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pmid: "34205576"
title: "A Implicação das Espécies Reativas de Oxigênio e Antioxidantes na Osteoartrite do Joelho."
authors: "Tudorachi NB, Totu EE, Fifere A, Ardeleanu V, Mocanu V, Mircea C, Isildak I, Smilkov K, Cărăuşu EM"
journal: "Antioxidants (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2021 Jun 21"
doi: "10.3390/antiox10060985"
source: "PMC Full Text"

A Implicação das Espécies Reativas de Oxigênio e Antioxidantes na Osteoartrite do Joelho.

Autores

Tudorachi NB, Totu EE, Fifere A, Ardeleanu V, Mocanu V, Mircea C, Isildak I, Smilkov K, Cărăuşu EM

Periodico

Antioxidants (Basel, Switzerland) (2021 Jun 21)

Conteudo

A Implicação das Espécies Reativas de Oxigênio e Antioxidantes na Osteoartrite do Joelho
A osteoartrite do joelho (OAJ) é uma patologia crônica multifatorial e um desafio atual e essencial para a saúde pública, com impacto negativo na qualidade de vida do paciente geriátrico. A fisiopatologia não é totalmente conhecida; portanto, nenhum tratamento específico foi encontrado até o momento. O aumento no número de novos casos diagnosticados de OAJ é preocupante, e é essencial reduzir os fatores de risco e detectar aqueles com papel protetor nesse contexto. Os efeitos destrutivos dos radicais livres consistem na aceleração da condrosenescência e apoptose. Entre outros fatores de risco, destaca-se a influência do desequilíbrio redox na homeostase do sistema osteoarticular. A evolução da OAJ pode ser correlacionada com marcadores de estresse oxidativo ou status antioxidante. Esses fatores revelam a importância de manter um equilíbrio redox para as articulações e a saúde de todo o corpo, enfatizando a importância de uma abordagem terapêutica individualizada baseada em efeitos antioxidantes. Este artigo tem como objetivo apresentar um panorama atualizado das implicações das espécies reativas de oxigênio (EROs) na OAJ, sob perspectivas fisiopatológicas e bioquímicas, com foco nos sistemas antioxidantes que poderiam estabelecer as premissas para um tratamento adequado para restaurar o equilíbrio redox e melhorar a condição de pacientes com OAJ.

1. Introdução
   A osteoartrite do joelho (OAJ) é conhecida como uma doença degenerativa crônica e um problema significativo de saúde pública mundialmente; o ônus econômico associado a ela aumenta com o envelhecimento da população na maioria dos países. É uma das causas prevalentes de incapacidade, afetando extensivamente a qualidade de vida dos pacientes. Embora a OAJ costumasse ser considerada uma patologia geriátrica, recentemente, tem sido registrada em pacientes cada vez mais jovens. Além disso, a prevalência da OAJ aumentou consideravelmente em idosos (pessoas com 60 anos ou mais). Durante a última década, um número crescente de novos casos diagnosticados foi registrado. Ademais, até 2030, estima-se que o número de artroplastias aumente em 276%, enquanto o número de consultas especializadas deve aumentar em 15,7% em 2032, em comparação com 2012.
   O papel do estresse oxidativo na fisiopatologia da OAJ ainda é um tópico de análise. Os efeitos dos radicais livres sobre os componentes da cartilagem envolvem senescência celular e apoptose, enquanto sua existência é condicionada por fatores endógenos ou exógenos caracterizados por parâmetros químicos e físicos específicos. Os parâmetros químicos mais importantes que determinam ou marcam um processo fisiológico particular são o pH e o estado redox. Esses parâmetros apresentam valores diferentes em função do órgão ou tecido analisado dentro do corpo, das condições de vida ou da existência de certas patologias.
   Juntamente com outros fatores de risco, todas essas alterações favorecem o início e a progressão da KOA e impõem uma série de exames de sangue que permitem a identificação de radicais livres e níveis de antioxidantes séricos para adaptar uma abordagem terapêutica personalizada que poderia incluir fontes de antioxidantes. Nesse contexto, é essencial desenvolver estratégias adequadas e identificar as soluções de prevenção apropriadas, descobrindo e reduzindo fatores de risco modificáveis. Por exemplo, controle de peso, vida ativa e uma dieta rica em antioxidantes, bem como terapias antioxidantes, são pilares essenciais da prevenção da KOA. O objetivo desta revisão é destacar a influência dos ROS e antioxidantes na KOA entre idosos, analisada sob perspectivas fisiopatológicas e bioquímicas. Os autores realizaram uma pesquisa bibliográfica eletrônica nas bases de dados PubMed, EMBASE, Web of Science, ScienceDirect e Google Scholar usando termos de busca por palavras-chave. A investigação foi completada com uma busca manual. Nesta revisão, apenas artigos publicados em inglês foram considerados. O presente trabalho inclui estudos de coorte, ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, meta-análises e estudos de revisão.
2. ROS e Antioxidantes
   ROS compreendem espécies com elétrons desemparelhados, também chamadas de paramagnéticas, como radicais livres, espécies diamagnéticas com propriedades oxidantes, ou espécies químicas que (devido ao seu estado energético mais elevado) se desativam por meio de um processo oxidativo. Os ROS mais reativos são aqueles pertencentes à classe dos radicais livres, como hidroxila (HO•), alcóxido (RO•), superóxido (O2•−) e peroxila (ROO•). As espécies com elétrons pareados representam outra classe de ROS; frequentemente, são o produto das reações de espécies da primeira categoria, nomeadamente peróxido de hidrogênio (H2O2), peróxido orgânico, ozônio (O3) ou espécies carregadas, como oxigênio singleto (1O2) e carbonila excitada (RCH = O*). Radicais livres de oxigênio são produzidos como resultado da exposição ao ar poluído, radiação ultravioleta, tabaco, álcool e drogas. As principais fontes endógenas são enzimas celulares, mieloperoxidases (MPO), lipoxigenases, oxidase de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) (NOX) e xantina oxidase.
   A interface oxidativa é o limite entre os ROS e as moléculas de sinalização que eles ativam; descreve como os ROS ativam diretamente as vias responsivas ao estresse oxidativo.
   O estresse oxidativo pode ser definido como um desequilíbrio entre a produção e o acúmulo de ROS no nível celular e a capacidade das células de inativá-los usando reações enzimáticas ou outras reações redox. O estresse oxidativo é o resultado da produção excessiva de ROS, que excede a capacidade do sistema de defesa antioxidante celular de removê-los efetivamente das células.
   Antioxidantes podem ser definidos como substâncias redutoras que oxidam, inibindo assim a oxidação de outro substrato. Por meio de um mecanismo mais complexo, eles têm um efeito cinético de desacelerar a reação de oxidação.

O ânion superóxido é considerado a molécula de radical livre primária formada em organismos vivos por meio de reações químicas e bioquímicas. O oxigênio molecular (O2) é convertido em água em nível mitocondrial na cadeia de transporte de elétrons. Uma pequena parte do O2 é transformada em O2•−, que por sua vez gera diferentes espécies reativas, como HO• e H2O2; estas produzem outras EROs ao interagir com várias moléculas orgânicas dentro do corpo. Frequentemente, os radicais superóxido não reagem diretamente com ácidos nucleicos, carboidratos ou polipeptídeos, determinando o surgimento de outras espécies reativas, levando a processos oxidativos. No corpo humano, os radicais livres superóxido são inativados sob a ação da enzima superóxido dismutase (SOD), sendo convertidos em H2O2 em um processo químico de duas fases.

O peróxido de hidrogênio é um produto metabólico regular no corpo humano. Quando em maiores quantidades, determina a produção de HO• por meio de reações do tipo Fenton.

Não é possível determinar as concentrações de H2O2 com precisão devido aos muitos fatores que causam variações. Ainda assim, os valores no sangue plasmático estão em torno de 1–5 µM. Baixas concentrações de H2O2 fazem parte de processos normais e adaptativos como resposta ao estresse. Por outro lado, altas concentrações estão incluídas no estresse oxidativo, determinando inflamações, senescência e até mesmo apoptose celular. Além disso, o H2O2 pode ser inativado no corpo humano por antioxidantes endógenos, como a catalase (CAT) e a glutationa (GSH), na presença de glutationa peroxidase (GPx).

O radical hidroxila representa um dos radicais livres mais importantes pertencentes às espécies de EROs. Este radical é extremamente reativo e é a principal causa da peroxidação lipídica. Uma das principais vias para gerar este radical no corpo humano é representada pelas reações de Fenton na presença de metais.

As EROs estão envolvidas em várias funções celulares fisiológicas, servindo como importantes mensageiros celulares na transdução de sinal normal, regulação gênica e ciclo celular. A sinalização celular induzida por EROs envolve dois mecanismos gerais: alterações no estado redox intracelular e modificação oxidativa de proteínas. As células respondem às EROs de diferentes maneiras, dependendo do estado redox. Sob condições fisiológicas, o aumento da produção de EROs desencadeia a defesa celular, e o mecanismo contra o estresse oxidativo é ativado removendo efetivamente as moléculas de EROs da célula.

Altas concentrações de EROs podem influenciar a indução ou agravamento de várias patologias (Figura 1), como hipertensão, doenças cardiovasculares, diabetes mellitus (DM) e suas complicações, síndrome metabólica, câncer, doenças neurodegenerativas ou mutações de DNA.

2.1. Antioxidantes
Os antioxidantes compreendem várias espécies que desempenham um papel vital na supressão e prevenção de radicais livres, bem como na neutralização de moléculas com potencial de se tornarem radicais livres. O corpo humano controla o nível oxidativo por meio de uma série de antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos.

2.1.1. Antioxidantes Enzimáticos

O sistema de defesa antioxidante celular enzimático inclui várias classes de enzimas, como SOD, CAT e GPx. As enzimas atuam especificamente eliminando ROS ou sinergicamente catalisando a regeneração de outros antioxidantes.

SOD é uma classe de enzimas que compreende três isoenzimas com localização em componentes extracelulares, mitocondriais ou citoplasmáticos. Elas foram encontradas em quantidades reduzidas no caso de KOA, especialmente as isoenzimas tipos 2 e 3. Elas têm um papel na conversão de O2•− em O2 e H2O2, enquanto níveis séricos mais elevados de SOD estão associados a uma menor taxa de mortalidade geral entre a população geriátrica feminina.

