pmid: "33536010"
title: "Os efeitos comparativos da injeção intra-articular de Plasma Rico em Plaquetas (PRP), Plasma Rico em Fatores de Crescimento (PRGF), Ácido Hialurônico (HA) e ozônio na osteoartrite do joelho; um ensaio clínico randomizado de um ano."
authors: "Raeissadat SA, Ghazi Hosseini P, Bahrami MH, Salman Roghani R, Fathi M, Gharooee Ahangar A, Darvish M"
journal: "BMC musculoskeletal disorders"
pubdate: "2021 Feb 03"
doi: "10.1186/s12891-021-04017-x"
source: "PMC Full Text"

Os efeitos comparativos da injeção intra-articular de Plasma Rico em Plaquetas (PRP), Plasma Rico em Fatores de Crescimento (PRGF), Ácido Hialurônico (HA) e ozônio na osteoartrite do joelho; um ensaio clínico randomizado de um ano.

Autores

Raeissadat SA, Ghazi Hosseini P, Bahrami MH, Salman Roghani R, Fathi M, Gharooee Ahangar A, Darvish M

Periodico

BMC musculoskeletal disorders (2021 Feb 03)

Conteudo

Os efeitos comparativos da injeção intra-articular de Plasma Rico em Plaquetas (PRP), Plasma Rico em Fatores de Crescimento (PRGF), Ácido Hialurônico (AH) e ozônio na osteoartrite do joelho; um ensaio clínico randomizado de um ano

Introdução
Nosso estudo compara a eficácia de curto e longo prazo das injeções intra-articulares (IIAs) de ácido hialurônico (AH), plasma rico em plaquetas (PRP), plasma rico em fatores de crescimento (PRGF) e ozônio em pacientes com osteoartrite (OA) do joelho.

Métodos
Neste ensaio clínico randomizado, 238 pacientes com OA de joelho leve a moderada foram randomizados em 4 grupos de IIAs: AH (3 doses semanais), PRP (2 doses com intervalo de 3 semanas), PRGF (2 doses com intervalo de 3 semanas) e Ozônio (3 doses semanais). Nossas medidas de desfecho foram as variações médias desde o início (imediatamente após as primeiras injeções) até 2, 6 e 12 meses após a intervenção nos escores da escala visual analógica (EVA), do Índice de Osteoartrite das Universidades Western Ontario e McMaster (WOMAC) e do índice de Lequesne.

Resultados
Um total de 200 pacientes foram incluídos na análise final. A idade média dos pacientes foi de 56,9 ± 6,3 anos, e 69,5% eram mulheres. No acompanhamento de 2 meses, melhora significativa da dor, rigidez e função foi observada em todos os grupos em comparação com o início, mas o grupo do ozônio apresentou os melhores resultados (P < 0,05). No acompanhamento de 6 meses, os grupos AH, PRP e PRGF demonstraram melhores efeitos terapêuticos em todos os escores em comparação com o ozônio (P < 0,05). Ao final do 12º mês, apenas os grupos PRGF e PRP apresentaram melhores resultados em comparação com os grupos AH e ozônio em todos os escores (P < 0,05). Apesar do fato de o ozônio ter mostrado melhores resultados precoces, seus efeitos começam a desaparecer mais cedo do que os outros produtos e, por fim, desaparecem em 12 meses.

Conclusões
A injeção de ozônio teve efeitos rápidos e melhores resultados de curto prazo após 2 meses, mas seus efeitos terapêuticos não persistiram após 6 meses e, no acompanhamento de 6 meses, PRP, PRGF e AH foram superiores ao ozônio. Apenas os pacientes dos grupos PRP e PRGF tiveram melhora dos sintomas que persistiu por 12 meses. Portanto, esses produtos podem ser as escolhas preferíveis para o manejo de longo prazo.

Registro do ensaio clínico
Registrado no Centro Iraniano de Ensaios Clínicos (www.irct.ir) em 11/11/2017 com o seguinte código: IRCT2017082013442N17.

Introdução
A osteoartrite (OA) do joelho, como uma condição degenerativa progressiva comum, é uma das causas mais importantes de incapacidade e dependência relativa. Perda de empregos, aposentadoria precoce e artroplastia estão entre os efeitos prejudiciais desta doença na qualidade de vida individual e no fardo da doença para as sociedades. A prevalência mundial de OA sintomática do joelho foi estimada em 3,8%. Ela afeta mais de 20% da população com mais de 45 anos. Evidências radiológicas sugestivas de OA do joelho são observadas em aproximadamente 43% dos iranianos de 50 a 60 anos.
Uma multiplicidade de tratamentos tem sido sugerida para esta doença; alguns dos quais incluem educação do paciente, medicação, prescrição de exercícios, modalidades de agentes físicos convencionais e inovadores, como terapia a laser, e tratamento cirúrgico. As opções terapêuticas atualmente disponíveis para OA de joelho não são robustamente eficazes e satisfatórias para os pacientes, e a dor tem sido relatada por pelo menos 40% dos casos submetidos à artroplastia cirúrgica. Enquanto isso, não existe um único remédio bem conhecido ou aprovado que possa interromper a progressão da OA de joelho. Portanto, nas últimas duas décadas, um grande volume de trabalho foi realizado para desenvolver intervenções não cirúrgicas ou minimamente invasivas para aliviar os sintomas da OA ou retardar a progressão da OA. No entanto, ainda não foi alcançado consenso quanto às estratégias de manejo padrão. Entre os métodos minimamente invasivos recomendados para o manejo da OA de joelho estão as injeções intra-articulares, para as quais uma grande variedade de produtos tem sido utilizada, como corticosteroides, dextrose, ácido hialurônico (AH), derivados plasmáticos incluindo plasma rico em plaquetas (PRP) e plasma rico em fatores de crescimento (PRGF), e ozônio. Embora as injeções intra-articulares de corticosteroides tenham se mostrado eficazes, em algumas situações esses produtos podem ser menos favorecidos devido à sua atividade de curto prazo e efeitos adversos.

