pmid: "35740018"
title: "Foco na Contribuição do Estresse Oxidativo no Envelhecimento da Pele."
authors: "Papaccio F, D Arino A, Caputo S, Bellei B"
journal: "Antioxidants (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2022 Jun 06"
doi: "10.3390/antiox11061121"
source: "PMC Full Text"
Foco na Contribuição do Estresse Oxidativo no Envelhecimento da Pele.
Autores
Papaccio F, D Arino A, Caputo S, Bellei B
Periodico
Antioxidants (Basel, Switzerland) (2022 Jun 06)
Conteudo
Foco na Contribuição do Estresse Oxidativo no Envelhecimento da Pele
O envelhecimento da pele é um dos sinais mais evidentes do envelhecimento humano. A modificação da pele ao longo da vida é caracterizada por linhas finas e rugas, perda de elasticidade e volume, flacidez, aparência de textura áspera e palidez. Em contraste, a pele fotoenvelhecida está associada a pigmentação irregular (manchas senis) e é acentuadamente enrugada. No nível celular e molecular, consiste em múltiplos processos interconectados baseados em reações bioquímicas, programas genéticos e ocorrência de estimulação externa. A principal perturbação celular na pele que impulsiona a senescência é a alteração do equilíbrio oxidativo. No envelhecimento cronológico, as espécies reativas de oxigênio (EROs) são produzidas principalmente através do metabolismo oxidativo celular durante a geração de adenosina trifosfato (ATP) a partir da glicose e da disfunção mitocondrial, enquanto no envelhecimento extrínseco, a perda do equilíbrio redox é causada por fatores ambientais, como radiação ultravioleta, poluição, tabagismo e nutrição inadequada. Durante o processo de envelhecimento, o estresse oxidativo é atribuído tanto ao aumento da produção de EROs quanto à redução dos níveis de protetores enzimáticos e não enzimáticos. Além da aparência evidente de mudança estrutural, ao longo do envelhecimento, a pele perde gradualmente suas características funcionais naturais e potencial regenerativo. Com o envelhecimento, o sistema imunológico da pele também sofre senescência funcional manifestada por uma capacidade reduzida de combater infecções e aumento da frequência de doenças autoimunes e neoplásicas. Esta revisão propõe uma atualização sobre o papel do estresse oxidativo no aparecimento da manifestação clínica do envelhecimento da pele, bem como dos mecanismos moleculares que fundamentam esse fenômeno natural, por vezes acelerado por fatores externos.
- Introdução
1.1. Estrutura e Biologia do Tecido da Pele Humana
A pele é o maior órgão do corpo humano e é composta por três compartimentos: a epiderme, a derme e o tecido adiposo subcutâneo mais profundo (também referido como hipoderme) (Figura 1).
A principal função da epiderme é fornecer uma barreira protetora contra micróbios, poluição ambiental e radiação ultravioleta (UV). A epiderme é avascular e composta principalmente por múltiplas camadas de queratinócitos em diferentes níveis de diferenciação. Células imunes que infiltram a epiderme, especialmente as células de Langerhans, combatem infecções. Melanócitos localizados na camada basal da epiderme produzem e distribuem o pigmento melanina para os queratinócitos circundantes, garantindo a absorção de uma ampla gama de comprimentos de onda da irradiação solar e consequente proteção contra radiação UV, enquanto as células de Merkel atuam como receptores de percepção tátil. O estrato córneo multicamadas (a camada mais externa) consiste em queratinócitos anucleados, densamente queratinizados e matriz extracelular (MEC) rica em lipídios, para evitar a perda excessiva de água transepidérmica. Os lipídios consistem em moléculas neutras, como esteróis, ácidos graxos livres, triglicerídeos, espécies altamente apolares e esfingolipídios. Os precursores de queratinócitos proliferam simétrica e assimetricamente. A divisão assimétrica gera duas células-filhas com destinos não idênticos; uma filha permanece progenitora enquanto a outra se compromete com a diferenciação terminal celular. Durante a diferenciação, os queratinócitos migram lentamente em direção à superfície, finalmente se tornando células corneócitas totalmente diferenciadas que são continuamente perdidas da superfície da pele. Como outras estruturas epiteliais com intensa renovação celular, a homeostase epidérmica normal depende firmemente de precursores estaminais, e o envelhecimento dos queratinócitos se deve a mudanças no número e funções das células-tronco. As taxas de descamação do estrato córneo e a consequente renovação da camada de queratinócitos foram calculadas em 40–56 dias em humanos de meia-idade. Assim, sugeriu-se que o impacto de um fenótipo senescente é limitado nos queratinócitos. Consequentemente, na epiderme de áreas protegidas do sol de doadores jovens e idosos, as células positivas para p16INK4a são principalmente melanócitos e menos frequentemente queratinócitos. Na epiderme, os melanócitos são células altamente diferenciadas, raramente substituídas durante a homeostase normal da pele adulta, e sua renovação ocorre apenas por estimulação, como em ferimentos e exposição aos UV. Os precursores de melanócitos residem no bulbo capilar e na epiderme para pigmentar o cabelo e a pele. Além disso, alguns precursores de melanócitos foram demonstrados na derme.
A derme, derivada do mesoderma, subjaz a epiderme e inclui glândulas sebáceas, folículos pilosos, terminações nervosas, vasos sanguíneos e linfáticos embutidos no tecido conjuntivo, uma MEC densa em fibras devido à intensa atividade secretora de fibroblastos esparsos. O compartimento dérmico também inclui um amplo repertório de células imunes, incluindo macrófagos, células dendríticas, células natural killer, linfócitos e mastócitos. As fibras de colágeno conferem resistência ao tecido e a elastina mantém a pele flexível. Além das proteínas estruturais, a abundância relativa e a distribuição de proteínas de adesão (fibronectina, lamina, fibrilina, tenascina), glicosaminoglicanos (hialuronano, heparan-sulfato, condroitina-sulfato) e proteoglicanos (versican, agregam, neurocan) definem as propriedades biológicas da derme. Isso inclui a retenção e consequente disponibilidade de fatores solúveis, particularmente fatores de crescimento e pequenos segundos mensageiros. Além disso, as propriedades físicas da MEC podem afetar o potencial de proliferação e diferenciação das células-tronco mesenquimais adultas (CTM). A arquitetura específica da MEC pode contribuir para o destino das CTMs por meio de interação física direta com essas células. Ademais, a perda de propriedades de células-tronco que coincide com a diferenciação espontânea pode ser devida à resposta das células-tronco aos fatores de crescimento, que por sua vez são influenciados pelo microambiente. Histologicamente, muitas alterações dependentes da idade afetam os componentes estruturais do tecido conjuntivo. Baixa biossíntese, aumento da degradação e o acúmulo de fibras de colágeno e elastina desorganizadas e não funcionais prejudicam a integridade do tecido durante o envelhecimento intrínseco, enquanto a expressão exacerbada de enzimas proteolíticas de colágeno e elastina em áreas expostas ao sol leva ao acúmulo de fibras de elastina parcialmente fragmentadas, causando a elastose solar típica do envelhecimento extrínseco. A hipoderme, a camada inferior do tecido cutâneo, regula a temperatura corporal e protege vasos sanguíneos, nervos, músculos e ossos. É um tecido conjuntivo bem vascularizado, composto predominantemente por tecido adiposo que forma uma camada de espessura variável dependendo de sua localização no corpo e por fibras de colágeno escassas. O tecido adiposo funciona no isolamento térmico e no armazenamento de energia, enquanto as células-tronco mesenquimais são protagonistas na cicatrização de feridas e na reepitelização. A depleção das reservas de células-tronco pode comprometer a capacidade de restaurar o reparo tecidual espontâneo.
A cicatrização de feridas desacelera com a idade, portanto, adultos mais velhos frequentemente apresentam feridas crônicas, com um impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes e de suas famílias. Demandas anormais e repetidas de reparo tecidual, como no caso de disfunção tecidual específica de doenças ou estresse oxidativo crônico, podem levar ao consumo prematuro do reservatório de células-tronco e consequente ganho de células senescentes.
A intensa atividade secretora do tecido adiposo subcutâneo inclui ativadores de reparo de fibroblastos e células-tronco durante feridas e sinais muito importantes para modular a fisiologia do folículo piloso, enquanto os adipócitos sensíveis a bactérias produzem peptídeos antimicrobianos, apoiando as respostas imunes inatas na pele. As células-tronco derivadas do tecido adiposo desempenham um papel fundamental na proteção da pele contra danos oxidativos e inflamação, por meio da secreção de moléculas bioativas e fatores antioxidantes.
1.2. Sistema de Defesa Antioxidante da Pele
Para eliminar as espécies reativas de oxigênio (EROs), as células cutâneas utilizam um aparato conspicuo de pequenas moléculas antioxidantes e enzimas endógenas. O ubiquinol (coenzima Q10) é um eliminador de radicais livres intracelular e extracelular lipossolúvel que protege as mitocôndrias e proteínas cutâneas essenciais. A CoQ10 também inibe a expressão de algumas metaloproteinases (MMPs), como a colagenase, preservando o conteúdo de colágeno da pele. A vitamina E está envolvida na estabilização da membrana, prevenindo a peroxidação lipídica e a oxidação de ácidos graxos insaturados. Na pele, o nível de vitamina E é fortemente sensível à depleção induzida por UV, e os níveis de vitamina E também diminuem com a idade, sugerindo que o comprometimento de sua atividade de desintoxicação pode estar envolvido tanto no envelhecimento natural quanto no fotoacelerado. A vitamina C atua removendo radicais livres e reparando a vitamina E oxidada. Além disso, na pele, a vitamina C está envolvida na síntese de pró-colágeno e na reticulação do colágeno. A função da superóxido dismutase (SOD) é catalisar a degradação do radical ânion superóxido (O2) em peróxido de hidrogênio (H2O2). Em mamíferos, três isoformas diferentes de SOD exercem funções não sobrepostas. A isoforma que utiliza Cu/Zn como cofatores (SOD1) localiza-se no citoplasma e no núcleo, a isoforma que se liga ao Mn (SOD2) localiza-se nas mitocôndrias, e a SOD3, que também se liga ao Cu/Zn, foi detectada principalmente no espaço extracelular. Estudos in vivo em camundongos evidenciaram que todas as três SODs impactam o envelhecimento da pele. Em modelos animais, a deleção da SOD2 corresponde aos fenótipos mais dramáticos, com epiderme mais fina, atrofia do tecido conjuntivo dérmico, complexidade reduzida da rede de fibras extracelulares e menor quantidade de tecido adiposo subcutâneo, todos descritos como características principais. Curiosamente, Velarde et al. demonstraram um efeito dependente da idade da depleção de SOD2 na pele de camundongos. Em camundongos velhos, a deficiência de SOD2 retardou o fechamento da ferida e reduziu a espessura epidérmica devido à exaustão de células-tronco epidérmicas prematuras, enquanto em animais jovens, a deficiência de SOD2 estimulou o fechamento da ferida, sustentando a diferenciação epidérmica, apesar da indução de senescência celular em queratinócitos. Em pele senescente humana, os fibroblastos que desenvolvem uma parada do crescimento, e alterações morfológicas e funcionais, demonstraram uma regulação positiva adaptativa da SOD2 nos níveis de mRNA e proteína devido ao aumento das concentrações de EROs.
Uma enzima importante que detoxifica o peróxido de hidrogênio (H2O2) é a catalase (Cat) localizada no peroxissomo. Na derme humana envelhecida, a atividade da Cat é menor, com consequente elevação da concentração de H2O2. Por outro lado, um aumento paralelo de ROS e atividade da Cat foi observado na epiderme.
Outro apoiador da capacidade antioxidante da célula é o tripeptídeo glutationa (GSH). A GSH atua como um sequestrador devido ao seu grupo funcional tiol. Durante a reação, a GSH é oxidada por radicais reativos de oxigênio e forma um dímero com outra GSH (GSSG). A GSH pode ser recuperada em uma reação enzimática redutora pela glutationa redutase, consumindo NADPH. O modelo murino demonstrou que não apenas a quantidade absoluta de GSSG oxidada, mas também a relação GSSG:GSH aumenta na derme durante o envelhecimento.
Além do seu papel como antioxidante, a GSH também é um cofator para muitos processos metabólicos. Em humanos, todas as oito glutationa peroxidases (GPXs) são conhecidas por reduzir o peróxido de hidrogênio em água e interromper a peroxidação lipídica.
No geral, a capacidade antioxidante endógena (enzimática e não enzimática) da pele é reduzida com a idade, e a pele envelhecida é mais vulnerável a fatores externos, especialmente radiação UV, poluição e micro-organismos.
Como a epiderme está mais exposta a estímulos externos do que a derme, a carga de ROS é maior na epiderme em comparação com a derme. Correspondentemente, enzimas defensivas e antioxidantes não enzimáticos estão presentes em concentrações maiores na epiderme do que na derme.
Particularmente, pequenos antioxidantes como as vitaminas C e E, glutationa e ubiquinol, e enzimas defensivas como Cat e SODs estão concentrados nas camadas mais profundas do estrato córneo.
Do ponto de vista biológico, isso pode corresponder a uma proteção mais precisa das células-tronco epidérmicas que residem principalmente na junção derme-epiderme.
Por outro lado, a produção de ROS na epiderme ocorre nas camadas mais profundas, especialmente na camada basal, pois na fase final do processo de diferenciação, os queratinócitos do estrato córneo perdem seus núcleos e organelas. Além disso, o efeito promelanogênico da radiação solar promove a formação de radicais livres relacionados à via biossintética da melanina na junção derme-epiderme.
Particularmente, em indivíduos de pele clara, a feomelanina é responsável pela geração de radicais livres nos melanócitos mesmo na ausência de UV.
Da mesma forma, portadores de variantes do receptor de melanocortina 1 (MC1R) que apresentam uma mudança na síntese de melanina de eumelanina para feomelanina e consequente elevação de espécies reativas de oxigênio estão em maior risco de melanoma, independentemente de sua exposição ao sol.
1.3. Uma Breve Introdução ao Envelhecimento da Pele
O envelhecimento da pele é um processo biológico multifatorial manifestado macroscopicamente pela modificação de sua aparência devido ao declínio progressivo da funcionalidade fisiológica (Figura 2).