CAT é uma enzima antioxidante com diferentes localizações e um papel na catálise da dismutação de H2O2 em água e oxigênio. CAT desempenha um papel importante no metabolismo de H2O2 como um regulador chave na manutenção da homeostase redox celular. Estudos em animais de laboratório destacaram a função antioxidante da CAT, que aumentou a expectativa de vida e reduziu os processos de envelhecimento induzidos pelo estresse oxidativo. Paradoxalmente, no caso de pacientes com KOA, o nível sérico de CAT é alto. Ao correlacionar todas as evidências, pode-se afirmar que isso se deve ao papel protetor compensatório da CAT. Collins et al. confirmaram esses efeitos da CAT ao nível de condrócitos humanos e cartilagens de animais de laboratório. Seus estudos apresentaram uma expressão mitocondrial induzida por CAT ao mitigar a oxidação e hiperoxidação de peroxirredoxinas induzidas por ROS. A expressão direcionada de CAT mitocondrial tem um papel na diminuição de ROS, pois ajuda na sobrevivência celular e reduz a gravidade dos sintomas artríticos. Os efeitos induzidos por CAT incluíram redução da gravidade das alterações degenerativas e aumento da taxa de sobrevivência dos condrócitos.
GPx é uma enzima com papel importante na redução de H₂O₂ e peróxidos lipídicos. Essa enzima possui quatro isoformas com diferentes localizações. Assim, a GPx clássica é encontrada na maioria das células do corpo; a isoenzima gastrointestinal (GI-GPx) está localizada no trato gastrointestinal e forma uma barreira contra hidroperóxidos derivados da dieta. A GPx plasmática está localizada no plasma, e a GPx hidroperóxido de fosfolipídio está localizada nas mitocôndrias e é considerada uma enzima antioxidante universal que atua sobre lipídios e lipoproteínas danificados por radicais livres. As enzimas Prx têm um papel antioxidante em nível intracelular, regulando também eventos de sinalização redox. As enzimas Prx estão presentes em todos os tipos de tecidos, incluindo cartilagem, onde atuam como agentes de sinalização redox para proteínas-alvo contendo grupos tiol, com alta atividade contra H₂O₂. A Prx pode interromper a sinalização celular em idosos devido ao aumento da sensibilidade à hiperoxidação, inibindo sua função ao aumentar os níveis intracelulares de ROS. Em idosos, as isoformas 1–3 da Prx apresentam maior atividade em condrócitos sob condições de estresse oxidativo, em comparação com pessoas mais jovens. Esses desequilíbrios sugerem um fenótipo típico dos tecidos de pacientes geriátricos.
2.1.2. Antioxidantes Não Enzimáticos Compreendem Compostos como GSH, Carotenoides, Vitamina C, Vitamina E ou Coenzima Q10
GSH- é um antioxidante de fonte endógena; é um tripeptídeo composto por aminoácidos como glicina, ácido L-glutâmico ou L-cisteína. É encontrado intracelularmente nas mitocôndrias e peroxissomos e tem um papel na prevenção da degradação celular induzida por ROS, que pode eliminar por meio de reações enzimáticas ou não enzimáticas. Essas reações envolvem GPx, glutationa-S transferase (GST), glutationa redutase (GR) e modulações da estrutura terciária das proteínas. No citoplasma, a GSH está acoplada à SOD e garante a proteção das estruturas subcelulares contra o estresse oxidativo. As modificações nas concentrações de GSH levam à senescência celular e apoptose por meio de alterações em sua proliferação e nos processos de transcrição enzimática e desintoxicante.
Carotenoides são pigmentos terpenoides e são encontrados em vegetais, frutas, mariscos, ovos e carne. Eles são detectados no corpo humano, e as isoformas mais comuns são β-caroteno, α-caroteno, luteína ou licopeno. Os carotenoides têm efeitos antioxidantes e inibem a ativação do fator nuclear kappa-chain-enhancer de células B ativadas (NF-kB), interleucina (IL)-6 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). O β-caroteno reage com ROO•, OH• e O2•−. A vitamina C é um importante antioxidante não enzimático que ajuda a reduzir os danos dos radicais livres. Estudos recentes mostraram que a vitamina C pode ter efeitos benéficos em pacientes com osteoartrite de joelho (OAJ) inicial. Existem duas isoformas de transportadores de vitamina C que são dependentes de sódio. Ao nível das cartilagens articulares, o transportador 2 é principalmente expresso, o qual é significativamente alterado no grau III de OAJ, em comparação com o grau I de OAJ. A vitamina C também atua como modulador biológico em células imunes; está envolvida na síntese de colágeno e catecolaminas, e há evidências de que a administração de altas doses de vitamina C melhora a função corporal e a sobrevivência de pacientes criticamente enfermos. A vitamina E é um poderoso antioxidante que tem um papel potencial preventivo ou curativo na OAJ, devido às suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. A atividade antioxidante da vitamina E deve-se à liberação de hidrogênio do grupo hidroxila no anel cromanol. A vitamina E é um grupo de compostos, incluindo tocoferóis e tocotrienóis, com isoformas alfa, beta, gama e delta, das quais o alfa-tocoferol é o mais importante. O alfa-tocoferol pode ter efeitos tanto antioxidantes quanto pró-oxidantes quando presente em altas doses, agindo sobre a vitamina K ao nível ósseo e podendo bloquear outros tipos de isômeros da vitamina E. Estudos anteriores demonstraram que a atividade antioxidante do tocotrienol é superior à do alfa-tocoferol. A coenzima Q10 é uma coenzima para enzimas mitocondriais envolvidas na cadeia de transporte de elétrons e tem um papel na síntese de trifosfato de adenosina (ATP). Ela tem um efeito antioxidante ao inibir a peroxidação de lipoproteínas plasmáticas e lipídios das membranas celulares, mas seus efeitos anti-inflamatórios também foram destacados. Os efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios foram demonstrados em estudos com animais, quando foi observado que o estresse oxidativo foi reduzido e o escore histológico das cartilagens afetadas pela OAJ foi melhorado.
3. Implicação das ERO na Patogênese da OAJ
ROS são considerados fatores etiológicos chave envolvidos na patogênese de muitas doenças relacionadas ao envelhecimento. Um paciente geriátrico típico é caracterizado por um estado frágil com baixa reserva funcional; portanto, esses pacientes são mais propensos ao estresse oxidativo, fatores de estresse e inflamação. O impacto do envelhecimento na estrutura da cartilagem também é destacado pela aparência macroscópica do tecido entre indivíduos de várias idades. Embora ainda intacta e lisa em pacientes idosos, a cartilagem é fina e acastanhada. O acúmulo de produtos de degradação pode causar essa aparência e as alterações registradas nas funções dos condrócitos. Os fatores exógenos e endógenos aos quais o corpo humano é exposto ao longo do tempo agem sobre todos esses processos, levando a efeitos destrutivos que podem ou não ser remediados.
3.1. ROS, Envelhecimento e Inflamação na Patogênese da KOA
ROS podem afetar o sistema musculoesquelético, incluindo múltiplas estruturas celulares ao nível ósseo.
A fisiopatologia da KOA envolve processos inflamatórios e degenerativos relacionados ao estresse oxidativo. A inflamação sistêmica de baixo grau pode ser causada pelo envelhecimento e pode afetar a articulação do joelho, apoiando a inflamação local. Inflamação e estresse oxidativo são interdependentes e ativam as vias de transdução de sinal na cartilagem, produzindo uma alteração fenotípica caracterizada pela incapacidade dos condrócitos da KOA de manter a homeostase tecidual. As alterações inflamatórias diminuem o nível de enzimas antioxidantes em fluidos biológicos e na cartilagem e aumentam o nível de agentes oxidantes, afetando proteínas com papel na resistência estrutural. A Figura 2 sugere a relação de interdependência entre estresse oxidativo e inflamação, mostrando a sequência cíclica, na qual o estresse oxidativo e a inflamação sinovial se intensificam mutuamente.
ROS também são produzidos pelo grupo NOX, que compreende várias formas, como NOX1, NOX2, NOX3, NOX4 e NOX5. A sinalização de ROS mediada por NOX destaca uma isoforma específica dessa oxidase, nomeadamente NOX4, visando os condrócitos com um papel na via final padrão. ROS são fatores-chave na apoptose dos condrócitos porque podem induzir o aparecimento das outras. Sob condições normais, os produtos de ROS são utilizados nos condrócitos articulares para manter a homeostase da cartilagem, participando ativamente na sinalização intracelular. Por exemplo, em condrócitos humanos, o NOX produz O2•−, que gera ainda mais radicais H2O2 e HO•. Sob condições patológicas, os condrócitos produzem uma quantidade importante de espécies reativas, e o NOX induz a síntese de ROS no líquido sinovial, levando ao estresse oxidativo, contribuindo assim para a degradação da cartilagem. As principais ROS que afetam a cartilagem e são detectadas nos condrócitos são H2O2 e peroxinitrito. Nos condrócitos, o íon ferroso (Fe2+) e o H2O2 produzem HO•, que reage com os ácidos graxos insaturados dos lipídios da membrana, formando assim radicais lipídicos RO• e ROO•. As ROS são neutralizadas por sistemas de eliminação, a saber, SOD, CAT, GPx, GR e GSH, mas uma capacidade antioxidante limitada tem sido relatada na cartilagem humana com KOA e em modelos animais experimentais. Portanto, o estresse oxidativo leva a danos na membrana e nos ácidos nucleicos, bem como à degradação de componentes extracelulares, incluindo proteoglicanos, colágenos e destruição da cartilagem. Da mesma forma, estudos in vitro realizados em condrócitos bovinos sugeriram que o O2•− está envolvido no desenvolvimento de KOA induzido por carga. Os condrócitos são células das cartilagens, tecidos avasculares e sem inervação que permitem que o oxigênio se difunda para áreas superficiais, produzindo ROS. Em patologias como a KOA, que combinam estresse mecânico e inflamatório, bem como variações na pressão de oxigênio, os condrócitos produzem níveis muito mais elevados de ROS através do NADPH. As ROS apresentam efeitos inibitórios na síntese da cartilagem ao inibir a síntese de proteoglicanos pelo NO nas camadas superficial e profunda da cartilagem, e o H2O2 inibe sua síntese no interior dos condrócitos ao formar ATP e suprimir a fosforilação oxidativa mitocondrial.
O excesso de O2•− em condições de sobrecarga mecânica foi confirmado indiretamente por análises bioquímicas (citometria de fluxo) da cartilagem de pacientes com KOA. Assim, a correlação entre a diminuição da concentração de SOD e a degeneração da cartilagem na progressão da KOA foi destacada. Essas observações se correlacionam bem com a ideia geral de que enzimas antioxidantes, como SOD, CAT e GPx, apresentam níveis baixos em pacientes com KOA, sugerindo o papel crítico que as EROs e o estresse oxidativo desempenham nessa patologia. Portanto, quantidades reduzidas de enzimas antioxidantes determinam alto estresse oxidativo e metabólico para as cartilagens, em um nível onde, além de todas as alterações moleculares e funcionais, também são observadas mudanças na razão entre colágeno e proteoglicanos, favorecendo assim o início de alterações degenerativas. Além disso, com o envelhecimento, os condrócitos tornam-se mais sensíveis à ação das EROs, o que está associado a um aumento de mediadores inflamatórios no soro, impactando a matriz extracelular, produzindo senescência e apoptose dos condrócitos, e causando degeneração da cartilagem articular (Figura 3), esclerose subcondral e danos às estruturas meniscais e ligamentares. A presença de produtos de peroxidação lipídica no caso de KOA foi correlacionada com a ação das EROs. Assim, o nível de lipoproteína de baixa densidade oxidada (ox-LDL), derivados nitrados, nitrotirosina ou nitrito na cartilagem e nos fluidos biológicos evidencia a implicação das EROs. A patogênese da KOA depende extensivamente do coxim infrapatelar e dos meniscos. Foi relatado que, no caso da KOA, as células meniscais produzem níveis aumentados de sintases de óxido nítrico induzíveis (iNOS) e NO, enquanto a progressão da KOA é favorecida pelo coxim adiposo infrapatelar, conhecido como fonte de mediadores inflamatórios.

A Figura 3 apresenta os estágios da KOA entre idosos: o envelhecimento está correlacionado com os efeitos gerados pelo aumento do estado inflamatório e do estresse oxidativo. Tal estresse causa o início de disfunções mitocondriais e uma diminuição na síntese da matriz. Todas as alterações aceleram a senescência dos condrócitos, levando à apoptose, degeneração da cartilagem e início da KOA.
A suscetibilidade às alterações geradas pelas EROs é maior na camada superficial da cartilagem do joelho, que tem contato direto com o líquido sinovial contendo radicais livres e células inflamatórias. A ação prolongada das EROs, bem como a intensa atividade de fatores inflamatórios e mecânicos, modifica a estrutura das fibras de colágeno e causa o afinamento da camada de proteoglicanos. Além disso, alterações funcionais afetam as áreas mais profundas da cartilagem. Como resultado, os principais sintomas da OAJ consistem em dor e impotência funcional, em associação com alterações radiológicas. Vale mencionar aqui que as EROs têm implicações importantes na indução de um fenótipo secretor de senescência, resultando assim no suporte do estado inflamatório pelo aumento da produção de IL-1 e IL-6, ou metaloproteinases da matriz (MMPs).