O AH é um glicosaminoglicano natural encontrado nas articulações e fornece a base para as características viscoelásticas do líquido sinovial. Como durante a OA de joelho ocorre a degradação do hialuronato do líquido sinovial, presume-se que a injeção intra-articular de AH possa melhorar o comprometimento funcional e a dor no joelho. Nesse sentido, o AH tem sido considerado como uma opção farmacológica e foi aprovado pelo FDA para OA de joelho em 1997 e recomendado como tratamento eficaz para OA de joelho na diretriz do American College of Rheumatology em 2000. No entanto, devido aos resultados controversos, não há concordância quanto ao manejo da OA de joelho com injeções intra-articulares de AH. Apesar de algumas diretrizes clínicas não recomendarem o uso de AH para o manejo da OA de joelho, principalmente devido à menor eficácia, ele ainda é utilizado como uma alternativa segura e com efeitos colaterais mínimos. Além disso, algumas outras diretrizes e várias metanálises recentes apoiam o uso de viscossuplementos no manejo da OA de joelho.
O PRP autólogo é outro produto biológico que tem ganhado mais atenção no tratamento de pacientes com OA de joelho nos últimos anos. Vários estudos foram conduzidos mundialmente apoiando o uso da injeção de PRP como um método eficaz para OA de joelho. Numerosos estudos utilizaram PRP em diferentes contextos e os resultados obtidos mostram que o PRP pode atuar como antinociceptivo e induzir a proliferação celular. Também foi demonstrado que a injeção intra-articular de PRP modula o ambiente articular, promove a condrogênese e inibe a destruição da articulação do joelho, provavelmente reduzindo a produção de mediadores pró-inflamatórios. Os efeitos terapêuticos do PRP também podem ser explicados pelas concentrações suprafisiológicas de moléculas biológicas e fatores de crescimento existentes nos grânulos das plaquetas, que podem potencialmente reverter o ambiente catabólico na OA, equilibrando a homeostase da articulação e, subsequentemente, estimulando o reparo da cartilagem danificada. No entanto, similar ao mencionado sobre o AH, há discrepância na literatura quanto ao uso generalizado do PRP intra-articular para tratar OA de joelho na prática clínica. Tais controvérsias têm sido atribuídas à liberação pós-injeção de fatores de crescimento das plaquetas. É possível que, por algumas razões, uma porcentagem dos fatores de crescimento não seja liberada após a injeção, levando à baixa resposta ao tratamento. Para contornar esse impedimento, ativadores biológicos compatíveis com o corpo têm sido utilizados para estimular as plaquetas a liberar seu conteúdo granular, o que resultou na criação do PRGF. Na verdade, o PRGF é o produto final do PRP, sem leucócitos e citocinas inflamatórias, contendo apenas uma quantidade específica de citocinas e fatores de crescimento. Isso torna o PRGF mais eficaz e reduz seus efeitos colaterais, como dor e inchaço, em comparação ao PRP.
Mais recentemente, também tem havido um interesse crescente pelo uso do ozônio como uma opção segura no manejo de pacientes com OA de joelho. Há várias vantagens associadas à terapia com ozônio, incluindo a facilidade de administração e o baixo custo de aplicação. A injeção intra-articular de ozônio é considerada um dos tratamentos eficazes para melhorar os sintomas da OA de joelho. Está comprovado que a injeção intra-articular de ozônio, na forma líquida (mistura de oxigênio e ozônio), pode melhorar a OA de joelho leve a moderada. Mecanisticamente, a mistura de oxigênio e ozônio pode melhorar a oxigenação tecidual, acelerar a geração de espécies reativas de oxigênio e, assim, diminuir a liberação de citocinas pró-inflamatórias, o que consequentemente neutraliza a ativação e o recrutamento de leucócitos e outros tipos de células para o sítio inflamatório e, portanto, alivia os sintomas da OA de joelho. Embora tenha sido demonstrado que a terapia com ozônio pode exercer efeitos de curto prazo, resultados inconsistentes têm sido relatados quanto aos seus efeitos de longo prazo.
Com base nas notas mencionadas e, até onde sabemos, ainda falta consenso geral sobre a escolha e prioridade das injeções intra-articulares de AH, PRP, PRGF e ozônio no manejo da OA de joelho. Consequentemente, estudos anteriores que avaliaram a diferença interindividual das injeções de AH, PRP, PRGF e ozônio não alcançaram os mesmos resultados. Portanto, no presente estudo, objetivamos examinar comparativamente a eficácia em curto e longo prazo (2 meses e 12 meses após as intervenções, respectivamente) das injeções intra-articulares de AH, PRP, PRGF e ozônio na melhora da OA de joelho.

Métodos
Desenho do estudo
O presente estudo foi um ensaio clínico randomizado que foi realizado de dezembro de 2017 a fevereiro de 2019 com o objetivo de comparar os efeitos de longo prazo de 4 injeções intra-articulares de AH, PRP, PRGF e ozônio nos sintomas de pacientes sofrendo de osteoartrite leve a moderada que foram encaminhados à clínica de medicina física e reabilitação do Hospital Shahid Modarres em Teerã.

Critérios de inclusão e exclusão
Os casos foram pacientes ambulatoriais consecutivos com idade entre 50 e 75 anos encaminhados à clínica de Medicina Física e Reabilitação do Hospital Modarres em Teerã que sofriam de dor no joelho e apresentavam sintomas há mais de 3 meses. Após exame, os pacientes diagnosticados com OA de joelho com base nos critérios do American College of Rheumatology de acordo com a radiografia de joelho) foram completamente informados sobre o desenho, a metodologia e a natureza voluntária desta pesquisa e incluídos no estudo com seu consentimento. De fato, a definição e o diagnóstico de OA foram baseados nos critérios do ACR e a classificação dos pacientes com OA foi realizada com base no sistema de graduação de Kellgren e Lawrence. Pacientes diagnosticados com OA de joelho (grau 2 ou 3. Os critérios de exclusão foram: ter doença sistêmica como diabetes mellitus, imunodeficiência, doença vascular do colágeno, história de malignidade, infecção ou ferida ativa no joelho, doenças autoimunes, distúrbios que afetam as plaquetas, uso de AINEs 2 dias antes da injeção, uso de anticoagulante ou antiplaquetário 10 dias antes da injeção, injeção de corticosteroide no joelho 3 semanas antes do procedimento, injeção sistêmica de corticosteroide nas 2 semanas anteriores, hemoglobina < 12 mg/dl ou plaquetas < 150.000/μl, história de trauma grave no joelho, história de choque vasovagal, gravidez, lactação, genu valgo ou genu varo mais de 20 graus, história de alergia à proteína do ovo, proteínas de frango ou penas de frango ou hipersensibilidade ao hialuronato, tratamento com inibidores da ECA ou deficiência de G6PD.
Todos os objetivos do estudo, resultados esperados e etapas de acompanhamento foram explicados aos candidatos e foi garantido que todas as suas informações permaneceriam privadas. Como o tratamento usual para osteoartrite é exercício e medicação, esse tratamento foi adicionalmente utilizado para todos os quatro grupos. Dessa forma, todos os casos nos 4 grupos de intervenção realizaram igualmente exercícios de rotina, desde que não houvesse contraindicação observada. Além disso, examinamos o histórico médico dos pacientes e os medicamentos que haviam sido previamente prescritos para eles. Com base nos critérios de exclusão, os medicamentos anteriores foram descontinuados para todos os casos de todos os grupos e o paracetamol foi a única opção quando o(s) participante(s) se queixava(m) de dor. Em situações críticas durante o estudo, os AINEs foram prescritos por períodos mais curtos. O consentimento por escrito foi obtido dos candidatos e eles foram autorizados a sair do estudo a qualquer momento que desejassem. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética da Universidade de Ciências Médicas Shahid Beheshti com o seguinte código: IR.SBMU.MSP.REC.1396.230 e foi registrado no Centro Iraniano de Ensaios Clínicos (www.irct.ir) com o seguinte código: IRCT2017082013442N17.
Randomização e recrutamento
Diagrama de recrutamento e alocação
No total, 354 pacientes foram avaliados, o que incluiu história, exame físico, exames laboratoriais incluindo hemograma completo (CBC), proteína C reativa (PCR) e taxa de sedimentação de eritrócitos (VHS), radiografias de joelho em anteroposterior (AP) e perfil em ortostase, e avaliação de medicamentos e suplementos recebidos pelos candidatos. Ao final, 238 indivíduos foram alocados por meio do método de randomização em blocos permutados utilizando software de alocação aleatória em 4 grupos de HA, PRP, PRGF e ozônio, onde foram distribuídos em 15 blocos com 16 casos em cada bloco. Nenhum dos participantes do estudo tinha conhecimento do processo de randomização e envelopes selados foram usados para ocultar as designações de randomização. Deve ser mencionado que o ensaio era de grupos paralelos com taxa de alocação de 1:1. O recrutamento e a randomização foram realizados por um residente assistente de medicina física e reabilitação que não estava cego para as alocações dos indivíduos. Todos os indivíduos do estudo foram visitados e entrevistados na clínica 2, 6 e 12 meses após as intervenções por outro residente assistente que estava cego para as alocações dos indivíduos. Por fim, 200 indivíduos permaneceram no estudo (Fig. 1).
Intervenções
Todas as injeções para todos os grupos foram preparadas por uma enfermeira experiente e administradas por um clínico cego especializado em medicina física e reabilitação. As injeções intra-articulares no joelho foram realizadas através da abordagem lateral midpatelar, com o joelho em posição de extensão. As seringas foram cobertas com uma etiqueta de teste para ocultar o conteúdo de todos e tinham aparências idênticas, portanto, o clínico administrador estava cego em relação às intervenções.