Rugas finas, atrofia tecidual com menor elasticidade e secura notável frequentemente acompanhada de prurido são as alterações fenotípicas mais comuns do envelhecimento observadas em todas as áreas da pele. No entanto, elas se diversificam entre diferentes regiões anatômicas e dentro de diversos grupos étnicos. O tecido adiposo subcutâneo é diminuído em algumas áreas do corpo, especialmente face, canelas, mãos e pés, explicando a redução visível de volume, enquanto em outras áreas do corpo, particularmente o abdômen em homens e as coxas em mulheres, está aumentado. Diferenças anatômicas emergiram da análise comparativa dos perfis de expressão gênica de adipócitos faciais e abdominais, sugerindo uma possível implicação na modificação diversa do tecido subcutâneo dessas áreas corporais durante o envelhecimento. Glândulas sebáceas aumentam progressivamente de tamanho, mas sua produção secretora é atenuada em indivíduos idosos. Há um declínio progressivo na densidade dos folículos pilosos, e o diâmetro da haste capilar é frequentemente menor. No nível celular, o envelhecimento é caracterizado pelo acúmulo de células senescentes tanto na epiderme quanto na derme e por uma depleção significativa de células-tronco/progenitoras. Uma vez que as MSCs não escapam dos efeitos deletérios do envelhecimento natural, sua propensão à senescência é primeiramente determinada por fatores intrínsecos. O envelhecimento afeta as MSCs de um ponto de vista quantitativo (exaustão de células-tronco) e qualitativo, uma vez que MSCs subcutâneas de idade avançada perdem seu potencial osteogênico e, por sua vez, aumentam o potencial adipogênico. Em consonância com essa ideia, Orciani e colaboradores demonstraram que MSCs isoladas da pele não possuem um sistema de defesa antioxidante eficiente, mas sua integridade é preservada pelo microambiente circundante do nicho. O aumento de ROS intracelular e a menor atividade da SOD caracterizam MSCs envelhecidas tanto em condições indiferenciadas quanto diferenciadas. MSCs subcutâneas diabéticas exibiram menor atividade proliferativa, regulação positiva de marcadores estaminais pluripotentes e propensão à diferenciação neurogênica. Ao mesmo tempo, MSCs normais cultivadas em um ambiente hiperglicêmico mostraram um fenótipo semelhante dependente de ROS, caracterizado por baixa proliferação e migração, fenótipo propenso à senescência e um estado relativamente imaturo com inclinação para diferenciação semelhante a neurônios. Este estudo demonstrou que a disfunção metabólica, frequentemente surgindo em idosos, pode impactar o envelhecimento da pele e seu potencial reparador.
A senescência replicativa é principalmente o resultado da divisão celular repetida que induz o encurtamento gradual dos telômeros. Embora a replicação celular seja um dos principais contribuintes para a disfunção dos telômeros, está amplamente documentado que o desgaste dos telômeros é acelerado quando as células são expostas a estresse leve, eventualmente crônico, levando à redução da capacidade replicativa e a um fenótipo semelhante à senescência replicativa.
A eliminação fisiológica das células senescentes é modulada principalmente pelo sistema imunológico, mas os mecanismos envolvidos ainda não estão completamente elucidados. Além disso, a degeneração tecidual pode ajudar as células senescentes a escapar da eliminação imunológica.
No contexto complicado do envelhecimento do organismo, não se sabe até que ponto a proliferação contínua contribui para regular o número de células senescentes e se a deficiência da função do sistema imunológico relacionada à idade contribui para o acúmulo de células senescentes em indivíduos idosos. Além disso, a senescência em fibroblastos corresponde à resistência à apoptose causada pela radiação UV, uma característica que poderia influenciar a persistência dessas células.
Em um número restrito de ensaios clínicos, tratamentos farmacológicos, denominados 'senolíticos', foram testados para remover células senescentes do corpo. O mecanismo de ação predominante das terapias senolíticas envolve a indução de apoptose em células senescentes ou a estimulação de células imunológicas para eliminar células senescentes. A eliminação farmacológica de células senescentes melhora acentuadamente o período de saúde. Devido à descoberta de uma intervenção 'terapêutica' viável, foi proposto considerar o envelhecimento como uma verdadeira 'doença'.
A diversidade funcional específica da célula impacta a senescência de forma diferente. Embora se possa esperar que células com renovação rápida sejam propensas à senescência, este não parece ser o caso dos queratinócitos, uma vez que os queratinócitos, danificados ou não, são fisiologicamente substituídos rapidamente por novas células em diferenciação. Em vez disso, os fibroblastos podem progredir através do programa de senescência e acumular defeitos funcionais, impactando a integridade do tecido devido à sua taxa de proliferação limitada. O fato de que o fenótipo associado à senescência é principalmente referido como células pós-mitóticas de vida longa sublinha que elementos outros além daqueles associados à replicação desempenham um papel relevante na aquisição do fenótipo senescente.
Uma infinidade de estresses pode provocar senescência celular prematura, incluindo radiação UV, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, danos ao DNA, alterações epigenéticas e expressão de alguns oncogenes. Até agora, a senescência celular não é apenas um processo definido pelo tempo: cada célula experimenta a senescência de acordo com sua velocidade de proliferação e sua história. Portanto, na vida real, não existe um tecido que sofreu exclusivamente envelhecimento intrínseco. Como a pele é a interface entre o corpo e o ambiente externo, ela está constantemente ou intermitentemente em contato com estímulos extrínsecos (por exemplo, exposição à luz ultravioleta, poluição, tabagismo, quimioterapia, radioterapia, cosméticos, agressões microbianas, trauma) além de fatores intrínsecos (por exemplo, tempo, fatores genéticos, hormônios, comorbidades) que podem impactar a senescência de suas células e o declínio geral da função tecidual. Assim, é considerada o órgão de escolha para estudos de envelhecimento. Além disso, devido à acessibilidade da pele, é um modelo útil para testar abordagens translacionais no campo da medicina regenerativa. O neologismo "expossoma" foi recentemente introduzido para explicar as exposições complexas que enfrentamos ao longo de nossas vidas, e abrange poluição do ar, fatores climáticos, infecções, os alimentos que ingerimos, os objetos que tocamos e os estresses psicológicos. Os expossomas exacerbam os danos teciduais, acelerando o processo de envelhecimento. A radiação UV é o fator extrínseco mais potente das alterações relacionadas à idade na pele, conhecido como "fotoenvelhecimento". O fotoenvelhecimento é responsável por aproximadamente 80% do envelhecimento facial. Exceto pela pigmentação, que apresenta características opostas no envelhecimento cronológico (hipopigmentação) e no fotoenvelhecimento (hiperpigmentação), a senescência cutânea intrínseca e extrínseca demonstrou vários tipos de sinalização molecular patogênica sobrepostas. A característica comum de ambos os tipos de envelhecimento cutâneo é a geração de EROs, impactando danos ao DNA, proteínas e lipídios e a desorganização da MEC. Durante o envelhecimento natural, as fibras de colágeno e elásticas são parcialmente degradadas, mas formam uma rede de malha mais larga. Durante o envelhecimento extrínseco, a derme perde fortemente a expressão de colágeno tipo I (Col-I), III e VII. Além disso, a migração de neutrófilos após inflamação ou exposição à UV acelera fortemente a degradação de colágeno e elastina devido à sua intensa produção de MMPs e elastases.
Em camundongos, uma análise comparativa do perfil de expressão gênica de animais jovens e idosos revelou que a maioria dos genes diferencialmente regulados abrangia aqueles induzidos por dano oxidativo e associados ao metabolismo energético, função mitocondrial e renovação. Além disso, a relevância do equilíbrio redox no processo de envelhecimento é apoiada pela evidência de que fibroblastos da pele humana de pacientes com progéria, uma síndrome de envelhecimento precoce, mostram uma redução significativa na expressão e atividade de SOD2, Cat e GPX em nível basal. Ademais, essas células também demonstraram atividade de scavenger prejudicada sob condições de estresse oxidativo crônico.
Em níveis baixos, as ROS são a primeira linha de defesa e estão envolvidas em várias funções fisiológicas; no entanto, uma quantidade excessiva de ROS ou um sistema de defesa endógeno insuficiente pode comprometer a homeostase redox intracelular. Uma grande quantidade de ROS ativa as proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs) e fatores de transcrição críticos, como o fator nuclear κB (NF-κB), o fator nuclear eritroide 2-like (Nrf2), e a quinase N-terminal c-Jun (JNK) e o fator de transcrição ativador da proteína 1 (AP-1). O Nrf2 é um dos fatores de transcrição mais importantes na resposta celular ao estresse oxidativo. A ação citoprotetora do Nrf2 diz respeito principalmente a enzimas antioxidantes como a glutationa S-transferase (GST), heme oxigenase-1 (HO-1), quinona redutase NAD(P)H (NQO1), Cat, SODs, UDP-glucuronosiltransferases (UGT), epóxido hidrolase (EPHX), γ-glutamilcisteína ligase (GCL), glutationa redutase (GR) e tioredoxina redutase (TrxR) em circunstâncias normais e críticas. Por essa razão, os moduladores naturais do Nrf2 receberam atenção notável em dermatologia. A ativação de AP-1 eleva a expressão de MMP1, 3 e 9 em fibroblastos e queratinócitos. AP-1 e NF-κB inibem o TGF-β, que é responsável pela produção de Col-I e fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF). A ativação de NF-κB desencadeada por ROS também impulsiona uma elevação de citocinas pró-inflamatórias (IL1, IL6 e TNFα), provocando alterações fenotípicas localizadas que são independentes da função do sistema imunológico sistêmico. A senescência induzida por estresse está associada a um perfil secretor pró-inflamatório acentuado das células dérmicas e epidérmicas. A capacidade reduzida de gerenciar a inflamação persistente contribui para a ocorrência de inflamaging cutâneo, imunossupressão e cânceres de pele. Como as mitocôndrias são a principal fonte de produção intracelular de radicais livres, as mitocôndrias disfuncionais contribuem para o processo de envelhecimento. Em nível molecular, um marcador típico do envelhecimento é o baixo nível de expressão das proteínas da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial. Uma perturbação da sobrecarga redutora da cadeia respiratória mitocondrial leva ao acúmulo descontrolado de ROS. Características típicas da derme e epiderme envelhecidas são a presença de mitocôndrias danificadas, deleções frequentes do DNA mitocondrial (mtDNA), níveis elevados de ROS e estresse oxidativo. O envelhecimento da pele e a senescência das células-tronco são caracterizados por menor atividade dos complexos mitocondriais I–IV.
Uma região estendida de 4977 pares de bases do mtDNA, codificando genes dos complexos I, IV e V da cadeia respiratória, é frequentemente deletada na pele humana envelhecida. Essa "deleção comum" se correlaciona positivamente com a exposição solar e rugas na pele. Mitocôndrias danificadas são sequestradas seletivamente em vesículas de membrana dupla e eliminadas pela mitofagia dependente de lisossomos (autofagia seletiva de mitocôndrias). A mitofagia é utilizada sob condições de estresse celular para preservar mitocôndrias saudáveis ou para regular a homeostase quando há um excesso de mitocôndrias. A pele mais velha apresentava uma rede mitocondrial significativamente fragmentada, indicando reciclagem deficiente e mitofagia excessiva. Sinais de disfunção mitocondrial são detectados pelo alvo mamífero da rapamicina (mTOR) ou pela proteína quinase dependente de AMP (AMPK) e pela calmodulina. Condições que ativam o mTOR (autofagia desregulada, estresse oxidativo ou inflamação sistêmica) quando o ciclo celular está bloqueado levam a célula a um estado de senescência hipertrófica. Além disso, ROS ativa o eixo PI3K/mTOR/S6K, levando a um aumento no volume celular e no conteúdo proteico. Assim, ROS pode estar ligada à senescência celular, não apenas através de macromoléculas danificadas, mas também através do mTOR. Notavelmente, a ativação do mTOR, que promove o crescimento celular mesmo que o ciclo celular esteja bloqueado a jusante, causa senescência hipermitogênica. O aumento da função celular (fenótipos hipertrófico, pró-inflamatório e hipersecretor) em um contexto de proliferação reduzida ou ausente assemelha-se à senescência causada por danos ao DNA, sendo considerado um marcador distintivo da parada hipermitogênica. Hipertrofia, hiperplasia e fenótipo hipermitogênico por si só podem causar alterações na aparência da pele. No modelo de camundongo, a superexpressão do gene do fator de crescimento semelhante à insulina II (IGF-2) em queratinócitos causa crescimento excessivo da pele, como denotado pelo enrugamento.
2. O Papel do Estresse Oxidativo na Senescência Cronológica da Pele
Na pele humana, em consonância com todos os outros órgãos, o envelhecimento fisiológico é a consequência natural da passagem do tempo. A pele que envelhece apenas por fatores intrínsecos virtualmente não existe. Assim, geralmente considera-se que a pele que sofre exclusivamente o envelhecimento intrínseco normalmente está presente em áreas do corpo habitualmente não expostas à luz solar. Naturalmente, a pele envelhecida apresenta rugas finas, ressecamento, afinamento e maior sensibilidade à temperatura.
Durante o envelhecimento da pele, os sebócitos diminuem o tamanho e a atividade secretora, com repercussão significativa na quantidade de lipídios superficiais e na hidratação da pele. Em mulheres na menopausa, foram observados um pH significativamente mais elevado da superfície do filme hidrolipídico e uma diminuição na produção de sebo, enquanto as medições da perda de água transepidérmica mostraram uma variação mínima na hidratação do estrato córneo.
A coceira crônica também é comum em idosos devido ao ressecamento. No entanto, pode ser causada pela alteração relacionada à idade da sensação de toque para coceira devido a células de Merkel disfuncionais.
Durante o envelhecimento, os queratinócitos adquirem uma morfologia típica mais curta e mais larga, enquanto os corneócitos se tornam maiores como resultado de um menor turnover epidérmico. Na pele envelhecida, o estrato córneo não é substituído tão rapidamente, então a pele parece áspera e seca. O ressecamento extremo da pele (xerose) é mais suscetível à dermatite irritante.
Como a mitose dos precursores dos queratinócitos na camada basal da epiderme é desacelerada, a cicatrização requer mais tempo. Além disso, há uma redução no contato superficial entre a epiderme e a derme, o que agrava a entrega de oxigênio e nutrientes na epiderme.
A alteração anatômica associada ao envelhecimento inclui a diminuição do número e do tamanho dos vasos sanguíneos, e a baixa complexidade arquitetônica que explica não apenas a suplementação nutricional prejudicada, mas também a remoção de detritos metabólicos e toxinas. As alterações na permeabilidade vascular, especialmente na derme superficial, produzem remodelação adaptativa da epiderme, como a diminuição de várias camadas celulares, reduzindo assim a espessura.
No nível tegumentar, as fibras da derme passam por processos de fragmentação e, finalmente, lise. A degeneração das fibras elásticas é mais rápida do que a das fibras colágenas.
A diminuição relacionada à idade das glândulas sudoríparas pode ser responsável pela remoção prejudicada de resíduos metabólicos e consequente acúmulo de toxinas na pele. Com o envelhecimento, o cabelo torna-se mais fino no couro cabeludo e os folículos pilosos terminais são progressivamente miniaturizados.
Como pode ser facilmente observado, a cor natural do cabelo é perdida devido a uma transferência reduzida de melanina dos melanócitos foliculares para os queratinócitos do cabelo. O envelhecimento intrínseco é principalmente regulado por fatores genéticos que afetam todo o corpo.
A maioria dos genes associados a uma aparência mais jovem está direta ou indiretamente ligada a fatores protetores como reparo de DNA, resposta ao estresse oxidativo, replicação celular, metabolismo de proteínas ou arquitetura da MEC. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) para genes que respondem à NAD(P)H desidrogenase (NADPH), SOD2, SOD3, Nrf2, Cat e GPX1 foram correlacionados ao envelhecimento da pele.