O estresse oxidativo também induz a ativação da via NF-κB e a superprodução de MMPs, desencadeando assim danos ao DNA e senescência celular. Vários estudos demonstraram o papel central do NF-κB na patogênese da OAJ. A família de fatores de transcrição NF-κB tem um papel central não apenas nas respostas pró-inflamatórias relacionadas ao estresse dos condrócitos, mas também no controle de seu programa de diferenciação. O NF-κB é ativado pelo complexo signalossomo, um interruptor molecular controlado por duas quinases serina-treonina essenciais que podem remover os inibidores do NF-κB, os quais bloqueiam as atividades transcricionais do NF-κB: as quinases do inibidor do fator nuclear kappa-B (IKK) β e IKKα. A ativação anormal do NF-κB produziu a perda do estado de parada do crescimento dos condrócitos articulares, sendo acompanhada pela produção de mediadores pró-catabólicos. Entre esses mediadores estão incluídas as agrecanases e MMPs, que induzem a degradação da cartilagem, bem como as citocinas pró-inflamatórias. Além disso, a ativação contínua do NF-κB resulta na superexpressão e ativação de outros fatores de transcrição reguladores, perpetuando a doença OAJ por meio da modulação de mediadores inflamatórios e catabólicos, e ligando a conversão semelhante à hipertrófica com a inflamação. Juntas, essas redes de sinalização colaboram para ativar a expressão e atividade da MMP13 e facilitar a progressão dos condrócitos articulares normais para um fenótipo de OAJ semelhante ao hipertrófico, contribuindo assim também para o início e/ou progressão da OAJ.

3.2. EROs, Danos ao DNA Genômico e Mitocondrial, e Senescência Celular
O estresse oxidativo também afeta o DNA: acelera a senescência e estimula a ativação de cascatas de moléculas, gerando o início da apoptose celular. Os haplogrupos do DNA mitocondrial (mtDNA), que medeiam a produção de energia, o crescimento celular e a sinalização celular para vias moleculares, também foram associados a grupos populacionais específicos com alterações radiológicas da KOA, por exemplo, o haplogrupo H, ou menor nível de radicais livres e expressão de genes pró-apoptóticos no nível mitocondrial e, portanto, um menor grau de apoptose celular, como no caso do haplogrupo J. Essas diferentes formas de influenciar certas patologias são explicadas pelo fato de que os haplogrupos têm diferentes taxas de produção de ROS e energia. Por exemplo, no haplogrupo H, grandes quantidades de energia e ATP são produzidas, enquanto ocorre uma liberação excessiva de ROS e degenerescência celular.
Na KOA, os processos catabólicos são acentuados pela ação combinada do estresse oxidativo e do estado pró-inflamatório, e fatores mecânicos, acarretando altos níveis de ROS e baixas quantidades de antioxidantes. As baixas concentrações de antioxidantes amplificam a sinalização de ROS e favorecem a disfunção mitocondrial nos condrócitos. Essas alterações no nível mitocondrial ocorreram devido à síntese alterada de ATP e à diminuição de elétrons na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial. O aumento da concentração de ROS e o envelhecimento também são determinados por uma interrupção da sinalização celular no nível mitocondrial, acompanhada pela produção de disfunções celulares específicas e, às vezes, disfunções teciduais. Quando a homeostase está presente no nível dos tecidos ósseos, a diferenciação dos osteoblastos e a formação óssea são garantidas pelas mitocôndrias. O aumento na produção de ATP e o estresse mitocondrial induziram a atividade da isoforma 2 da SOD. Esta enzima antioxidante tem um papel na redução do estresse oxidativo, melhorando a diferenciação dos osteoblastos, a remodelação óssea e a regulação do estresse mitocondrial. Tal afirmação baseia-se na hipótese de que há um efeito direto de moléculas inflamatórias sobre mutações no DNA. O dano persistente ao mtDNA é reconhecido como uma marca registrada de doenças degenerativas crônicas. O dano ao mtDNA é considerado responsável pela senescência dos condrócitos da OA, que pode ser causada por um aumento na produção mitocondrial de ROS e encurtamento dos telômeros, que depende de fatores de estresse. Além disso, as ROS induzem perda de matriz, senescência prematura, disfunção mitocondrial, apoptose de condrócitos, células-tronco mesenquimais e perda de massa óssea subcondral. O efeito inibitório do estresse oxidativo na remodelação óssea foi revelado pelo baixo nível sérico de certos antioxidantes e pelo aumento na concentração de peróxidos lipídicos; esses níveis séricos específicos destacaram uma perturbação do equilíbrio redox, com efeitos prejudiciais das ROS sobre o DNA. As disfunções resultantes e a geração de citotoxicidade levam a níveis mais baixos de enzimas antioxidantes em fluidos biológicos e cartilagens, bem como a um aumento de marcadores oxidativos que afetam as proteínas que garantem a resistência estrutural. Portanto, assim como em outras patologias, na KOA, a correlação com biomarcadores moleculares é importante.
4. Marcadores de Estresse Oxidativo em Idosos com KOA
Os biomarcadores devem atender a certos critérios para serem utilizados na prática médica. Eles devem permitir fácil amostragem e ser reprodutíveis. Ao mesmo tempo, devem ter especificidade diagnóstica e prognóstica e ser capazes de se correlacionar com a gravidade da patologia para avaliar a eficácia do tratamento. Embora sejam realizadas múltiplas determinações de marcadores de estresse oxidativo e estado antioxidante, a dosagem em grandes grupos de pacientes é necessária para validação clínica e diagnóstica. Como o estresse oxidativo caracteriza diversas patologias, é vital realizar uma seleção direcionada de biomarcadores de acordo com cada doença. Os biomarcadores de estresse oxidativo ou os marcadores antioxidantes podem ser medidos em amostras de sangue, urina ou saliva, bem como no ar exalado, por diferentes métodos analíticos.

A peroxidação lipídica envolve alterações na composição e estrutura das células, com efeitos adversos em sua função. A membrana lipídica é afetada pelo estresse oxidativo relacionado ao envelhecimento. Existem dois tipos conhecidos de peróxidos lipídicos: endoperóxidos e hidroperóxidos. Eles geram produtos aldeídicos, como o malondialdeído (MDA). Tais produtos têm efeitos destrutivos sobre a matriz extracelular, componentes celulares e, implicitamente, sobre as proteínas e o DNA, produzindo também outros metabólitos, como o 4-hidroxinonenal (4-HNE), F2-isoprostanos (F2-IsoPs), acroleína, hexanoil-lisina ou ox-LDL. Após injeção local de 4-HNE em animais, foram observadas alterações macroscópicas e microscópicas na cartilagem articular e aumento das concentrações de marcadores inflamatórios. A determinação dos marcadores de peroxidação lipídica pode ser realizada utilizando cromatografia, espectrometria de massas (MS) ou análise de absorção espectrofotométrica. Esses são procedimentos sensíveis que garantem o monitoramento de múltiplas reações, mantendo a estabilidade do analito e de certas espécies isotópicas.
O MDA é um aldeído tóxico e é usado como biomarcador de peroxidação lipídica. Existem vários métodos extremamente precisos de análise, como cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa e o método espectrofotométrico modificado com ácido 2-tiobarbitúrico. A dosagem pode ser realizada em plasma humano por derivatização com 2,4-dinitrofenil-hidrazina, e os resultados podem ser usados para avaliar a carbonilação de proteínas, ou a oxidação de lipídios e proteínas. O MDA apresenta valores elevados na OAJ, tendo efeitos sobre a degradação e oxidação do colágeno na cartilagem. Assim, Gavriilidis et al. observaram um aumento significativo de 6,5% nos valores de MDA em pacientes com OAJ, em comparação com um grupo controle. Níveis elevados de MDA também foram associados a outras condições, como doenças pulmonares. A análise comparativa de certos tipos de radicais livres presentes no plasma e no líquido sinovial de pacientes com OAJ e um grupo controle mostrou valores plasmáticos significativamente mais altos para o grupo teste. Entre os pacientes com OAJ, o MDA foi registrado em quantidades substancialmente maiores no plasma e no líquido sinovial. Além disso, alterações graves nos graus III e IV da OAJ, de acordo com o sistema de classificação radiológica de Kellgren–Lawrence (KL), foram correlacionadas com altos níveis séricos de radicais livres e MDA. De acordo com os pesquisadores, níveis relativamente baixos de MDA em certos grupos da população geriátrica podem indicar a presença de um componente genético com efeito protetor contra o estresse oxidativo. Em relação à administração de certos antioxidantes exógenos, a concentração de MDA pode ser reduzida por extratos de cúrcuma, açafrão-da-terra e gengibre.

A MPO é uma hemoperoxidase pró-inflamatória expressa em linfócitos, leucócitos ou neutrófilos, e é liberada após a desgranulação celular. Também gera ERO durante a fagocitose em resposta a ataques microbianos. No entanto, em processos de desgranulação descontrolados, pode causar danos teciduais e agravar a inflamação mesmo na ausência de processos infecciosos. Pode ser usada como uma medição indireta de biomarcadores ou para avaliar biomarcadores específicos da MPO, como clorotirosina, sulfonamida de glutationa ou lipídios clorados. As patologias geriátricas que podem ser associadas a altas concentrações de MPO incluem OAJ, DM, doenças hepáticas ou cardiovasculares.
Isoprostanos (IsoPs) são gerados pela peroxidação de ácidos graxos poli-insaturados. A espécie F2-IsoPs é a mais comum, derivada do ácido araquidônico, e pode ser usada como mediador do estresse oxidativo ou biomarcador não enzimático da peroxidação lipídica endógena. Concentrações elevadas de IsoPs foram detectadas no soro, líquido sinovial e biópsia da membrana sinovial em pacientes com KOA ou lesões meniscais e do ligamento cruzado. As determinações podem ser realizadas a partir de amostras de plasma, saliva, líquido cefalorraquidiano ou vários tipos de tecido, por métodos de cromatografia gasosa-espectrometria de massa (GC-MS). Níveis diminuídos de F2-IsoPs estão associados à administração de vitamina C e ao consumo de frutas ricas em antioxidantes.

A carbonila de proteínas pode ser usada como marcador de oxidação proteica, sendo o processo de carbonilação irreversível e gerando alterações no DNA e nas atividades enzimáticas dos fatores de transcrição. A concentração sérica de proteínas carboniladas se correlaciona negativamente com os níveis de albumina, uma molécula extracelular conhecida como proteína de fase aguda positiva. Tal correlação reflete o fato de que um baixo nível de albumina sérica sinaliza a presença de inflamação e estresse oxidativo. Níveis elevados de proteínas carboniladas foram detectados em múltiplas patologias, como DM, artrite reumatoide, insuficiência renal crônica ou sepse.

As alterações gênicas induzidas por ROS são lesões pré-mutagênicas, e a guanina tem a maior predisposição à oxidação do genoma. A oxidação da base guanina resulta em 7,8-diidro-8-oxoguanina, que é considerada um biomarcador de dano oxidativo ao DNA. As mutações no DNA, com seus efeitos sobre proteínas e expressão gênica, têm sido consideradas uma das principais causas do envelhecimento. Essas alterações estão associadas à diminuição da função das células B, como observado na cartilagem afetada pela OA, no nível neuronal em idosos, ou no músculo esquelético, onde aproximadamente 13 mutações somáticas por genoma foram registradas anualmente. No entanto, não há evidência direta para atribuir o processo de envelhecimento às mutações no DNA.

O excesso de ROS causa a oxidação do DNA, e os nucleosídeos oxidados são excretados na urina, de modo que a taxa global de oxidação do DNA pode ser obtida de forma não invasiva. As medições também podem ser feitas a partir de sangue periférico, mas esse tipo de amostragem apresenta alguns inconvenientes, por exemplo, maior tempo de trabalho, ou possíveis danos às amostras quando armazenadas inadequadamente. Novas tecnologias permitiram o desenvolvimento de métodos de investigação que possibilitam a dosagem de sangue capilar.

