nos EUA: Papéis das doses solares de ultravioleta-B, vitamina D, expressão gênica e infecções
Uma Exploração de Como a Radiação Solar Afeta a Variação Sazonal das Taxas de Mortalidade Humana e a Variação Sazonal em Alguns Outros Distúrbios Comuns
Natal e Ano Novo como fatores de risco para morte
Estimando os riscos relativos específicos por causa da temperatura não ótima na mortalidade diária: Uma abordagem de modelagem em duas partes aplicada ao Global Burden of Disease Study
A Radiação Solar Ultravioleta Incidente Reduz a Pressão Arterial?
Luz Solar: Hora de Repensar?
O efeito da suplementação de vitamina D nos resultados esqueléticos, vasculares ou de câncer: Uma meta-análise sequencial de ensaios
Efeito da Suplementação Mensal, em Alta Dose e de Longo Prazo de Vitamina D nos Parâmetros de Pressão Arterial Central: Um Subestudo de Ensaio Controlado Randomizado
A associação entre o status sérico de 25(OH)D e a pressão arterial em participantes de um programa comunitário que tomam suplementos de vitamina D
Liberação de óxido nítrico induzida pela luz na pele além do UVA e da luz azul: comprimentos de onda vermelho e infravermelho próximo
Estimativa das relações dose-resposta para vitamina D com doença coronariana, acidente vascular cerebral e mortalidade por todas as causas: análises observacionais e de randomização mendeliana
Análises de randomização mendeliana não lineares apoiam um papel da deficiência de vitamina D no risco de doenças cardiovasculares
Retratação e republicação—Estimativa das relações dose-resposta para vitamina D com doença coronariana, acidente vascular cerebral e mortalidade por todas as causas: análises observacionais e de randomização mendeliana
Retratação de: Análises de randomização mendeliana não lineares apoiam um papel da deficiência de vitamina D no risco de doenças cardiovasculares
A associação entre 25-hidroxivitamina D circulante e doenças cardiovasculares: uma meta-análise de estudos de coorte prospectivos
Desfechos de doenças cardiovasculares em relação à 25-hidroxivitamina D e sua variação sazonal: resultados do consórcio BiomarCaRE
BiomarCaRE: Fundamentação e desenho do projeto europeu BiomarCaRE incluindo 300.000 participantes de 13 países europeus
Infecções sazonais por influenza e mortalidade por doenças cardiovasculares
Evidência do mundo real para uma associação da suplementação de vitamina D com doença cardiovascular aterosclerótica no UK Biobank
Os efeitos da suplementação de vitamina D e dos níveis de 25-hidroxivitamina D no risco de infarto do miocárdio e mortalidade
Papel da vitamina D na aterosclerose
Vitamina D e prevenção de doenças cardiovasculares
Níveis baixos de vitamina D estão associados ao desenvolvimento de eventos tromboembólicos venosos profundos em pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico
Avaliação crítica de grandes ensaios clínicos randomizados de vitamina D
Suplementos de vitamina D e prevenção de câncer e doenças cardiovasculares
Efeito da suplementação mensal de alta dose de vitamina D na doença cardiovascular no Vitamin D Assessment Study: um ensaio clínico randomizado
Suplementação de vitamina D e eventos cardiovasculares maiores: ensaio clínico randomizado D-Health
Associações do consumo de laticínios, carne e peixe com o risco de demência incidente e com o desempenho cognitivo: o Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study (KIHD)
Suplementação de vitamina D e desfechos esqueléticos e não esqueléticos adversos em indivíduos com risco cardiovascular aumentado: resultados do ensaio clínico randomizado International Polycap Study (TIPS)-3