O número de injeções e os intervalos de tempo entre diferentes injeções diferiram em muitos estudos; no entanto, tanto o número de injeções quanto os momentos das injeções neste estudo foram baseados em nossas experiências anteriores. A descrição das injeções e dos intervalos de tempo entre as injeções nesta pesquisa foi a seguinte: HA (3 doses semanais), PRP (2 doses com intervalo de 3 semanas), PRGF (2 doses com intervalo de 3 semanas) e Ozônio (3 doses semanais).

Em mais detalhes, no grupo HA, foi utilizado o produto com a marca Hyalgan. Hyalgan é um ácido hialurônico sintético fabricado pela Fidia Farmaceutici S.P.A, Abano Terme, Itália, e é uma solução viscosa contendo moléculas com peso molecular entre 500 a 730 kDaltons, tamponada em cloreto de sódio fisiológico. O PH deste produto é 6,8–7,5. A injeção foi realizada em ambiente estéril, utilizando uma agulha G20 e a abordagem clássica (infrapatelar medial e lateral). O paciente foi solicitado a realizar ativamente flexão e extensão do joelho. A segunda e a terceira injeções foram realizadas semanalmente em condições semelhantes.
No grupo PRP, para o preparo do PRP, foi utilizado um kit Royagen (fabricado pela Arya Mabna Tashkis Co. SN: 312569). Nesse processo, 35 cc de sangue foram coletados da veia antecubital usando uma agulha G18. Em seguida, foram adicionados 5 cc de citrato de dextrose ácido como anticoagulante. A amostra de sangue foi centrifugada por 15 min a 1600 rpm, resultando em três camadas separadas. A camada inferior sendo o precipitado de hemácias, a camada intermediária de leucócitos e a camada superior de plasma. O plasma juntamente com a camada leucocitária foi removido para ser centrifugado por 7 min a 3500 rpm. No estágio final, restam 2 cc de plasma em cada tubo, que atingiu uma concentração plaquetária de quase 4–6 vezes no grupo PRP. No entanto, no grupo PRGF, para cada 2 cc de PRP, foram adicionados 1,5 cc do fator ativador de plaquetas Royagen (epinefrina e 25 mM de cloreto de cálcio) e invertido 4 vezes para misturá-los e alcançar a concentração final de 5 vezes o normal. A solução final de PRP foi colocada dentro de um dispositivo de água morna Royagen (40 ± 1 °C) por 20–30 min para que as plaquetas liberassem seus fatores. Finalmente, duas fases são criadas; uma parte líquida, que é na verdade o PRGF no fundo, e uma parte sólida no topo, que são os resíduos plaquetários. O PRGF pode ser obtido usando uma seringa ou centrifugando a solução a 4000 rpm por 4 min até que o resíduo plaquetário adira ao fundo do tubo de ensaio. Para facilitar a obtenção do PRGF, o segundo método é recomendado. A injeção de PRP e PRGF foi realizada usando uma agulha G22 e a abordagem clássica. Após 15–20 min de repouso, o paciente foi solicitado a flexionar e estender ativamente o joelho. A segunda injeção foi realizada após 3 semanas em circunstâncias semelhantes.

No grupo ozônio, sob condições estéreis e usando uma agulha G22, 10 cc de ozônio-oxigênio com uma concentração pré-determinada de 30 microgramas por cc foram injetados usando a abordagem clássica. A segunda e terceira injeções foram realizadas semanalmente em circunstâncias semelhantes. Neste grupo, usamos o gerador de ozônio Ozonibaric P (fabricado pela Sedecal, Espanha).
Todos os pacientes foram orientados a realizar repouso relativo por 24–48 h e a limitar o suporte de peso sobre o joelho injetado. Também foram orientados a usar compressão fria 3 vezes ao dia por 10 min até 72 h. Os pacientes puderam tomar paracetamol (sem codeína) a cada 8 h. Se a dor persistisse, a cada 4 h, mas o uso de qualquer outra forma de analgésico ou anti-inflamatório, como AINEs, esteroides ou medicamentos que afetam as plaquetas, não foi permitido até 5 dias após a injeção. A terapia de exercícios foi prescrita para todos os candidatos, sendo explicada a todos por um residente de medicina física e reabilitação antes da injeção. O protocolo de terapia de exercícios utilizado consistiu em exercícios isométricos multiangulares dos músculos ao redor do joelho (quadríceps femoral, abdutores e adutores da coxa), bem como alongamento dos isquiotibiais 3 vezes ao dia, 10 vezes para cada movimento por 10 s. Os pacientes foram incentivados a mudar gradualmente para exercícios isotônicos em cadeia fechada após um mês.