Na prática médica, a análise da capacidade antioxidante total (TAC) ou a medição de seus marcadores enzimáticos ou não enzimáticos é comumente utilizada. A avaliação do estado redox também pode incluir marcadores antioxidantes que podem ser enzimáticos, como SOD, CAT, GPx e TAC, ou não enzimáticos, como coenzima Q10, GSH, retinoides, transferrina, ceruloplasmina, carotenoides, vitamina E, vitamina C, albumina e ácido úrico.
TAC é um biomarcador utilizado para avaliar o potencial antioxidante do corpo. No entanto, como as atividades enzimáticas são excluídas e, portanto, a determinação é apenas parcial, o termo capacidade antioxidante não enzimática (NEAC) pode ser mais apropriado. Sua determinação é de real interesse na prática médica; portanto, vários métodos de investigação foram desenvolvidos. A análise pode ser realizada a partir de diferentes tipos de fluidos biológicos, como sangue periférico, saliva ou urina. Como patologias existentes podem influenciar os valores do trato respiratório ou urinário, a análise de urina e saliva deve considerar os fatores de influência. Um nível ideal de NEAC foi correlacionado com menor risco de eventos coronarianos e redução de alterações degenerativas na cartilagem do joelho.
A SOD pode ser usada como marcador da capacidade enzimática antioxidante. Segundo Koike et al., essa enzima se correlacionou com baixos níveis de fluido sinovial em pacientes com KOA. Essas observações podem indicar que, como a atividade da SOD não é influenciada pela idade, suas correções no nível articular poderiam retardar a progressão da OA. Durante suas investigações, Fernandez-Moreno et al. encontraram valores elevados de SOD2 em casos de KOA KL IV. Os pesquisadores explicaram os achados através de um mecanismo compensatório do corpo para lidar com concentrações aumentadas de ERO. Esses resultados destacam a importância de correlacionar as concentrações de ERO, determinadas usando marcadores de estresse oxidativo, com a TAC, sendo a aplicabilidade clínica dessa avaliação de real interesse para KOA em pacientes geriátricos.
A CAT é uma enzima com importante papel antioxidante, cujos benefícios nos condrócitos foram comprovados pela redução dos níveis de ERO, redução da apoptose induzida por TNF-α e remodelação fisiológica da cartilagem.
A GPx é uma enzima que pode reduzir grandes quantidades de radical hidroperóxido. Os níveis séricos de GPx são medidos para avaliar o estado oxidativo do corpo. A KOA está correlacionada com níveis baixos de GPx, o que pode ser um efeito colateral induzido por altas doses de anti-inflamatórios não esteroidais. Além disso, a razão GSH/dissulfeto de glutationa (GSSG) permite a avaliação do estresse oxidativo.
A pesquisa em camundongos para avaliar alterações na cartilagem na OA utilizando a partição de equilíbrio de um agente de contraste iônico por microtomografia computadorizada focal, em correlação com a quantificação e caracterização de ERO por imagem de fluorescência in vivo, revelou a presença de maiores quantidades de ERO no primeiro dia após a indução experimental de KOA. O baixo nível de enzimas antioxidantes, especialmente SOD e GPx, foi correlacionado por Paździor et al. com alterações de imagem na KOA, que foram observadas usando radiologia convencional, ultrassonografias ou tomografia computadorizada, ao investigar pacientes idosas do sexo feminino.
As proteínas S-glutationiladas são proteínas oxidadas que caracterizam a inflamação crônica e induzem alterações do estresse metabólico em monócitos e macrófagos. Elas também estão associadas ao envelhecimento, DM, câncer ou doenças renais.
Marcadores não enzimáticos também foram estudados no contexto da KOA: vitamina E, vitamina C e coenzima Q10. Por exemplo, a vitamina E é um poderoso antioxidante de origem vegetal. Concentrações mais baixas de vitamina E no soro ou líquido sinovial foram detectadas em pacientes com KOA, em comparação com pessoas saudáveis. Acredita-se que a vitamina E alivia o estresse oxidativo e a inflamação articular ao retardar a progressão da KOA. Em um estudo de coorte observacional longitudinal prospectivo, o aumento do nível de vitamina C sérica foi associado a melhor capacidade funcional e menos dor na articulação do joelho. As vitaminas E e C, MDA e 8-hidroxi-2-desoxiguanosina-marcador de DNA oxidado podem ser usados como biomarcadores em outras patologias, além da KOA, quando concentrações baixas de vitamina E e C e altos níveis de MDA e 8-hidroxi-2-desoxiguanosina foram detectados. A objetivação dos efeitos da vitamina E na KOA, por meio de testes realizados em animais de laboratório, consistiu na diminuição de TNF-α e IL-6. Além disso, outros marcadores inflamatórios na KOA são representados por TNF-α e IL-1β, IL-6, IL-15, IL-17 e IL-18, com um efeito consecutivamente crescente das MMPs. Um processo inflamatório reduz a concentração de antioxidantes e aumenta o estresse oxidativo. Ao mesmo tempo, tais alterações resultam em uma diminuição na síntese de colágeno tipo II e na aceleração da senescência dos condrócitos. Nesses processos, produtos de degradação específicos induzem alterações nas propriedades da cartilagem, com produção excessiva de MMPs e citocinas, levando assim a alterações degenerativas.
A coenzima Q10 diminuiu a intensidade da dor e a degeneração da cartilagem e reduziu os níveis de MMPs, IL-6, IL-15 e nitrotirosina.
5. Os Efeitos dos Antioxidantes na KOA
5.1. Antioxidantes e Seu Metabolismo
Considerando que a superprodução de ROS leva ao surgimento do estresse oxidativo, que desempenha um papel nos mecanismos de envelhecimento e na patogênese de muitos distúrbios entre a população geriátrica, restaurar o equilíbrio redox é de importância essencial. Uma redução na concentração de espécies oxidantes pode ser alcançada pelo uso de antioxidantes. O corpo humano controla o nível oxidativo por meio de uma série de antioxidantes endógenos, enzimáticos ou não enzimáticos, como as vitaminas. As enzimas atuam especificamente eliminando ROS ou sinergicamente catalisando a regeneração de outros antioxidantes (por exemplo, a GR que regenera a GSH). Na natureza, existe um número significativo de antioxidantes de origem vegetal, como ácidos fenólicos, flavonoides, carotenoides e vitaminas, que poderiam ser usados para restaurar o equilíbrio oxidante-antioxidante. Além dos antioxidantes naturais, os sintéticos têm desempenhado um papel cada vez mais significativo na terapia moderna. Nesse contexto, as nanotecnologias têm implicações consideráveis em todas as áreas da medicina, definindo assim um novo domínio: a nanomedicina. Nesse contexto, especialistas sintetizaram vetores magnéticos para a entrega direcionada de antioxidantes.
Com base nos estudos que revelaram a ação benéfica dos antioxidantes da dieta no alívio dos sintomas da OAJ, foram desenvolvidas terapias baseadas em antioxidantes para restaurar o equilíbrio oxidativo. Embora existam publicações que garantam o efeito benéfico de um tratamento adjuvante com antioxidantes naturais, para sua correta avaliação, deve-se considerar que as propriedades in vivo dos antioxidantes exógenos dependem crucialmente de sua estabilidade. O fator chave é a via das transformações metabólicas, considerando que o fígado e o trato gastrointestinal geram metabólitos com propriedades semelhantes ou diferentes das dos antioxidantes originais. Portanto, é vital conhecer a conversão metabólica dos antioxidantes naturais para estabelecer a oportunidade de sua aplicação na terapia adjuvante. Deve-se notar que alguns antioxidantes naturais apresentam solubilidade reduzida em água e baixa biodisponibilidade. A dificuldade de atravessar membranas lipídicas reduz a eficácia dos antioxidantes solúveis em água. Todas essas características condicionam a administração de antioxidantes em altas doses para uma eficiência satisfatória. Alguns autores observaram que o tratamento para OAJ é recomendado para ser administrado diretamente na cápsula sinovial, sendo a localização dos tecidos afetados uma vantagem nesse aspecto, embora essa prática às vezes tenha mostrado uma penetração fraca na cartilagem. Recentemente, a nanotecnologia tem oferecido soluções para superar algumas das deficiências discutidas acima. Nos últimos anos, nanosistemas funcionais de óxidos metálicos foram desenvolvidos para transportar agentes antioxidantes naturais ou sintéticos. Os nanosistemas mais eficientes foram compostos por nanopartículas macias, como micelas poliméricas, nanoemulsões e vesículas lipídicas.

Embora os estudos mostrem os mecanismos de ação molecular no nível celular dos antioxidantes exógenos e seu comportamento interativo ou sinérgico em relação aos antioxidantes endógenos, observamos que todos os mecanismos discutidos, desde a introdução dos antioxidantes no corpo até a entrega ao tecido alvo, ainda estão em debate, carecendo de dados concretos. Nesse contexto, é insuficientemente documentado como o antioxidante atua no nível molecular na área do joelho quando o tratamento da OAJ com antioxidantes exógenos é proposto. Consequentemente, é complicado, ou quase impossível, estabelecer uma via metabólica desde a ingestão de antioxidantes exógenos até o local de ação representado pelo joelho. Dada a existência de muitas publicações na área, selecionamos alguns antioxidantes com efeitos benéficos no alívio da OA, a fim de analisar como eles são metabolizados no corpo humano e quais são os fatores-chave que condicionam a melhora da patologia.
Flavonoides encontrados em vegetais na forma glicosilada são comumente listados como antioxidantes em nossa dieta. Em um estágio metabólico inicial, os flavonoides são desglicosilados e, em seguida, são O-metilados no grupo catecol no fígado e no intestino delgado.
As mudanças das moléculas antioxidantes podem ser ainda mais drásticas porque, no interior do cólon, os flavonoides podem sofrer processos destrutivos em nível molecular, transformando-se em moléculas menores com estrutura fenólica. Um dos representantes flavonoide mais importantes, a quercetina, causa o aparecimento de derivados metabólicos com propriedades antioxidantes. Morand et al. mostraram que, no plasma, a maioria dos metabólitos da quercetina consiste em quercetina-4’-O-sulfato, ou 3’-O-metil quercetina, e outros derivados com propriedades antioxidantes. Os autores destacaram que seus efeitos benéficos dependem fortemente do consumo regular de plantas contendo polifenóis, pois seus efeitos diminuem drasticamente nas primeiras 20 horas após a ingestão. Os efeitos da quercetina nas alterações da OAJ foram avaliados em estudos com animais e evidenciaram um aumento na concentração de SOD e nos inibidores teciduais de MMPs da degradação da matriz extracelular da cartilagem.
O resveratrol é um antioxidante polifenólico encontrado em amendoins, uvas e chás. O resveratrol sofre transformações radicais no corpo humano no trato gastrointestinal, levando a diferentes produtos distribuídos em vários órgãos. Springer e Moco delineiam eloquentemente a complexidade das transformações do resveratrol. O composto sofre sulfatação e glucuronidação no intestino delgado, enquanto no intestino grosso é metabolizado por microrganismos, resultando em diidroresveratrol, lunularina e 3,4’-diidroxi-transstilbeno. O resveratrol também pode ser metabolizado no fígado e nos rins. Além disso, os autores realizaram um extenso ensaio, no qual apresentaram uma lista de metabólitos do resveratrol correlacionados com sua presença em órgãos: trans-resveratrol-4’-O-glucuronídeos, trans-resveratrol-3-O-sulfato, diidroresveratrol-glucuronídeo-sulfato, diidroresveratrol-glucuronídeo-sulfato e muitos outros.
O ácido clorogênico é um antioxidante encontrado em maiores quantidades nos grãos de café. Estudos mostraram que o ácido clorogênico é estável nos fluidos gástricos. Embora o metabolismo do ácido clorogênico seja extremamente complexo, sendo o número de derivados resultantes relativamente alto, seus processos metabólicos foram revisados de forma eficiente. Nesse contexto, Farah e Duarte propuseram um esquema conciso para a via metabólica dos ácidos clorogênicos, destacando os intermediários e produtos finais com propriedades antioxidantes, como ácido cafeico, vanilina, ácido siríngico, ácido protocatecuico e outros, para ilustrar as vias de reação complexas.
A oleuropeína é um polifenol encontrado em azeitonas e, em maior quantidade, nas folhas de oliveira. Bock e colaboradores quantificaram a biodisponibilidade e o metabolismo da oleuropeína e do hidroxitirosol em voluntários humanos que receberam extrato de folha de oliveira em diversas formulações. A análise por EM da urina e do plasma mostrou distribuições diferentes nos dois fluidos, dependendo da formulação dos conjugados de oleuropeína e hidroxitirosol (sulfatados e glicuronidados) como parte da transformação da oleuropeína. O metabólito hidroxitirosol glicuronidado é um captador de radicais livres cinco vezes mais eficiente que o hidroxitirosol. A oleuropeína demonstrou alta estabilidade durante a digestão, enquanto sua forma glicosilada atinge o cólon e é transformada em uma ampla gama de produtos devido à fermentação microbiana, principalmente em sua forma desglicosilada e hidroxitirosol. Alguns derivados metabólicos urinários da oleuropeína foram destacados, como a aglicona da oleuropeína, hidroxitirosol, álcool homovanílico e um isômero do álcool homovanílico. Embora existam muitos dados publicados, a oleuropeína é insuficientemente estudada em termos de metabólitos encontrados em vários órgãos do corpo humano.
As catequinas são polifenóis encontrados em quantidades significativas no chá verde (Camellia sinensis), que possuem propriedades antioxidantes. As catequinas são estáveis o suficiente para serem excretadas nas fezes, mas a maioria sofre reações de conjugação (formação de glicuronídeos e sulfatos). Alguns estudos metabólicos mostraram que a epigalocatequina-3-galato pode se acumular no sangue em uma concentração suficientemente alta para exercer atividade antioxidante. Os produtos metabólicos das catequinas incluem glicuronídeos, conjugados de sulfato e metabólitos metilados, a maioria dos quais é metabolizada no fígado e no intestino delgado. As catequinas sofrem transformações extensas no cólon devido à ação de micróbios, levando a polifenóis simples.
Curcumina tem sido usada no estudo e tratamento de doenças clínicas devido às suas propriedades farmacológicas. Embora a suplementação oral de curcumina tenha demonstrado eficácia terapêutica em muitos estudos clínicos, suas propriedades são contrabalançadas por redução da biodisponibilidade, baixa absorção, metabolismo rápido e eliminação. Essas deficiências podem ser evitadas usando várias formulações medicamentosas. O metabolismo da curcumina ocorre por oxidação, clivagem, conjugação e redução. Está comprovado que a curcumina é rapidamente metabolizada em estado de cultura celular e in vivo, principalmente por redução e conjugação. A curcumina é conjugada para produzir glicuronídeos e sulfatos de curcumina ou é reduzida a hexa-hidrocurcumina no fígado ou intestinos. A administração intraperitoneal ou sistêmica reduz a curcumina a tetra-hidrocurcumina, hexa-hidrocurcumina e octa-hidrocurcumina. A curcumina tem estabilidade limitada e pode degradar-se em condições fisiológicas. Os produtos de degradação foram identificados como trans-6-(40-hidroxi-30-metoxifenil)-2,4-dioxo-5-hexenal, ácido ferúlico, feruloilmetano e vanilina. Alguns dos produtos de degradação da curcumina, como o ácido ferúlico ou a vanilina, podem estar associados à atividade antioxidante.
Na Tabela 1, os efeitos dos antioxidantes mencionados no contexto da KOA e as características dos estudos realizados para determinar sua potencial ação condroprotetora e anti-inflamatória estão resumidos.
5.2. Administração de Antioxidantes na KOA
Atualmente, os dados fornecidos por testes in vitro e in vivo e a associação entre antioxidantes exógenos e seus metabólitos nos efeitos terapêuticos gerados tornaram os antioxidantes um tópico quente de pesquisa. Apesar da estrutura fenólica que permitiu a elucidação dos mecanismos redox dos polifenóis, a correlação direta do efeito antioxidante com os efeitos benéficos na KOA através de seus metabólitos é extremamente deficiente. Melhor documentada por estudos in vivo de—KOA é a série de efeitos que os antioxidantes exógenos podem causar. Consequentemente, os resultados mostram que os antioxidantes exógenos contribuem para o controle da dor na KOA, melhorando a função física das articulações do joelho. Todas essas observações corroboram a conclusão de que os antioxidantes exógenos são bons candidatos para tratamento adjuvante ou como estruturas químicas que podem inspirar o design de novos medicamentos.
Várias ROS foram identificadas como relevantes na KOA, sendo assim alvos potenciais para fins de prevenção e/ou terapêuticos. Nesse sentido, uma grande quantidade de pesquisas foi realizada, resultando em descobertas empolgantes, mas sem serem sistematizadas.
Como o nível de ROS é alto no contexto da OAJ, recomenda-se seguir uma dieta rica em frutas e vegetais com função antioxidante ou tomar suplementos nutricionais que fornecem enzimas e vitaminas, que podem ter um efeito preventivo. Efeitos antioxidantes resultando em benefícios para o sistema ósseo têm sido atribuídos a extratos de sálvia, que ajudam na diferenciação osteoblástica, e ao chá verde.

