pmid: "38397950"
title: "Senescência Redox Cutânea."
authors: "Sarandy MM, Gonçalves RV, Valacchi G"
journal: "Biomedicines"
pubdate: "2024 Feb 01"
doi: "10.3390/biomedicines12020348"
source: "PMC Full Text"
Senescência Redox Cutânea.
Autores
Sarandy MM, Gonçalves RV, Valacchi G
Periodico
Biomedicines (2024 Feb 01)
Conteudo
Senescência Redox Cutânea
Nossa compreensão atual da senescência das células da pele envolve o papel de estressores ambientais (UV, O3, fumaça de cigarro, material particulado, etc.), estilo de vida (dieta, exercício, etc.) bem como fatores genéticos (alterações metabólicas, hormonais, etc.). O mecanismo de ação comum desses estressores é a perturbação do equilíbrio redox celular, caracterizada pelo aumento de radicais livres e espécies reativas de oxigênio (ROS), e quando estes sobrecarregam o sistema de defesa antioxidante intrínseco, pode levar a uma condição de estresse oxidativo celular. Os principais mecanismos redox que ativam a senescência celular na pele envolvem (1) o dano oxidativo dos telômeros causando seu encurtamento; (2) a oxidação de proteomas e danos ao DNA; (3) um aumento na massa lisossomal através da maior atividade de enzimas residentes como a β-galactosidase associada à senescência (SA-β-gal), bem como outras proteínas que são produtos da atividade lisossomal; (4) e o aumento da expressão de SASP, em particular citocinas pró-inflamatórias reguladas transcricionalmente por NF-κB. No entanto, os principais alvos de ROS na pele são o proteoma (oxi-proteoma), seguido por telômeros, ácidos nucleicos (DNAs), lipídios, proteínas e organelas citoplasmáticas. Como resultado, ocorrem vias de parada do ciclo celular, peroxidação lipídica, aumento do conteúdo lisossomal e mitocôndrias disfuncionais, e síntese de SASP. Além disso, o estresse oxidativo nas células da pele aumenta a atividade de p16INK4A e p53 como inibidores de Rb e CDks, que são importantes para a manutenção do ciclo celular. p53 também promove a inativação das vias autofágica e apoptótica mediadas por mTOR, levando à senescência. No entanto, esses marcadores sozinhos não podem estabelecer o estado de senescência celular, e múltiplas análises são recomendadas para confirmação. Uma abordagem atualizada e mais abrangente para investigar a senescência da pele deve incluir ensaios adicionais de vias moleculares oxi-inflamatórias que possam consolidar o entendimento da senescência redox cutânea.
- Introdução
À medida que o processo de envelhecimento evolui, o corpo sofre uma redução ou perda em várias funções e sua capacidade de reagir a esse processo. Embora a intensidade e progressão desse processo estejam relacionadas a fatores intrínsecos e extrínsecos, sua deterioração funcional está diretamente ligada ao desenvolvimento de diferentes patologias. Nesse contexto, doenças cardiovasculares e respiratórias, demência, diabetes tipo 2, distúrbios ósseos e articulares, câncer, glaucoma e doenças de pele estão associadas ao processo de envelhecimento.
Assim, compreender os principais mecanismos e vias ativados durante o envelhecimento tem sido objeto de estudo pela comunidade científica por muitos séculos, seja através da busca e descoberta da “fonte da juventude” ou pela busca de uma qualidade de vida para uma população que envelhece e, consequentemente, uma redução de patologias. Anteriormente, os mecanismos que promovem o envelhecimento eram agrupados nas seguintes duas classes: (1) fatores genéticos envolvidos nos processos de desenvolvimento (senescência celular, respostas neuroendócrinas e alterações imunológicas) e (2) os danos causados pelo acúmulo de alterações epigenéticas (mutações somáticas associadas a comportamentos e exposição ambiental). No entanto, essa separação atualmente não é mais aceitável, uma vez que ambos compartilham características semelhantes encontradas em diferentes patologias relacionadas ao envelhecimento. O termo relógio epigenético do envelhecimento, por exemplo, que descreve padrões de metilação do DNA relacionados à medida da idade biológica, tem sido relacionado ao relógio epigenético da senescência e, apesar de serem considerados processos separados, a semelhança entre eles indica que são modulados por ativadores comuns. Assim, as vias canônicas do estresse oxidativo são vias comuns tanto do envelhecimento quanto da senescência e têm sido alvo de interesse entre os pesquisadores nos últimos anos. Patologias relacionadas à pele, por exemplo, têm sido associadas a processos oxi-inflamatórios e atribuídas a alterações funcionais ou adaptativas decorrentes da senescência durante o envelhecimento.
Portanto, dada a importância de melhor compreender a conexão entre os processos cutâneos, esta revisão tem como objetivo reunir o estado da arte da regulação redox da senescência cutânea, identificando os principais mecanismos envolvidos nesse processo. - Envelhecimento e Senescência
O envelhecimento é um processo biológico natural marcado por alterações celulares estruturais e morfológicas perceptíveis e uma redução gradual das funções fisiológicas ao longo do tempo. Diversas teorias foram propostas para explicar o complexo processo de envelhecimento; no entanto, atualmente há um consenso de que o envelhecimento está diretamente associado à regulação negativa do metabolismo, aos padrões de expressão gênica, ao esgotamento do pool de células-tronco, à disfunção na comunicação intercelular, à senescência celular e à produção de altos níveis de espécies reativas de oxigênio (ERO). De acordo com as últimas Perspectivas das Nações Unidas (2022), a expectativa de vida caiu em 2021 (71 anos) em comparação com 2019 (72,8 anos), sendo o impacto da pandemia de COVID-19 considerado a principal causa. Ainda assim, o mesmo relatório prevê que novas reduções na mortalidade podem resultar em uma longevidade média global de cerca de 77,2 anos até 2050. Uma das principais causas para essa perspectiva otimista está relacionada aos avanços na assistência médica e nas tecnologias que permitiram o desenvolvimento de terapias inovadoras, especialmente ao longo do século XX. Muitas variáveis podem ser consideradas para avaliar o aumento da expectativa de vida global e o impacto do envelhecimento na saúde de um indivíduo. No entanto, o envelhecimento da pele sempre foi um dos impactos mais estudados, não apenas por razões estéticas, mas também por ser facilmente observado ao longo do tempo.
Os sinais clínicos do envelhecimento da pele incluem linhas finas, ressecamento, flacidez, rugas profundas, pigmentação irregular e manchas senis. As alterações fisiológicas e morfológicas que proporcionam esses sinais clínicos estão principalmente relacionadas a uma redução na proliferação e diferenciação celular na camada basal da epiderme, bem como na derme, resultando em uma pele mais fina e, consequentemente, em uma capacidade de barreira reduzida. Além disso, com a redução dessas camadas, a comunicação celular também é reduzida, dificultando a chegada de nutrientes e oxigênio às camadas superficiais. Esses aspectos, associados à alteração nas funções dos fibroblastos, bem como à síntese de componentes da matriz extracelular (MEC), especialmente colágeno tipo I e III e elastina, levam ao fenótipo de rugas e perda de elasticidade da pele e maior suscetibilidade a infecções, dermatites, feridas e várias condições cutâneas.