Uma vez que a ativação da sinalização intracelular dependente do hormônio α-melanócito (α-MSH) não apenas regula a melanogênese, mas também os mecanismos de defesa celular na derme e epiderme, indivíduos portadores de variantes polimórficas de perda de função de seu receptor, o MC1R, apresentam uma capacidade reduzida de neutralizar o estresse oxidativo e os danos ao DNA. Correspondentemente, polimorfismos do MC1R com perda de sinalização estão ligados a um risco aumentado de melanoma e outros cânceres de pele. Além disso, três polimorfismos comuns do MC1R, a saber R151C, R142H e D84E, demonstraram uma correlação significativa com o fotoenvelhecimento.
Em fibroblastos dérmicos, o α-MSH modula o metabolismo do colágeno melhorando a orientação das fibras de colágeno. O α-MSH pode direcionar a cicatrização para uma via mais regenerativa/menos cicatricial ao neutralizar a ação pró-fibrótica do TGFβ. Recentemente, uma maior prevalência de colágeno grosso, densidade de pixel e vasos em áreas fotoexpostas foi associada a variantes polimórficas do MC1R.
Além da diferença genética, na epiderme, a produção de proopiomelanocortina (POMC), o precursor do α-MSH, aumenta com a idade, enquanto seu receptor diminui, indicando que a sinalização intracelular dependente do α-MSH está profundamente envolvida no processo de envelhecimento da pele. Outros genes envolvidos na regulação da cor da pele, incluindo ribonucleoproteína nuclear heterogênea (hnRNP), proteína sinalizadora agouti (RALY/ASIP), basonuclina 2 (BNC2) e fator regulador de interferon 4 (IRF4) foram associados a manchas de pigmento e, geralmente, à aparência envelhecida da pele por meio de vias independentes da produção de pigmento.
Em relação à derme, SNPs do gene colágeno tipo 1 alfa-2 (COL1A2), COL17A1, MMP3, MMP9 e MMP16 estão ligados a características do envelhecimento.
Além disso, variantes genéticas do membro 6B da superfamília de receptores de TNF (TNFRSF6B), TNFRSF8, IL6 e NOS1, envolvidas na inflamação, foram correlacionadas ao risco de rugas. Em conjunto, os dados genéticos confirmam o envolvimento do estresse oxidativo e da inflamação na propensão ao envelhecimento. Alterações epigenéticas também participam da regulação da homeostase e regeneração da pele envelhecida. Amostras de pele de idosos exibem maior heterogeneidade nos padrões globais de metilação, caracterizados por conectividade reduzida das redes de expressão gênica, provavelmente mediada por alterações dependentes de metilação na ligação de fatores de transcrição. Por outro lado, estudos restritos à epiderme mostraram padrões de metilação muito semelhantes na epiderme de indivíduos jovens e idosos, demonstrando uma desestabilização limitada do epigenoma desse compartimento tecidual durante o envelhecimento. A desaceleração do ciclo celular coincide com o aumento da taxa de renovação epidérmica, resultando em menor eficácia na cicatrização de feridas e na descamação em adultos mais velhos. As alterações fisiológicas na cor da pele devido apenas ao envelhecimento são mínimas. Com o envelhecimento da pele não exposta ao sol, o pigmento é claro e distribuído de forma homogênea. Uma relação inversa entre a idade e a atividade proliferativa dos melanócitos foi observada independentemente do fototipo cutâneo. Assim, a redução da pigmentação da pele e da resposta ao bronzeamento após exposição aos raios UV torna a pele envelhecida mais vulnerável à radiação solar. Quando ocorrem, as manchas brancas na pele envelhecida são geralmente pseudocicatrizes estelares ou hipomelanose gutata idiopática. Recentemente, Victorelli e colaboradores propuseram um papel central dos melanócitos senescentes na preparação do envelhecimento cutâneo, pois sua atividade secretora diminui a proliferação dos queratinócitos basais e leva a epiderme à atrofia em equivalentes epidérmicos humanos 3D in vitro. Isso parece ser devido à ativação de ROS mitocondrial parácrina dependente de CXCR3, que por sua vez induz disfunção telomérica em células vizinhas. Estudos epidemiológicos também evidenciaram alterações relacionadas à idade nos nevos melanocíticos. Durante a vida, há uma diminuição gradual no número de nevos comuns e atípicos. Na pele, células positivas para os marcadores de senescência p16INK4a e beta-galactosidase lisossomal associada à senescência (SA-βgal) se acumulam fisiologicamente com a idade na epiderme e na derme.
As células senescentes estão em um estado metabolicamente ativo e não proliferativo, produzindo constantemente vários mediadores pró-inflamatórios, proteases e fatores mitogênicos em um estado conhecido como "fenótipo secretor associado à senescência" (SASP). O SASP espalha a senescência nas células, tecidos e órgãos vizinhos, pois funciona de maneira autócrina e parácrina. Ao estudar equivalentes de pele humana in vitro, Adamus e colaboradores demonstraram que a idade do doador de queratinócitos impacta fortemente a qualidade do modelo. Para essas células, resultados não unívocos foram relatados na literatura quanto à expressão do marcador de proliferação Ki-67 em biópsias de pele, uma vez que a correlação inversa com p16INK4a foi observada por alguns autores, enquanto outros relataram nenhuma alteração ou um aumento. Do ponto de vista funcional, o envelhecimento biológico se manifesta como uma diminuição da reserva fisiológica que oxida DNA, enzimas e proteínas. As alterações estruturais e funcionais da derme são as principais contribuintes para a aparência do envelhecimento da pele. A taxa de proliferação e o número total de fibroblastos, o tipo celular mais abundante da derme, diminuem progressivamente com a idade, sugerindo que a menor celularidade dos fibroblastos pode ser responsável pela ocorrência de características relacionadas à idade, particularmente pela diminuição da produção de colágeno, que foi estimada em 75% menor em pessoas com ≥80 anos. Estudos em nível proteômico destacaram padrões de secreção de fibroblastos dérmicos dependentes da idade, incluindo reguladores inflamatórios, mitógenos, fatores angiogênicos e MMPs. As MMPs degradam componentes da matriz, causando ancoragem epidérmica menos eficaz, relaxamento da pele e diminuição do fluido intersticial. Mais detalhadamente, as "proteínas secretadas associadas ao envelhecimento da pele", ou SAASP, além do SASP clássico, são enriquecidas em moléculas envolvidas na formação de fibras elásticas, glicoesfingolipídios e metabolismo de esfingolipídios. Além da organização da MEC, o SAASP tem sido associado à regulação do transporte e captação do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) pelas proteínas de ligação ao IGF (IGFBPs), alteração nas interações das junções aderentes (N-caderina e Caderina-11), metabolismo da glicose e carboidratos, e capacidade de síntese e reciclagem de glutationa. Especificamente, um nível mais baixo de expressão da glutationa-S-transferase (GST) em fibroblastos de meia-idade e idosos explica a perda da capacidade de desintoxicação na pele intrinsecamente envelhecida.
Naturalmente, fibroblastos dérmicos envelhecidos com força mecânica reduzida regulam negativamente o TGFβRII, comprometendo assim a via de sinalização TGFβ/SMAD. A força contrátil reduzida e o potencial migratório diminuído de fibroblastos velhos foram propostos como biomarcadores dos processos de envelhecimento dérmico. A sinalização anormal de TGFβ/SMAD3, por sua vez, resulta na repressão da síntese de colágeno tipo I dependente de CTGF, bem como na estimulação da degradação do colágeno tipo I induzida por MMP1, levando ao afinamento dérmico. A regulação recíproca de TGFβ e ROS impacta fortemente a remodelação normal e patológica do tecido conjuntivo. Níveis reduzidos de inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs) são uma consequência do envelhecimento natural. Curiosamente, Salzer e colaboradores demonstraram que fibroblastos dérmicos superiores (papilares) envelhecidos adquirem progressivamente as características da derme inferior (reticular), com menor expressão de proteínas da MEC e ganho de marcadores adipogênicos. Uma vez que foi proposto que os fibroblastos reticulares estão em um estágio mais avançado de diferenciação do que os fibroblastos papilares, parece plausível que a transição do estado papilar para o reticular esteja relacionada ao processo implacável de diferenciação terminal de células pós-mitóticas. Outro estudo recente propôs uma característica específica da perda parcial de fibroblastos dérmicos relacionada à idade cronológica, descrita como "perda de identidade celular". Detalhadamente, fibroblastos papilares antigos apresentaram menos perfis de expressão gênica papilares e mais reticulares, enquanto a contraparte reticular apresentou um perfil de expressão gênica reticular menos definido. Essa observação é interessante, pois a MEC dérmica produzida por fibroblastos papilares suporta melhor a longevidade epidérmica em comparação com a MEC gerada por reticulares. Uma análise comparativa de fibroblastos papilares e reticulares pareados revelou que o envelhecimento intrínseco impacta diferencialmente essas duas populações celulares. O crescimento de colônias em baixa densidade de cultura e a taxa de crescimento em massa são fortemente reduzidos em fibroblastos papilares em comparação com fibroblastos reticulares. Isso poderia ser explicado pela exposição mais pronunciada da derme superficial a estímulos externos e o consequente impacto no equilíbrio redox da derme papilar. Um trabalho recente chamou a atenção para o efeito da idade intrínseca sobre a capacidade de diferenciação de uma população restrita de fibroblastos localizados nas junções conjuntivas que conectam a derme à hipoderme, ou seja, fibroblastos da junção dermo-hipodérmica.
Essas células exibiram características distintas relacionadas à idade quando comparadas a fibroblastos papilares e reticulares, apresentando potencial de diferenciação osteogênica atenuado, nenhuma capacidade de diferenciação em adipócitos e capacidade de diferenciação em condrócitos inalterada. O envelhecimento intrínseco também reduz a gordura subcutânea, com aumento associado da desorganização vascular, perda de celularidade e vascularidade. A falta de organização microvascular na pele tem mantido a causa de déficits relacionados à idade na capacidade de transporte difusivo da vasculatura cutânea. Durante o envelhecimento cronológico, o corpo sofre um aumento contínuo da inflamação sistêmica de baixo grau, um processo conhecido como "inflammaging". Essa resposta inflamatória crônica relacionada ao envelhecimento é marcada por um aumento nos níveis sistêmicos de IL1, IL6 e IL33, bem como TNF, IFNγ e GM-CSF. A relação entre a senescência das células imunes residentes da pele e o inflammaging ainda não foi totalmente compreendida. Na pele envelhecida, a capacidade reduzida de autorrenovação dos progenitores in situ das células de Langerhans causa um número reduzido de suas contrapartes maduras. Além disso, a menor propensão de migração dessas células em indivíduos geriátricos contribui para a integridade prejudicada da barreira cutânea. Adicionalmente, as células de Langerhans na pele envelhecida expressam uma baixa quantidade de beta-defensina-3 humana, que é um importante peptídeo antimicrobiano produzido em resposta à infecção microbiana ou disbiose cutânea. Até o momento, a diminuição da função de barreira da pele facilita a invasão de patógenos e poluentes, impulsionando a inflamação crônica de baixo grau. Assim, quando não localmente restrita, a presença de marcadores inflamatórios na pele senil pode refletir uma disfunção mais complexa do sistema imunológico. O inflammaging tem um papel amplamente reconhecido na maioria das doenças comuns relacionadas à idade, como Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, doenças cardíacas, esclerose múltipla, aterosclerose, câncer, diabetes tipo II e muitas outras. Finalmente, uma barreira epidérmica defeituosa resultante da pele envelhecida também está ligada a alterações relacionadas à idade no microbioma intestinal e cutâneo, consistindo em milhões de bactérias, fungos e vírus. Investigações sobre o microbioma cutâneo e sua associação com parâmetros comuns de envelhecimento clínico da pele, incluindo pigmentação, rugas e textura, demonstraram uma clara assinatura microbiana dependente da idade, atribuindo um efeito causal do microbioma cutâneo alterado na promoção do envelhecimento da pele.
3. O Papel do Estresse Oxidativo no Envelhecimento Extrínseco da Pele
Além do mecanismo fisiológico do envelhecimento, a exposição à luz UV e a poluentes ambientais acelera a aquisição do fenótipo envelhecido. A luz UV é o principal agente extrínseco responsável pelo envelhecimento da pele. A pele fotoenvelhecida prematura geralmente apresenta espessura aumentada da epiderme, pigmentação irregular e danos ao tecido conjuntivo dérmico, incluindo a elastose solar típica, flacidez, opacidade, aspereza e alteração do sistema vascular. A modificação primária da derme durante o envelhecimento fotoacelerado diz respeito aos componentes estruturais: colágeno, elastina e glicosaminoglicanos. Na pele mais velha, a rede de colágeno parece desorganizada, e a proporção de colágeno tipo III (Col-III) para I demonstrou aumentar devido à menor produção de Col-I. Diferente do envelhecimento cutâneo cronológico, a degradação do colágeno induzida por MMP e a degeneração da elastina são mecanismos-chave no fotoenvelhecimento. Além disso, a redução nas estruturas de fibrilina e no Col-VII envolvidos na ligação entre epiderme e derme contribui para a formação de rugas. O fotoenvelhecimento ocorre principalmente devido à irradiação UVA e UVB, que, com base em suas propriedades físicas distintas, induz diferentes respostas biológicas parcialmente sobrepostas, incluindo acúmulo anormal de ROS e/ou danos ao DNA tanto no compartimento epidérmico quanto no dérmico. O fato de que o fotoenvelhecimento é amplamente devido ao desequilíbrio oxidativo é confirmado pela eficácia dos antioxidantes tópicos na prevenção de danos induzidos por UV. No geral, dependendo do tipo celular e da intensidade do estresse, as células podem bloquear transitoriamente o ciclo celular e reparar o dano antes de reiniciar a proliferação celular ou entrar em apoptose se o dano detectado for muito grave. Portanto, o estresse agudo ou crônico sub-citotóxico pode induzir senescência prematura. Várias evidências revelaram que, nas mesmas condições, os fibroblastos humanos respondem predominantemente por meio da senescência, enquanto as células epiteliais preferem exercer a apoptose. Juntamente com a taxa de renovação celular específica, isso explica parcialmente a detecção preferencial de marcadores senescentes no compartimento dérmico em comparação com o epidérmico. A magnitude do fotodano depende de fatores constitucionais, por exemplo, fototipo de pele (cor da pele, capacidade de bronzear) e frequência e/ou intensidade da exposição à luz solar. A principal causa da queimadura solar é a radiação UVB. A exposição da pele à UVB resulta no aumento da sinalização de NF-kB.