Juntamente com um papel protetor, uma redução mínima na intensidade da dor e melhora da função articular foram associadas ao consumo de morangos, especialmente em pacientes obesos com OAJ. Morangos, semelhantes a outras frutas vermelhas, possuem propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias devido ao seu conteúdo de polifenóis, e os efeitos foram apoiados por análise bioquímica de marcadores inflamatórios, que apresentam concentrações menores quando se consomem morangos por períodos mais prolongados. Além disso, os mesmos efeitos acompanhados de redução do edema e da destruição articular são observados no consumo de framboesas e mirtilos ou de produtos que contêm resveratrol. Os efeitos do resveratrol derivado de plantas levam principalmente à redução da inflamação dos condrócitos, que é produzida pela IL-1, e à progressão limitada da OAJ, conforme demonstrado em estudos com animais de laboratório.

Os benefícios para a saúde das propriedades antioxidantes dos flavonoides e polifenóis residem em seus efeitos protetores contra doenças cardiovasculares, DM, câncer e na diminuição da inflamação crônica, o que incentivou a análise de seus efeitos em relação à OAJ. O suco de romã tem um papel antioxidante e efeitos benéficos para pacientes com OAJ, melhorando os escores de dor e a qualidade de vida. Esses benefícios à saúde foram demonstrados por análises bioquímicas, que revelaram níveis diminuídos de MMPs e níveis aumentados de GPx.

As sementes de gergelim também possuem atividade antioxidante significativa, pois contêm quantidades importantes de compostos fenólicos. Produtos de sementes de gergelim têm efeitos antioxidantes diminuindo os valores séricos de MDA—um produto de degradação da oxidação lipídica. A principal ação dos compostos do gergelim é reduzir os níveis de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL) e diminuir o estresse oxidativo em pacientes com OAJ. Efeitos semelhantes foram observados em pessoas com sobrepeso que tomam suplementos alimentares com alho ou com óleo de abacate e soja. Os óleos de soja e abacate contêm campesterol, fitoesteróis, β-sitosterol, estigmasterol, ácidos graxos e vitaminas lipossolúveis, que apresentam propriedades anticatabólicas, com um papel na prevenção da destruição da cartilagem através da inibição da atividade celular envolvida nesse processo e estimulando a produção de colágeno. Esse comportamento revela o papel condroprotetor de tais suplementos, pois sua redução da rigidez articular e efeitos analgésicos foram clinicamente demonstrados.
A dieta mediterrânea tem sido muito apreciada por sua inclusão de muitos alimentos que contêm antioxidantes. Em idosos que seguem uma dieta mediterrânea, as formas sintomáticas de osteoartrite do joelho (OAJ) e a dor foram consideradas muito menores, enquanto combinar uma dieta que incluía azeite de oliva extravirgem com exercícios mostrou-se uma combinação benéfica para cartilagens e articulações. O azeite de oliva é rico em polifenóis ativos, como oleuropeína, tirosol, hidroxitirosol e oleocantal, com importantes propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, sendo um candidato importante na prevenção de alterações degenerativas. Os efeitos da oleuropeína na OAJ também foram estudados em associação com curcumina ou rutina (um glicosídeo encontrado em frutas cítricas). Danos articulares menos graves e marcadores reduzidos de inflamação e de degradação da cartilagem, como agregados ou prostaglandina E2, foram correlacionados com sua ação antioxidante combinada. No entanto, nenhuma combinação desses compostos conseguiu reduzir os níveis séricos de colágeno nitrado (marcador de degradação da cartilagem). Nesse sentido, deve-se mencionar a ampla revisão sobre possíveis estratégias de tratamento antioxidante para OAJ realizada por Deligiannidou et al.

Semelhante ao sulfato de condroitina e glucosamina, alguns suplementos alimentares também podem retardar a progressão da OAJ. Estes são glicosaminoglicanos sintetizados por condrócitos e células sinoviais, que fazem parte do líquido sinovial e da matriz extracelular. Para ingestão exógena, o sulfato de glucosamina pode ser extraído de crustáceos e o sulfato de condroitina da cartilagem animal. A suplementação com sulfato de condroitina não animal em pacientes obesos com OAJ também melhorou a função do joelho e a inflamação. Quando altas concentrações de sulfato de glucosamina são atingidas no organismo, ele atua inibindo a IL-1, que participa da destruição tecidual e da inflamação. Estudos in vitro comprovaram que o cloridrato de glucosamina apresenta um efeito sequestrador pronunciado sobre O2•− e HO•. As propriedades antioxidantes da condroitina foram estudadas, tanto in vitro quanto in vivo. O mecanismo antioxidante proposto envolve a quelação de Fe2+ e íon cúprico (Cu2+), que, como mencionado anteriormente, são responsáveis pela geração de EROs. Além disso, foi demonstrado que o sulfato de condroitina-4 apresenta maior atividade antioxidante do que o sulfato de condroitina-6. A administração de glucosamina em determinadas fórmulas ajuda a controlar melhor a dor, comparável ao efeito de medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais, retardando a progressão da patologia e diminuindo a necessidade de realizar artroplastias, mesmo alguns anos após a interrupção do tratamento.
Ervas e até mesmo especiarias podem ter efeitos analgésicos ou melhorar as funções articulares, conforme destacado por alguns dados revisados ou estudos multicêntricos. A administração oral dessas plantas em doses específicas levou à diminuição dos níveis séricos de MDA, proteína oligomérica da matriz cartilaginosa, MPO e IL-1β. Por outro lado, resultou em níveis mais elevados de SOD. Além dos alimentos de origem vegetal que têm um papel benéfico no equilíbrio do estresse oxidativo, peptídeos antioxidantes de ovos atuam preventivamente nesse sentido, inativando ROS, eliminando radicais livres, reduzindo hidroperóxidos e quelando os íons pró-oxidativos de metais de transição.

Até o momento, são conhecidas 710 proteínas antioxidantes; a maioria (458) provém de eucariotos, 221 são originárias de bactérias, 28 de arqueias e três são virais. Outras perspectivas para o desenvolvimento de opções terapêuticas são oferecidas pela expressão heteróloga aprimorada de enzimas antioxidantes derivadas de fungos, que são termoestáveis. Estas foram chamadas de termozimas e podem ser ativas em temperaturas entre 60 e 125 °C. Além disso, adaptam-se facilmente a variações de pH e possuem oligômeros compactos, maior resistência ao estresse e longevidade.

O mecanismo de proteção contra ROS induzidas por H2O2 em condrócitos humanos também pode ser proporcionado pela delfinidina. Este antioxidante pode ter potencial terapêutico para a KOA ao ativar a autofagia citoprotetora.

Além disso, a abordagem que envolve dietoterapia com alimentos que possuem efeitos antioxidantes e o monitoramento do estado redox por meio dos níveis de biomarcadores também é importante no caso de outras patologias, com alta prevalência em pacientes geriátricos.

6. Conclusões

A KOA é uma patologia crônica multifatorial, predominantemente característica de adultos mais velhos. É um problema significativo de saúde pública para o qual apenas terapia sintomática está disponível.

A presente revisão enfatiza a importância da análise do equilíbrio redox. Assim, novas perspectivas terapêuticas individualizadas estão sendo desenvolvidas para reduzir os níveis de estresse oxidativo no corpo humano, em correlação com as dosagens séricas de marcadores antioxidantes e oxidativos para manter o equilíbrio redox.

Elucidar os mecanismos de geração de estresse oxidativo e o mecanismo de ação de vários antioxidantes abre muitas possibilidades na prevenção e tratamento de doenças associadas ao estresse oxidativo, especialmente em pacientes geriátricos, sendo a KOA apenas uma das muitas patologias associadas a ele.