Considerando o cenário científico, compreender e identificar o processo de envelhecimento e senescência e suas particularidades é essencial para o desenvolvimento de diagnósticos e estratégias terapêuticas que possam ser aplicadas a patologias associadas ao envelhecimento. No entanto, o envelhecimento e a senescência são processos independentes, onde o envelhecimento é dependente do tempo, enquanto a senescência ocorre ao longo da vida, mesmo antes do nascimento, durante a embriogênese. A senescência foi identificada pela primeira vez em 1961 por Hayflick e Moorhead, que a descreveram como um estado irreversível de não divisão, no qual as células, apesar de não mais se replicarem (parada do ciclo celular), permanecem metabolicamente ativas. Desde então, o interesse pelo processo de senescência tem aumentado, e evidências foram documentadas demonstrando que o envelhecimento da pele é significativamente potencializado pelo acúmulo de fibroblastos dérmicos senescentes. Ao longo dos anos, nossas células se multiplicam e se renovam à medida que nosso corpo cresce e através de processos fisiológicos de substituição celular, como o que ocorre na pele. Nesse processo de divisão celular, os telômeros, uma porção terminal do cromossomo eucariótico, são reduzidos em tamanho. Em fibroblastos dérmicos, por exemplo, mais de 30% do comprimento dos telômeros é perdido, assim como uma redução na atividade da telomerase endógena durante a vida adulta. - Mecanismos de Senescência
O processo de senescência celular pode ocorrer em diferentes estágios do desenvolvimento e em diferentes condições fisiológicas, como durante a embriogênese e a cicatrização de feridas. Vale ressaltar que a senescência celular pode ter origens diferentes, como o encurtamento dos telômeros (senescência replicativa), que ocorre ao longo dos anos, ou pode ser induzida prematuramente por danos ao DNA, estresse oxidativo, estresse oncogênico (especialmente a ativação oncogênica da via da MAP quinase em fibroblastos, que converte p53 em um indutor de senescência), disfunção mitocondrial (senescência associada a um aumento de radicais livres e geração de ROS), epigeneticamente (senescência induzida por inibidores de DNA metilases ou histonas desacetilases), produzindo um fenótipo secretor associado à senescência (SASP) (senescência parácrina) e quimioterapia (senescência induzida por terapia) (Figura 1).
Embora os avanços no conhecimento sobre senescência revelem benefícios importantes, como a embriogênese e a redução de tumores devido à parada do ciclo celular, já está estabelecido que as células senescentes se acumulam nos tecidos e órgãos durante o envelhecimento e estão diretamente ligadas à deficiência dos processos fisiológicos decorrentes da idade e, consequentemente, a patologias significativas relacionadas ao envelhecimento. Alterações celulares relevantes, como desequilíbrio redox, indução da parada do ciclo celular, aumento da densidade lisossômica, aumento da atividade da enzima β-galactosidase associada à senescência (SA-β-gal) e secreção de citocinas e fatores de crescimento, conhecida como fenótipo secretor associado à senescência (SASP), são todas características marcantes da senescência celular. O ensaio mais utilizado é o marcador de atividade da β-galactosidase em pH 6,0. A maioria das células normais expressa essa enzima em pH 4,0; portanto, para diferenciar e marcar apenas essa enzima em condições de senescência, utiliza-se pH 6,0, que ocorre em células senescentes. A SA-β-gal é uma hidrolase lisossômica que catalisa a hidrólise de β-galactosídeos em monossacarídeos, como o 5-bromo-4-cloro-3-indolil-b-D-galactopiranosídeo (XGal), que são então catalisados a galactose e 5-bromo-4-cloro-3-hidroxiindol-1. Esse composto sofre dimerização e forma um precipitado azul. Quando a célula entra em senescência, há um aumento de proteínas residentes, como a β-galactosidase, e aumentos na atividade lisossômica, levando a uma morfologia alterada do lisossomo. Assim, esse marcador indica a atividade da SA-β-gal e sugere um aumento na massa lisossômica. Considerando o falso positivo que esse ensaio pode eventualmente dar, é sempre recomendado associar outros testes à atividade da SA-β-gal.
Os fatores do fenótipo secretor associado à senescência (SASP) são secretados à medida que as células permanecem metabolicamente ativas; no entanto, eles são capazes de afetar as células vizinhas e podem comprometer os tecidos próximos. A secreção desses fatores altera consideravelmente o microambiente da pele, promovendo inflamação crônica associada à idade, conhecida como “inflammaging”. Entre os principais marcadores de SASP, estão também o fator de crescimento transformador β (TGF-β), o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1), o inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI1) e citocinas e quimiocinas inflamatórias que podem reforçar e propagar a senescência de forma autócrina e parácrina.
Além disso, como a senescência celular é baseada na parada do ciclo celular estável, o uso de marcadores de proliferação como Ki67, a incorporação de 5-bromodesoxiuridina (BrdU) ou alterações nucleares típicas, como a heterocromatina, têm sido relatados como abordagens alternativas para avaliar a senescência celular. Esta última análise baseia-se no mecanismo das células senescentes de silenciar genes promotores de proliferação, organizando a cromatina em estruturas chamadas focos de heterocromatina associados à senescência ou SAHFs. Na mesma linha, a proteína p16INK4A é silenciada em células em crescimento ativo via trimetilação da lisina 27 da histona H3 (H3K27Me3) e é altamente expressa em células senescentes. No entanto, esses marcadores são considerados complementares, pois sozinhos não são suficientes para caracterizar o processo de senescência. - Senescência da Pele
A pele é um órgão extenso composto pelas seguintes duas camadas: a epiderme, que é externa e altamente celular, e a derme, que é interna, composta por células, fibras, substância fundamental, vasos sanguíneos e nervos. A função primária da pele é fornecer uma barreira física contra lesões do ambiente. A epiderme, como uma camada intensamente celularizada, é dividida em estratos. O estrato basal é a região mais profunda, com células-tronco ativas que se transformam em queratinócitos e melanócitos; o estrato espinhoso é onde encontramos células com projeções citoplasmáticas semelhantes a espinhos, e também encontramos células dendríticas; o estrato granuloso (ou camada granulosa) possui células epiteliais em forma de diamante; o estrato lúcido está presente apenas em regiões com pele mais espessa (por exemplo, palmas das mãos e plantas dos pés); e finalmente o estrato córneo é a camada mais externa composta por queratina e queratinócitos mortos (células escamosas anucleadas) que liberam defensinas, que são nossa primeira defesa imunológica. A derme, a camada mais interna, é composta por uma rede de vasos sanguíneos, terminações nervosas, glândulas sebáceas, glândulas sudoríparas, nervos sensoriais e folículos pilosos. Os principais tipos celulares presentes nesta camada são os fibroblastos, que sintetizam e secretam componentes importantes da matriz extracelular (MEC), fornecendo integridade estrutural, resiliência e elasticidade à pele.
Os diferentes tipos de células encontrados na pele, quando investigados individualmente, podem ser afetados de forma diferente pelo processo de envelhecimento, principalmente por estarem em camadas distintas (superficiais ou profundas) devido à sua diversidade de capacidade metabólica e proliferativa. Os queratinócitos da camada basal (células-tronco), por exemplo, expressam telomerase e mantêm o comprimento dos telômeros durante o envelhecimento da pele protegida contra UV. Como o processo de renovação desse tipo celular ocorre em 3 a 6 semanas, a eliminação de danos celulares acontece rapidamente, prevenindo assim o acúmulo de danos e tornando o compartimento tecidual comparativamente resistente ao estresse. Além disso, os queratinócitos têm a capacidade, durante a exposição a altos níveis de estresse oxidativo, de ativar mecanismos apoptóticos como resposta ao dano ao DNA. No entanto, diferentes marcadores de senescência celular, como SA-β-Gal, p16INK4A e p21, foram encontrados em queratinócitos de doadores idosos, sugerindo que, apesar das características de renovação celular predominantes nesse tipo celular, existe uma relação próxima entre envelhecimento e senescência. Por outro lado, os melanócitos localizados no estrato basal da epiderme apresentam altos níveis de p16INK4A para combater as EROs formadas como subproduto durante a produção de melanina, independentemente da idade ou da regulação do ciclo celular. Além disso, os fibroblastos, que são células predominantes na derme, são células que proliferam lentamente em comparação com as células epidérmicas e, portanto, podem ser mais propensos ao acúmulo de danos ao DNA e, consequentemente, à senescência. Além disso, o metabolismo proteico reduzido em fibroblastos envelhecidos pode levar ao acúmulo de proteínas mal dobradas, levando à senescência desse tipo celular.