Parâmetros de mensuração
Para avaliar os efeitos deste estudo, foram utilizados três instrumentos: a Escala Visual Analógica (EVA), o Índice de Artrite das Universidades de Western Ontario e McMaster (WOMAC) e o índice algofuncional de Lequesne, que têm sido amplamente utilizados em estudos. O questionário WOMAC contém 24 itens: 5 itens para dor, 2 itens para rigidez articular e 17 itens para limitações funcionais. Cada item é pontuado de 0 a 5 em uma escala Likert. Uma pontuação menor nesta escala implica menos dor e mais função. A tradução para o persa deste questionário foi avaliada quanto à validade. O questionário de Lequesne tem 11 itens: 5 itens para dor, 2 itens para velocidade máxima de caminhada e 4 itens para atividades da vida diária (AVD). Uma pontuação menor também está associada a menos dor e melhor função. Este questionário também foi validado em persa. A escala EVA é uma escala subjetiva e é usada para avaliar quantitativamente a dor (0–10, 0 = Sem dor, 10 = Dor intensa).
Todas as avaliações foram realizadas utilizando a EVA (Escala Visual Analógica), o WOMAC e o índice algofuncional de Lequesne no início do estudo, bem como no 2º, 6º e 12º mês após a intervenção, por um residente de medicina física e reabilitação que desconhecia o produto injetado para cada paciente. Vale ressaltar que os questionários foram impressos e entregues aos participantes em formato físico e foram preenchidos com o auxílio de um avaliador cego (especializado em medicina física e reabilitação). Além disso, a dor pós-injeção foi avaliada imediatamente após cada injeção, dentro de 5 minutos para todas as injeções. Durante a avaliação final aos 12 meses, a satisfação dos pacientes com o tratamento foi questionada utilizando uma escala visual graduada de “muito” a “muito pouco”. Ademais, após cada injeção, os pacientes foram acompanhados por ligações telefônicas por 1 semana para possíveis eventos adversos pós-injeção, incluindo dor, peso, rigidez e derrame leve. Quaisquer sinais de infecção (vermelhidão, dor intensa, inflamação grave) no local da injeção foram considerados uma complicação grave. Se apresentassem sinais de tais eventos, foram solicitados a comparecer para consulta e exames físicos foram realizados.
Cálculo do tamanho da amostra
O tamanho da amostra calculado foi de 50 em cada grupo, considerando os resultados de estudo anterior7 com relação à diferença média significativa na redução dos escores do WOMAC e de Lequesne, a equação para calcular o tamanho da amostra para comparar duas médias, o poder do teste de 80% no nível de significância de 0,5.
Análise estatística
Os dados coletados foram analisados por um especialista em estatística médica que desconhecia os agrupamentos. O software utilizado para análise de dados foi o STATA 14 e as figuras foram fornecidas pelo Prism versão 5. Variáveis demográficas contínuas foram expressas como média ± DP, enquanto variáveis categóricas foram expressas como porcentagens do grupo total. A análise de intenção de tratar modificada (sucesso geral) foi realizada em todos os participantes randomizados nos grupos. Apenas pacientes com dados faltantes foram excluídos da análise estatística e, para os casos disponíveis (AC), o método de equações de estimação generalizadas (GEE) foi utilizado para análise de dados longitudinais. Na análise GEE, duas partes incluindo tempo e grupo e a interação tempo-grupo são consideradas, e a matriz de correlação foi considerada permutável (exchangeable) para cada desfecho. Os efeitos da intervenção foram ajustados pelo nível basal e pelas características demográficas dos pacientes. O valor de p < 0,05 foi considerado significativo ao longo do estudo.
Resultados
Total(n = 200) PRP(n = 52) PRGF(n = 51) HA(n = 49) Ozônio(n = 48) Características basais  Idade (anos),Média ± DP 56,9 ± 6,3 56,09 ± 6,0 56,07 ± 6,3 57,91 ± 6,7 57,60 ± 6,1  Sexo (Masculino/Feminino) 61/139 13/39 14/37 12/37 12/36  IMC (kg/m2), Média ± DP 28,24 ± 2,8 27,41 ± 2,6 27,50 ± 2,1 27,46 ± 2,2 27,01 ± 1,9  Duração da dor (anos), Média ± DP 4,41 ± 2,2 4,44 ± 2,3 4,9 ± 2,7 3,86 ± 1,6 4,42 ± 2,1  Lado da injeção (esquerdo/direito) 93/107 22/30 18/33 28/21 25/23  Grau de osteoartrite (2/3) 108/92 26/26 28/23 27/22 27/21  Histórico de fisioterapia, n(%) 119 (59,5) 29 (55,8) 36 (70,6) 26 (53,1) 28 (42,3)  Histórico de injeção, n(%) 92 (46,0) 22 (44,3) 25 (49,0) 24 (49,0) 21 (58,3)  Dor durante a injeção, Média ± DP 2,43 ± 2,0 2,80 ± 2,2 3,07 ± 2,6 1,81 ± 1,3 1,95 ± 1,18 Medidas de desfecho  EVA, Média ± DP 8,03 ± 1,2 7,92 ± 1,0 7,90 ± 1,3 8,22 ± 1,1 8,10 ± 1,0 WOMAC, Média ± DP  Dor 9,54 ± 1,6 9,69 ± 1,3 9,72 ± 1,7 9,44 ± 1,6 9,29 ± 1,8  Função 30,68 ± 7,3 30,19 ± 6,4 30,54 ± 7,6 31,02 ± 8,8 31,00 ± 6,1  Rigidez 2,73 ± 1,3 2,84 ± 1,1 2,84 ± 1,6 2,71 ± 1,1 2,50 ± 1,1  Total 42,85 ± 9,2 42,73 ± 7,7 43,11 ± 9,6 42,75 ± 11,1 42,79 ± 8,2 LEQ, Média ± DP  Dor 5,31 ± 1,0 5,17 ± 1,0 5,13 ± 1,1 5,55 ± 0,9 5,41 ± 1,0  Caminhada 1,65 ± 0,8 1,65 ± 0,6 1,66 ± 0,8 1,71 ± 0,9 1,56 ± 0,7  AVD 5,71 ± 0,7 5,75 ± 0,6 5,71 ± 0,7 5,70 ± 0,8 5,67 ± 0,7  Total 12,65 ± 2,0 12,58 ± 1,6 12,62 ± 2,1 12,76 ± 2,2 12,65 ± 2,0