Esta revisão destaca a importância das espécies redox e seu desequilíbrio, que pode desencadear estresse oxidativo, gerando doenças específicas. Novas abordagens terapêuticas para doenças associadas ao estresse oxidativo também são revisadas. Vale mencionar que os benefícios específicos de uma dieta rica em antioxidantes devem ser avaliados de forma criteriosa e sistemática. Pode fornecer uma maneira fácil e econômica de tratar a KOA.
A confiabilidade da presente revisão baseia-se na precisão dos estudos analisados. Houve alguns relatos de ensaios clínicos randomizados mal controlados, sem qualquer identificação ou isolamento individual dos compostos eficazes, bem como falta de uniformidade no diagnóstico. Tais problemas geram as limitações da revisão atual, decorrentes da falta de análise combinada ou meta-análise. A revisão enfatiza a necessidade de estudos clínicos randomizados de alta qualidade, utilizando indivíduos adequados com relatos de desfechos padronizados.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Conceptualização, E.M.C., N.B.T. e E.E.T.; metodologia, V.M., e A.F.; validação, E.E.T., K.S., I.I., V.A. e C.M.; análise formal, N.B.T. e A.F.; investigação, N.B.T., I.I., E.M.C. e E.E.T.; recursos, E.M.C., K.S., V.M., A.F. e E.E.T.; redação—preparação do rascunho original, E.M.C., N.B.T., A.F. e V.M.; redação—revisão e edição, E.E.T., N.B.T., A.F. e K.S.; supervisão, V.A. e E.M.C. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
Os autores reconhecem e agradecem o apoio financeiro de uma bolsa do Ministério da Pesquisa e Inovação, CNCS—UEFISCDI, projeto número PN-III-P4-ID-PCCF-2016-0050, dentro do PNCDI III.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Abreviações
4-HNE 4-hidroxinonenal ATP trifosfato de adenosina CAT catalase DM diabetes mellitus F2-IsoPs isoprostanos GC-MS cromatografia gasosa-espectrometria de massas GI-GPx isoenzima GPx gastrointestinal GPx glutationa peroxidase GR glutationa redutase GSH glutationa GSSG dissulfeto de glutationa GST glutationa S-transferase IKK cinase do inibidor do fator nuclear kappa-B IL interleucina IsoPs isoprostanos KL sistema de classificação radiológica de Kellgren–Lawrence KOA osteoartrite de joelho LDL lipoproteína de baixa densidade MDA malondialdeído MMPs metaloproteinases da matriz MPO mieloperoxidase MS espectrometria de massas mtDNA DNA mitocondrial NADPH fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida e adenina NEAC capacidade antioxidante não enzimática NF-κB fator nuclear kappa-light-chain-enhancer de células B ativadas NOX oxidase do fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida e adenina OA osteoartrite ox-LDL lipoproteína de baixa densidade oxidada Prx peroxirredoxinas ROS espécies reativas de oxigênio SOD enzima superóxido dismutase TAC capacidade antioxidante total TNF-α fator de necrose tumoral alfa
Referências
O custo econômico global da osteoartrite: Como o Reino Unido se compara
A fraqueza do músculo quadríceps influencia o padrão de marcha em mulheres com osteoartrite de joelho
Risco ao longo da vida e idade no diagnóstico de osteoartrite de joelho sintomática nos EUA
Estamos todos em busca de soluções: Um estudo qualitativo do manejo dos sintomas do joelho
A osteoartrite do joelho duplicou em prevalência desde meados do século XX
Demanda futura de pacientes jovens por artroplastia primária e de revisão: projeções nacionais de 2010 a 2030
A carga projetada de artroplastia total primária de joelho e quadril para osteoartrite na Austrália até o ano de 2030
Impacto atual e futuro da osteoartrite na saúde: um estudo populacional com projeções até o ano de 2032
Estratégias para a prevenção da osteoartrite do joelho
Fisiologia e fisiopatologia do estresse nitrosativo e oxidativo na destruição articular osteoartrítica
Carbonilas excitadas em tripleto e formação de oxigênio singlete durante reação radicalar oxidativa na pele
Estresse oxidativo, envelhecimento e doenças
A xantina oxidase é hiperativa na distrofia muscular de Duchenne
Espécies reativas de oxigênio, envelhecimento e homeostase da cartilagem articular
Homeostase das espécies reativas de oxigênio (ERO) e regulação redox na sinalização celular
Estresse oxidativo: um conceito em biologia redox e medicina
A importância dos antioxidantes que desempenham papel na resposta celular contra o estresse oxidativo/nitrosativo: estado atual
Formação mitocondrial de espécies reativas de oxigênio
Oxidação de sistemas biológicos: fenômenos de estresse oxidativo, antioxidantes, reações redox e métodos para sua quantificação
Mecanismos químicos e moleculares dos antioxidantes: abordagens experimentais e sistemas modelo
Peróxido de hidrogênio como molécula central de sinalização redox no estresse oxidativo fisiológico: eustresse oxidativo
Qual é a concentração de peróxido de hidrogênio no sangue e no plasma?
Radical hidroxila e seus removedores na saúde e na doença
Sinalização de ERO/estresse oxidativo na osteoartrite
Espécies Reativas de Oxigênio: Condutoras de Processos Fisiológicos e Patológicos
Estresse oxidativo e inflamação na patogênese da osteoartrite: papel dos polifenóis
Estresse oxidativo e hipertensão: possibilidade de terapia da hipertensão com antioxidantes
Efeitos do REDOX na regulação e tratamento de doenças cardiovasculares metabólicas e inflamatórias
Estresse oxidativo aplicado no Diabetes Mellitus - um novo paradigma
Tratamento farmacológico atual da neuropatia diabética dolorosa: uma revisão narrativa
Breve visão geral sobre a abordagem metabolômica para estudar a fisiopatologia do estresse oxidativo no câncer
Estresse oxidativo na doença de Parkinson: benefícios potenciais da suplementação antioxidante
Assinaturas mutacionais do estresse redox no DNA de fita simples de levedura e do envelhecimento no DNA mitocondrial humano compartilham uma característica comum
Antioxidantes de primeira linha - superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GPX): seu papel fundamental em toda a rede de defesa antioxidante
Scott, J.L.; et al. Regulação negativa da superóxido dismutase na progressão da osteoartrite e doença em estágio terminal
Uma pequena molécula promove a geração de matriz extracelular da cartilagem e inibe o desenvolvimento da osteoartrite
Associações entre superóxido dismutase, malondialdeído e mortalidade por todas as causas em idosos: um estudo de coorte baseado na comunidade
Catalase e seus mistérios
O estresse oxidativo promove a hiperoxidação da peroxirredoxina e atenua a sinalização pró-sobrevivência em condrócitos envelhecidos
Equilíbrio oxidativo na profilaxia de alterações articulares degenerativas: Uma análise da atividade pré e pós-operatória de enzimas antioxidantes em pacientes com osteoartrite de quadril e joelho
As glutationa peroxidases
Funções tecido-específicas de glutationa peroxidases individuais
Peroxirredoxina-2 e STAT3 formam uma rede de transferência redox para a sinalização de H2O2
Homeostase e funções da glutationa: Alvos potenciais para intervenções médicas
O papel dos antioxidantes na química do estresse oxidativo: Uma revisão
Como as enzimas antioxidantes glutationa e o status antioxidante total respondem à exposição à poluição do ar?
Ações dos carotenoides e sua relação com a saúde e a doença
Química dos radicais carotenoides e propriedades antioxidantes/pró-oxidantes
A vitamina C pode ajudar a reduzir os sintomas artríticos do joelho. Avaliação de resultados da terapia nutracêutica
Análise comparativa do transportador de vitamina C dependente de sódio 2 em tecidos humanos de osteoartrite grau 1 e grau 3
Vitamina C em pacientes críticos—indicações e controvérsias
O papel da vitamina E na prevenção e tratamento da osteoartrite - uma revisão das evidências atuais
Terapia com vitamina E além do câncer: Tocoferol versus tocotrienol
Tocotrienóis, a vitamina E do século 21: Seu potencial contra o câncer e outras doenças crônicas
Os efeitos do α-tocoferol no osso: Uma faca de dois gumes?
O tocotrienol oferece melhor proteção do que o tocoferol contra danos induzidos por radicais livres no osso de rato
O tocotrienol de palma exerceu melhores atividades antioxidantes no osso do que o alfa-tocoferol
Funções da coenzima Q10 na inflamação e na expressão gênica
A coenzima Q10 melhora a dor e a degradação da cartilagem em um modelo de osteoartrite em ratos, regulando o óxido nítrico e citocinas inflamatórias
Associação entre marcadores inflamatórios e fragilidade em homens idosos institucionalizados
Características anatômicas microscópicas e macroscópicas na cartilagem do joelho saudável e osteoartrítica
Mudanças oxidativas e vias de sinalização são fundamentais para iniciar alterações relacionadas à idade na cartilagem articular
Condrosenescence: Definição, características marcantes e papel potencial na patogênese da osteoartrite
O paradoxo do oxigênio, o paradoxo francês e as doenças relacionadas à idade
A osteoartrite é uma doença mecânica ou inflamatória?
Redefinindo a inflamação crônica no envelhecimento e nas doenças relacionadas à idade: Proposta do conceito de senoinflamação
Efeitos da perda de gordura total e regional na PCR e IL-6 plasmáticas em adultos mais velhos com sobrepeso e obesidade e com osteoartrite do joelho
Novos protagonistas na interseção da perda da parada maturacional dos condrócitos, estresse oxidativo, senescência e inflamação de baixo grau na osteoartrite
Fisiopatologia da osteoartrite: Efeitos canônicos NF-κB/IKKβ-dependentes e independentes de quinase da IKKα na degradação da cartilagem e diferenciação de condrócitos
NADPH oxidase em lesão cerebral e doenças neurodegenerativas
Envolvimento das espécies reativas de oxigênio e da NADPH oxidase 4 na osteoartrite
A atividade da NAD(P)H oxidase Nox4 em condrócitos é tanto induzível quanto envolvida na expressão de colagenase
Nox, espécies reativas de oxigênio e regulação do destino celular vascular
Oxigênio e espécies reativas de oxigênio na degradação da cartilagem: Amigos ou inimigos?
A produção de radicais de oxigênio mediada pela NADPH oxidase determina a morte de condrócitos e regula parcialmente a degradação da matriz cartilaginosa mediada por metaloproteinases durante artrite por complexos imunes estimulada por interferon-γ
O estresse mecânico e a síntese de ATP são acoplados por oxidantes mitocondriais na cartilagem articular
Papel do óxido nítrico, das espécies reativas de oxigênio e da p38 MAP quinase na regulação da apoptose de condrócitos humanos
A avaliação do estresse oxidativo na osteoartrite
Efeitos do óxido nítrico na migração, adesão e montagem do citoesqueleto de condrócitos
A fosforilação oxidativa mitocondrial é um regulador downstream dos efeitos do óxido nítrico na síntese e mineralização da matriz de condrócitos
A sobrecarga mecânica causa desequilíbrio do superóxido mitocondrial e da SOD2 em condrócitos, resultando em degeneração da cartilagem
Atividade da paraoxonase-1 e status oxidativo em pacientes com osteoartrite de joelho e sua relação com parâmetros radiológicos e clínicos
Aumento do estresse oxidativo e sua relação com o metabolismo do colágeno na osteoartrite de joelho
Peroxidação lipídica e enzimas antioxidantes no líquido sinovial de pacientes com osteoartrite primária e secundária da articulação do joelho
Estresse oxidativo, autofagia, alterações epigenéticas e regulação por miRNAs como potenciais alvos terapêuticos na osteoartrite
Consequências das modificações metabólicas e oxidativas do tecido cartilaginoso
Osteoartrite: Uma doença da articulação como órgão
Níveis de óxido nítrico no líquido sinovial de pacientes com osteoartrite de joelho
A 3-nitrotirosina plasmática é um biomarcador em modelos animais de artrite: Dissecção farmacológica do papel da iNOS na doença