Um ensaio de cálcio e vitamina D para a prevenção de adenomas colorretais
Tratamento da insuficiência de vitamina D em mulheres na pós-menopausa: um ensaio clínico randomizado
A suplementação de vitamina D em mulheres negras idosas não previne a perda óssea: um ensaio clínico randomizado controlado
Efeitos da suplementação de vitamina D nos marcadores de função vascular após infarto do miocárdio—um ensaio clínico randomizado controlado
Efeito de uma Dieta Vegana Baseada em Arroz Integral e Dieta Diabética Convencional no Controle Glicêmico de Pacientes com Diabetes Tipo 2: Um Ensaio Clínico Randomizado de 12 Semanas
Determinantes e consequências da adesão à dieta Dietary Approaches to Stop Hypertension em adultos afro-americanos e brancos com hipertensão arterial: Resultados do ensaio ENCORE
Status de vitamina D e saúde debilitada: Uma revisão sistemática
Efeito da suplementação de vitamina D em distúrbios não esqueléticos: Uma revisão sistemática de meta-análises e ensaios randomizados
Comparando as Evidências de Estudos Observacionais e Ensaios Clínicos Randomizados para Efeitos Não Esqueléticos da Vitamina D na Saúde
A Carga Global de Doenças Cardiovasculares e Risco: Uma Bússola para a Saúde Futura
A Relação Triglicerídeos/Colesterol de Lipoproteína de Alta Densidade (TG/HDL-C) como Marcador de Risco para Síndrome Metabólica e Doença Cardiovascular
O Efeito da Suplementação de Vitamina D no Controle Glicêmico e Perfil Lipídico em Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2
Efeitos da suplementação de vitamina D na resistência à insulina e dislipidemia em mulheres na pré-menopausa com sobrepeso e obesidade
Associação de mudanças nos níveis lipídicos com mudanças nos níveis de vitamina D em um ambiente do mundo real
Suplementação de Vitamina D na Avaliação de Fatores de Risco Cardiovascular em Crianças com Sobrepeso e Obesidade
Melhora do Colesterol HDL através da Correção do Status de Vitamina D Reduz Substancialmente o Escore de Risco de Doença Cardiovascular Aterosclerótica em 10 Anos em Adultos Árabes com Deficiência de Vitamina D
Regulação do sistema renina-angiotensina pela vitamina D
Vitamina D e função imunológica: Autócrina, parácrina ou endócrina?
MMP9 circulante, vitamina D e variação na resposta de TIMP-1 com genótipo VDR: Mecanismos para danos inflamatórios em distúrbios crônicos?
Vitamina D e Doença Cardiovascular: Evidências Atuais e Perspectivas Futuras
O Papel da Vitamina D na Prevenção do Acidente Vascular Cerebral e os Efeitos de Sua Suplementação na Reabilitação Pós-AVC: Uma Revisão Narrativa
O Papel da Vitamina D na Redução do Risco de Distúrbios Metabólicos que Causam Doenças Cardiovasculares
O Papel da Vitamina D e Suas Bases Moleculares na Resistência à Insulina, Diabetes, Síndrome Metabólica e Doença Cardiovascular: Estado da Arte
Papel da Deficiência de Vitamina D na Patogênese de Doenças Cardiovasculares e Cerebrovasculares
A importância do peso corporal na relação dose-resposta da suplementação oral de vitamina D e 25-hidroxivitamina D sérica em voluntários saudáveis
A Obesidade Diminui a Atividade da 25-Hidroxilase Hepática Causando Baixos Níveis de 25-Hidroxivitamina D Sérica
Publicações de randomização mendeliana não linear sobre vitamina D relatam achados espúrios e requerem correção substancial
Randomização mendeliana não linear: Detecção de vieses usando controles negativos com foco em IMC, Vitamina D e colesterol LDL
Achados epidemiológicos errôneos sobre vitaminas: Fechando o círculo após duas décadas de randomização mendeliana