Esta via de sinalização é responsável pela secreção aumentada de mediadores inflamatórios (IL1, IL3, IL6, IL8, IL7, IL10 e TNFα) pelos queratinócitos. A exposição à luz UV também ativa as vias da lipoxigenase e ciclooxigenase (LOX e COX-2), resultando na produção de leucotrienos e prostaglandinas. A prostaglandina E-2 (PGE-2) tem um papel proeminente no desenvolvimento de danos cutâneos associados ao envelhecimento intrínseco e extrínseco. Estudos focados em pele protegida do sol de espessura total mostraram que tanto a expressão de PGES-1 (PGE Sintase-1) quanto de COX-2 aumentou progressivamente em fibroblastos dérmicos com a idade. Estudos adicionais confirmaram maior expressão da enzima COX-2 na pele envelhecida cronologicamente e na pele fotoenvelhecida em comparação com a pele jovem. Além disso, células inflamatórias como linfócitos, eosinófilos, mastócitos e células mononucleares são incrementadas. Essa cascata complexa de eventos inflamatórios pode determinar imunossupressão local e potencialmente também sistêmica, o que pode não apenas prejudicar o controle de lesões cutâneas displásicas e neoplásicas, mas também favorecer doenças cutâneas imunopatológicas e infecciosas. Raios UVA de menor energia penetram profundamente na derme, gerando ROS que exacerbam o risco mutagênico dependente de UVB. Se não reparadas, as mutações de DNA persistem através de subdivisões celulares subsequentes, causando lesões pré-cancerosas (ceratose actínica) e cânceres de pele (carcinomas basocelulares CBC, carcinomas espinocelulares CEC e melanoma).
A radiação UV estimula queratinócitos e fibroblastos a secretarem diversas citocinas responsáveis pela proliferação de melanócitos e pela ativação transitória da melanogênese. Fibroblastos isolados da pele habitualmente exposta ao sol produzem uma quantidade maior de fatores promelanogênicos, como fator de crescimento de hepatócitos (HGF), fator de células-tronco (SCF) e fator de crescimento de queratinócitos (KGF), enquanto os queratinócitos secretam α-MSH, SCF, prostaglandinas, endotelina (ET), KGF, fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e fator de crescimento básico de fibroblastos (bFGF). A resposta de pigmentação é uma adaptação que previne danos adicionais ao DNA. Consequentemente, a pele fotoenvelhecida é caracterizada por áreas irregulares de pigmentação e lesões hiperpigmentadas. Clinicamente, essas despigmentações são conhecidas como lentigos solares (LS). A hiperpigmentação dessa natureza ocorre devido a alterações na síntese, distribuição e renovação da melanina, mantidas pelo aumento focal do número de melanócitos na epiderme. No entanto, como a remoção diminuída de melanina, em vez do aumento da produção de melanina, é considerada a causa das manchas senis hiperpigmentadas, os queratinócitos desempenham um papel central nesse tipo de hiperpigmentação. Queratinócitos carregados de melanina nos LS apresentam menor capacidade proliferativa, diferenciação alterada e são resistentes à apoptose. Além disso, a expressão aumentada de p16INK4a e o tamanho aumentado do corpo celular nos LS sugerem que os queratinócitos estão em condição senescente. Em consonância com a ideia de que fatores intrínsecos podem fazer a diferença no impacto das respostas a insultos extrínsecos, peles mais escuras produzem menos radicais na luz UV em comparação com peles claras, enquanto não foram observadas diferenças na luz visível e infravermelha. Isso se deve principalmente à presença proeminente de feomelanina na pele mais clara, que amplifica a formação de ROS induzida por UV. Assim, na prática dermatológica, deseja-se uma proteção solar específica para o tipo de pele. Além da luz UV, outras fontes de radiação impactam significativamente o envelhecimento da pele. A radiação infravermelha, a luz visível e a luz artificial promovem a formação de ROS. A radiação infravermelha causa fotoenvelhecimento e eritema, enquanto a luz visível e a luz artificial estimulam fatores inflamatórios e hiperpigmentação. Dados clínicos extensos demonstraram que a poluição externa (smog, ozônio, material particulado, etc.) e interna (tabaco, combustível sólido) atuam em sinergia com a luz UV no aparecimento do envelhecimento precoce da pele.
Uma correlação entre o número de anos e maços de cigarros fumados e o grau de envelhecimento da pele foi documentada. Fumantes têm menor elasticidade da pele e uma quantidade reduzida de colágeno devido ao baixo nível de síntese de colágeno. O tabagismo promove displasia de queratinócitos e aspereza da cútis, e uma relação dose-dependente entre rugas e tabagismo foi demonstrada. A exposição in vitro ao extrato de tabaco induziu a expressão de MMP1 ao ativar a via de sinalização do receptor de hidrocarboneto arílico em queratinócitos e fibroblastos humanos. Um estudo in vivo confirmou um nível mais elevado de expressão de MMP1 na derme de fumantes em comparação com não fumantes, resultando na degradação de colágeno e elastina. Devido a um aumento de ROS, espécies reativas de nitrogênio (ERN), danos ao DNA, oxidação de proteínas e lipídios e homeostase mitocondrial alterada, os pesticidas são um risco potencial para o envelhecimento da pele e carcinogênese. Entre os fatores do expossoma, compostos dicarbonílicos como glioxal e metilglioxal exibiram a capacidade de desencadear senescência induzida por estresse oxidativo em fibroblastos e queratinócitos. Esses compostos dicarbonílicos vêm da exposição ambiental ou do consumo de alimentos. No entanto, a idade e doenças metabólicas, como diabetes, comprometem a atividade detoxificante das glioxalases, levando ao acúmulo de produtos finais de glicação tóxicos. Consequentemente, a suplementação exógena de antioxidantes com antioxidantes dietéticos e/ou tratamento cutâneo com moléculas antioxidantes tem se mostrado benéfica para melhorar o fotoenvelhecimento. No entanto, a penetração no estrato córneo de alguns antioxidantes pode ser desafiadora. Várias estratégias antienvelhecimento tentam reduzir (ou evitar) a exposição aos UV e reforçar a capacidade antioxidante da pele. A combinação de ambas as estratégias é desejada, já que a proteção solar não oferece uma proteção adequada para resistir aos ROS induzidos por UVA. Numerosas linhas de evidência apoiam a hipótese de que compostos antioxidantes como ácido ascórbico, polifenóis, tocoferóis e outras substâncias naturais limitam a concentração de radicais livres, atenuando o estresse oxidativo e retardando o processo de envelhecimento. O ácido ascórbico (vit C) elimina diretamente os ROS gerados pela radiação UV e promove a biossíntese de elastina e colágenos.
Além disso, fitoquímicos como resveratrol, quercetina e extrato de chá verde atuam como antioxidantes para eliminar radicais livres ou EROs e têm sido relatados como eficazes na diminuição ou retardo da progressão do processo de envelhecimento. Além disso, alguns fitoquímicos atuam como agentes anti-inflamatórios, inibindo a produção de mediadores inflamatórios e citocinas, e como estimuladores de fibroblastos. Mais recentemente, a administração oral de peptídeos bioativos de colágeno para prevenir o envelhecimento da pele tem atraído cada vez mais atenção. Diferentes formulações demonstraram eficácia no aumento da hidratação da pele, elastina, pro-colágeno I e fibrilina, na redução da largura das rugas e no aumento da síntese da matriz dérmica. Da mesma forma, em modelos animais pré-clínicos, a suplementação oral de polissacarídeos vegetais extraídos de Tremella fuciformis e Sargassum fusiforme aumentou significativamente a atividade de SOD, Cat e GPX e diminuiu os níveis de EROs e malondialdeído, melhorando os danos à pele após exposição aos raios UV.
4. EROs e o Embranquecimento dos Cabelos
Um dos indicadores mais simples do envelhecimento em humanos é o embranquecimento dos cabelos ou "canície". Esse fenômeno fascinante, caracterizado pela perda da produção e deposição de pigmento nos fios de cabelo, tem atraído a atenção de pesquisadores por anos e levou a uma melhor compreensão da intrincada relação entre fatores genéticos, metabólicos, neuroendócrinos e oxidativos em sua manifestação. O embranquecimento dos cabelos ocorre em todos os indivíduos independentemente da exposição ao sol e resulta da perda progressiva de melanócitos foliculares capilares com a idade. Isso pode resultar de diversos processos prejudicados, incluindo morte de melanócitos foliculares, falha na migração ou diferenciação de células-tronco de melanócitos, ou depleção ou morte de células-tronco de melanócitos. É claro que, ao falar sobre envelhecimento, a teoria dos "radicais livres" é uma das mais amplamente experimentadas.
Excluindo a luz UV, os folículos capilares (FCs) podem ser expostos a outras fontes de ROS, como subprodutos metabólicos intrínsecos e agentes extrínsecos (processo inflamatório, fumaça, drogas, má nutrição). De fato, a frequente deleção de 4977 pb do DNA mitocondrial (um marcador de estresse oxidativo) é mais frequente em FCs grisalhos do que em folículos pigmentados pareados, e a morte de melanócitos por estresse oxidativo está aumentada em folículos grisalhos. A presença de melanócitos altamente vacuolados dentro do FC, uma aparência celular induzida por ROS, corrobora a ″teoria dos radicais livres do embranquecimento capilar″. Alguns melanossomos de cabelos grisalhos foram identificados dentro de autofagolisossomos, sugerindo a remoção de melanossomos danificados.
Para lidar com o estresse oxidativo, o FC possui um sistema antioxidante extremamente elaborado. Uma falha progressiva desse sistema foi descrita em estudos que confrontam folículos capilares prematuramente grisalhos com os pigmentados, evidenciando uma regulação negativa de Cat, GPX1 e SODs nos primeiros. Essas são acompanhadas por uma expressão 20 vezes reduzida de genes envolvidos na melanogênese, como Tirosinase (TYR), Proteína Relacionada à Tirosinase-1 (TYRP1), Fator de Transcrição da Microftalmia (MITF), Caixa Pareada-3 (PAX3), POMC, Proto-Oncogene KIT, Receptor Tirosina Quinase (KIT) e Fator de Transcrição SRY-Box 10 (SOX10).
Em um estudo sobre envelhecimento, Kauser et al. também mostraram que os melanócitos foliculares envelhecem mais do que seus equivalentes epidérmicos, destacando a menor expressão de Cat nos melanócitos foliculares. No mesmo estudo, a TRP-2 foi significativamente reduzida nos melanócitos epidérmicos mais velhos, mas, ao mesmo tempo, estava fortemente elevada nos melanócitos foliculares envelhecidos. De forma convincente, a depleção de TRP-2 não foi confirmada nos cílios e sobrancelhas do mesmo grupo de pacientes, sugerindo possíveis diferenças anatômicas entre os folículos capilares dessas localizações. A menor capacidade antioxidante devido à depleção de TRP-2 dos melanócitos bulbares pigmentados sugere uma via antioxidante adicional que pode afetar o embranquecimento capilar. A deficiência intrínseca de Cat poderia justificar a alta concentração de H2O2, que tem sido descrita em FCs grisalhos em vários relatos. Vale notar que a atividade inadequada da Cat foi descrita no vitiligo, um distúrbio de despigmentação comum caracterizado pela destruição local ou difusa dos melanócitos na pele, às vezes apresentando perda de pigmentação capilar durante a progressão da doença. Além disso, Wood et al.
relataram a inibição da Tirosinase, a enzima-chave da via biossintética da melanina, por níveis elevados de H2O2. Essa observação, aliada à geração intrínseca de ROS característica da melanogênese, poderia justificar um defeito na síntese de melanina dependente da idade no folículo piloso (FP) e, portanto, o embranquecimento capilar. Dessa forma, melanócitos amelanóticos na bainha radicular externa são um pouco menos afetados pelo dano oxidativo e sobrevivem por um longo tempo mesmo dentro dos folículos pilosos envelhecidos e brancos. Outra hipótese considerou um possível fenômeno de "clareamento" do pigmento melânico induzido pelo H2O2, embora melanossomos clareados ainda não tenham sido relatados em folículos pilosos. É claro que uma fonte óbvia de ROS é a radiação UV, e Lu et al. mostraram a terminação prematura da melanogênese no FP após irradiação UVB. No conjunto, essas observações documentaram uma alta suscetibilidade ao estresse oxidativo dos melanócitos do FP, implicando um papel importante no fenômeno do embranquecimento capilar. Folículos pilosos humanos cultivados ex vivo demonstraram retardo do crescimento capilar induzido por ROS, sugerindo que o desequilíbrio oxidativo se intersecta com diversos aspectos da biologia do FP. O estresse oxidativo e o processo de envelhecimento do FP estão associados à expressão reduzida do fator protetor Bcl-2. O Bcl-2 tem um papel crítico na manutenção dos melanócitos, com camundongos knockout exibindo embranquecimento acelerado. Ao aumentar a expressão de Bcl-2, as populações de melanócitos no bulbo capilar e as células-tronco de melanócitos no bulge poderiam ser mantidas, prevenindo o embranquecimento capilar. Finalmente, o equilíbrio redox comprometido também foi associado à patogênese da alopecia androgenética, um processo hereditário, androgênico e dependente da idade que resulta em grandes reduções na densidade capilar do couro cabeludo. No entanto, é importante considerar que as ROS têm uma função ambivalente na biologia capilar. Um exemplo-chave da relevância das ROS na fisiologia do FP é a ativação dependente de ROS mitocondrial da sinalização de β-catenina e Notch durante o desenvolvimento do FP. Com base nisso, a terapia de fotobiomodulação, tratamento eficaz para a queda de cabelo, beneficia-se da estimulação dependente de ROS da via de sinalização Akt/GSK3β/β-catenina para ativar células-tronco do folículo piloso em quiescência e aliviar a atrofia do FP.
5. Contribuição das EROs nas Doenças Cutâneas Comuns Relacionadas à Idade
5.1. Evidências do Impacto das EROs e da Alteração Cutânea Relacionada à Idade na Vulnerabilidade dos Tecidos
O envelhecimento da pele também representa um risco à saúde, resultando em fragilidade cutânea. Alterações dependentes da idade que afetam tanto a resposta imune adaptativa quanto a inata têm sido bem documentadas em humanos idosos. A imunossenescência consiste em três eventos principais: redução da resposta imune; aumento da produção de autoanticorpos; e inflamação (inflamação crônica, estéril e de baixo grau). A diminuição das funções imunes cutâneas facilita uma série de infecções bacterianas, incluindo celulite (particularmente nas pernas), erisipela, fasceíte necrosante, impetigo, foliculite e furunculose. Infecções fúngicas e virais também são mais frequentes em idosos. Por outro lado, a inflamação crônica de baixo grau típica de indivíduos idosos pode servir como estímulo para o início da autoimunidade. Além disso, a possível liberação de autoantígenos por queratinócitos danificados, que contribui para a produção de anticorpos contra neo-antígenos, pode ser potencializada pelo comprometimento da barreira cutânea. Consequentemente, o Penfigoide Bolhoso, uma doença bolhosa autoimune subepidérmica, é comum em pacientes idosos. Baixa capacidade antioxidante/desequilíbrio redox foi comprovado no Penfigoide Bolhoso, bem como em outras doenças bolhosas autoimunes da pele não relacionadas à idade. Ocasionalmente, lesões epidérmicas após terapias com UVA e psoraleno UVA (PUVA) foram relatadas como fator causal na atração de autoanticorpos. O penfigoide cicatricial das membranas mucosas, o penfigoide paraneoplásico e o Pênfigo Vulgar também são mais prevalentes em idosos. Além disso, evidências de mecanismos patogênicos mediados por estresse oxidativo foram relatadas para o Pênfigo Vulgar (Figura 4).