No entanto, já foi observado que essas células formam uma rede intercomunicativa que interfere diretamente na homeostase dessa rede celular, contribuindo para o declínio geral do tecido. No tecido cutâneo, o envelhecimento é caracterizado por fotodano e redução da espessura da epiderme, prejudicando principalmente sua função de barreira física, bem como uma redução nos componentes celulares e fibrilares da derme, comprometendo a resistência e a elasticidade do tecido. Devido à sua capacidade de renovação celular constante, a permanência de células senescentes na pele pode ser considerada baixa; no entanto, a renovação das células epiteliais é reduzida em idosos, razão pela qual as células senescentes podem se acumular ao longo do tempo. Já se sabe que a pele envelhecida pode conter até 50% de células senescentes na derme. Nesse contexto, apesar da existência de diferentes processos, o acúmulo crônico de células senescentes na pele (e em outros tecidos) contribui para fenótipos característicos do envelhecimento, bem como para a disfunção tecidual, o que pode dificultar a diferenciação entre as camadas da pele no processo de envelhecimento e senescência.
A senescência nas células da camada basal da pele pode ser ativada principalmente por ciclos celulares exaustivos, levando ao encurtamento dos telômeros, bem como à resposta ao dano ao DNA. Como consequência, a senescência reduz a sinalização para a proliferação de células basais e, consequentemente, reduz a diferenciação dos queratinócitos, alterando a espessura da camada epidérmica e comprometendo sua funcionalidade, especialmente a da barreira física. Além disso, citocinas do SASP, como a IL-6, são estimuladas após danos contínuos ao DNA dos queratinócitos e melanócitos, e essas citocinas também são indicadores de envelhecimento.
Além de alterar a espessura da epiderme, bem como reduzir a função de barreira física, outro aspecto importante da pele relacionado à senescência é a pigmentação da pele. A melanina é formada devido aos pigmentos produzidos pelos melanócitos, que são capazes de absorver a luz UV e proteger a pele da radiação UV. No entanto, como a senescência promove a parada do ciclo celular e, consequentemente, reduz a proliferação, o número de melanócitos diminui, e a cor da pele também clareia em áreas protegidas do sol, resultando em manchas e função de barreira reduzida à radiação. Por outro lado, o acúmulo de melanina acelera a senescência dos melanócitos via p16INK4A. Proteínas como p16INK4a, p21CIP1 e p53 acumulam-se ao longo dos anos nas células da pele em resposta a danos celulares e podem regular o ciclo celular; portanto, são indicadores importantes de senescência na pele e em outros tecidos.
Na derme, os fibroblastos senescentes (positivos para p16INK4A) reduzem a síntese e a liberação de IGF-1, suprimindo a síntese de colágeno e promovendo atrofia epidérmica. Os queratinócitos possuem receptores para IGF-1, que estimulam a proliferação e diferenciação desse tipo celular, demonstrando como alterações em células individuais podem interferir na dinâmica derme-epiderme e no declínio geral do tecido cutâneo. Além disso, a senescência prematura foi encontrada nos fibroblastos da pele com vitiligo, que, apesar de experimentarem uma maior produção de fibronectina, não exercem a função de barreira usual, resultando em adesão celular prejudicada. Nesse mesmo estudo, observou-se que os fibroblastos secretam e liberam fatores de crescimento associados ao envelhecimento da pele, como o fator de crescimento de hepatócitos (HGF) e citocinas inflamatórias como a interleucina 1-beta (IL-1b), que controla a funcionalidade dos melanócitos, regulando negativamente a expressão de E-caderina e prejudicando a integridade e arquitetura do tecido cutâneo.
Como são células metabolicamente ativas, fibroblastos e queratinócitos senescentes secretam maiores quantidades de metaloproteinases (MMPs) que degradam a matriz dérmica e também são detectadas em peles cronicamente envelhecidas e fotoenvelhecidas. Além disso, com o envelhecimento, os fibroblastos reduzem sua capacidade de proliferação (parada do ciclo celular) e liberam citocinas que fazem parte do SASP, aumentando os processos inflamatórios, bem como impulsionando o envelhecimento da pele. Outras vias que podem ativar a senescência em fibroblastos dérmicos derivam do encurtamento dos telômeros (após vários ciclos de replicação), disfunção mitocondrial (em resposta a estressores externos que desencadeiam estresse oxidativo) e respostas a danos no DNA que levam à parada permanente ou transitória do ciclo celular.
5. Contribuintes (Fatores Intrínsecos e Extrínsecos)
É bem estabelecido que a exposição crônica a estressores pode induzir senescência nas células da pele. Esse fenômeno pode ser afetado tanto por fatores intrínsecos quanto extrínsecos. Fatores intrínsecos, como predisposição genética a alterações metabólicas ou deficiência na síntese e degradação de um aminoácido/proteína ou hormônios específicos e o pH da pele, são fatores geneticamente herdados. Fatores extrínsecos (influências ambientais, nutrição e estilo de vida) demonstraram desempenhar um papel fundamental na senescência da pele, promovendo encurtamento dos telômeros, comprometimento mitocondrial, bem como danos ao DNA. A exposição a poluentes ambientais, como ozônio (O3), material particulado (MP), luz solar (UVB e UVA), exaustão de motores a diesel (DEE), bem como alguns fatores de estilo de vida (dieta, tabagismo e atividade física), têm implicações diretas na saúde e senescência da pele. No entanto, às vezes pode ser difícil separar causas intrínsecas e extrínsecas quando se trata de envelhecimento e senescência das células da pele, pois é impossível descartar os componentes ambientais que causam a senescência da pele.
A senescência induzida por UV tem sido associada ao aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO). Em modelos in vitro e in vivo, a exposição ao UVB causa danos ao DNA, consequente parada do ciclo celular, aumento da atividade da β-galactosidase associada à senescência (SA-β-Gal), p16INK4A e ativação de p21Waf-1 e p53 em fibroblastos e queratinócitos, que ativam o SASP e aumentam o potencial inflamatório da pele. A literatura acima mencionada mostra que as células senescentes ocorrem principalmente na epiderme, mas não na derme, demonstrando que fatores externos promovem a senescência. O dano endógeno acumulado ao longo dos anos devido à produção de ERO pode ter origem genética. Ainda assim, também pode ser causado por um estilo de vida desfavorável, incluindo uma dieta não saudável, o que pode desencadear a senescência celular dérmica. Esses dados nos permitem inferir que a origem do estressor (extrínseco ou intrínseco) pode ter diferentes alvos de tipos celulares da pele. A exposição ao UVA pode levar à geração de ERO, como oxigênio singleto (1O2), radical hidroxila (OH.), ânion superóxido (O2−) e peróxido de hidrogênio (H2O2), por meio de sua interação com cromóforos específicos. O UVA é especialmente ativo na presença de oxigênio e fotossensibilizadores endógenos (porfirinas, proteínas contendo heme). O sensibilizador fotoexcitado pode reagir com o oxigênio molecular, levando à formação tanto de oxigênio singleto (1O2) quanto do radical ânion superóxido (O2−). O radical ânion superóxido (O2−) pode sofrer dismutação enzimática e formar H2O2, interagindo diretamente com biomoléculas, incluindo bases do DNA. Além disso, foi sugerido que (O2−) pode induzir a liberação de ferro livre e ferro heme nas células e aumentar ainda mais os níveis de estresse oxidativo por meio da reação de Fenton. Essa reação pode então levar a uma cascata de efeitos que pode promover ainda mais a expressão de citocinas pró-inflamatórias e mutações no DNA mitocondrial, além de ativar a transcrição de genes que codificam metaloproteinases de matriz. Nesse contexto, mutações no DNA mitocondrial e aumento de ERO têm sido associados à progressão do fotoenvelhecimento e do câncer de pele.