Qual é a força das evidências de que o ultravioleta B solar e a vitamina D reduzem o risco de câncer?: Um exame usando os critérios de causalidade de Hill
Vitamina D na prevenção da demência
Existem evidências suficientes para apoiar uma associação causal entre o status de vitamina D e o risco de doença cardiovascular?: Uma avaliação usando os critérios de causalidade de Hill
Vitamina D e doenças cardiovasculares: Causalidade
Suplementação de Vitamina D, Concentrações Séricas de 25(OH)D e Fatores de Risco de Doença Cardiovascular: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise
Explorando a Síntese e Função da Vitamina D na Saúde Cardiovascular: Uma Revisão Narrativa
Critérios causais em epidemiologia nutricional
Prevenção de doenças crônicas usando vitaminas — Um estudo de caso da hipótese da vitamina D e doença cardiovascular usando evidências de ensaios clínicos randomizados e estudos de coorte prospectivos
Uma Abordagem Personalizada para a Suplementação de Vitamina D na Saúde Cardiovascular Além do Osso: Um Consenso de Especialistas do Instituto Nacional Italiano de Pesquisa Cardiovascular
Papel da Suplementação de Vitamina D na Prevenção e Tratamento de Doenças Cardiovasculares
Uso de Placebo em Estudos de Suplementação — A Pesquisa sobre Vitamina D Ilustra um Dilema Ético
Diretrizes para otimizar o delineamento e a análise de estudos clínicos sobre os efeitos de nutrientes
Por que os ensaios clínicos de vitamina D devem ser baseados nas concentrações de 25-hidroxivitamina D
Abordagens de Intervenção no Estudo da Resposta à Suplementação de Vitamina D(3)
Eficácia do Programa de Triagem e Tratamento da Deficiência de Vitamina D Pré-natal: Um Ensaio de Campo Randomizado Estratificado
Suplementação de Vitamina D e Prevenção do Diabetes Tipo 2. Resposta
Exposição Intratrial à Vitamina D e Diabetes de Novo Início entre Adultos com Pré-diabetes: Uma Análise Secundária do Estudo Vitamina D e Diabetes Tipo 2 (D2d)
Prevalência Global de Pré-diabetes
Associação entre pré-diabetes e risco de doença cardiovascular e mortalidade por todas as causas: Revisão sistemática e meta-análise
Associação entre pré-diabetes e risco de mortalidade por todas as causas e doença cardiovascular: Meta-análise atualizada
Tendências atuais na epidemiologia da doença cardiovascular e no gerenciamento do risco cardiovascular no diabetes tipo 2
Prevalência de doença cardiovascular no diabetes tipo 2: Uma revisão sistemática da literatura das evidências científicas de todo o mundo entre 2007–2017
Base Fisiológica para o Uso da Vitamina D na Melhora da Saúde
Hipercalcemia Mediada pela Vitamina D: Mecanismos, Diagnóstico e Tratamento
O Aumento Rápido da 25(OH)D Sérica Reforça o Sistema Imunológico contra Infecções – Sepse e COVID-19
O gráfico do risco relativo para acidente vascular cerebral versus anos de acompanhamento em relação à concentração alta vs. baixa de 25(OH)D, com ajustes de regressão encontrados para estudos com menos de 10 anos e para aqueles realizados por mais de 10 anos; IC 95%, intervalo de confiança de 95%. Esta figura é de um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos e condições da licença Creative Commons Attribution (CC BY) ( , acessado em 10 de dezembro de 2024).
Estudos observacionais prospectivos representativos de doenças cardiovasculares, infarto do miocárdio, incidência de acidente vascular cerebral e/ou taxas de mortalidade em relação às concentrações basais de 25(OH)D sérico publicados entre 1990 e 2010, além de alguns estudos posteriores.