A degeneração estrutural e funcional da pele a torna propensa a várias doenças cutâneas comuns, incluindo eczema, dermatite de contato e alérgica, dermatite seborreica, ceratoses seborreicas (SK, um tumor epitelial benigno da pele) e várias formas de neoplasias. O início da maioria dessas condições clínicas é desencadeado pela ativação extrínseca de células imunes cutâneas de maneira dependente de redox. Várias características do tecido cutâneo associadas à idade podem representar um ambiente hostil para a cicatrização de feridas. Estas incluem uma abundância de ROS, inflamação persistente e aumento da destruição de componentes da MEC. Além disso, déficits associados à idade na função microvascular e um pobre reservatório de células-tronco contribuem para déficits na cicatrização tecidual na população idosa. Alterações na pele que ocorrem em idosos, especialmente alterações vasculares dérmicas, pH e espessura da pele, podem afetar direta ou indiretamente a penetração percutânea de medicamentos, com consequência relevante na farmacoterapia. Embora não estejam ligadas à ideia clássica de envelhecimento, várias doenças dermatológicas estão associadas ao ganho de células senescentes. Por exemplo, alterações pigmentares patológicas adquiridas relacionadas à senescência, incluindo vitiligo e melasma, foram descritas como associadas à senescência prematura de toda a pele. A atividade prejudicada do complexo I da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial em células de vitiligo, um alto nível de atividade da malato desidrogenase mitocondrial, menor produção de ATP e capacidade diminuída de lidar com estímulos estressantes indicam um papel importante da funcionalidade mitocondrial defeituosa na patogênese do vitiligo. Em melanócitos de vitiligo, o estresse oxidativo crônico impulsiona a aquisição de um fenótipo senescente prematuro pró-inflamatório. Da mesma forma, o melasma (hipermelanose melanótica) é uma doença hiperpigmentar crônica recidivante que apresenta evidências de estresse oxidativo, inflamação subclínica e vários marcadores de senescência. No melasma, marcadores associados à senescência foram documentados exclusivamente em áreas da pele envolvidas pela doença, enquanto em pacientes com vitiligo, a presença da característica de senescência foi delineada como um traço difuso da epiderme e da derme tanto na pele lesional quanto na não lesional, sugerindo uma suscetibilidade intrínseca à senescência prematura dos pacientes com vitiligo. Consequentemente, para o vitiligo, o risco da doença foi parcialmente atribuído a variantes poligênicas.
5.2. Contribuição das ROS em Cânceres de Pele Relacionados à Idade
Na pele envelhecida, as condições mais graves estão relacionadas a formas de neoplasias, como uma lesão pré-cancerosa (incluindo ceratose actínica (CA) e lentigo maligno) resultante da proliferação focal de células mutadas, e tumores. O carcinoma de células de Merkel, os cânceres de pele não melanoma e o melanoma maligno são mais frequentes em idosos devido a mutações somáticas acumuladas ao longo do tempo. No melanoma, a idade também é um importante fator prognóstico. Consequentemente, análises multivariadas demonstram que a idade e a espessura de Breslow são os fatores prognósticos adversos independentes mais fortes. Tanto o melanoma quanto o não melanoma ocorrem predominantemente em áreas da pele expostas ao sol e apresentam uma resposta grave à radiação solar. A carcinogênese cutânea induzida por UV é um processo biológico complexo e contínuo causado por diferentes comprimentos de onda. As duas lesões de DNA induzidas por UV mais abundantes, o dímero de ciclobutano pirimidina (CPD) e o fotoproduto pirimidona (6-4PP), são devidas ao UVB. O incremento de EROs que, por sua vez, pode danificar o DNA pela formação de 7,8-di-hidro-8-oxiguanina (8-oxodG) depende em grande parte do UVA. É amplamente documentado que os protetores solares também são um aspecto importante da fotoproteção, confirmado por sua eficácia na redução da fotocarcinogênese e do fotoenvelhecimento. Além disso, vários compostos administrados topicamente ou sistemicamente conferem proteção contra o estresse oxidativo nas células dérmicas e epidérmicas. A vitamina D e metabólitos relacionados têm sido encontrados para facilitar a sobrevivência dos queratinócitos após exposição ao UVB, melhorando o reparo do DNA. A nicotinamida (NAM), um derivado hidrossolúvel da vitamina B3, melhora o reparo do DNA e mitiga a supressão da imunidade induzida por UV no nível celular, enquanto em ensaios clínicos a NAM, tanto na forma tópica quanto oral, diminuiu a perda de água transepidérmica e o desenvolvimento de cânceres. Thompson et al. demonstraram que a nicotinamida reduziu os níveis de 8-oxo-7,8-di-hidro-2′-desoxiguanosina e dímeros de ciclobutano pirimidina (dois produtos de fotolesões) em queratinócitos após exposição a ambos os tipos de raios UV.
Independentemente da exposição solar, durante o processo de envelhecimento, a pele perde gradualmente a capacidade de neutralizar o desequilíbrio redox. Importantemente, um declínio relacionado à idade na expressão e atividade das proteínas de reparo do DNA foi demonstrado, indicando que um organismo está naturalmente predisposto a acumular mutações no DNA genômico e mitocondrial ao longo do tempo, o que poderia aumentar ainda mais a exposição a outras fontes de ERO, impactando a probabilidade de câncer. No entanto, independentemente da exposição aos raios UV (fotoenvelhecimento), o envelhecimento intrínseco é talvez o fator de risco mais importante para o câncer. Além disso, a produção de ERO é um evento celular comum que ocorre durante a exposição a muitos, senão todos, os fatores de risco modificáveis para o câncer, e é geralmente aceito que níveis elevados de ERO têm um efeito promotor de tumores nos estágios iniciais do processo tumorigênico. Assim, a mitigação dos danos oxidativos na pele por meio da administração tópica ou oral de suplementos antioxidantes extrínsecos pode trazer benefícios terapêuticos na prevenção do melanoma e dos cânceres de pele não melanoma.
ROS desreguladas no câncer estão envolvidas na progressão do ciclo celular e proliferação, sobrevivência, apoptose, adesão intracelular e migração celular. No entanto, do ponto de vista tumor-cêntrico, a senescência é uma barreira potente para a progressão tumoral. Os nevos melanocíticos são considerados um excelente exemplo in vivo de proteção por senescência de células pré-cancerosas. Os melanócitos nos nevos exibem características de senescência induzida por oncogenes, incluindo telômeros intactos, alta expressão de p16INK4a e atividade de SA-β-galactosidase. Esse fenótipo é geralmente atribuído à ativação mutacional de BRAF e/ou N-RAS, presente em até 81% dos nevos melanocíticos. Além de sua função na regulação do ciclo celular, a p16INK4a está envolvida na prevenção do acúmulo de ROS. A p16INK4a regula a biogênese, dinâmica e função mitocondrial. O papel central da p16INK4a na biologia dos melanócitos é demonstrado pelo fato de que indivíduos com deficiência familial do gene CDKN2A (que codifica p16INK4a e p14ARF) (também conhecida como síndrome de Leiden ou síndrome do melanoma múltiplo atípico familial) apresentam um acúmulo característico de nevos e um risco aumentado de melanoma. Os nevos permanecem com crescimento interrompido por muito tempo e raramente evoluem para melanomas. Assim, os melanomas primários são considerados um paradigma de evasão da senescência. Uma diminuição ou perda do homólogo da tensina (PTEN) e consequente ativação da via de sinalização PI3K/AKT pode abolir o estado de senescência, facilitando a progressão dos nevos melanocíticos para nevos displásicos ou melanoma. Uma situação semelhante foi descrita para a linhagem de queratinócitos. Sasaki et al. mostraram que a senescência induzida por ROS em queratinócitos epidérmicos normais pode ser desencadeada pela regulação positiva de p16INK4a por meio da desmetilação em sua região promotora. Como essa regulação genômica não foi encontrada em linhagens celulares de CEC, foi proposto um papel chave na contraposição à transformação maligna de queratinócitos epidérmicos humanos normais. No entanto, a presença de células senescentes positivas para p16INK4a tanto em lesões cutâneas benignas (CE) quanto em lesões cutâneas potencialmente malignas relacionadas à idade (QA) ressalta a natureza dual da senescência no câncer. Em queratinócitos, devido ao processo de renovação regulado principalmente pela relação proliferação/apoptose, a morte reduzida de células danificadas causa o início do câncer. No nível molecular, nos carcinomas de queratinócitos, o p53 é o regulador crítico do destino celular. O p53 desempenha um papel crucial no suporte ao processo de reparo do DNA e na restauração da estabilidade genômica.
Em células geneticamente instáveis, a p53 pode induzir apoptose, mantendo a homeostase tecidual e a supressão tumoral. No entanto, a perda de função da mutação do supressor tumoral p53, que é muito frequente na pele devido à repetida agressão da radiação UV, prejudica a atividade fisiológica da maquinaria de reparo do DNA, levando ao acúmulo de mais mutações oncogênicas e à expansão de clones pré-neoplásicos. Consistente com o envolvimento precoce da p53 na carcinogênese cutânea, um grande número de estudos documentou mutação da p53 em ceratose actínica (CA). Curiosamente, mutações em códons específicos da p53 estão presentes na pele humana normal exposta ao sol em diferentes frequências, dependendo da base genética e do estilo de vida, e são consideradas um preditor válido de risco para carcinoma espinocelular.
No contexto do câncer de pele, alterações pré-existentes na MEC que ocorrem tanto no envelhecimento quanto no fotoenvelhecimento adquirem um interesse proeminente no início, progressão e invasão da doença. O acúmulo de fibroblastos senescentes na pele habitualmente exposta ao sol pode direcionar a modificação do estroma para um promotor tumoral. Enquanto isso, vários relatos têm consistentemente sugerido uma ligação mecanística entre o microambiente envelhecido e a progressão da doença neoplásica em vários tecidos, incluindo a pele. A fibrose relacionada ao envelhecimento e o consequente aumento na rigidez tecidual também foram sugeridos como propulsores da carcinogênese, possivelmente por meio de alterações no equilíbrio da força mecânica entre MEC, célula e citoesqueleto. O microambiente ao redor de nevos benignos e melanomas exibe maior rigidez do que a pele saudável, sugerindo que as propriedades físicas do tecido impactam o início ou a progressão do melanoma. Em vez disso, no contexto do melanoma, a modificação da arquitetura da MEC dérmica e o comprometimento da integridade da membrana basal podem facilitar a invasão de células tumorais. Consequentemente, a produção abundante de MMPs tem sido frequentemente relatada em lesões de melanoma. Vários estudos investigaram a expressão e a atividade de enzimas antioxidantes em linhagens celulares de câncer de pele, demonstrando um desequilíbrio do estado redox dentro dessas células. Sander et al. relataram que, no melanoma humano e no câncer de pele não melanoma, o equilíbrio redox natural é perturbado, levando ao acúmulo de peróxidos lipídicos e à formação de aldeídos α, β-insaturados, incluindo o malondialdeído (MDA), que se mostrou mutagênico e carcinogênico. O MDA pode combinar-se com grupos amino livres de proteínas, resultando em aductos proteicos modificados por MDA, que por sua vez podem ser usados como uma medida da peroxidação lipídica induzida por estresse oxidativo. Intrigantemente, níveis significativamente elevados de MDA foram encontrados no CEC. O melanoma primário e metastático apresenta um estado antioxidante melhor do que outros tumores de pele, incluindo os cânceres de pele não melanoma. A maior atividade da Cat e das SODs explica a maior resistência das células de melanoma ao estresse oxidativo em comparação com melanócitos normais e nevos melanocíticos, sugerindo que a aquisição de uma robusta rede antioxidante é proeminente para o desenvolvimento do melanoma. Um aumento significativo na atividade plasmática de MDA e Cat, mas uma atividade baixa simultânea de SOD, foi registrado em pacientes com melanoma. A elevação de ROS intracelulares e extracelulares pelas células tumorais desempenha um papel importante na condução da tumorigênese ao moldar o microambiente tumoral.
Uma característica particular do estroma tumoral é o aumento do número de fibroblastos, patologicamente ativados e denominados fibroblastos associados ao câncer (CAFs). Devido ao extraordinário diálogo parácrino do estroma tumoral, os fibroblastos adquirem progressivamente uma assinatura molecular que se sobrepõe parcialmente à da senescência prematura induzida por estresse. Isso inclui a liberação de moléculas criticamente envolvidas na reprogramação metabólica e imune do estroma tumoral, com efeito sobre a angiogênese e a resistência à terapia. Dados extensos demonstraram que as ROS desempenham um papel fundamental no processo de ativação dos fibroblastos. Sabe-se que as ROS podem ser transferidas das células cancerosas para os fibroblastos vizinhos. As ROS afetam as características dos CAFs ao promover a conversão de fibroblastos em miofibroblastos, que contribuem para a progressão tumoral e os processos de disseminação. As ROS ativam os CAFs, que por sua vez potencializam a tumorigênese ao ativar vias de sinalização cruciais para a proliferação de células tumorais e a transição epitélio-mesenquimal. Tal como em outros tipos de câncer, o perfil secretor dos fibroblastos que residem nas margens do tumor ou que infiltram o melanoma se sobrepõe substancialmente ao dos fibroblastos dérmicos senescentes. É importante ressaltar que, ao contrário do processo de envelhecimento, que é caracterizado por um número reduzido de fibroblastos dérmicos, as neoplasias cutâneas são permeadas pela proporção aumentada de fibroblastos/miofibroblastos, e que a presença de um grande número de miofibroblastos no microambiente tumoral tem sido associada a um elevado risco de invasão, metástase e mau prognóstico. A liberação parácrina de TGFβ pelas células tumorais causa um aumento na atividade da NAD(P)H oxidase e desencadeia a conversão de fibroblastos em miofibroblastos dependente de ROS por meio da transcrição do gene da actina do músculo liso alfa (α-SMA). Essa comunicação cruzada entre células tumorais e CAFs poderia ser abolida com a adição de Cat. Por outro lado, a diminuição do estresse oxidativo no tecido que circunda um tumor pode retardar o crescimento do câncer e neutralizar seu potencial metastático. Inegavelmente, a SOD2 nos CAFs pode atuar como supressora tumoral.