Ozônio (O3) é um poluente secundário e, embora não penetre na pele, induz estresse oxidativo nas células do estrato córneo da epiderme, produzindo H2O2, peroxidação lipídica e oxidação de proteínas. Normalmente, esses efeitos nocivos estão associados à diminuição dos níveis de antioxidantes nas camadas superficiais, como vitamina E e vitamina C. Após a exposição ao ozônio, o produto da peroxidação lipídica no estrato córneo ativa fosfolipases que liberam ácido araquidônico, o qual é convertido em vários tipos de prostaglandinas, especialmente PGE-2, um potente mediador inflamatório que promove a senescência celular. No entanto, apesar de estudos demonstrarem um aumento de PGE em células senescentes, ainda há uma lacuna no nosso conhecimento sobre os mecanismos pelos quais as PGEs ativam a senescência em queratinócitos. Uma indicação de uma possível via de ativação da senescência via PGEs deve-se ao fato de serem consideradas parte do SASP, que é um importante marcador e iniciador da senescência celular e de processos inflamatórios, sugerindo que essa via seja o principal mecanismo de ativação da senescência. Além disso, estudos com fibroblastos indicam o papel da PGE-2 na indução da senescência. Evidências recentes mostraram que a exposição prolongada ao O3 está associada ao envelhecimento precoce da pele. Estudos realizados pelo nosso grupo demonstram que a exposição ao O3 leva à liberação de lactato desidrogenase, redução da proliferação celular, peroxidação lipídica e ativação do NF-κB, além de amplificar marcadores de oxi-inflamação em explantes de danos cutâneos induzidos por UV. Curiosamente, um estudo retrospectivo coletando dados de pacientes humanos relatou um aumento nas visitas ao pronto-socorro por condições como urticária, eczema e dermatite de contato em um nível elevado de exposição ao ozônio ambiente, e o efeito cutâneo nocivo do ozônio também foi recentemente demonstrado em um estudo clínico.
O material particulado (MP), outro estressor ambiental, é composto por partículas altamente lipofílicas que, em algumas circunstâncias, podem ser capazes de penetrar na pele e induzir senescência em queratinócitos ao reduzir a metilação do marcador canônico de senescência p16INK4A como um inibidor específico de CDK4/CDK6. A resposta ao dano ao DNA (DDR) e a formação de ROS são responsáveis pela diminuição na expressão da DNA metiltransferase (H3K27Me3), um supressor transcricional, levando à hipometilação da região promotora de p16INK4A. Este é um dos principais mecanismos utilizados pelas ROS para a indução e manutenção do processo de senescência celular em células da pele. Da mesma forma, a fumaça do cigarro induz senescência celular (SA-β-gal-positiva) na pele através de vias mediadas pelo estresse oxidativo. Em resposta ao dano oxidativo causado pela fumaça do cigarro, as células epiteliais podem ativar o fator nuclear-kB (NF-kB), um fator de transcrição crucial na indução de SASP, aumentando os níveis de citocinas pró-inflamatórias durante a senescência. Além disso, a nicotina aumenta a proporção de canais α3 nAChR nas membranas dos fibroblastos, alterando o metabolismo de Ca2+ nessas células, levando a mudanças recíprocas na progressão e função do ciclo celular e culminando no processo de senescência.
Outros estressores a serem considerados são aqueles de origem endógena, como alterações metabólicas, doenças inflamatórias, envelhecimento, desequilíbrio hormonal e mudanças no ambiente redox celular. Esses estressores, hereditários ou não, comumente induzem senescência devido a uma função mitocondrial inadequada, ao aumento da geração de ROS, ao desencadeamento de danos ao DNA ou à ativação de genes supressores de tumor. Além disso, a alta capacidade de proliferação das células da pele e/ou o aumento de ROS seguido de inflamação promove danos cumulativos que levam ao encurtamento dos telômeros.
Assim, considerando que em condições normais não estamos expostos exclusivamente a um único fator de estresse, mas simultaneamente a uma combinação de diferentes fatores, tanto intrínsecos quanto extrínsecos, associados ou não, há um consenso de que todos compartilham uma parte comum na ativação da senescência celular da pele e no aumento da geração de espécies reativas de oxigênio (ROS).
- Estresse Oxidativo e Senescência
Devido à capacidade de regeneração da pele, grande parte do dano causado por estressores ambientais é transitório, mas a exposição contínua associada a fatores genéticos e ao tempo ativa a produção de espécies reativas de oxigênio. Como a pele é um órgão externo que requer renovação celular constante, a pele compreende diferentes camadas de células metabolicamente ativas com alto consumo de energia. Nesse contexto, as mitocôndrias desempenham um papel fundamental na produção de energia na forma de ATP para as células. No entanto, esse processo resulta em aumento da produção de ROS.
Essas moléculas reativas atuam nas células da pele em resposta a diferentes estressores intrínsecos e extrínsecos, ativando a defesa antioxidante endógena natural. Os antioxidantes estão presentes em diferentes camadas da pele. Na camada mais externa (epiderme), encontramos concentrações mais altas de antioxidantes do que na camada mais interna (derme); no entanto, no estrato córneo da epiderme, podem ser encontradas vitaminas C e E (αγ e α-tocoferol), GSH e ácido úrico.
No entanto, com estímulos contínuos, ocorre um desequilíbrio, e a produção de EROs excede a síntese de enzimas antioxidantes, que se torna insuficiente para neutralizar os efeitos nocivos das EROs. Nesta fase, inicia-se o estresse oxidativo tecidual. O consumo ou a aplicação tópica de antioxidantes exógenos ajuda a equilibrar esse efeito. Ainda assim, o aumento das EROs pode ativar diferentes vias através da reação com vários compostos e da participação em diversas reações redox que direcionam a senescência celular na pele. Como uma espécie altamente reativa, as EROs destroem macromoléculas celulares como proteínas, lipídios e ácidos nucleicos.
Entre os mecanismos modulados pelas EROs que induzem a senescência, o mais estudado e, portanto, mais consolidado é o “Dano ao DNA”, provavelmente porque uma das principais características da senescência é a parada do ciclo celular devido ao encurtamento dos telômeros ou devido a algum dano ao DNA. No entanto, estudos recentes identificaram que, antes de causar danos ao DNA, as EROs visam primeiro o proteoma. Durante a oxidação dessas proteínas, o “oxi-proteoma” impede o reparo do DNA danificado.
Cerca de 35% das proteínas acumuladas em fibroblastos senescentes dependem de processos oxidativos, e esse fenômeno tem sido associado a distúrbios do envelhecimento. A proteína SIRT1, por exemplo, é uma enzima dependente de NAD+ conhecida como iniciadora da autofagia, e quando suprimida pelas EROs, induz a senescência na pele.