Abreviações: DP desvio padrão; PRGF plasma rico em fator de crescimento; PRP plasma rico em plaquetas; HA ácido hialurônico; EVA escala visual analógica; WOMAC Índice de Osteoartrite das Universidades Western Ontario e McMaster; LEQ Índice de Lequesne
Neste ensaio clínico randomizado, foram estudados 200 pacientes com OA de joelho leve a moderada. O objetivo do estudo foi avaliar e comparar os resultados dos diferentes grupos de tratamento com HA, PRP, PRGF e ozônio utilizando WOMAC, EVA e Lequesne no início, bem como 2, 6 e 12 meses após a intervenção. Os pacientes foram randomicamente categorizados em cada grupo de injeção intra-articular. A alocação dos grupos foi a seguinte: 52 pacientes no PRP, 51 no PRGF, 49 no HA e 48 no grupo ozônio. Os dados demográficos e o histórico dos pacientes foram apresentados na Tabela 1, na qual não foi observada diferença significativa entre os quatro grupos (P > 0,05).
Diferença média intra-grupos nos acompanhamentos de 2, 6 e 12 meses (análise de casos disponíveis por GEE)
Teste de efeito dentro do grupo) mudança média desde o início) Entre grupos PRP(n = 52) PRGF (n = 51) HA(n = 49) Ozônio (n = 48) Desfechos DMa(95%IC) DMa(95%IC) DMa(95%IC) DMa(95% IC) Valor P# Valor P## WOMAC  Dor T2 −4.8 (−5.2,-4.3)*** −4.8(− 5.4,-4.2)*** − 4.3(− 4.6,-3.9)*** −5.9(−6.4,-5.5)*** < 0.001 < 0.001  T6 − 4.8(− 5.2,-4.3)*** −4.8(− 5.4,-4.2)*** −3.8(− 4.1,-3.4)*** −3.1(− 3.5,-2.6)*** < 0.001 0.003  T12 −4.4(− 4.9,-4.0)*** −4.4(− 4.9,-3.8)*** −3.1(− 3.5,-2.8)*** − 1.7(− 2.2,− 1.3)*** < 0.001 < 0.001  FRAÇÃOb 45.52% (40.1,50.9) 45.37 (39.1,51.6) 33.68% (29.4,37.9) 21.72 (17.5,25.8) Rigidez T2 − 1.3(− 1.6,-1.0)*** -1.3(− 1.6,-0.88)*** −1.5(− 1.8,-1.3)*** −1.2(− 1.4,-1.0)*** 0.93 0.23 T6 −1.5(− 1.8,-1.2)*** −1.5(− 1.8,-1.0)*** −1.5(− 1.7,-1.3)*** −0.8(− 1.0,-0.5)*** 0.002 0.16 T12 − 1.0(− 1.3,-0.7)*** −0.96(− 1.3,-0.6)*** −0.8(− 1.1,-0.6)*** −0.2(− 0.4,0.03)*** < 0.001 0.09 FRAÇÃOb 40.09% (29.7,50.4) 38.15% (29.1,47.2) 38.71% (29.9,47.4) 30.86% (19.7,41.9) Função T2 − 11.1(− 12.6,-9.6)*** − 11.4(− 13.2,-9.7)*** −11.5(− 12.8,-10.2)*** −15.9(− 17.0,-14.8)*** 0.008 0.002 T6 −12.6(− 14.1,-11.1)*** − 13.1(− 14.-11.4)*** −10.8(− 12.1,-9.4)*** −8.0(− 9.1,-6.8)*** < 0.001 < 0.001 T12 − 10.0(− 11.0,-8.8)*** − 10.5(− 12.2,-8.8)*** −5.8(− 7.1,− 4.4)*** -4.4(− 5.5,-3.3) < 0.001 < 0.001 FRAÇÃOb 33.99% (28.5,39.4) 37.41% (31.9,42.9) 21.22% (17.2,25.2) 14.99% (11.8,18.1) Total T2 −17.2(− 19.1,-15.3)*** − 17.5(− 19.9,-15.3)*** −16.4(− 18.1,-14.6)*** −23.1(− 24.5,-21.7)*** < 0.001 < 0.001 T6 −19.0(− 20.9,-17.1)*** − 19.4(− 21.7,-17.1)*** − 14.7(− 16.4,-12.9)*** −11.9(− 13.2,-10.5)*** < 0.001 0.001 T12 −15.5(− 17.4,-13.6)*** −15.9(− 18.2,-13.6)*** −8.4(− 10.1,-6.7)*** −6.4(− 7.7,-5.0)*** < 0.001 < 0.001 FRAÇÃOb 36.50% (31.2,41.7) 38.5% (32.9,44.09) 23.08% (19.8,26.4) 15.5% (12.4,18.6) LEQ  Dor T2 − 1.3(− 1.7,-1.0)*** − 1.3(− 1.6,-0.9)*** −1.9(− 2.2,-1.6)*** − 2.5(− 2.8,-2.2)*** < 0.001 < 0.001  T6 − 1.7(− 2.1,-1.4)*** − 1.7(− 2.0,-1.3)*** −1.6(− 1.9,− 1.3)*** -1.3(− 1.6,-1.10)*** 0.089 0.08  T12 −1.4(− 1.8,-1.1)*** −1.3(− 1.7,− 1.0)*** -1.0(− 1.3,-0.7)*** − 0.5(− 0.7,-0.2)*** < 0.001 < 0.001  FRAÇÃOb 27.37% (21.4,33.3) 27.96% (21.7,34.2) 25.77% (20.3,31.2) 16.11% (11.9,20.2) Marcha T2 − 0.46(− 0.6,-0.3)*** − 0.4(− 0.6,-0.2)*** −0.5(− 0.7,− 0.3)*** −0.3(− 0.4,-0.2)*** 0.34 0.97 T6 −0.3(− 0.5,-0.2)*** -0.3(− 0.5,-0.2)*** −0.4(− 0.5,-0.2)*** −0.14(− 0.3,-0.02)* 0.14 0.88
T12 −0.25(− 0.4,-0.07)** −0.2(− 0.3,0.01) −0.16(− 0.3,0.01) −0.06(− 0.2,0.06) 0.13 0.84 FRAÇÃOb 39.42% (28.6,50.2) 30.38% (19.5,41.2) 21.06% (11.4,30.7) 13.76% (4.8,22,7) AVD T2 − 1.3(− 1.6,-1.0)*** − 1.2(− 1.5,-0.9)*** −1.3(− 1.5,-1.2)*** −1.3(− 1.5,-1.2)*** 0.077 0.19 T6 −1.7(− 2.0,-1.4)*** − 1.7(− 1.9,-1.4)*** −0.9(− 1.1,-0.7)*** −0.9(− 1.1,-0.7)*** < 0.001 < 0.001 T12 −1.1(− 1.4,-0.8)*** −1.1(− 1.3,-0.8)*** −0.4(− 0.6,-0.3)*** −0.4(− 0.6,-0.3)*** < 0.001 < 0.001 FRAÇÃOb 21.7% (17.2,26.2) 22.2% (17.7,26.7) 10.89% (8.5,13.3) 7.07% (5.3,8.8) Total T2 − 3.2(− 3.7,-2.6)*** − 3.0(− 3.7,-2.4)*** − 3.4(− 3.8,-2.9)*** − 4.5(− 4.8,-4.1)*** < 0.001 0.021 T6 − 3.8(− 4.4,-3.2)*** −3.7(− 4.4,-3.1)*** − 2.4(− 2.9,-1.9)*** −2.2(− 2.5,-1.8)*** < 0.001 0.006 T12 −2.8(− 3.4,-2.3)*** −2.6(− 3.2,-1.9)*** − 1.2(− 1.6,-0.7)*** − 0.9(− 1.2,-0.5)*** < 0.001 < 0.001 FRAÇÃOb 23.52% (19.0,28.0) 22.58% (17.7,27.4) 13.37% (10.3,16.5) 11.03% (8.6,13.4) EVA (1–10)  T2 −5.2(− 5.6,-4.8)*** −5.2(− 5.6,-4.8)*** −5.3(− 5.6,-4.9)*** −5.9(− 6.3,-5.6)*** 0.008 0.022  T6 −4.6(− 4.9,-4.2)*** −4.5(− 4.9,-4.1)*** −4.2(− 4.6,-3.9)*** −4.0(− 4.3,-3.7)*** 0.02 0.013  T12 −3.3(− 3.7,-2.9)*** −3.4(− 3.7,-3.0)*** −2.6(− 2.9,-2.3)*** −1.3(− 1.6,-1.0)*** < 0.001 < 0.001  FRAÇÃOb 42.37% (37.2,47.5) 42.38% (37.3,47.5) 31.59% (27.6,22.1) 18.69% (15.2,22.1)
DM, diferença média; IC, intervalo de confiança; T2, 2º mês pós-injeção; T6, 6º mês pós-injeção; T12, 12º mês pós-injeção;
a 2º mês−basal; b(|Basal− 12º mês|/Basal)*100; *Efeitos intragrupo p < 0,05; **Efeitos intragrupo p < 0,01; **Efeitos intragrupo p < 0,001