O óxido nítrico inibe a autofagia por meio da supressão de JNK em células meniscais
Um novo protagonista na osteoartrite de joelho: O coxim adiposo infrapatelar
O que há de novo na patogênese da osteoartrite?
A epidemiologia da osteoartrite
Senescência celular no envelhecimento e na osteoartrite
Variantes do DNA mitocondrial medeiam a produção de energia e os níveis de expressão dos genes CFH, C3 e EFEMP1: Implicações para a degeneração macular relacionada à idade
Haplogrupos do DNA mitocondrial influenciam o risco de osteoartrite de joelho incidente nas coortes OAI e CHECK. Uma meta-análise e estudo funcional
O papel da biomecânica e da inflamação na lesão e reparo da cartilagem
Função das ROS na sinalização redox e no estresse oxidativo
A disfunção mitocondrial na osteoartrite está associada à regulação negativa da superóxido dismutase 2
Efeito da disfunção mitocondrial dos condrócitos na degeneração da cartilagem: Uma possível via para a patologia da osteoartrite no nível subcelular
SIRT3/SOD2 mantém a diferenciação de osteoblastos e a formação óssea regulando o estresse mitocondrial
Crosstalk entre dano ao DNA e inflamação nas múltiplas etapas da carcinogênese
Dano ao DNA em telômeros e mitocôndrias durante a senescência celular: Existe uma conexão?
Senescência celular: Um desafio na engenharia e regeneração da cartilagem
Biologia básica do envelhecimento esquelético: Papel das vias de resposta ao estresse
O impacto do estresse oxidativo no sistema ósseo em resposta ao ambiente espacial especial
De parâmetros laboratoriais clássicos a novos biomarcadores para o diagnóstico de trombose venosa
Relevância clínica de biomarcadores de estresse oxidativo
Estresse oxidativo em doenças neurodegenerativas
Efeito da coenzima Q10 nos biomarcadores de estresse oxidativo e função cardíaca em pacientes em hemodiálise: O ensaio de biomarcadores CoQ10
Radicais livres e antioxidantes na espondilite anquilosante
Utilidade de biomarcadores para o diagnóstico de doença arterial periférica na prática clínica real: Um estudo prospectivo
8-hidroxi-2-desoxiguanosina salivar, malondialdeído, vitamina C e vitamina E em pré-câncer e câncer oral: Valor diagnóstico e mecanismo de ação dos radicais livres
Aumento de 8-Isoprostano exalado e Interleucina-6 em pacientes com infecção por Helicobacter pylori
A criopreservação afeta o estresse oxidativo induzido por ROS e a resposta antioxidante em mudas de Arabidopsis
Peroxidação lipídica na morte celular
Uma visão geral do papel do 4-hidroxinonenal derivado da peroxidação lipídica na osteoartrite
Novas evidências implicando o 4-hidroxinonenal na patogênese da osteoartrite in vivo
Desenvolvimento, validação e aplicações biomédicas de técnicas de GC-MS e GC-MS/MS com diluição isotópica estável para malondialdeído circulante (MDA) após derivatização com brometo de pentafluorobenzila: MDA como biomarcador de estresse oxidativo e sua relação com 1
Uma revisão dos métodos analíticos que medem o status de oxidação lipídica em alimentos: Uma tarefa desafiadora
Processo de peroxidação lipídica em carnes e produtos cárneos: Um estudo comparativo da determinação de malondialdeído entre o método espectrofotométrico modificado com ácido 2-tiobarbitúrico e a cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa
Análise de malondialdeído em amostras de plasma humano através de derivatização com 2,4-dinitrofenilhidrazina por microextração líquido-líquido dispersiva assistida por ultrassom com abordagem GC-FID
Quantificação não invasiva do biomarcador malondialdeído no condensado do ar exalado humano usando nanohíbrido orgânico-inorgânico automontado: Uma nova plataforma para diagnóstico precoce de doença pulmonar
Estresse oxidativo, vitamina E e capacidade antioxidante na osteoartrite do joelho
Associações entre biomarcadores redox específicos e idade em uma grande coorte europeia: O Projeto MARK-AGE
Mitigação do estresse oxidativo sistêmico por curcuminoides na osteoartrite: Resultados de um ensaio clínico randomizado
Perfis fenólicos, atividades antioxidantes e antiproliferativas do açafrão-da-terra (Curcuma Longa)
Efeito Protetor do Extrato de Gengibre (Zingiber officinale Roscoe) contra o Estresse Oxidativo e a Apoptose Mitocondrial Induzidos pela Interleucina-1β em Condrócitos Cultivados
Mieloperoxidase como um biomarcador ativo de doenças: Perspectivas bioquímicas e patológicas recentes
Medindo alvejante de cloro em biologia e medicina
Um suposto papel condroprotetor da IL-1β e MPO no tratamento fitoterápico da osteoartrite experimental
Mieloperoxidase, um possível biomarcador para o diagnóstico precoce de disfunção diastólica cardíaca com fração de ejeção preservada
Cromatografia líquida de ultra alto desempenho acoplada à espectrometria de massas em tandem para determinação de biomarcadores de peroxidação lipídica em amostras de soro de recém-nascidos
2º. Os isoprostanos - 25 anos depois
Biomarcadores de peroxidação lipídica para avaliação do estresse oxidativo na distrofia neuroaxonal equina
O papel do estresse oxidativo e nitrosativo na patologia da osteoartrite: Novos biomarcadores candidatos para quantificação de alterações degenerativas na articulação do joelho
Minimizando a elevação artificial de produtos de peroxidação lipídica (F2-isoprostanos) no plasma durante a coleta e armazenamento
A suplementação de vitamina C diminui o biomarcador de estresse oxidativo f2-isoprostanos no plasma de não fumantes expostos à fumaça ambiental do tabaco
A suplementação de um mês rica em antocianinas de morango melhora o risco cardiovascular, marcadores de estresse oxidativo e ativação plaquetária em humanos
Papel da carbonilação de proteínas na perda de massa muscular esquelética associada a condições crônicas
Os níveis séricos de carbonila proteica, um marcador de estresse oxidativo, estão associados à sobrecarga hídrica, sarcopenia e mortalidade em pacientes em hemodiálise
Estresse oxidativo mediado por proteínas em pacientes com diabetes e sua neuropatia associada: Correlação com carbonilação de proteínas e marcadores de atividade da doença
Carbonilas proteicas e tióis proteicos na artrite reumatoide
Concentração de carbonila proteica como biomarcador para desenvolvimento e mortalidade na lesão renal aguda induzida por sepse
O papel da 8-oxoguanina DNA glicosilase-1 na inflamação
O sequenciamento de genoma completo de célula única revela o panorama funcional das mutações somáticas em linfócitos B ao longo da vida humana
Metilação do DNA na osteoartrite
Diferentes taxas e mecanismos mutacionais em células humanas na pré-gastrulação e neurogênese
A mutagênese somática em células satélite está associada ao envelhecimento do músculo esquelético humano
Medindo o envelhecimento biológico em humanos: Uma busca
Marcadores urinários de oxidação de ácidos nucleicos e câncer no diabetes tipo 2
Método simplificado para coleta, armazenamento e análise do ensaio cometa de danos ao DNA em sangue total
Haplogrupos de DNA mitocondrial (mtDNA) e níveis séricos de enzimas antioxidantes em pacientes com osteoartrite
Medição e significado clínico de biomarcadores de estresse oxidativo em humanos
Efeito de alimentos e bebidas de origem vegetal na capacidade antioxidante não enzimática do plasma em humanos: Uma meta-análise
Capacidade antioxidante total salivar e urinária como biomarcadores de estresse oxidativo em humanos
Ensaios de capacidade antioxidante não enzimática: Limitações do uso em biomedicina
Avaliação da capacidade antioxidante in vitro e in vivo
Capacidade antioxidante não enzimática da dieta e o risco de infarto do miocárdio: Coorte Nacional Sueca de Março
Estado oxidante e antioxidante na doença arterial coronariana
O valor da relação oxidante total sérico para antioxidante como biomarcador de osteoartrite do joelho
A atividade da superóxido dismutase é significativamente menor na cartilagem osteoartrítica em estágio final do que na cartilagem não osteoartrítica
A catalase aumenta a viabilidade de condrócitos humanos em cultura reduzindo espécies reativas de oxigênio e neutralizando a apoptose induzida pelo fator de necrose tumoral-α
Medição de malondialdeído, glutationa e glutationa peroxidase em pacientes com LES
Atividade da glutationa peroxidase no sangue em pacientes com osteoartrite tratados com oxicams
Razões GSSG/GSH em hepatócitos criopreservados de ratos e humanos como biomarcador de estresse oxidativo induzido por drogas
Imagem quantitativa da morfologia da cartilagem e osso, espécies reativas de oxigênio e vascularização em um modelo roedor de osteoartrite
O estresse oxidativo em pacientes com osteoartrite do joelho. Uma tentativa de avaliação de possíveis efeitos compensatórios que ocorrem no desenvolvimento da doença
A S-Glutationalilação de proteínas medeia as respostas dos macrófagos a sinais metabólicos do ambiente extracelular
Vitamina C e D dietéticas e suplementares na gravidade dos sintomas e função física na osteoartrite do joelho
O impacto dos antioxidantes na inflamação e marcadores de estresse oxidativo em modelo de osteoartrite em ratos: Insights de microscopia eletrônica de varredura
O papel das citocinas inflamatórias e anti-inflamatórias na patogênese da osteoartrite
O resveratrol interfere na interação parácrina pró-inflamatória induzida por IL1-β entre condrócitos primários e macrófagos
Benefícios dos suplementos antioxidantes para osteoartrite do joelho: Fundamentação e realidade
Antioxidantes naturais em alimentos e plantas medicinais: Extração, avaliação e recursos
Nanomedicina programada de liberação de ROS/CO para terapia quimiodinâmica-gasosa sinérgica do câncer
Atividade antioxidante in vitro e in vivo dos novos nanoconjugados magnéticos de óxido de cério
Rumo à terapia antioxidante na Osteoartrite: Contribuição da nanotecnologia
Administração intra-articular de fármacos para doenças artríticas: O valor de estratégias de liberação prolongada e direcionamento
Terapias intra-articulares para osteoartrite
Complexos magnéticos multifuncionais com propriedades de eliminação de radicais
Nanopartículas poliméricas de curcumina ativáveis por ácido como agentes terapêuticos para osteoartrite
Potencial anti-osteoartrite dos óleos essenciais de hortelã-pimenta e alecrim em forma de nanoemulsão: Evidências comportamentais, bioquímicas e histopatológicas
Vesículas de fosfolipídios em meios para estudos tribológicos em direção à osteoartrite
Glicosídeos de flavonoides e isoflavonas da dieta são hidrolisados pelo sítio da lactase da lactase floricina hidrolase
O intestino delgado pode tanto absorver quanto glucuronidar flavonoides luminais
Absorção, metabolismo e biodisponibilidade dos flavonoides
Epicatequina e catequina são O-metiladas e glucuronidadas no intestino delgado
Derivados da quercetina são descojugados e convertidos em ácidos hidroxifenilacéticos, mas não metilados pela flora fecal humana in vitro
Metabólitos da quercetina inibem a peroxidação lipídica induzida por íons cobre no plasma de ratos
Efeito inibitório dos metabólitos da quercetina e seus derivados relacionados na peroxidação lipídica induzida por íons cobre em lipoproteínas de baixa densidade humanas
Identificação do 3-O-beta-D-glucuronídeo de quercetina como um metabólito antioxidante no plasma de ratos após administração oral de quercetina
Metabólitos plasmáticos da quercetina e suas propriedades antioxidantes
Preparação quimioenzimática e propriedades biofísicas da quercetina sulfatada
A quercetina é recuperada no plasma humano como derivados conjugados que retêm propriedades antioxidantes
Efeitos protetores da quercetina contra inflamação e estresse oxidativo em um modelo de osteoartrite do joelho em coelhos