O encurtamento dos telômeros, uma marca da senescência, também ocorre por dano oxidativo. As EROs podem danificar diretamente o DNA mitocondrial (DNAmt) ou causar danos quando em sinergia com danos teloméricos. Esse dano ocorre devido à grande quantidade de guanina presente no DNA telomérico (8-hidroxiguanina) associada à grande afinidade das EROs em oxidar a guanina (8-oxoguanina (8oG)). Além disso, as EROs inibem a atividade da telomerase e induzem quebras de fita simples (SSBs) nos telômeros (Figura 1). No entanto, a senescência celular pode ser uma grande aliada com efeitos antitumorigênicos quando interrompe o ciclo celular e, consequentemente, a proliferação de células danificadas ou disfuncionais. Estudos utilizando modelos murinos destacaram a alta prevalência de células senescentes em tumores pré-malignos, explicando assim o crescimento lento e a baixa malignidade desses tumores. Nesse modelo, a senescência foi associada à ativação de proteínas supressoras de tumor, como p53, p16INK4A e ARF, e sua perda ou inativação levou à progressão tumoral maligna. Além disso, as células do sistema eliminam rapidamente as células tumorais senescentes, resultando em regressão tumoral eficiente.
Quando as células ativam mecanismos de reparo de DNA, mudanças estruturais e funcionais permanentes, como a senescência, desencadeiam proteínas com múltiplas funções, por exemplo, a família retinoblastoma (RB) e as proteínas p53. Assim, a ativação de supressores tumorais como a proteína RB e o fator de transcrição p53 via estimulação contínua de ROS estimula a senescência induzida por oncogenes. Em vias normais, as CDKs fosforilam as proteínas retinoblastoma (RB1, RBL1, RBL2), reduzindo sua capacidade de inativar E2F, que é uma proteína necessária para a progressão do ciclo celular. No entanto, durante o processo de senescência, um inibidor de CDK conhecido como p16INK4A impede a fosforilação de RB, reprimindo E2F e impedindo a progressão do ciclo celular. Além disso, p16INK4A ativa p53, que inibe a quinase mTOR indutora de autofagia (o alvo mamífero da rapamicina). No entanto, embora p16INK4A seja um marcador amplamente utilizado para senescência, pode não ser expresso por todas as células senescentes, revelando assim a importância do uso de múltiplos marcadores para detectar a senescência. p53, uma proteína codificada pelo gene TP53, também inibe as quinases CDK4 e CDK2 via p21, induzindo a parada do ciclo celular. Quando submetida a estresse prolongado, a produção excessiva de ROS ativa p53, suprimindo o processo de autofagia seguido de apoptose mediada por mTORC1, resultando no acúmulo de células danificadas e na indução do processo de senescência. Um estudo realizado com modelos murinos observou que, no tecido adiposo, músculo esquelético e olhos tratados com um composto que remove células senescentes positivas para p16INK4A, houve um atraso no início de fenótipos patológicos associados ao envelhecimento. Essas descobertas indicam que a senescência celular está diretamente ligada a fenótipos relacionados à idade e que a remoção de células senescentes pode prevenir ou atrasar patologias relacionadas ao envelhecimento e prolongar a expectativa de vida.
No entanto, as muitas mudanças associadas ao processo de senescência na pele estão diretamente relacionadas às mitocôndrias. A fosforilação do complexo ATM, AKT e mTOR aumenta a biogênese mitocondrial e, consequentemente, a resposta ao dano ao DNA (DDR) mediada por ROS. Isso promove a parada do ciclo celular e o desenvolvimento de SASP e demonstra o papel dessa organela tanto nos processos oxi-inflamatórios quanto na DDR.
Os SASPs, caracterizados principalmente por citocinas pró-inflamatórias, são regulados transcricionalmente por NF-κB e CEBP-β em resposta ao dano ao DNA induzido por ROS, e sua expressão é mantida por feedback autócrino.
Assim, a atividade dos lisossomos de autofagia e das mitocôndrias estão funcionalmente interconectadas durante a senescência. Em condições normais, as mitocôndrias disfuncionais sofrem autofagia através dos compartimentos lisossomais. No entanto, o aumento de ROS ativa a mutação da ataxia-telangiectasia (ATM), uma proteína predominantemente nuclear que é membro da família de proteínas serina/treonina quinase. Essa proteína ativada modula alvos de resposta ao dano ao DNA mediados por p53, mas também aumenta a acidez lisossomal mediada pela sinalização da atividade da quinase regulada por sinal extracelular (Erk), comprometendo o fluxo normal de autofagia. Assim, a autofagia mitocondrial é prejudicada e, consequentemente, há um acúmulo de mitocôndrias disfuncionais e produção excessiva de ROS. O aumento da peroxidação lipídica durante o estresse oxidativo aumenta o conteúdo de lipofuscinas intralisossomais em fibroblastos durante a senescência. Além disso, o aumento de proteínas residentes lisossomais, como a β-galactosidase, associado à entrega de proteínas autofágicas pelas vias de macroautofagia (MA) e autofagia mediada por chaperonas (CMA) que ocorrem em resposta ao aumento de ROS, também é responsável pela mudança na massa lisossomal.
Vale ressaltar que a atividade da β-galactosidase lisossomal identificada em pH 6,0 (SA-β-gal) é um subproduto gerado pela senescência e não pelo que causa a senescência.
A ERO também pode modular a senescência cutânea ativando os SASPs. Essa mistura complexa de fatores pode ser produzida como uma resposta ao dano ao DNA estimulado por ERO. Células senescentes podem manter a síntese de marcadores de SASP como IL-6, TGF-β, VEGF, CCL2 e CCL20, que podem reforçar a senescência de maneira autócrina e parácrina. Além disso, relata-se que fatores SASP que promovem a senescência parácrina, como IL-1α e IL-1β, ativam o inflamassoma, uma vez que a IL-1β só é formada após ativação pelo complexo multiproteico do inflamassoma. Esse complexo é formado pela caspase 1 e moléculas adaptadoras, como NRLs e ASC. Portanto, a síntese de fatores SASP está indiscutivelmente relacionada a doenças inflamatórias causadas por células senescentes durante o processo de senescência e envelhecimento cutâneo. Dentro do SASP, o 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE) é outra molécula associada a processos inflamatórios. O 4-HNE é um produto altamente reativo da peroxidação lipídica causada pela ação das ERO, que pode formar adutos com proteínas celulares e até mesmo com o DNA. Queratinócitos humanos expostos ao O3 inibiram a proliferação celular e estimularam o aumento do dano oxidativo, o que elevou os níveis de 4-HNE e ativou a via NF-κB, demonstrando que o O3 é um potencial indutor de inflamação cutânea. A ação contínua desse estressor tem sido associada ao envelhecimento precoce e à senescência (Figura 1).
Embora os mecanismos padrão e alternativos que desencadeiam a senescência estejam bem estabelecidos, ainda existem algumas lacunas na pesquisa e, como não há um marcador único e confiável para a detecção de senescência in vivo, é consenso da Associação Internacional de Senescência Celular (ICSA) que seja utilizada pelo menos uma combinação de mais de dois marcadores para identificar uma célula como senescente.
- Oxilipinas e Senescência
Os lipídios encontrados na pele estão relacionados a funções como a barreira lipídica epidermal, que impede a perda de água e a entrada de substâncias nocivas, e também à sinalização celular, que varia desde o tráfego de membranas até a transdução de sinais. Isso se soma ao papel da hidratação cutânea por meio de lipídios produzidos nas glândulas sebáceas. Portanto, algumas oxilipinas são importantes para a manutenção das funções biológicas da pele, e conhecer as moléculas e vias que ativam a formação desses lipídios bioativos pode direcionar terapias eficazes. Nesse contexto, o papel das Lipoxigenases (LOX), que são enzimas-chave na síntese de diferentes oxilipinas em diversos processos biológicos, tem sido investigado. Na pele, há algumas décadas, a LOX tem sido associada à modulação e manutenção da barreira de permeabilidade. A LOX oxida lipídios estruturais esterificados, como as ceramidas, presentes na camada córnea, e sua deficiência afeta negativamente os níveis de lipídios essenciais para a barreira, bem como o envelope córneo.