6. Conclusões
O envelhecimento, como termo amplo, abrange diversos fenômenos cutâneos visíveis, como enrugamento da pele, atrofia, grisalho e xerose. Além disso, como a pele perde gradualmente suas características estruturais e funcionais, o envelhecimento cutâneo está associado a vários outros processos, como infecções virais, bacterianas e fúngicas, doenças bolhosas autoimunes, eczema, dermatite de contato, dermatite seborreica e câncer de pele melanoma e não melanoma. Nesta revisão, fornecemos uma visão geral do papel das ROS no aparecimento ou agravamento de vários sinais relacionados à idade. Destacamos a importância das primeiras tanto no envelhecimento intrínseco quanto extrínseco. De fato, a perturbação crônica do equilíbrio redox na pele induz senescência e inflamação persistente. Em geral, a compreensão dos mecanismos moleculares implicados na formação e neutralização das ROS é importante para prevenir o envelhecimento cutâneo fisiológico e compensar déficits funcionais implicados no envelhecimento precoce da pele. No entanto, o principal ponto desafiador é a definição de estratégias preventivas capazes de sustentar a rede de defesa intrínseca cutânea. De acordo com a menor capacidade de preservar o equilíbrio redox, a população idosa precisa ser tratada de forma mais eficaz para evitar uma superabundância de ROS. Por outro lado, o direcionamento farmacológico de vias de sinalização específicas implicadas no desequilíbrio antioxidante/oxidante pode representar uma oportunidade terapêutica para condições fisiopatológicas específicas frequentemente associadas ao envelhecimento, como distúrbios autoimunes, inflamação crônica e um cenário de câncer de pele múltiplo sequencial.
Nota do Editor: A MDPI se mantém neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
B.B., F.P. e A.D. realizaram a pesquisa bibliográfica e redigiram o manuscrito. F.P. preencheu a seção de referências. S.C. resumiu os dados, desenhou as figuras e realizou a edição técnica do rascunho original. B.B. liderou a redação do manuscrito. Todos os autores forneceram feedback crítico sobre a revisão. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
A importância da distribuição da profundidade da melanina na pele para a proteção do DNA e outros processos fotobiológicos
Células de Merkel
Dissecando a formação, estrutura e função de barreira do estrato córneo
Controle Autofágico do Envelhecimento da Pele
Tempo de renovação epidérmico—Uma reavaliação
Células P16INK4a Positivas na Pele Humana São Indicativas da Morfologia Local das Fibras Elásticas, Rugas Faciais e Idade Percebida
Melanócitos da pele: Biologia e desenvolvimento
A via migratória das células da crista neural para a pele de embriões de camundongos
Tendências em Medicina Regenerativa: Repigmentação no Vitiligo Através da Mobilização de Células-Tronco de Melanócitos
Células-tronco de melanócitos como potenciais terapêuticas em distúrbios da pele
Células-tronco dérmicas humanas se diferenciam em melanócitos epidérmicos funcionais
Células-tronco de melanócitos dérmicos extrafoliculares e melanoma
O potencial regenerativo da pele e do sistema imunológico
Fatores de crescimento na matriz extracelular
A Tenascina C se liga promiscuamente a fatores de crescimento através do seu quinto domínio tipo III de fibronectina
Sistemas de liberação de fatores de crescimento inspirados na matriz extracelular para cicatrização de feridas cutâneas
Comunicação entre células e matriz associada à idade: Um impacto potencial em estratégias de regeneração tecidual baseadas em células-tronco
Alterações relacionadas à idade na matriz extracelular e na manutenção de células-tronco
Mudanças associadas à idade no nicho ecológico: Implicações para o envelhecimento de células-tronco mesenquimais
Estrutura da elastina e seu envolvimento no fotoenvelhecimento da pele
Funções não metabólicas emergentes da gordura cutânea
Abordagem clínica para o manejo de feridas crônicas em idosos
Imunidade inata. Adipócitos dérmicos protegem contra infecção cutânea invasiva por Staphylococcus aureus
Caracterização da fração extracelular derivada do tecido adiposo: Considerações biológicas e clínicas em medicina regenerativa
A Interação de Células-Tronco Derivadas de Adipócitos (ADSC), Estresse Oxidativo e Inflamação em Respostas Protetoras e Adaptativas
Envelhecimento, mitocôndrias e coenzima Q (10): A relação negligenciada
Ações fotoprotetoras da vitamina E aplicada topicamente
Antioxidantes e a resposta da pele ao estresse oxidativo: A vitamina E como um indicador chave
Exposição in vivo ao ozônio depleta as vitaminas C e E e induz peroxidação lipídica nas camadas epidérmicas da pele murina
Alterações dependentes do envelhecimento e do fotoenvelhecimento dos antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos na epiderme e derme da pele humana in vivo
Estresse oxidativo induzido por UVR na pele humana in vivo: Efeitos da suplementação oral de vitamina C
O ácido ascórbico aumenta especificamente os níveis de RNA mensageiro de procolágeno tipo I e tipo III em fibroblastos da pele humana
O ascorbato regula diferencialmente a biossíntese de elastina e colágeno em células musculares lisas vasculares e fibroblastos da pele por mecanismos pré-traducionais
Interação das vitaminas C e E como melhores cosmecêuticos
Evolução da superóxido dismutase e regulação da longevidade
Superóxido dismutases: Papel na sinalização redox, função vascular e doenças
Superóxido dismutase como enzima antioxidante terapêutica multipotente: Papel em doenças humanas
Atrofia cutânea em camundongos com deficiência de SOD citoplasmática e sua recuperação completa usando um derivado da vitamina C
Estresse oxidativo mitocondrial causado pela deficiência de Sod2 promove senescência celular e fenótipos de envelhecimento na pele
O papel da superóxido dismutase de manganês no envelhecimento cutâneo
Fenótipo de envelhecimento acelerado em camundongos com deficiência condicional de superóxido dismutase mitocondrial no tecido conjuntivo
Efeitos pleiotrópicos dependentes da idade da disfunção mitocondrial em células-tronco epidérmicas
O acúmulo de H2O2 pela redução da catalase altera a sinalização da MAP quinase na pele humana envelhecida in vivo
Danos oxidativos causados pelo desequilíbrio de enzimas removedoras de radicais livres estão associados a grandes deleções de mtDNA no envelhecimento da pele humana
Estresse oxidativo no envelhecimento da pele humana
A atividade de enzimas antioxidantes no estrato córneo humano apresenta variação sazonal com recuperação dependente da idade
Estresses oxidativos e envelhecimento
Efeito da idade sobre antioxidantes e marcadores moleculares de dano oxidativo na epiderme e derme murinas
Radicais livres e envelhecimento extrínseco da pele
Potencial de sequestro de ROS do envelope celular cornificado epidérmico
Antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos na epiderme e derme da pele humana
Gradientes de vitamina C, ácido úrico e glutationa no estrato córneo murino e sua suscetibilidade à exposição ao ozônio
Saúde da Pele de Dentro para Fora
Estressores Ambientais no Envelhecimento da Pele. Insights Mecanísticos
A polimerização da melanina: Um fenômeno pouco compreendido com implicações biológicas egrégias
Uma via independente de radiação ultravioleta para a carcinogênese do melanoma no contexto de cabelo ruivo/pele clara
Conteúdo e distribuição de melanina no corneócito superficial com fototipos de pele
Determinantes Humanos e o Papel das Variantes do Receptor de Melanocortina-1 no Risco de Melanoma Independente da Exposição à Radiação UV
Combatendo o Envelhecimento da Pele: O Caminho do Bench ao Bedside
Quando a pele está no centro do interesse: Uma questão de envelhecimento
Genética e envelhecimento da pele
Diferenciação e caracterização de adipócitos subcutâneos faciais humanos
Fisiologia da função das glândulas sudoríparas: Os papéis da sudorese e da composição do suor na saúde humana
O cabelo humano: Da anatomia à fisiologia
Direcionamento de Células Senescentes: Possíveis Implicações para o Retardo do Envelhecimento da Pele: Uma Mini-Revisão
Encurtamento dos telômeros como uma marca registrada da senescência de células-tronco
O Efeito da Idade no Potencial de Diferenciação Osteogênica e Adipogênica de Células-Tronco Estromais Derivadas de Adipócitos Humanos (hASCs) e o Impacto de Fatores de Estresse no Curso do Processo de Diferenciação
Defesa contra estresse oxidativo em células-tronco mesenquimais derivadas da pele humana versus queratinócitos humanos: Diferentes mecanismos de proteção e seleção celular
A geração de espécies reativas de oxigênio induzida por alta glicose promove a capacidade de células-tronco em células-tronco derivadas de adipócitos humanos
O cultivo serial de linhagens de células diploides humanas
Hiperoxia leve encurta os telômeros e inibe a proliferação de fibroblastos: Um modelo para senescência?
O estresse oxidativo encurta os telômeros
MitoQ neutraliza o encurtamento dos telômeros e prolonga a vida útil de fibroblastos sob estresse oxidativo leve
Redes inflamatórias durante a senescência celular: Causas e consequências
Vigilância imunológica de células senescentes -- significado biológico em patologias cancerígenas e não cancerígenas
Redução da morte celular induzida por UV em fibroblastos humanos senescentes
O calcanhar de Aquiles das células senescentes: Do transcriptoma às drogas senolíticas
O Potencial Clínico das Drogas Senolíticas
Abordagens para a Longevidade: Reprogramação, Senólise e Melhora da Competência Mitótica como Terapias Antienvelhecimento
Senolíticos na fibrose pulmonar idiopática: Resultados de um estudo piloto pioneiro, aberto, em humanos
Senolíticos reduzem células senescentes em humanos: Relato preliminar de um ensaio clínico de Dasatinibe mais Quercetina em indivíduos com doença renal diabética
Integrando a senescência celular ao conceito de acúmulo de danos no envelhecimento: Relevância para a eliminação de células senescentes
Doença ou não, o envelhecimento é facilmente tratável
Senescência celular e idade cronológica em diversos tecidos humanos: Uma revisão sistemática e meta-análise
Senescência celular prematura na pele humana: Dupla face em distúrbios pigmentares crônicos adquiridos
O papel das células senescentes no envelhecimento
Ligando o declínio funcional dos telômeros, mitocôndrias e células-tronco durante o envelhecimento
O fenótipo secretor associado à senescência: O lado sombrio da supressão tumoral
Fatores intrínsecos e extrínsecos no envelhecimento da pele: Uma revisão
Envelhecimento cutâneo induzido pelo ambiente (extrínseco): Fatores exposomais e mecanismos subjacentes
Eventos de oxidação e envelhecimento da pele
Potencial terapêutico dos derivados do tecido adiposo na dermatologia moderna
Células-tronco mesenquimais derivadas do tecido adiposo (CTM-AD) contra os efeitos da radiação ultravioleta (UV) e o fotoenvelhecimento cutâneo
Impacto clínico e biológico do expossoma na pele
Biomarcadores, estresse oxidativo e autofagia no envelhecimento cutâneo
Alterações associadas ao envelhecimento facial
Efeitos do envelhecimento e da exposição solar crônica sobre os melanócitos na pele humana
A vida das células pigmentares
Fibroblastos senescentes na fisiopatologia do melasma
Alterações do sistema de pigmentação no processo de envelhecimento
Envelhecimento natural e induzido pelo sol da pele humana
Rugas na testa: Uma avaliação histológica e imuno-histoquímica
Aumento dependente da idade da atividade de protease tipo elastase na pele de camundongos. Efeito da irradiação UV
Perfil de expressão gênica do envelhecimento e sua retardo pela restrição calórica
Níveis alterados de enzimas antioxidantes primárias em fibroblastos de pele de progéria
Atividade diminuída de cinase regulada por sinal extracelular e aumentada de MAP cinase ativada por estresse na pele humana envelhecida in vivo
Nrf2 controla a expressão constitutiva e induzível de genes dirigidos por ARE através de uma via dinâmica envolvendo o transporte núcleo-citoplasmático por Keap
Moduladores naturais de Nrf2 para proteção da pele
Base molecular do envelhecimento prematuro da pele induzido pelo sol e antagonismo dos retinoides
Envelhecimento cutâneo
A irradiação ultravioleta induz Smad7 através da indução do fator de transcrição AP-1 em fibroblastos de pele humana
A irradiação ultravioleta induz CYR61/CCN1, um mediador da homeostase do colágeno, através da ativação do fator de transcrição AP-1 em fibroblastos de pele humana
Análise do transcriptoma do envelhecimento humano na pele masculina mostra período de meia-idade de variabilidade e papel central do NF-κB
Células senescentes: Condutores suspeitos de SASP em patologias relacionadas à idade
Inflamaging: Uma nova perspectiva imuno-metabólica para doenças relacionadas à idade
Senescência Celular e Inflamaging no Microambiente da Pele
Comprimento de onda, dose, tipo de pele e modelo de pele relacionados à formação de radicais na pele
Oxidative stress in allergic and inflammatory skin diseases
Estresse oxidativo em doenças alérgicas e inflamatórias da pele
Oxidative stress—A key emerging impact factor in health, ageing, lifestyle and aesthetics
Estresse oxidativo — Um fator de impacto emergente chave na saúde, envelhecimento, estilo de vida e estética
Multiple roles of mitochondria in aging processes
Múltiplos papéis das mitocôndrias nos processos de envelhecimento
What is the role of mitochondrial dysfunction in skin photoaging?
Qual é o papel da disfunção mitocondrial no fotoenvelhecimento da pele?
Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release
Espécies reativas de oxigênio (ERO) mitocondriais e liberação de ERO induzida por ERO
Oxidative damage to mitochondrial DNA and its relationship to ageing
Dano oxidativo ao DNA mitocondrial e sua relação com o envelhecimento
Mitochondria in skin health, aging, and disease
Mitocôndrias na saúde, envelhecimento e doenças da pele
Photoageing-associated mitochondrial DNA length mutations in human skin
Mutações de comprimento do DNA mitocondrial associadas ao fotoenvelhecimento na pele humana
Mitochondrial common deletion mutation and extrinsic skin ageing in German and Japanese women
Mutação de deleção comum mitocondrial e envelhecimento extrínseco da pele em mulheres alemãs e japonesas
Fragmentation of the mitochondrial network in skin in vivo
Fragmentação da rede mitocondrial na pele in vivo
Selective mitochondrial autophagy, or mitophagy, as a targeted defense against oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and aging
Autofagia mitocondrial seletiva, ou mitofagia, como uma defesa direcionada contra o estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e envelhecimento
AMPK and TOR: The Yin and Yang of Cellular Nutrient Sensing and Growth Control
AMPK e TOR: O Yin e o Yang da Detecção de Nutrientes Celulares e Controle do Crescimento
The nuclear factor kappa B (NF-κB) signaling pathway is involved in ammonia-induced mitochondrial dysfunction
A via de sinalização do fator nuclear kappa B (NF-κB) está envolvida na disfunção mitocondrial induzida por amônia
Geroconversion: Irreversible step to cellular senescence
Geroconversão: Etapa irreversível para a senescência celular
Cell senescence, rapamycin and hyperfunction theory of aging
Senescência celular, rapamicina e teoria da hiperfunção do envelhecimento
Cell cycle arrest is not senescence
A parada do ciclo celular não é senescência
The role of cellular senescence in skin aging
O papel da senescência celular no envelhecimento da pele
Aging and immortality: Quasi-programmed senescence and its pharmacologic inhibition
Envelhecimento e imortalidade: Senescência quase programada e sua inibição farmacológica
Disproportionate growth in mice with Igf-2 transgenes
Crescimento desproporcional em camundongos com transgenes de Igf-2
German National Genome Research Network 2 The skin as a mirror of the aging process in the human organism—State of the art and results of the aging research in the German National Genome Research Network 2 (NGFN-2)
Rede Alemã de Pesquisa do Genoma 2 A pele como espelho do processo de envelhecimento no organismo humano — Estado da arte e resultados da pesquisa sobre envelhecimento na Rede Alemã de Pesquisa do Genoma 2 (NGFN-2)
Age-related changes in skin barrier function–Quantitative evaluation of 150 female subjects
Alterações relacionadas à idade na função de barreira da pele – Avaliação quantitativa de 150 mulheres
Piezo2 channel-Merkel cell signaling modulates the conversion of touch to itch
A sinalização do canal Piezo2-célula de Merkel modula a conversão do toque em coceira
Irritant contact dermatitis
Dermatite de contato irritativa
Introduction to skin aging
Introdução ao envelhecimento da pele
Angiogenesis in skin aging and photoaging
Angiogênese no envelhecimento e fotoenvelhecimento da pele
Delayed distribution of active vasodilation and altered vascular conductance in aged skin
Distribuição tardia da vasodilatação ativa e condutância vascular alterada na pele envelhecida
The process of ageing reflected by histological changes in the skin
O processo de envelhecimento refletido por alterações histológicas na pele
Ageing and thermal responses during passive heat exposure: Sweating and sensory aspects
Envelhecimento e respostas térmicas durante exposição passiva ao calor: Aspectos da sudorese e sensoriais
Histopathology of aging of the hair follicle
Histopatologia do envelhecimento do folículo piloso
Genetic basis for skin youthfulness
Base genética para a jovialidade da pele
Genetic polymorphisms and skin aging: The identification of population genotypic groups holds potential for personalized treatments
Polimorfismos genéticos e envelhecimento da pele: A identificação de grupos genotípicos populacionais tem potencial para tratamentos personalizados
Human melanocortin 1 receptor variants, receptor function and melanocyte response to UV radiation
Variantes do receptor de melanocortina 1 humano, função do receptor e resposta dos melanócitos à radiação UV
cAMP-independent non-pigmentary actions of variant melanocortin 1 receptor: AKT-mediated activation of protective responses to oxidative DNA damage
Ações não pigmentares independentes de cAMP do receptor de melanocortina 1 variante: Ativação mediada por AKT de respostas protetoras ao dano oxidativo ao DNA
Alpha-melanocyte-stimulating hormone suppresses oxidative stress through a p53-mediated signaling pathway in human melanocytes
O hormônio alfa-melanócito-estimulante suprime o estresse oxidativo por meio de uma via de sinalização mediada por p53 em melanócitos humanos
MC1R expression in HaCaT keratinocytes inhibits UVA-induced ROS production via NADPH oxidase- and cAMP-dependent mechanisms
A expressão de MC1R em queratinócitos HaCaT inibe a produção de ERO induzida por UVA por meio de mecanismos dependentes de NADPH oxidase e cAMP
alpha-MSH activates immediate defense responses to UV-induced oxidative stress in human melanocytes
O alfa-MSH ativa respostas de defesa imediatas ao estresse oxidativo induzido por UV em melanócitos humanos
Re: MC1R, ASIP, and DNA repair in sporadic and familial melanoma in a Mediterranean population
Re: MC1R, ASIP e reparo de DNA no melanoma esporádico e familiar em uma população mediterrânea
O papel protetor do MC1R na estabilidade cromossômica e na integridade centromérica em melanócitos
Grupo de Estudo M-SKIP Variantes do gene MC1R e câncer de pele não melanoma: Uma análise agrupada do projeto M-SKIP
Variantes funcionais do gene MC1R estão associadas a um risco aumentado de fotoenvelhecimento grave da pele facial
O Hormônio Estimulante de Melanócitos Alfa Suprime a Síntese de Colágeno Induzida por Bleomicina e Reduz a Fibrose Tecidual em um Modelo Murino de Esclerodermia: Peptídeos Melanocortínicos como uma Nova Estratégia de Tratamento para Esclerodermia?
Melanocortinas na biologia dos fibroblastos – atualização atual e perspectiva futura para a dermatologia
Melhora da cicatrização de feridas cutâneas após injeção intraperitoneal de hormônio estimulante de melanócitos alfa
Ações Antifibróticas e Anti-Inflamatórias do Hormônio α-Melanocítico: Novos Papéis para um Velho Ator
A influência do MC1R nas características morfológicas dérmicas da pele fotoexposta em mulheres revelada por microscopia confocal de reflectância e tomografia de coerência óptica
Alterações relacionadas à idade na pró-opiomelanocortina (POMC) e receptores relacionados na epiderme humana
Um Estudo de Associação Genômica Ampla Identifica os Genes de Cor da Pele IRF4, MC1R, ASIP e BNC2 Influenciando Manchas Pigmentadas Faciais
Variantes genéticas associadas ao envelhecimento da pele na população chinesa Han
Menopausa, Exposição aos Raios Ultravioleta e Baixa Ingestão de Água Potencialmente Interagem com as Variantes Genéticas Relacionadas ao Metabolismo do Colágeno Envolvidas no Risco de Rugas Cutâneas em Mulheres de Meia-Idade
Regulação Epigenética das Células da Pele no Envelhecimento Natural e em Doenças de Envelhecimento Prematuro
Padrão reduzido de metilação do DNA e conectividade transcricional definem o envelhecimento da pele humana
O envelhecimento está associado a alterações epigenéticas altamente definidas na epiderme humana
Envelhecimento da pele e seu tratamento
O número de melanócitos na epiderme humana
Hipomelanose
Alterações pigmentares da pele envelhecida
Avaliação complexa das características morfofuncionais específicas da idade da pele de diferentes localizações anatômicas
Melanócitos humanos senescentes impulsionam o envelhecimento da pele via disfunção telomérica parácrina
Alterações relacionadas à idade em nevos melanocíticos
Nevos Melanocíticos e o Controle Genético e Epigenético da Senescência Induzida por Oncogenes
Um biomarcador que identifica células humanas senescentes em cultura e na pele envelhecida in vivo
p16INK4A é um biomarcador robusto in vivo do envelhecimento celular na pele humana
O número de células p16INK4a positivas na pele humana reflete a idade biológica
O Fenótipo Secretor Associado à Senescência: Efetor Crítico no Câncer de Pele e no Envelhecimento
Fenótipos secretores associados à senescência revelam funções não autônomas celulares do RAS oncogênico e do supressor tumoral p53
Um programa secretor complexo orquestrado pelo inflamassoma controla a senescência parácrina
p16INK4A influencia o fenótipo de envelhecimento no equivalente de pele viva
Envelhecimento da epiderme humana: O papel da apoptose, Fas e telomerase
As células-tronco epidérmicas são retidas in vivo durante todo o envelhecimento da pele
Manifestações moleculares e fisiológicas e medição do envelhecimento em humanos
O efeito da idade do doador no processamento de DNA danificado por UV em células humanas cultivadas: Capacidade reduzida de reparo do DNA e aumento da mutabilidade do DNA
Papel das Alterações Associadas à Idade no Microambiente da Matriz Extracelular Dérmica no Envelhecimento da Pele Humana: Uma Minirrevisão
Produção diminuída de colágeno na pele cronologicamente envelhecida: Papéis da alteração dependente da idade na função dos fibroblastos e na estimulação mecânica defeituosa
Alterações funcionais e estruturais relacionadas à idade nos componentes da junção dermo-epidérmica humana
O impacto do envelhecimento intrínseco na composição proteica da junção derme-epiderme
Caracterização das Proteínas Secretadas Associadas ao Envelhecimento da Pele (SAASP) Produzidas por Fibroblastos Dérmicos Isolados de Pele Humana Intrinsecamente Envelhecida
Redução do tamanho do fibroblasto/força mecânica regula negativamente o receptor tipo II de TGF-β: Implicações para o envelhecimento da pele humana
O envelhecimento modula a contratilidade dos fibroblastos dérmicos humanos: Quantificação usando teste nanobiomecânico
Alterações fenotípicas e funcionais em fibroblastos primários dérmicos isolados de pele humana intrinsecamente envelhecida
A repressão do fator de crescimento transformador beta da metaloproteinase-1 da matriz em fibroblastos dérmicos envolve Smad
A exposição oxidativa prejudica a via de TGF-β por meio da redução do receptor tipo II e SMAD3 em fibroblastos da pele humana
Regulação recíproca de TGF-β e espécies reativas de oxigênio: Um ciclo perverso para a fibrose
O envelhecimento humano prejudica a expressão induzida por lesão in vivo das proteínas e mRNA do inibidor tecidual de metaloproteinases da matriz (TIMP)-1 e -2
Ruído de Identidade e Características Adipogênicas Caracterizam o Envelhecimento dos Fibroblastos Dérmicos
Fibroblastos da pele humana se diferenciam in vitro ao longo de uma linhagem celular terminal
O envelhecimento altera funcionalmente os fibroblastos papilares dérmicos humanos, mas não os fibroblastos reticulares: Uma nova visão da morfogênese e envelhecimento da pele
Manutenção das Características do Envelhecimento Cronológico em Cultura de Fibroblastos Dérmicos Humanos Normais de Doadores Idosos
Transcriptomas de célula única da pele humana revelam perda relacionada à idade do priming de fibroblastos
Efeito diferencial da matriz extracelular derivada de fibroblastos papilares e reticulares no desenvolvimento epidérmico in vitro
Fibroblastos da Junção Dermo-Hipodérmica da Pele Humana são Distintos dos Fibroblastos Papilares e Reticulares Dérmicos e das Células-Tronco Mesenquimais e Exibem um Perfil Molecular Específico Relacionado à Organização e Modelagem da Matriz Extracelular
Características da Pele Envelhecida
Inflamação crônica (inflammaging) e sua potencial contribuição para doenças associadas à idade
Imunossenescência e Inflamm-Aging Como Dois Lados da Mesma Moeda: Amigos ou Inimigos?
Sistema imunológico, senescência celular, envelhecimento e longevidade -- inflamm-aging reavaliado
Imunossenescência da Pele e Inflamação Tipo 2: Uma Minirrevisão com uma Perspectiva de Inflammaging
A Função de Barreira Epidérmica é Prejudicada em Camundongos com Depleção de Células de Langerhans
Células de Langerhans expressam β-defensina 3 humana: Relevância para a imunidade durante o envelhecimento da pele
O Contínuo do Envelhecimento e Doenças Relacionadas à Idade: Mecanismos Comuns, mas Taxas Diferentes
Estado Inflamatório Elevado e Aumento do Risco de Doença Crônica no Envelhecimento Cronológico: Inflamação do Envelhecimento ou Inflamação da Inatividade?
Mirando o eixo intestino-pele – Probióticos como novas ferramentas para o manejo de distúrbios cutâneos?
Microbioma e Envelhecimento Humano: Potenciais Probióticos e Prebióticos para Longevidade, Saúde da Pele e Senescência Celular
Segregação das características do microbioma cutâneo relacionadas à idade por funcionalidade
Efeitos cumulativos de exposições repetidas a doses suberitematosas de UVB e UVA na pele humana
O envelhecimento da pele: Cronoenvelhecimento versus Fotoenvelhecimento
Metaloproteinases de degradação da matriz no fotoenvelhecimento
Um estudo histológico das estruturas das rugas humanas: Comparação entre áreas expostas ao sol da face, com ou sem rugas, e áreas protegidas do sol
Fotoenvelhecimento
Antioxidantes e a pele: Compreendendo formulação e eficácia
Apoptose ou senescência? Qual rota de saída as células epiteliais e os fibroblastos preferencialmente seguem?
Tipagem de pele: Classificação de Fitzpatrick e outras
Mecanismos do fotoenvelhecimento e do envelhecimento cutâneo cronológico
Efeito da irradiação UV na produção de citocinas pelas células epidérmicas
Aumento Associado à Idade na Prostaglandina E2 Derivada de Fibroblastos da Pele Contribui para Níveis Reduzidos de Colágeno na Pele Humana Idosa
Avaliação imuno-histoquímica comparativa da expressão da enzima ciclooxigenase-2 cutânea no envelhecimento cronológico e no fotoenvelhecimento
O fotoenvelhecimento apresenta características histológicas de inflamação cutânea crônica sem anormalidades clínicas e moleculares
Vias Inflamatórias Induzidas por Estímulos Diversificados Causam Pigmentação Cutânea
Considerações mecanísticas sobre as variações dependentes do comprimento de onda da genotoxicidade e mutagênese da UVR na pele: A discriminação da mutação de assinatura UVA da mutação de assinatura UV
Resposta ao dano ao DNA induzido pela luz solar ultravioleta: A história dos melanócitos na transformação para melanomagênese ambiental
Regulação autócrina e parácrina dos melanócitos na pele humana e nos distúrbios pigmentares
Papel regulador chave dos fibroblastos dérmicos na pigmentação, demonstrado usando um modelo de pele reconstruída: Impacto do fotoenvelhecimento
Envolvimento de células cutâneas não melanocíticas no vitiligo
Expressão diferencial de fatores de crescimento associados ao melanoma em queratinócitos e fibroblastos pela radiação ultravioleta A e ultravioleta B
A exposição repetida de fibroblastos humanos à UVR induz a secreção do fator de células-tronco e senescência
Papel dos fatores de crescimento derivados de fibroblastos na regulação da hiperpigmentação do lentigo solar
Múltiplos lentigos senis na face, um padrão de envelhecimento cutâneo resultante de um excesso de exposição solar intermitente ao longo da vida em caucasianos de pele morena: Um estudo caso-controle
Lentigos solares estão fortemente relacionados à exposição solar, em contraste com as efélides
Modificando a pigmentação da pele – Abordagens através da bioquímica intrínseca e agentes exógenos
Características dos queratinócitos no lentigo solar facial com cristas epidérmicas achatadas: Comparação com o melasma
Como a síntese de feomelanina contribui para a melanomagênese?: Dois mecanismos distintos poderiam explicar a carcinogenicidade da síntese de feomelanina
Desafios da Ciência dos Materiais na Proteção Solar da Pele: Uma Revisão
Impactos da pele pela exposição à luz ultravioleta, visível, infravermelha e artificial—Uma revisão
Estudo de Câncer de Pele de Leiden Efeito do tabagismo e do sol no envelhecimento da pele
Envelhecimento cutâneo atmosférico—Contribuidores e inibidores
Tabagismo e a pele
Tabagismo, vasculatura cutânea e oxigênio tecidual
Papel do receptor de hidrocarboneto arílico na expressão da metaloproteinase-1 da matriz induzida pelo extrato de fumaça de tabaco
Metaloproteinase-1 da matriz e envelhecimento da pele em fumantes
Neonicotinoides: Mecanismos de toxicidade sistêmica baseados no estresse oxidativo-dano mitocondrial
Uma Característica Comum dos Pesticidas: Estresse Oxidativo—O Papel do Estresse Oxidativo na Toxicidade Induzida por Pesticidas
Envelhecimento prematuro induzido por açúcar e diferenciação alterada em queratinócitos epidérmicos humanos
Envelhecimento acelerado induzido por dicarbonil in vitro em fibroblastos de pele humana
O Glioxal Induz Senescência em Queratinócitos Humanos através do Estresse Oxidativo e Ativação da Via da Proteína Quinase B/FOXO3a/p27(KIP1)
Compostos 1,2-dicarbonílicos derivados de alimentos e seu papel em doenças
Prevenção da glicação avançada mediada por dicarbonil pelas glioxalases: Implicação no envelhecimento da pele
Produtos naturais como fotoproteção
Antioxidantes Derivados de Plantas: Significância na Saúde da Pele e no Processo de Envelhecimento
Regulação da biossíntese de colágeno pelo ácido ascórbico: Uma revisão
Antioxidantes de Plantas Protegem contra o Fotoenvelhecimento da Pele
Papel Beneficente dos Fitoquímicos no Estresse Oxidativo e Doenças Relacionadas à Idade
Efeito de polissacarídeos de Tremella fuciformis no fotoenvelhecimento induzido por UV
Propriedades estruturais e efeito protetor de polissacarídeos de Sargassum fusiforme contra radiação ultravioleta B em camundongos Kun Ming sem pelos
O L-ascorbato de sódio aumenta a deposição de fibras elásticas por fibroblastos de pele humana normal e patológica
O embranquecimento capilar está associado ao crescimento ativo do cabelo
Gerenciamento do estresse oxidativo no folículo piloso: Poderia a modulação do NRF2 combater distúrbios capilares relacionados à idade e além?