Resveratrol e seus metabólitos humanos—efeitos na saúde metabólica e na obesidade
Ácido clorogênico e ácido cafeico são absorvidos em humanos
Biodisponibilidade e metabolismo dos ácidos clorogênicos (ácidos acil-quínicos) em humanos
Café na saúde e prevenção de doenças
Absorção e metabolismo humanos da oleuropeína e do hidroxitirosol ingeridos como extrato de folha de oliveira (Olea europaea L.)
Caracterização estrutural dos metabólitos do hidroxitirosol, o principal componente fenólico do azeite de oliva, em ratos
Absorção e metabolismo diferenciais do hidroxitirosol e seus precursores oleuropeína e secoiridoides
Impacto da composição da microbiota intestinal no início e progressão de doenças crônicas não transmissíveis
Metabolismo microbiano fecal de compostos fenólicos do azeite de oliva: abordagens in vitro e in vivo
Um suplemento alimentar à base de oleuropeína melhora a funcionalidade articular em idosos com dor elevada no joelho
Absorção, metabolismo e efeitos antioxidantes da catequina do chá em humanos
Farmacocinética das catequinas do chá após ingestão de chá verde e (-)-epigalocatequina-3-galato por humanos
Método analítico para medição de catequinas do chá em plasma humano por extração em fase sólida e HPLC com detecção eletroquímica
Metabolismo das catequinas do chá verde
A curcumina inibe a proliferação de células sinoviais por meio da regulação negativa da expressão da metaloproteinase de matriz-3 na osteoartrite
Curcumina dietética: correlação entre biodisponibilidade e potencial para a saúde
Metabólitos redutivos da curcumina e seus efeitos terapêuticos
Curcumina: um novo paradigma e oportunidade terapêutica para o tratamento da osteoartrite: Curcumina para o manejo da osteoartrite
A oleuropeína inibe a expressão de mediadores inflamatórios induzida por IL-1β ao suprimir a ativação de NF-κB e MAPKs em condrócitos humanos de osteoartrite
Efeito do resveratrol na proteção da cartilagem e inibição da apoptose na osteoartrite experimental de coelho
Efeito protetor do resveratrol contra a resposta inflamatória induzida por IL-1β em condrócitos osteoartríticos humanos parcialmente via via de sinalização TLR4/MyD88/NF-κB: Um “estudo in vitro”
Efeitos antiartríticos do ácido clorogênico em condrócitos de coelho induzidos por interleucina-1β e em um modelo de osteoartrite de coelho
A epigalocatequina-3-galato do polifenol do chá verde inibe a atividade e expressão de ciclooxigenase-2 e óxido nítrico sintase-2 induzidas por IL-1β em condrócitos humanos
Efeitos da glicosamina, condroitina ou placebo em pacientes com osteoartrite do quadril ou joelho: Metanálise em rede
O sulfato de glicosamina prescrito é eficaz na osteoartrite do joelho
Uso do sulfato de glicosamina e retardo da progressão da osteoartrite do joelho: Um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego de 3 anos
Efeitos inibidores da punicalagina de Punica granatum contra osteoartrite induzida por colagenase tipo II
O ácido rosmarínico regula negativamente a expressão de NO e PGE2 via via MAPK em condrócitos de rato
Atividade citoprotetora de antioxidantes naturais e sintéticos
Desvendando o Papel dos Produtos Naturais no Manejo da Osteoartrite – Uma Visão Geral
O tanshinol atenua os efeitos deletérios do estresse oxidativo na diferenciação osteoblástica via sinalização Wnt/FoxO3a
O extrato de chá verde (GTE) melhora a diferenciação em osteoblastos humanos durante o estresse oxidativo
Morangos diminuem os níveis circulantes de fator de necrose tumoral e peróxidos lipídicos em adultos obesos com osteoartrite do joelho
Caracterização química de um extrato de fruta de framboesa vermelha e avaliação de seus efeitos farmacológicos em modelos experimentais de inflamação aguda e artrite induzida por colágeno
Efeitos protetores de um extrato de mirtilo na inflamação aguda e artrite induzida por colágeno em ratos
Quão eficiente é o resveratrol como antioxidante da dieta mediterrânea, em relação às alterações durante o processo de envelhecimento?
A injeção intra-articular de resveratrol previne a progressão da osteoartrite em um modelo de camundongo ativando SIRT1 e, assim, silenciando HIF-2α
Flavonoides do vinho na saúde e prevenção de doenças
Atividade antioxidante e antitumoral de uma fração polifenólica bioativa isolada do processo de fermentação
Efeitos protetores dos polifenóis da dieta na rigidez arterial
Flavonoides como moduladores de citocinas: Uma possível terapia para doenças relacionadas à inflamação
O efeito do suco de romã nos sinais clínicos, metaloproteinases da matriz e estado antioxidante em pacientes com osteoartrite do joelho
Efeitos da suplementação com sementes de gergelim no perfil lipídico e biomarcadores de estresse oxidativo em pacientes com osteoartrite do joelho
O efeito de um suplemento de alho nas adipocitocinas pró-inflamatórias, resistina e fator de necrose tumoral alfa, e na gravidade da dor, em mulheres com sobrepeso ou obesas com osteoartrite do joelho
Manejo da osteoartrite com extrato de abacate/soja não saponificável
Dieta mediterrânea e desfechos da osteoartrite de joelho: Um estudo de coorte longitudinal
Dieta de azeite de oliva extravirgem e atividade física leve previnem a degeneração da cartilagem em um modelo de osteoartrite: Um estudo in vivo e in vitro sobre a expressão de lubrificina
Extrato de folha de oliveira previne a degeneração da cartilagem na osteoartrite de camundongos STR/ort
O consumo de oleuropeína ou rutina diminui o desenvolvimento espontâneo de osteoartrite no porquinho-da-índia Hartley
Nutrição, osteoartrite e metabolismo da cartilagem
Situação atual dos 10 principais nutracêuticos usados para osteoartrite de joelho na Índia
Efetividade de curto e longo prazo da suplementação com sulfato de condroitina não animal sobre inflamação, estresse oxidativo e estado funcional em indivíduos obesos com osteoartrite de joelho moderada antes e após estresse físico: Um estudo randomizado, duplo-cego
A atividade antioxidante do cloridrato de glucosamina in vitro
Sulfato de condroitina: Propriedades antioxidantes e efeitos benéficos
Sulfato de condroitina-4 inibe a translocação de NF-kB e a ativação de caspase na artrite induzida por colágeno em camundongos
Atividade antioxidante do sulfato de condroitina
Uma revisão da glucosamina para osteoartrite de joelho: Por que o sulfato de glucosamina cristalino patenteado deve ser diferenciado de outras glucosaminas para maximizar os resultados clínicos
Eficácia e segurança de extratos de Curcuma domestica comparados com ibuprofeno em pacientes com osteoartrite de joelho: Um estudo multicêntrico
Propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias de hidrolisados de membrana vitelina de ovo de galinha
AOD: O banco de dados de proteínas antioxidantes
Evolução molecular paralela de catalases e superóxido dismutases - foco em genomas fúngicos termofílicos
Melhorias de enzimas termofílicas: Das modificações genéticas às aplicações
Efeitos citoprotetores da delfinidina para condrócitos humanos contra o estresse oxidativo através da ativação da autofagia
Correlação entre análise de composição corporal e marcadores nutricionais bioquímicos em pacientes em hemodiálise de manutenção com doença hepática crônica
Representação esquemática das EROs e seus efeitos.
Estresse oxidativo e inflamação: ciclo recíproco de causa e efeito.
O mecanismo fisiopatológico da KOA induzida por EROs.
Antioxidantes e seu efeito na KOA.
Antioxidante Tipo de Estudo Dosagem/Tempo Amostras/Analitos Estudados Efeito Ref. Quercetina Modelo animal (coelho) 48 indivíduos/16 controles 25 mg/kg 4 semanas soro, líquido sinovial e tecido sinovial SOD TIMP-1 MMP-13 ↗ SOD e TIMP-1 ↘ MMP-13 ↗ degeneração da OA ↘ degradação da cartilagem Extrato de folha de oliveira padronizado para teor de oleuropeína In vivo, Ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico 124 indivíduos/doença leve 50 mg 6 meses soro Coll2-1 NO2 MPO Osteocalcina -nenhuma alteração significativa nos biomarcadores inflamatórios e de remodelação da cartilagem para OA de baixa a moderada -nenhuma alteração significativa nos biomarcadores inflamatórios e de remodelação da cartilagem Oleuropeína In vitro Condrócitos humanos 10, 50, 100 µM/2 h cultura de condrócitos COX-2 iNOS NO PGE2 MMP-1, MMP-13 ↘ produção de NO ↘ produção de PGE2 ↘ COX-2 ↘ iNOS ↘ MMP-1 ↘ MMP-13 ↘ ADAMTS-5 Suprime a ativação de NF-κB, MAPK Curcumina Modelo animal (camundongo) líquido sinovial das articulações do joelho 30 indivíduos/15 controles 40 μmol/L/72 h líquido sinovial MMP-13 ↘ MMP-13 - alivia a inflamação da osteoartrite Resveratrol Modelo animal (coelho) 50, 20 e 10 μmol/kg/2 semanas secções de cartilagem (côndilo medial) líquido sinovial NO ↘ NO - o efeito protetor aumentou com o aumento da dose Resveratrol Estudo clínico 30 pacientes com OA do joelho condrócitos articulares humanos (coletados de pacientes com osteoartrite) 6.25–200 µM cultura de condrócitos TLR4 IL-1β produtos -baixas concentrações (até 25 µM) promoveram proliferação celular, enquanto uma concentração mais alta (50–200 µM) não teve efeito -inibição da via de sinalização TLR4/MyD88/NF-κB Ácido clorogênico Modelo animal (coelho) Injeção local 16 indivíduos/4 controles 20 μM/6 semanas transecção do ligamento cruzado anterior MMP-1, MMP-3, MMP-13, TIMP-1 ↗ TIMP-1 ↘ MMP-1 ↘ MMP-3 ↘ MMP-13 Polifenol do chá verde epigalocatequina 3-galato In vitro Cartilagem OA humana 200 μM/24 h Cartilagem OA COX-2 iNOS NO PGE2 ↘ COX-2 ↘ iNOS inibe a produção de NO e PGE2 Glucosamina condroitina Metanálise em rede sobre ensaios extremamente diferentes Modelo bayesiano 10 ensaios/3803 pacientes 0.500 mg/3 vezes ao dia intensidade da dor. -na largura mínima do espaço articular -nenhuma diminuição significativa na dor articular -nenhum impacto mensurável no estreitamento do espaço articular Sulfato de glucosamina (cristalino) Ensaio randomizado de longo prazo, controlado por placebo 202 pacientes 1.5 g/dia 3 anos intensidade da dor.
mudança na largura mínima do espaço articular -redução significativa das alterações da estrutura articular-melhora clinicamente relevante da dor Extrato de romã (flavonoides e polifenóis) Modelo animal (rato) 0,50 mg/kg28 dias cultura de condrócitosColagenase Tipo IIPGE2IL-1β -efeitos inibitórios da punicalagina contra a Colagenase Tipo II,-inibir a produção de PGE2, ↘ IL-1β,-efeitos condroprotetores: ↘ MMPs, ↘ IL, e ↘ PGs. Ácido rosmarínico (RosA, polifenol solúvel em água, isolado de Rosmarinus officinalis. Modelo animal (rato) condrócitos foram expostos a RosA (10, 50, 100 µM) por 1 h Cartilagem OA - cultura de condrócitosIL-1βMMP-1MMP-3MMP-13PGE2iNOSCOX-2 -inibiu a expressão gênica induzida por IL-1β de MMP-1, MMP-3 e MMP-13 de forma dose-dependente. ↘ MMP-1, MMP-3 e MMP-13 em condrócitos,↗ colágeno tipo II, sulfato de proteoglicano e produção de PGE2, inibiu a expressão proteica de iNOS e COX-2 em condrócitos.
ADAMTS-5: ADAM metalopeptidase com motivo de trombospondina tipo 5; Coll2-1NO2- biomarcador de degradação da cartilagem; COX-2-ciclooxigenase-2; IL: interleucina; IL-1β-Interleucina-1 beta; iNOS: sintase induzível de óxido nítrico; MAPK: proteína quinase ativada por mitógeno; MMPs: metaloproteinases da matriz (1, 3 ou 13); MKK3-proteína quinase ativada por mitógeno-3; MyD88-Proteína de resposta primária de diferenciação mieloide; NO: óxido nítrico; NF-κB: fator nuclear kappa ativador de células B; PGs—prostaglandinas; PGE2-prostaglandina E2; RosA- Ácido rosmarínico; SOD: superóxido dismutase; TIMP-1-inibidor tecidual de metaloproteinases-1; TLR4—receptor do tipo Toll 4. Ambas as setas usadas são símbolos para aumento e, respectivamente, para diminuição.