No entanto, nas últimas décadas, as modificações químicas ou enzimáticas dos lipídios, denominadas epilipidoma, têm sido consideradas fundamentais para a compreensão das alterações cutâneas, incluindo tanto alterações patológicas quanto as alterações fisiológicas comuns do envelhecimento. Além disso, como já mencionado, o 4-HNE é um marcador amplamente utilizado para caracterizar o aumento da peroxidação lipídica e o consequente acúmulo de aldeídos derivados de lipídios em células senescentes (Figura 1). Nesta seção, destacamos o envolvimento dos lipídios resultantes do estresse oxidativo, os oxilipínios, e seu papel na senescência das células da pele.
A lipofuscina (LF) é um tipo de oxilipínio encontrado em lisossomos em pigmentos chamados de “pigmento da idade” por serem frequentemente encontrados durante o envelhecimento, promovendo a senescência das células cutâneas. As LFs se acumulam nos lisossomos, levando a um aumento do lúmen lisossômico. A presença do marcador de senescência já consolidado SA-β-Gal e um aumento da massa lisossômica têm sido associados à presença de lipofuscina em células epiteliais senescentes. Nesse contexto, a interrupção da função metabólica normal dos lisossomos, bem como a deficiência do processo de autofagia, contribuem para a manutenção desse estado celular.
Diferentes oxilipínios foram identificados na composição do SASP, chamados de lipídios SASP. Esses oxilipínios, além do característico papel pró-inflamatório dos SASPs, impedem que fibroblastos senescentes sejam eliminados pelo sistema imunológico inato, reduzindo a sinalização mediada pelos receptores Toll-like (TLR) 2 e TLR6 em macrófagos. O ácido araquidônico (AA), bem como as prostaglandinas (PGD2 e outras variantes) e os leucotrienos são lipídios SASP bem conhecidos. A ciclooxigenase 2 (COX2) converte AA em PGD2, que ativa uma cascata de sinalização envolvendo p53, um marcador de senescência celular. Assim como as prostaglandinas, os leucotrienos são sintetizados a partir do ácido araquidônico clivado durante a oxidação dos fosfolipídios de membrana e aumentam durante a senescência celular. Dados recentes demonstram que o aumento da peroxidação lipídica impulsiona o aumento do metabolismo, da importação e do acúmulo de lipídios em células senescentes (SA-β-Gal-positivas). Assim, o desequilíbrio oxidativo promove a peroxidação lipídica nas células da pele, iniciando um ciclo de retroalimentação positiva que mantém ou desencadeia a senescência, independentemente da persistência de outros estressores.
8. Estratégias para Prevenir a Senescência da Pele
A busca pela compreensão dos diferentes fatores desencadeantes e mecanismos envolvidos na senescência cutânea tem impulsionado a investigação de diferentes estratégias para eliminar ou prevenir essa condição celular. Essas abordagens são conhecidas como "senoterapia" ou "estratégias senoterapêuticas" e podem ser baseadas nas duas vias distintas a seguir: (1) via senolítica: a indução seletiva da morte celular, utilizada especialmente no tratamento do câncer (quimioterapia) e (2) senomorfos, para controlar os efeitos deletérios por meio da inibição da SASP. No entanto, uma terceira estratégia, "melhora do sistema imunológico", tem sido proposta para minimizar os danos da senescência cutânea. Vale ressaltar que atualmente não existem medicamentos oficialmente aprovados clinicamente considerados "padrão ouro" no tratamento da senescência cutânea.
A relação clara entre os níveis de ROS e a senescência despertou grande interesse na pesquisa de compostos antioxidantes. A senoterapia baseada em antioxidantes de origem natural ou sintética tem mostrado resultados promissores. Flavonoides sintéticos como apigenina e kaempferol, bem como glicocorticoides e cortisona, regulam a senescência por meio de mecanismos senomórficos, inibindo a atividade do NF-κB-p65, que são ativadores de SASP em células da pele. A ramrammicina, um inibidor de mTOR, também reduz a síntese de SASP (IL-6) ao suprimir a via do NF-κB.
O resveratrol foi investigado devido à sua potente capacidade antioxidante e anti-inflamatória em células cutâneas senescentes e induziu uma redução na SASP ao aumentar a expressão de AMPK-FOXO3. No entanto, alguns estudos demonstraram que o resveratrol também induz apoptose e senescência celular em células primárias e cancerígenas por meio da ativação da resposta a danos no DNA. Outros compostos sintéticos que reduzem as SASP são UR-13756 e BIRB 796, que atuam inibindo a via p38 MAPK. Assim, as principais vias de sinalização que modulam a SASP parecem convergir para a via do NF-κB, demonstrando a importância dessa via para o estudo da senescência.
A investigação de compostos sintéticos, como ácido ferúlico e quercetina, e compostos naturais, como a nectrandrina B, utilizados como senoterapia, demonstra ação que visa manter e progredir o ciclo celular, revertendo a senescência por meio de uma redução nas ROS e inibição das vias p16, p21, p27, p53. A nectrandrina B é um composto natural composto por seis ervas (Rehmannia glutinosa, Panax Ginseng, Asparagus cochinchinensis, Ophiopogon japonicus, Cortex Lycii., Poria cocos) e Yang Yan Qing E Wan (YYQEW).
Em relação ao já conhecido efeito das oxilipinas nos compartimentos lisossomais, a autofagia induzida foi identificada como um importante alvo terapêutico na prevenção da senescência celular. Nesse contexto, a cafeína foi relatada como um potente ativador das vias de sinalização para a autofagia e a redução nos níveis de ROS; no entanto, também pode beneficiar o crescimento de células tumorais. As estratégias apresentadas nesta seção podem ser visualizadas na Figura 1.
Além das diferentes estratégias mencionadas, é importante destacar que o sistema antioxidante da pele é composto por substâncias enzimáticas (glutationa peroxidase (GPx), catalase (CAT) e superóxido dismutase (SOD)) e substâncias não enzimáticas (como estradiol e melatonina, vitaminas E e C). Além da conhecida ação da SOD na neutralização de moléculas reativas, há relatos de que a vitamina C modula positivamente a expressão da SOD e previne a degradação do colágeno. Já se sabe que as vitaminas que atuam como antioxidantes da pele são obtidas principalmente a partir da alimentação. Além disso, alimentos como Ginseng, a semente de Prunus mume, além do consumo de probióticos e prebióticos, demonstraram eficiência na modulação da capacidade antioxidante endógena da pele, reduzindo o dano oxidativo e, consequentemente, o envelhecimento e/ou senescência. Esses estudos indicam que, além do uso tópico de fórmulas sintéticas ou naturais, uma estratégia complementar deve ser promovida para o consumo de alimentos funcionais no combate à senescência e ao envelhecimento. Vale ressaltar aqui que o consumo de antioxidantes sintéticos em altas doses pode prejudicar o organismo e ativar o estresse oxidativo, e a forma mais segura de ingerir esses antioxidantes seria na forma de uma dieta adequada.
Assim, identificar novos mecanismos como alvo terapêutico, bem como identificar novos bioativos que previnam a perda de telômeros, a parada do ciclo celular e o aumento de ROS juntamente com a ativação do inflamassoma, é uma área de investigação nova e empolgante que pode muito bem oferecer novos tratamentos contra a senescência da pele.