Rumo a uma "teoria dos radicais livres do embranquecimento": A apoptose de melanócitos no folículo piloso humano envelhecido é um indicador de dano tecidual induzido por estresse oxidativo
Estudos de microscopia eletrônica de células dendríticas na matriz branca e cinza humana durante a fase anágena
O impacto do estresse oxidativo no cabelo
Embranquecimento prematuro como consequência da atividade antioxidante comprometida em melanócitos do bulbo capilar e seus precursores
Melanócitos do folículo piloso humano e da epiderme apresentam diferenças marcantes em seu perfil de envelhecimento que envolve a catalase
Embranquecimento capilar senil: O estresse oxidativo mediado por H2O2 afeta a cor do cabelo humano ao atenuar o reparo da metionina sulfóxido
O estresse oxidativo mediado por peróxido de hidrogênio interrompe a ligação do cálcio à calmodulina: Mais evidências para o estresse oxidativo no vitiligo
Aumento da sensibilidade a agentes peroxidativos como possível fator patogênico da lesão melanocítica no vitiligo
Evidências in vivo e in vitro do acúmulo de peróxido de hidrogênio (H₂O₂) na epiderme de pacientes com vitiligo e sua remoção bem-sucedida por uma pseudocatalase ativada por UVB
Vitiligo: Um possível modelo de doenças degenerativas
Vitiligo folicular: Relato de 8 casos
Regulação da tirosinase por tetra-hidropteridinas e H₂O
Geração de superóxido durante a ação enzimática da tirosinase
O embranquecimento capilar induzido pela idade — Os múltiplos efeitos do estresse oxidativo
Uma perspectiva neuroendocrinológica sobre a pigmentação do folículo piloso humano
A biologia do embranquecimento capilar humano
Perfil da resposta dos folículos capilares humanos à radiação ultravioleta
Controle de danos oxidativos em um (mini-) órgão humano: A ativação do Nrf2 protege contra a inibição do crescimento capilar induzida por estresse oxidativo
Ciclo capilar e pigmentação capilar: Interações dinâmicas e alterações associadas ao envelhecimento
Alopecia Areata: Uma atualização sobre etiopatogenia, diagnóstico e manejo
Senescência associada ao estresse oxidativo em células da papila dérmica de homens com alopecia androgenética
A função mitocondrial no epitélio da pele de camundongos é crucial para a morfogênese do folículo piloso e as interações epitélio-mesenquimais
Terapia de fotobiomodulação para regeneração capilar: Uma ativação sinérgica da β-CATENINA em células-tronco do folículo piloso por ROS e WNTs parácrinos
O papel da imunossenescência no desenvolvimento de doenças relacionadas à idade
Infecções cutâneas e envelhecimento
Imunidade da barreira cutânea e envelhecimento
Infecções cutâneas em idosos
Barreira cutânea e autoimunidade — Mecanismos e novas abordagens terapêuticas para doenças bolhosas autoimunes da pele
Penfigoide Bolhoso: Fatores desencadeantes e predisponentes
Penfigoide bolhoso: Um distúrbio imunológico relacionado ao envelhecimento (Revisão)
Aumento do estresse oxidativo no pênfigo vulgar está relacionado à atividade da doença e à associação com HLA
Penfigoide bolhoso induzido por terapia com PUVA
Penfigoide bolhoso localizado provocado por UV-A
Implicações clínicas do envelhecimento cutâneo: Distúrbios cutâneos em idosos
O índice de estresse oxidativo pode desempenhar um papel fundamental em pacientes com pênfigo vulgar
Avaliação da atividade de enzimas antioxidantes e da capacidade antioxidante em pacientes com diagnóstico recente de pênfigo vulgar
Desregulação da YAP mediada por estresse oxidativo contribui para a patogênese do pênfigo vulgar
Eczema em pessoas idosas
Gerontodermatologia: A fragilidade da epiderme em adultos mais velhos
Ceratose seborreica
Regulação redox do inflamassoma cutâneo pela exposição ao ozônio
Papel do estresse oxidativo na ativação de células cutâneas induzida por alérgenos químicos
Perfil de quimiocinas séricas em pacientes com penfigoide bolhoso
Compreensão da reepitelização: Como as células-tronco mesenquimais atuam?
Regulação da resposta de cicatrização de feridas durante o envelhecimento
Síndromes progeroides e dano oxidativo ao DNA induzido por UV
Características morfológicas e funcionais diferenciais de fibroblastos explantados de lentigo solar
Pele com Vitiligo: Explorando o Compartimento Dérmico
Alterações nos lipídios da membrana como uma possível base para a degeneração dos melanócitos no vitiligo
Falha mitocondrial energética no vitiligo e possível resgate pela cardiolipina
Estado de estresse oxidativo em pacientes com melasma
CD4, IL-17 e COX-2 estão associados à inflamação subclínica no melasma malar
Positividade de p16(ink4a) em melanócitos no vitiligo não segmentar
A Base Genética do Vitiligo
Carcinoma de células de Merkel
Envelhecimento extrínseco: carcinogênese cutânea mediada por UV
Epidemias de Câncer de Pele em Idosos como Uma Questão Emergente em Oncologia Geriátrica
Efeito da Idade no Risco, Prognóstico e Resposta ao Tratamento do Melanoma
Versão final do sistema de estadiamento do American Joint Committee on Cancer para melanoma cutâneo
Efeitos diretos e indiretos da radiação UV no DNA e seus componentes
Dano oxidativo ao DNA: Mecanismos, mutação e doença
Protetores Solares e Fotoenvelhecimento: Uma Revisão da Literatura Atual
Recomendações de Especialistas sobre a Avaliação da Eficácia de Protetores Solares e o Papel Benéfico dos Ingredientes Não Filtrantes
Fotoproteção pelo 1,25-di-hidroxivitamina D3 está associada a um aumento de p53 e uma diminuição dos produtos de óxido nítrico
1α,25-Di-hidroxivitamina D3 reduz vários tipos de danos ao DNA induzidos por UV e contribui para a fotoproteção
1α,25-di-hidroxivitamina D3 aumenta as defesas celulares contra danos ao DNA induzidos por UV oxidativo e outras formas na pele
Nicotinamida para fotoproteção e quimioprevenção do câncer de pele: Uma revisão da eficácia e segurança
Nicotinamida melhora o reparo de danos ao DNA induzidos por arsênio e radiação ultravioleta em queratinócitos HaCaT e pele humana ex vivo
A patologia do envelhecimento: Conceitos e mecanismos
Espécies reativas de oxigênio no câncer
Espécies reativas de oxigênio: Papel no desenvolvimento do câncer e várias condições crônicas
Avaliação quantitativa in situ de telômeros em seções processadas por hibridização in situ por fluorescência de lesões melanocíticas cutâneas e correlação com a atividade da telomerase
Parada do ciclo celular semelhante à senescência associada a BRAFE600 em nevos humanos
Senescência celular induzida por oncogenes – parando no caminho para o câncer
Braf oncogênico induz senescência de melanócitos e melanoma em camundongos
Hiperplasia semelhante a nevo melanocítico e melanoma em camundongos transgênicos BRAFV600E
Mutações BRAF são eventos somáticos comuns em nevos melanocíticos
Mutações associadas ao melanoma familiar em p16 desacoplam suas funções supressoras de tumor
O supressor tumoral p16(INK4A) regula o estresse oxidativo celular
Mutações germinativas de p16 no melanoma familiar
Atividade proliferativa de tumores melanocíticos cutâneos primários
Mecanismos de parada do ciclo celular em nevos de Spitz com ativação constitutiva da via MAP-quinase
A abolição da senescência induzida por BRAFV600E pela ativação da via PI3K contribui para a melanomagênese
Espécies reativas de oxigênio promovem senescência celular em queratinócitos epidérmicos humanos normais através da regulação epigenética de p16(INK4a)
Expressão aumentada de p16 na ceratose seborreica; uma lesão de células epidérmicas senescentes acumuladas em parada G1
A rede p53: Respostas celulares e sistêmicas aos danos ao DNA no câncer e no envelhecimento
O Papel do p53 na Progressão do Carcinoma Espinocelular Cutâneo
P53 no câncer de pele: De um protagonista a um alvo privilegiado para prevenção e terapia
UV e câncer de pele: Mutação específica do gene p53 na pele normal como uma medida de exposição biologicamente relevante
Detecção quantitativa de mutações específicas do p53 por ultravioleta na pele normal de pacientes japoneses
Frequência de mutação do p53 específica por radiação UV na pele normal como preditora de risco de carcinoma basocelular
Senescência e o estroma pró-tumorigênico
Indução da senescência de fibroblastos gera um fenótipo de miofibroblasto não fibrogênico que impacta diferencialmente o prognóstico do câncer
O lado escuro da luz do dia: Fotoenvelhecimento e o microambiente tumoral na progressão do melanoma
Desvendando a Mecanobiologia da Matriz Extracelular
Envelhecimento e Câncer: O Declínio dos Laços Comunitários
O câncer pode ser revertido pela engenharia do microambiente tumoral?
Imagem da rigidez mecânica de lesões cutâneas por elastografia acústico-óptica in vivo
O fator de crescimento transformador beta1 aumenta a sobrevivência do melanoma humano através da remodelação do estroma
O papel dos antioxidantes na prevenção e tratamento do câncer de pele
Estresse oxidativo no melanoma maligno e no câncer de pele não melanoma
Danos ao DNA por produtos de peroxidação lipídica: Implicações no câncer, inflamação e autoimunidade
Proteínas Modificadas por Malondialdeído-Acetaldeído (MAA) Efetuam Diferencialmente a Resposta Inflamatória em Macrófagos, Células Endoteliais e Modelos Animais de Doença Cardiovascular
O Envolvimento do Estado de Estresse Oxidativo na Patologia do Câncer: Uma Dupla Visão sobre o Papel dos Antioxidantes
Estresse oxidativo e antioxidantes na fisiopatologia do melanoma maligno
O sistema tiorredoxina-tiorredoxina redutase: Superexpressão no câncer humano
Papel do estresse oxidativo e da rede antioxidante na carcinogênese cutânea
Influência da terapia no status antioxidante em pacientes com melanoma
Direcionamento de antioxidantes para terapia do câncer
Fibroblastos associados ao câncer: O lado escuro da moeda
Um Quadro das Principais Vias de Transdução de Sinal Promotoras de Tumor Implicadas no Diálogo Melanoma-Fibroblasto
Um quadro para avançar nossa compreensão dos fibroblastos associados ao câncer
Fibroblastos senescentes na iniciação e progressão do melanoma: Uma abordagem integrada teórica, experimental e clínica
Macroambiente do carcinoma de mama: Alterações genéticas frequentes nas peles de aparência normal de pacientes com câncer de mama
O papel do miofibroblasto na remodelação do estroma tumoral
A transição de fibroblasto para miofibroblasto é mediada por espécies reativas de oxigênio geradas pela NAD(P)H oxidase
Estresse oxidativo em fibroblastos associados ao câncer impulsiona a coevolução tumor-estroma: Um novo paradigma para entender o metabolismo tumoral, o efeito de campo e a instabilidade genômica em células cancerígenas
A caveolina-1 e a SOD2 mitocondrial (MnSOD) funcionam como supressoras tumorais no microambiente estromal: Um novo modelo geneticamente tratável para fibroblastos associados ao câncer humano
Uma representação esquemática da estrutura e funções da pele. A pele humana é composta por três camadas: a epiderme (a camada superior), a derme (a camada média) e a hipoderme (a camada gordurosa inferior).
Alterações relacionadas à idade na pele. O envelhecimento cutâneo resulta em efeitos prejudiciais cumulativos, caracterizados por organização anormal da MEC, alterações pigmentares, perda de gordura subcutânea, embranquecimento dos cabelos, redução da densidade capilar, diminuição da função das glândulas sebáceas e inflamação crônica de baixo grau. Eventos celulares e moleculares revisados no texto descrevem o impacto do desequilíbrio oxidativo nessas transformações teciduais dependentes do tempo e/ou aceleradas extrinsecamente.
O envolvimento do estresse oxidativo no processo de embranquecimento. Em indivíduos jovens e saudáveis, os melanócitos nos folículos pilosos pigmentados conseguem lidar com o baixo estresse oxidativo endógeno causado pela via biossintética da melanina. Isso se deve à presença adequada de níveis endógenos de antioxidantes e à alta atividade de reparo do DNA. Em indivíduos idosos, no entanto, a produção reduzida de antioxidantes e enzimas de reparo endógenos induz danos oxidativos deletérios nas células produtoras de pigmento. Isso resulta no acúmulo de melanócitos senescentes inativos ao redor da papila dérmica e na bainha radicular externa, ausência de células-tronco melanocíticas na área do bojo e, consequentemente, um fio de cabelo não pigmentado.
Representação esquemática do envolvimento do estresse oxidativo em doenças cutâneas comuns relacionadas à idade. A degeneração estrutural e funcional progressiva da pele a torna propensa a uma grande variedade de doenças cutâneas muito comuns. O início da maioria dessas condições clínicas envolve a ativação extrínseca de células imunes cutâneas de maneira dependente de redox. Isso inclui uma resposta imune reduzida, produção de autoanticorpos e inflamação crônica de baixo grau. Alterações estruturais e bioquímicas, acúmulo de células senescentes e depleção de células-tronco relacionada à idade impactam a capacidade de reparo cutâneo. As alterações metabólicas na pele envelhecida não sustentam plenamente a função fisiológica da pele e de seus anexos.