Modelo de equações de estimação generalizadas ajustado após controlar o resultado basal, sexo, idade, IMC;

ANOVA de medidas repetidas bruta

Teste de entre grupos (mudança média do grupo de referência) PRGF vs PRP HA vs PRP Ozônio vs PRP HA vs PRGF Ozônio vs PRGF Ozônio vs HA Desfechos DMa (IC95%) DMa (IC95%) DMa (IC95%) DMa (IC95%) DMa (IC95%) DMa (IC95%) WOMAC  Dor T2 − 0,03(− 0,67;0,60) 0,46(− 0,18;1,10) − 1,2(− 1,8;-0,54)*** 0,49(− 0,15;1,14) − 1,15(− 1,80;-0,50)*** −1,65(− 2,30;-0,99)***  T6 −0,01(− 0,65;0,62) 0,97 (0,32;1,61)** 1,70 (1,05;2,35)*** 0,98 (0,33;1,63)** 1,71 (1,06;2,37)*** 0,73 (0,07;1,38)*  T12 0,03(−0,60;0,66) 1,29 (0,65;1,94)*** 2,69 (2,04;3,33)*** 1,26 (0,62;1,91)*** 2,66 (2,0;3,31)*** 1,39 (0,73;2,04)***  Rigidez T2 0,09(− 0,32;0,50) −0,20(− 0,62;0,21) 0,11(− 0,30;0,54) − 0,29(− 0,72;0,12) 0,02(− 0,40;0,45) 0,32 (− 0,10;0,75)  T6 0,06(− 0,34;0,48) −0,01(− 0,43;0,40) 0,74 (0,32;1,17)*** −0,08(− 0,50;0,34) 0,67 (0,25;1,10)** 0,75 (0,32;1,18)***  T12 − 1,0(− 1,3;-0,7) − 0,96(− 1,3;-0,6) −0,8(− 1,1;-0,6)*** 0,08(− 0,34;0,50) 0,77 (0,34;1,19)*** 0,69 (0,25;1,12)**  Função T2 0,09(− 0,32;0,50) −0,20(− 0,62;0,21) 0,11(− 0,30;0,53) −0,06(− 2,11;1,99) −4,44(− 6,51;-2,38)*** −4,38(− 6,47;-2,30)***  T6 0,07(− 0,34;0,40) − 0,01(− 0,43;0,40) 0,74 (0,32;1,17)*** 2,32 (0,26;4,37)* 5,13 (3,07;7,20)*** 2,81 (0,73;4,90)**  T12 0,04(− 0,37;0,45) 0,12(− 0,29;0,54) 0,81 (0,38;1,23)*** 4,73 (2,67;6,78)*** 6,09 (4,02;8,15)*** 1,35(− 0,72;3,44)  Total T2 − 0,31(− 2,94;2,30) 0,88(− 1,76;3,53) − 5,89(− 8,56;-3,23)*** 1,20(− 1,46;3,86) − 5,5(− 8,25;-2,90)*** −6,77(− 9,48;-4,07)***  T6 −0,41(− 3,03;2,20) 4,30 (1,65;6,95)*** 7,12 (4,46;9,78)*** 4,71 (2,05;7,37)*** 7,53 (4,86;10,21)*** 2,81 (0,11;5,52)*  T12 −0,40(−3,02;2,21) 7,09 (4,44;9,73)*** 9,12 (6,46;11,78)*** 7,49 (4,83;10,15)*** 9,52 (6,85;12,20)*** 2,03(− 0,66;4,73) LEQ  Dor T2 0,05(− 0,39;0,50) − 0,55(− 1,0;-0,09)* − 1,15(− 1,61;-0,69)*** −0,60(− 1,06;-0,14)** −1,20(− 1,66;-0,74)*** −0,60(− 1,06;-0,13)*  T6 0,06(− 0,38;0,51) 0,15(− 0,29;0,61) 0,39(− 0,06;0,85) 0,09(− 0,36;0,55) 0,33(− 0,12;0,78) 0,23(− 0,22;0,70)  T12 0,09(− 0,36;0,53) 0,44(− 0,01;0,89) 0,96 (0,50;1,41)*** 0,35(− 0,10;0,80) 0,87 (0,41;1,33)*** 0,52 (0,06;0,98) Marcha T2 0,03 (− 0,2;0,26) − 0,04(− 0,28;0,18) 0,15(− 0,09;0,38) − 0,07(− 0,31;0,15) 0,11(− 0,11;0,35) 0,19(− 0,02;0,43)  T6 −0,01(− 0,23;0,22) − 0,04(− 0,27;0,19) 0,20(− 0,03;0,43) − 0,03(− 0,27;0,20) 0,20(− 0,03;0,44) 0,24 (0,01;0,48)*  T12 0,07(− 0,15;0,30) 0,08(− 0,14;0,32) 0,18(− 0,04;0,42) 0,01(− 0,22;0,24) 0,11(− 0,12;0,35) 0,10(− 0,14;0,34) AVD
T2 0.11(− 0.22,0.44) − 0.01(− 0.34,0.32) −0.29(− 0.62,0.04) −0.12(− 0.45,0.21) −0.40(− 0.73,-0.06)* −0.27(− 0.61,0.06)  T6 0.03(− 0.29,0.36) 0.80 (0.46,1.13)*** 1.02 (0.68,1.36)*** 0.76 (0.43,1.10)*** 0.98 (0.65,1.32)*** 0.22(−0.12,0.56)  T12 0.05(−0.27,0.38) 0.65 (0.32,0.99)*** 0.78 (0.44,1.11)*** 0.59 (0.26,0.93)*** 0.72 (0.38,1.06)*** 0.12(−0.21,0.46) Total T2 0.12(−0.59,0.84) − 0.24(− 0.97,0.47) − 1.29(− 2.02,-0.56)*** −0.36(− 1.09,0.35) −1.42(− 2.15,-0.68)*** −1.05(− 1.79,-0.31)**  T6 0.07(− 0.64,0.78) 1.37 (0.65,2.10)*** 1.61 (0.88,2.34)*** 1.30 (0.57,2.03)*** 1.54 (0.81,2.27)*** 0.24(− 0.49,0.98)  T12 0.25(− 0.45,0.97) 1.63 (0.90,2.35)*** 1.93 (1.20,2.65)*** 1.37 (0.64,2.10)*** 1.67 (0.93,2.40)*** 0.29(−0.44,1.03) VAS (1–10)  T2 0.05 (−0.45,0.56) −0.05 (− 0.56,0.45) −0.72 (−1.24,-0.24)** −0.11(− 0.62,0.40) −0.78(− 1.30,-0.26)** −0.67 (− 1.2,-0.14)  T6 0.04(− 0.46,0.55) 0.31(− 0.20,0.82) 0.57 (0.06,1.09) 8 −.26(− 0.25,0.77) 0.52 (0.01,1.04)* 0.26(− 0.25,0.78)  T12 −0.02(− 0.53,0.48) 0.75 (0.23,1.26)** 2.05 (1.53,2.56)*** 0.77 (0.26,1.29)** 2.07 (1.56,2.59)*** 1.29 (0.77,1.82)***
Abreviaturas: DP desvio padrão; PRGF plasma rico em fator de crescimento; PRP plasma rico em plaquetas; AH ácido hialurônico; EVA escala visual analógica; WOMAC Índice de Osteoartrite das Universidades Western Ontario e McMaster; LEQ Índice de Lequesne; DM diferença média; IC intervalo de confiança; T2 2º mês pós-injeção, T6 6º mês pós-injeção, T12 12º mês pós-injeção