9. Conclusões
O desequilíbrio redox promovido pelo aumento de ROS decorrente da sobrecarga contínua de estímulos estressantes sobrecarrega o sistema enzimático antioxidante endógeno, impulsionando o processo de senescência na pele. As ROS ativam diferentes vias que culminam principalmente em dano oxidativo aos telômeros e também em danos ao DNA, ativando vias que bloqueiam as CDKs, especialmente p16INK4A (inibidor da proteína retinoblastoma) e p53, impedindo a progressão do ciclo celular. Além disso, a peroxidação lipídica, como resultado das ROS, altera o conteúdo e, consequentemente, a morfologia lisossômica da SA-β-gal. Esses eventos comprometem os processos de autofagia e apoptose por silenciamento de proteínas, como mTOR, e aumentam o número de organelas disfuncionais no citoplasma, como as mitocôndrias. A base mecanicista dos processos inflamatórios cutâneos em células senescentes está diretamente relacionada à produção de SASP e à formação de oxilipinas, que, em um processo de feedback positivo, ativa a via NF-κB, promovendo a formação do complexo inflamassoma, liberando diferentes fatores pró-inflamatórios e citocinas. No entanto, esses marcadores, em geral, devem ser avaliados em conjunto, pois não são confiáveis quando investigados isoladamente.
Estratégias terapêuticas chamadas senoterapia têm investigado a ação de diferentes compostos. No entanto, mais estudos são necessários para verificar seus efeitos de curto e longo prazo, compreender os mecanismos moleculares que envolvem a ação redox em células senescentes e fornecer novos biomarcadores que identifiquem principalmente alvos terapêuticos para combater patologias relacionadas.
Aviso de Isenção/Nota do Editor: As afirmações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são de responsabilidade exclusiva do(s) autor(es) e colaborador(es) individual(is) e não da MDPI e/ou do(s) editor(es). A MDPI e/ou o(s) editor(es) se isentam de responsabilidade por qualquer dano a pessoas ou propriedades resultante de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.
Contribuições dos Autores
Conceptualização, M.M.S. e G.V.; metodologia, M.M.S. e G.V.; validação, M.M.S., G.V. e R.V.G.; análise formal, M.M.S.; investigação, M.M.S.; recursos, G.V.; curadoria de dados, M.M.S., G.V. e R.V.G.; redação—preparação do rascunho original, M.M.S.; redação—revisão e edição, G.V. e R.V.G.; visualização, M.M.S., G.V. e R.V.G.; supervisão, G.V. e R.V.G. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
A Suplementação com Ácido Alfa-Lipóico Restaura a Disfunção Sensorial e Endotelial Precoce Relacionada à Idade na Pele
Envelhecimento da Pele, Senescência Celular e Polifenóis Naturais
O Papel das Vias de Sinalização da Inflamação e do Estresse Oxidativo no Desenvolvimento da Senescência e Fenótipos de Envelhecimento na Doença Cardiovascular
A Interseção entre Envelhecimento e Doença Cardiovascular
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Senescência Celular e o Fenótipo Secretor Associado à Senescência como Impulsionadores do Fotoenvelhecimento da Pele
Eventos de Oxidação e Envelhecimento da Pele
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Misturas de Compostos de Vitamina C Previnem Danos Oxidativos Induzidos por Ozônio em Queratinócitos Humanos como Avaliação Inicial da Proteção contra Poluição
Produtos de Ozonização de Lipídios Ativam Fosfolipases A2, C e D
Efeitos Biológicos da Poluição do Ar na Função de Equivalentes de Pele Humana
A Senescência de Fibroblastos Normal ou Induzida por Estresse Envolve a Atividade da COX-2
Papel da PGE-2 e Outros Mediadores Inflamatórios no Envelhecimento da Pele e Sua Inibição por Anti-Inflamatórios Naturais Tópicos
Prostaglandinas E1 e E2 Extracelulares e Citocinas Inflamatórias São Reguladas pelo Programa de Senescência em Queratinócitos Orais Potencialmente Pré-malignos
A Biossíntese de Oxilipinas Reforça a Senescência Celular e Permite a Detecção de Senólise
Antioxidantes e a Resposta da Pele ao Estresse Oxidativo: Vitamina E como Indicador Chave
Avaliando o Efeito do Ozônio no Dano Cutâneo Induzido por UV
Poluição Ambiental por Ozônio como Fator de Risco para Distúrbios da Pele
Efeitos Protetores de Misturas de Compostos de Vitamina C Tópica contra Danos Induzidos por Ozônio na Pele Humana
Senescência de Queratinócitos da Pele Induzida por Material Particulado Envolve Modificações Epigenéticas Dependentes de Estresse Oxidativo
Efeitos dos Extratos de Fumaça de Cigarro no Crescimento e Senescência de Fibroblastos da Pele In Vitro
Papel Central do Receptor de Acetilcolina Nicotínico A3 do Fibroblasto na Mediação dos Efeitos Cutâneos da Nicotina
Senescência Celular no Diabetes Mellitus: Estratégias Senoterapêuticas Distintas para o Tecido Adiposo e Células β Pancreáticas
Senescência Celular e Inflamação no Envelhecimento em Doenças Relacionadas à Idade
Envelhecimento na Face Masculina: Fatores Intrínsecos e Extrínsecos
Senescência Celular Prematura na Pele Humana: Dupla Face nos Distúrbios Pigmentares Adquiridos Crônicos
Colágeno da Pele ao Longo das Fases da Vida: Importância para a Saúde e Beleza da Pele
Radicais Livres e Antioxidantes em Funções Fisiológicas Normais e Doenças Humanas
Perspectivas sobre o Estado Atual dos Substitutos de Pele Bioimpressos para Cicatrização de Feridas
Ensaio da Respiração Mitocondrial como Indicador do Metabolismo e Aptidão Celular
Superóxido Dismutases: Papel na Sinalização Redox, Função Vascular e Doenças
Estresse Oxidativo, Óxido Nítrico e Diabetes
Espécies Reativas de Oxigênio (ERO) Constituem um Ator Adicional na Regulação do Desenvolvimento Epitelial
Radicais Livres e Envelhecimento Cutâneo Extrínseco
Redução da Atividade de Beta-galactosidase Associada à Senescência pela Vitamina E em Fibroblastos Humanos Depende da Idade dos Sujeitos e do Número de Passagens Celulares
Potenciais Terapêuticos da Superóxido Dismutase
Flavonoides, Inflamação e Sistema Imunológico
Telômeros, Estilo de Vida, Câncer e Envelhecimento
Oxidação de Proteínas, UVA e Reparo de DNA Humano
Modificações Oxidativas do Proteoma e Prejuízo de Vias Metabólicas Específicas Durante a Senescência Celular e Envelhecimento
Sirtuínas na Pele e Cânceres de Pele
Espermidina e Resveratrol Induzem Autofagia por Vias Distintas Convergindo no Acetilproteoma
Estresse e Encurtamento de Telômeros: Insights de Mecanismos Celulares
Acúmulo de ERO Induzido por Chidamida e Parada do Ciclo Celular Dependente de MiR-129-3p em Células de Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células
Senescência e Câncer: Uma Revisão das Implicações Clínicas da Senescência e Senoterapias
Expressões de P16 INK4a e P14 ARF na Carcinogênese do Carcinoma de Células Escamosas do Lábio
Alterações Genéticas no Locus INK4a/ARF: Efeitos no Desenvolvimento e Progressão do Melanoma
Funções Não Canônicas do Supressor Tumoral ARF no Desenvolvimento e Tumorigênese
Conectando Autofagia à Senescência na Fisiopatologia
p16INK4A—Mais do que um Marcador de Senescência
Mitocôndrias são Necessárias para Características Pró-envelhecimento do Fenótipo Senescente
Ativação Induzida por Danos ao DNA da ATM e Vias de Sinalização Dependentes de ATM
Níveis Elevados de ROS Prejudicam a Acidez Lisossomal e o Fluxo Autofágico em Fibroblastos Privados de Glicose ao Ativar as Vias ATM e Erk
Inflamação e Danos ao DNA: Causa, Efeito ou Ambos
Envolvimento do Ox-Inflamassoma na Neuroinflamação
Complexos Inflamassomais: Mecanismos Emergentes e Funções Efetoras
Ativação do Inflamassoma em Condições Cutâneas Induzidas pela Poluição
Envolvimento do 4-hidroxi-2-nonenal no Dano Cutâneo Induzido pela Poluição
Efeitos da Poluição do Ar na Senescência Celular e no Envelhecimento da Pele
O Impacto dos Avanços Recentes em Lipidômica e Lipidômica Redox na Pesquisa Dermatológica
O Mecanismo dos Lipídios da Pele Influenciando o Estado da Pele
A Importância dos Lipídios na Função Cutânea
Conversão do Ácido Linoleico e do Ácido Araquidônico pelas Lipoxigenases Epidérmicas da Pele
Metabolismo do Ácido Linoleico e Outros Ácidos Graxos Essenciais na Epiderme do Rato
O Papel das Lipoxigenases na Epiderme
Soluções Computacionais em Lipidômica Redox — Estratégias Atuais e Perspectivas Futuras
Aldeídos Reativos Derivados de Lipídios Ligam o Estresse Oxidativo à Senescência Celular
Lipofuscina, o Pigmento da Idade
A Fumaça do Cigarro Induz Senescência em Células Epiteliais Alveolares
A Autofagia Mantém a Estaminalidade ao Prevenir a Senescência
Lipídios como Reguladores da Senescência Celular
A Epilipidômica de Fibroblastos Dérmicos Senescentes Identifica Lisofosfatidilcolinas como Fatores Pleiotrópicos do Fenótipo Secretor Associado à Senescência (SASP)
Envolvimento da Proteína de Ligação ao IGF 5 na Senescência Celular Induzida por Prostaglandina E2 em Fibroblastos Humanos
A Secreção de Leucotrienos por Fibroblastos Pulmonares Senescentes Promove Fibrose Pulmonar
Senescência de Fibroblastos na Fibrose Pulmonar Idiopática
Uma Assinatura de Metabolismo Lipídico Aumentado, Peroxidação Lipídica e Estresse Aldeídico na Senescência Induzida por Terapia
Senoterapia: Envelhecer e Permanecer Jovem?