Referência PopulaçãoCasos, ControlesIMC médio(kg/m2) Desfecho Período médio de seguimento(anos) Idade média(anos) 25(OH)D(nmol/L) RR (IC 95%) Scragg, 1990 26, 25 IAM inc 0 53 ≥32 vs. <32 0,43 (0,27–0,89) Wang, 2008 28 ± 5 DCV inc 5,4 59 ± 9 <37 vs. ≥37 1,62 (1,11–2,36) <25 vs. ≥37 1,80 (1,05–3,08) DCV inc * <37 vs. ≥37 2,13 (1,30–3,48) Giovannucci, 2008 26 ± 3 IAM inc 10 64 ± 9 <37 vs. ≥75 2,42 (1,53–3,84) Dobnig, 2008 27 ± 3 DCV mor 7,7 63 ± 9 19 vs. 71 (md) 2,08 (1,60–2,70) 33 vs. 71 (md) 1,53 (1,17–2,01) Pilz, 2009 27 ± 5 DCV mor 6,2 70 ± 7 31 vs. 58 +79 (md) 5,33 (1,97–14,45) Anderson, 2010 DAC/IAM 1,3 ± 1,2 55 ± 21 <38 vs. >75 1,45 (p = 0,003) 40–75 vs. >75 1,15 (p = 0,09) IC <38 vs. >75 2,10 (p < 0,001) 40–75 vs. >75 1,31 (p = 0,005) AVC <38 vs. >75 1,78 (p = 0,004) 40–75 vs. >75 1,31 (p = 0,01) DCV inc <38 vs. >75 1,79 (1,53–2,10) 40–75 vs. >75 1,22 (1,08–1,38) Ginde, 2009 27 DCV mor 7,3 74 <25 vs. ≥100 2,36 (1,17–4,75) Semba, 2010 27 ± 3 DCV mor 6,5 ~75 ± 3 <26 vs. >66 2,64 (1,14–4,79) Grandi, 2010 DCV inc MA,4 estudos Baixo vs. alto 1,54 (1,22–1,96) DCV mor MA,5 estudos Baixo vs. alto 1,83 (1,19–2,80) Schöttker, 2013 28 ± 4 DCV mor 9,5 62 ± 7 <30 vs. >50 1,39 (1,02–1,89) Wang, 2021 29 AVC inc 5,5 47 <50 vs. 50–125 1,77 (1,27–3,07) Jayedi, 2023 DCV mor ** MA,5 estudos <25 vs. ≥50 1,70 (1,17–1,37) DCV inc ** MA,6 estudos <25 vs. ≥50 1,27 (1,34–2,06)
(*) para participantes com hipertensão; (**), para participantes com pré-diabetes ou diabetes mellitus tipo 2; DAC, doença arterial coronariana; DCV, doença cardiovascular; IC, insuficiência cardíaca; hipertensão; inc, incidência; MA, meta-análise; md, mediana; IAM, infarto do miocárdio; mor, mortalidade; RR, risco relativo.
Dados de ECRs com suplementação de vitamina D em relação a eventos CV com baixo risco de viés relatados na p. 114 em Shah et al..
Autor 25(OH)D basal (nmol/L) IMC Idade (anos) Dose de vitamina D3 (UI) Tratamento, Placebo Duração (anos) n País % Manson, 2019 F, 79M, 70 28 ± 6 67 ± 7 2000/d0 5,3 25.871 EUA 29,21 Scragg, 2017 64 ± 24 28,4 50–84 100 k/mo, 0 3,3 5110 NZ 23,28 Thompson, 2023 77? 69 ± 6 60 k/mo 5 21.310 Austrália 16,02 Virtanen, 2022 75 ± 18 27 ± 3 68 ± 5 1600/d3200/d0 5 2495 Finlândia 3,90 Joseph, 2023 64 ± 6 F > 55M > 50 4,6 2835,25.670 Países em desenvolvimento 2,16 Baron, 2015 61 ± 20 29 ± 5 58 ± 7 1000/dia 3–5 2259 EUA 1,33 Hansen, 2015 <75 31 ± 7 60 ± 6 50 k/2 sem800/15 d0 1 229 EUA 0,64 Aloia, 2018 55 ± 17 30 ± 4 68 ± 4 Para atingir >75 nmol/L0 3 260 EUA 0,35 Witham, 2013 ? 64 ± 1068 ± 11 300 k/2 mo0 0,5 75 Reino Unido 0,35 Lee, 2016 49 27 ± 5 4000/d2000/d0 1 290 Reino Unido 0,20 Epstein, 2012 64 ± 3 27 ± 5 71 ± 6 1000/d400/d0 1 305 Reino Unido 0,05
IMC, índice de massa corporal; d, dia; k, quilo; mo, mês; n, número de participantes; wk, semana.
Achados de estudos que relatam efeitos benéficos da suplementação de vitamina D em fatores de risco modificáveis para DCV.