• Efeitos entre grupos p < 0,05; ** Entre grupos p < 0,01; *** Entre grupos p < 0,001
  a Modelo de equações de estimação generalizadas ajustado após controlar o desfecho basal, sexo, idade, IMC;
  Gráfico de barras do escore EVA dentro e entre os grupos no início e aos 2, 6 e 12 meses de seguimento
  Gráfico de barras dos escores WOMAC dentro e entre os grupos no início e aos 2, 6 e 12 meses de seguimento
  Gráfico de barras dos escores LEQ dentro e entre os grupos no início e aos 2, 6 e 12 meses de seguimento
  Para comparar as respostas dos pacientes com OA de joelho às diferentes modalidades de tratamento, realizamos ensaios intra e intergrupos com base nos dados obtidos por meio dos escores WOMAC, EVA e Lequesne no início do estudo, bem como 2, 6 e 12 meses após as injeções (Tabelas 2, 3 e Figs. 2, 3 e 4). A medida de desfecho primário foi o alívio da dor e a melhora funcional com base no escore WOMAC, bem como a melhora no escore total de Lequesne e nos subescores incluindo dor, AVD e CMM. A medida de desfecho secundário foi o consentimento dos pacientes e os efeitos colaterais relacionados às injeções. Vale ressaltar que consideramos reduções de 30% no WOMAC e na EVA como efeitos de tratamento clinicamente relevantes.
  Conforme Tabelas 2 e 3, no início do estudo, não foi observada diferença significativa nos escores avaliados entre os grupos (P > 0,05). Na avaliação de 2 meses pós-injeção, o grupo ozônio apresentou escores WOMAC, Lequesne e EVA mais baixos (melhores resultados) em comparação com os outros grupos. As diferenças foram significativas no WOMAC (para o escore total, bem como nos subescores de Dor e Função) e no Lequesne (escore total e subescore de Dor). No entanto, no 6º mês de seguimento (Tabelas 2, 3 e Figs. 2, 3 e 4), os pacientes tratados com AH, PRP, PRGF demonstraram melhores resultados com base no WOMAC, Lequesne e EVA em comparação com os casos tratados com ozônio. Nesse estágio, os escores WOMAC (total e subescores de Dor e Função); Lequesne (total e subescore de AVD) e EVA foram observados significativamente maiores no grupo ozônio do que nos outros grupos (P < 0,05).
  Além disso, no 6º mês de seguimento, os escores EVA e WOMAC dos grupos PRP e PRGF foram menores que os do grupo AH, porém apresentaram escores Lequesne de certa forma semelhantes. Essas diferenças, no entanto, não foram consideradas significativas.
  Ao final do 12º mês (Tabelas 2, 3 e Figs. 2, 3 e 4), apenas os grupos PRGF e PRP apresentaram diferenças estatisticamente significativas em relação aos tratados com HA e ozônio. Os escores Total, Dor e Função do WOMAC; os escores Total, Dor e AVD do Lequesne; e o escore VAS foram significativamente menores nos grupos PRGF e PRGF (P < 0,05) no momento final deste estudo. No subescore de Rigidez do WOMAC, bem como no subescore de Marcha do Lequesne, não foram observadas diferenças significativas entre os quatro grupos 12 meses após a injeção.

Vale ressaltar que não foi observada variação significativa dentro dos grupos de estudo para os escores WOMAC, VAS e Lequesne.

Como é evidente nas Figs. 2, 3 e 4, apesar de escores mais baixos de WOMAC, VAS e Lequesne terem sido observados no 2º mês pós-injeção em todos os grupos, esses escores mostraram uma tendência crescente após o sexto mês, atingindo seu pico (próximo ao valor basal) após 12 meses. Embora os pacientes que receberam ozônio tenham apresentado os escores mais baixos 2 meses após a injeção, eles tiveram um aumento mais acentuado nos meses seguintes e terminaram com os escores mais altos entre todos os grupos.

Comparação dos efeitos adversos pós-injeção entre os quatro grupos
PRP PRGF HA Ozônio P Teste Complicações pós-injeção 0,32 0,41 0,24 0,43 0,56 Kruskal-Wallis
O nível de satisfação entre os quatro grupos
PRP PRGF HA Ozônio P Teste Muito pouco 4 (7,7%) 5 (9,8%) 7 (14,3%) 8 (16,7%) 0,06 Kruskal-Wallis Pouco 9 (17,3%) 8 (15,7%) 8 (16,3%) 7 (14,6%) Moderado 10 (19,2%) 9 (17,6%) 12 (24,5%) 19 (39,6%) Muito 15 (28,8%) 17 (33,3%) 13 (25,6%) 9 (18,8%) Multíssimo 14 (26,9%) 12 (23,5%) 9 (18,4%) 5 (10,4%)
Os pacientes dos quatro grupos foram comparados quanto à sua satisfação e complicações após a injeção. Dessa forma, os grupos PRP e PRGF apresentaram mais dor pós-injeção, porém não significativa. Também não houve diferença significativa entre os quatro grupos na satisfação dos pacientes. (Tabelas 4, 5).

Discussão
De acordo com nosso estudo, dois meses após a injeção, os pacientes de todos os quatro grupos apresentaram escores significativamente mais baixos no WOMAC, Lequesne e VAS em comparação com sua avaliação inicial antes das injeções (níveis basais). Com base nos resultados, o grupo do ozônio teve escores WOMAC, Lequesne e VAS significativamente mais baixos do que os outros grupos no 2º mês de acompanhamento, no entanto seus efeitos desapareceram após 12 meses. É claro que a ozonioterapia na OA de joelho tem alguns efeitos benéficos precoces, mas não duradouros. De acordo com os resultados do presente estudo, uma metanálise anterior realizada por Raeissadat et al. mostrou que os efeitos do ozônio desaparecem 4–6 meses após a injeção. Dernek et al. também mostraram que, em comparação com o PRP, os pacientes tratados com ozônio experimentaram melhora mais precoce nos sintomas de OA, mas o PRP teve efeitos de longo prazo maiores do que a ozonioterapia. Outro estudo conduzido por Gaballa et al. revelou que, apesar de o ozônio ser capaz de reduzir o escore WOMAC em quantidade semelhante ao PRP no 1º mês após a injeção, no 3º mês de acompanhamento, os pacientes que receberam ozonioterapia apresentaram escores WOMAC mais altos. Embora os resultados obtidos por Gaballa et al. tenham sido de certa forma semelhantes aos achados deste estudo, em contraste, descobrimos que o PRP tem efeitos de muito longo prazo. De acordo com a literatura, a ozonioterapia pode aumentar a produção de espécies reativas de oxigênio no local inflamatório, o que pode inativar enzimas proteolíticas e inibir a liberação de citocinas pró-inflamatórias e, portanto, melhorar os sintomas. No entanto, em curto prazo, o ozônio dissolvido pode ser eliminado do líquido sinovial, levando à diminuição das eficácias terapêuticas. Portanto, parece que múltiplas doses de ozônio podem ser benéficas e poderiam ser adicionadas a outros regimes terapêuticos.