Explorando a Senescência para o Tratamento do Câncer
Direcionamento de Células Senescentes: Possíveis Implicações para Retardar o Envelhecimento da Pele: Uma Mini-Revisão
Flavonoides na Prevenção e Tratamento da Senescência da Pele
Efeitos dos Flavonoides na Formação do Fenótipo Secretor Associado à Senescência a partir da Senescência Induzida por Bleomicina em Fibroblastos BJ
Glicocorticoides Suprimem Componentes Selecionados do Fenótipo Secretor Associado à Senescência
O MTOR Regula o Fenótipo Secretor Pró-Tumorigênico Associado à Senescência ao Promover a Tradução de IL1A
O Resveratrol Previne a Senescência Induzida por Estresse Oxidativo e a Disfunção Proliferativa ao Ativar a Cascata AMPK-FOXO3 em Queratinócitos Humanos Primários Cultivados
A Senescência Prematura Induzida por Resveratrol Está Associada à Regulação Negativa de SIRT1 e SIRT2 Mediada por Danos ao DNA
O Resveratrol, mas Não o Diidroresveratrol, Induz Senescência Prematura em Fibroblastos Humanos Primários
Supressão do Fenótipo Secretor Associado à Senescência (SASP) em Fibroblastos Humanos Usando Inibidores de Pequenas Moléculas da Quinase P38 MAP e MK2
O pré-tratamento com ácido ferúlico protege os fibroblastos dérmicos humanos contra a irradiação ultravioleta A
Efeitos restauradores do antioxidante natural quercetina em fibroblastos dérmicos humanos senescentes celulares
A ativação mediada por nectandrina B da via AMPK previne a senescência celular em fibroblastos diploides humanos ao reduzir os níveis intracelulares de EROs
Fórmula antienvelhecimento protege a pele da senescência induzida pelo estresse oxidativo através da inibição da expressão de CXCR2
O efeito de Yang Yan Qing E Wan nos fenótipos senescentes e na expressão de β-catenina e p16INK4A em fibroblastos da pele humana
Queratinócitos deficientes em autofagia exibem aumento de danos no DNA, senescência e composição lipídica aberrante após estresse oxidativo in vitro e in vivo
A cafeína protege a pele da senescência induzida pelo estresse oxidativo através da ativação da autofagia
Melanócitos pigmentados são protegidos contra danos à membrana induzidos por ultravioleta A
Suplementos de vitaminas e minerais antioxidantes para retardar a progressão da degeneração macular relacionada à idade
Progresso da pesquisa sobre o potencial antienvelhecimento dos componentes ativos do ginseng
A semente de Prunus mume exibe efeito inibitório sobre a senescência da pele via regulação de SIRT1 e MMP-1
Microbioma e envelhecimento humano: potenciais probióticos e prebióticos na longevidade, saúde da pele e senescência celular
Descobrindo a ligação entre nutrição e envelhecimento da pele
Principais abordagens para a liberação de vitaminas antioxidantes através da pele para prevenir o envelhecimento cutâneo
Principais mecanismos envolvidos na senescência celular da pele pelo estresse oxidativo.
Principais estratégias e alvos terapêuticos para a senescência celular da pele.
Referências Célula da Pele Principais Marcadores de Senescência Estratégia Senoterapêutica Origem da Intervenção Principal Alvo Senoterapêutico Mecanismo de Ação Fibroblasto humano BrdU e SA β-gal Flavonoides (apigenina e kaempferol) Sintético SASP reduzido inibiu a atividade de NF-κB p65 Inflamação reduzida Fibroblasto humano BrdU e SA β-gal Glicocorticoides cortisol e corticosterona Sintético SASP reduzido inibiu a atividade de NF-κB p65 e suprimiu IL1A Inibiu a capacidade do SASP de estimular a invasão de células tumorais Fibroblasto humano Componentes do SASP Rapamicina Sintético SASP reduzido inibiu NF-κB Atividade proliferativa celular inibida Queratinócitos humanos SA β-gal Resveratrol Sintético SASP reduzido aumentou a ativação de AMPK-FOXO3 Atividade proliferativa celular inibida Queratinócitos humanos ROS Cafeína Sintético Autofagia mediada por A2AR/SIRT3/AMPK e redução de ROS ROS reduzido, atividade proliferativa aumentada Fibroblasto humano BrdU, SA β-gal e componentes do SASP UR-13756 e BIRB 796 Sintético SASP reduzido inibiu p38 MAPK e MAPKAPK2 Inflamação reduzida Fibroblasto humano ROS e SA β-gal Ácido ferúlico Sintético Aumento da proliferação e progressão do ciclo celular Atividade proliferativa aumentada e efeitos antioxidantes Fibroblastos diploides humanos ROS e SA β-gal Nectandrina B Natural Progressão do ciclo celular, redução de p16, p21, p27, p53 Atividade proliferativa aumentada e efeitos antioxidantes Fibroblasto humano SAHF e SA β-gal Rehmannia glutinosa, Panax Ginseng, Asparagus cochinchinensis, Ophiopogon japonicus, Cortex Lycii., Poria cocos Natural Progressão do ciclo celular, redução de p16, p21 Melhora dos parâmetros morfológicos da pele Fibroblasto humano ROS, SA β-gal e p16INK4a Yang Yan Qing E Wan (YYQEW) Natural Progressão do ciclo celular, redução de p16 INK4a e redução de ROS Aumento dos efeitos antioxidantes Fibroblasto humano ROS e SA β-gal Quercetina Sintético Progressão do ciclo celular, redução de p16, p53 e redução de ROS Aumento dos efeitos antioxidantes
SA β-gal: β-galactosidase de senescência; SAHF: focos de heterocromatina associados à senescência; ROS: espécies reativas de oxigênio.