Autor População IMC, Idade (anos) 25(OH)D basal (nmol/L) Dose de Vitamina D3 (UI) Tratamento, Placebo, 25(OH)D alcançado (nmol/L) Variável Basal Alcançado Mohamad, 2016 100 pacientes com DM2 NA47 ± 6 40 ± 13 4500/d2 mo 124 ± 44 GJ (mg/dL) F: 145 ± 29M: 126 ± 21 F: 137 ± 28 *M: 121 ± 19 *
HbA1c (%) F: 7,7 ± 1,0M: 8,1 ± 1,4 F: 7,3 ± 0,7 *M: 7,3 ± 1,0 * Sluyter, 2017 256 [150 com 25(OH)D <50 nmol/L] 65 ± 9 38 ± 9 100.000/mo; 01,1 ano (0,9–1,5 anos) 96 ± 7 PA aórtica (mmHg) 72 ± 6 68,9 ± 5,5 −7,5 (−14,4 a −0,6) CtP
Velocidade da onda de pulso (m/s) 9,2 ± 1,8 8,9 ± 1,5 −0,3 (−0,6 a −0,1) CtP
Pressão de pico do reservatório (mmHg) 125 ± 18 112 ± 12 −9 (−15 a −2) CtP Mirhosseini, 2017 40 hipertensos não tomando medicamentos para PA 27 ± 6NA 82 ± 38 4400 a 7800/d 113 ± 35 PAS (mmHg) 156 ± 15 138 ± 21 ** Imga, 2019 72 mulheres 28 ± 141 ± 10 15 (7–40) NA 87 (66–176) LDL-c (mg/dL) 137 ± 38 128 ± 36 *
GJ (mg/dL) 92 ± 6 87 ± 7 **
HOMA-IR 3,6 (1,0–6,7) 2,0 (0,7–3,2) ** 50 mulheres 36 ± 441 ± 10 14 (8–66) NA 87 (67–142) LDL-c (mg/dL) 132 ± 39 121 ± 33 *
GJ (mg/dL) 92 ± 8 92 ± 6 **
HOMA-IR 4,2 (2,8–10,8) 2,4 (1,2–7,0) ** [Li, 2021 1699 pessoas recebendo suplementos de vitamina D NA 82 (58–110) NA +25 vs. −25 LDL-c (mg/dL) −8 (−7 a −9) **
TG (mg/dL) −25 (−23 a −29) ** Pecoraro, 2022 58 crianças 31 ± 49–15 41 ± 16 100.000/mo 82 ± 42 LDL-c (mg/dL) 117 ± 12 102 ± 8 p = 0,005
TG (mg/dL) 83 ± 35 80 ± 35 (NS) Sabico, 2023 62 F 30 ± 439 ± 12 30 ± 12 50.000/sem por 2 meses; depois duas vezes ao mês, depois 1000/d até o final de 6 meses 66 HDL-c (mmol/L) 1,03 ± 0,4 +16% (p = 0,04) 58 M 29 ± 443 ± 10 35 ± 10 71 0,98 ± 0,3 +7% (p = 0,001)
*, p < 0,05; **, p < 0,001; CtP, comparado ao placebo; d, dia; F, feminino; GJ, glicemia de jejum; HDL-c, colesterol de lipoproteína de alta densidade; HOMA-IR, modelo de avaliação da homeostase da resistência à insulina; M, masculino; mo, mês; m/s, metros por segundo; NA, não disponível; NS, não significativo; TG, triglicerídeos; wk, semana.
Como os critérios de causalidade de Hill são satisfeitos com a vitamina D e a incidência de DCV.
Critério Como é Satisfeito Referências Força da associação Estudos de coorte prospectivos (Tabela 1) Consistência Estudos de coorte prospectivos (Tabela 1) Temporalidade Estudos de coorte prospectivos (Tabela 1) Gradiente biológico Estudos de coorte prospectivos (Tabela 1) Coerência com a ciência conhecida A suplementação de vitamina D reduz os FRCV, e as concentrações séricas de 25(OH)D estão correlacionadas inversamente com os FRCV Plausibilidade Mecanismos Experimento Estudos observacionais prospectivos de suplementação de vitamina D Analogia O efeito da vitamina D na redução do risco de muitos outros tipos de doença Consideração de fatores de confusão Temperatura fria, óxido nítrico
FRCV, fatores de risco para doenças cardiovasculares.