Em nosso estudo, 6 meses após a injeção, os pacientes tratados com HA, PRP e PRGF apresentaram melhores escores em comparação com o ozônio. A diferença entre HA, PRP e PRGF não foi considerada estatisticamente significativa. Da mesma forma, Raeissadat et al. mostraram que HA e PRGF tiveram efeitos semelhantes 2 e 6 meses após, sem diferença significativa entre os grupos. Além disso, de acordo com um estudo realizado por Duymus et al., os efeitos do PRP, HA e ozônio foram relatados como semelhantes 1 mês após a injeção; enquanto 6 meses após a injeção, PRP e HA foram superiores ao ozônio. Apesar dos achados do estudo mencionado, resultados de outro estudo realizado em 2018 por Raeissadat et al. com 174 pacientes não demonstraram diferença significativa entre HA e ozônio 6 meses após a injeção.
Em nosso estudo, 12 meses após a injeção, apenas os pacientes tratados com PRGF ou PRP apresentaram resultados significativamente melhores em comparação com aqueles tratados com AH ou ozônio. No estudo de Duymus et al., no entanto, após 12 meses, o PRP mostrou resultados significativamente melhores que o ozônio e o AH. Efeitos superiores foram relatados para o PRP em comparação ao AH em 12 meses após a injeção. Os melhores resultados do PRP em relação ao AH no acompanhamento de 12 meses também foram reconhecidos em uma metanálise de Wen-Li-Dai em 2016. As discrepâncias entre esses estudos podem ser devidas às diferentes metodologias ou ao tamanho amostral utilizado nesses estudos. No entanto, mecanicisticamente, foi comprovado que a destruição do hialuronato ocorre na OA, portanto, embora a introdução do AH exógeno possa aliviar os sintomas e melhorar o comprometimento funcional, não pode inibir o processo inflamatório na OA do joelho. Além disso, com o tempo, o AH exógeno é destruído no local inflamatório e, assim, os sintomas recomeçam após um período pós-injeção. No caso do PRP ou PRGF, foi demonstrado que esses produtos podem estimular a condrogênese, modular o microambiente intra-articular, bem como a composição e proliferação celular, e afetar diretamente a expressão de alguns dos principais mediadores inflamatórios na articulação; portanto, seu efeito pode permanecer por mais tempo em comparação com o ozônio ou o AH.

A similaridade nos efeitos do PRP e do PRGF no acompanhamento de 12 meses foi demonstrada em outras pesquisas; por exemplo, em 2012, Filardo et al. mostraram que 3 injeções de PRGF ou PRP com intervalo de 3 semanas não apresentaram diferença significativa quanto às melhorias na dor e função de pacientes com OA nos acompanhamentos de 2, 6 e 12 meses, e ambos os produtos se mostraram eficazes nesse aspecto.

Ao comparar os resultados de diferentes estudos, diferentes fatores devem ser levados em consideração. Entre as razões para a diversidade de resultados podem estar as diferenças nas preparações de PRP utilizadas em relação à dosagem de plaquetas (volume e concentração), pureza (existência de glóbulos brancos e vermelhos e sua concentração), eficácia da preparação do produto com base na qualidade do kit utilizado, bem como o uso ou não de um ativador. Diferentes métodos de preparação e concentrações, apesar de terem o mesmo nome de produto, podem resultar em produtos diferentes; o que, por sua vez, pode ter diferentes efeitos na transformação de um ambiente articular destrutivo em um regenerativo. No caso do AH, podem haver diferenças no volume, concentração, peso molecular, ser linear ou reticulado e na fonte (animal ou fermentação). Ao considerar o ozônio, variações no volume e concentração podem resultar em diferentes efeitos terapêuticos.
Entre outras razões que causam variações nos resultados podem estar as diferenças no número de injeções e nos intervalos de tempo entre elas. Em vários estudos, foram realizadas de uma a várias injeções, com intervalos de 1 semana a 3 ou 4 semanas. Como pode ser observado nos diferentes estudos, não há consenso sobre uma frequência ou número padrão de injeções. Portanto, com base em nossa própria experiência anterior com produtos à base de plasma e para alcançar um equilíbrio entre os grupos em relação ao custo do tratamento, escolhemos 2 injeções com intervalo de 3 semanas para PRP e PRGF; enquanto 3 injeções semanais foram consideradas para AH e ozônio. Outras possíveis razões para discrepâncias nos resultados podem decorrer da variedade de protocolos reabilitativos empregados após as injeções, bem como das formas como a avaliação da resposta ao tratamento é realizada. Diferenças demográficas (idade ou sexo), nível de atividade e gravidade da osteoartrite também influenciam os resultados.
Limitações e pontos fortes
Uma das limitações deste estudo é a falta de um grupo placebo. Além disso, devido à sua natureza, alguns aspectos do estudo também não foram cegos; PRP e PRGF exigiram amostras de sangue dos candidatos, bem como um programa de injeção específico. A coleta de amostras de sangue dos candidatos a AH e ozônio não teria sido aprovada eticamente. Todos os outros aspectos do estudo, como análise de dados e acompanhamento, permaneceram cegos.
A comparação simultânea de quatro diferentes métodos de tratamento inovadores para OA de joelho pode ser considerada um dos pontos fortes deste estudo. Até onde sabemos, no momento desta pesquisa, nenhum estudo havia comparado todos esses quatro ao mesmo tempo. O longo período de acompanhamento dos pacientes de 12 meses é também outro ponto forte do nosso trabalho.
Conclusões
Considerando os resultados do presente estudo, embora o ozônio possa produzir resultados satisfatórios a curto prazo em comparação com AH, PRP e PRGF; são o PRP e o PRGF que podem melhorar os sintomas da OA de joelho a longo prazo em comparação com AH e ozônio. Portanto, esses produtos parecem ser as escolhas preferíveis para o manejo a longo prazo; especialmente porque, de acordo com um estudo de Stefano Landi em 2018, o uso de PRP em comparação com AH não só produz melhores resultados, mas também é mais custo-efetivo.
Abreviações
PRP
Plasma Rico em Plaquetas
PRGF
Plasma Rico em Fator de Crescimento
AH
Ácido Hialurônico
IAIs
Injeções Intra-Articulares
OA
Osteoartrite
WOMAC
Índice de Osteoartrite das Universidades de Western Ontario e McMaster
PDGF
Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas
IGF
Fator de Crescimento Semelhante à Insulina
CBC
Hemograma Completo
CRP
Proteína C-reativa
ESR
Velocidade de Hemossedimentação
AP
anteroposterior
VAS
Escala Visual Analógica
ADL
Atividades da Vida Diária
Nota do Editor
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SR: Investigador Principal, desenho do estudo, obtenção de financiamento, redação e revisão do manuscrito, PH: Coleta de dados, redação e revisão do manuscrito, MB: Desenho do estudo e revisão do manuscrito, RR: Revisão do manuscrito, MF: Revisão do manuscrito, AA: Coleta de dados, revisão e submissão do manuscrito, MD: Revisão do manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.
Financiamento
A fonte de financiamento para este ensaio foi obtida do Vice-chanceler de Pesquisa da Universidade de Ciências Médicas Shahid Beheshti. O órgão financiador não desempenhou nenhum papel no desenho do estudo, na coleta, análise e interpretação dos dados, nem na redação do manuscrito.
Disponibilidade de dados e materiais
Os conjuntos de dados utilizados e/ou analisados durante o estudo atual estão disponíveis mediante solicitação razoável ao autor correspondente.
Aprovação ética e consentimento para participar
Este estudo foi aprovado pela comunidade ética da Universidade de Ciências Médicas Shahid Beheshti com o seguinte código: IR.SBMU.MSP.REC.1396.230, e o consentimento escrito foi obtido dos candidatos, que foram autorizados a deixar o estudo a qualquer momento que desejassem. Os autores do presente estudo comprometem-se a seguir as diretrizes CONSORT na divulgação dos resultados.
Consentimento para publicação
Não aplicável.
Referências
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