pmid: "34612569"
title: "Uma revisão sistemática da ozonioterapia para o tratamento de feridas e úlceras cronicamente refratárias."
authors: "Wen Q, Liu D, Wang X, Zhang Y, Fang S, Qiu X, Chen Q"
journal: "International wound journal"
pubdate: "2022 May"
doi: "10.1111/iwj.13687"
source: "PMC Full Text"

Uma revisão sistemática da ozonioterapia para o tratamento de feridas e úlceras cronicamente refratárias.

Autores

Wen Q, Liu D, Wang X, Zhang Y, Fang S, Qiu X, Chen Q

Periodico

International wound journal (2022 May)

Conteudo

Uma revisão sistemática da ozonioterapia para o tratamento de feridas e úlceras cronicamente refratárias
Resumo
Este estudo tem como objetivo avaliar a eficácia e segurança da ozonioterapia para feridas crônicas. Foram pesquisadas a Biblioteca Cochrane, PubMed, Ovid Embase, Web of Science e a Base de Dados Bibliográfica Chinesa em Biomedicina. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados (ECRs) sobre participantes com feridas crônicas. A avaliação do risco de viés foi realizada por meio da ferramenta de risco de viés da Cochrane. Um modelo de efeitos aleatórios foi aplicado para agrupar os resultados de acordo com os tipos de feridas ou úlceras. Entre os 12 estudos incluídos, a ozonioterapia foi aplicada topicamente (banho de gás ozônio, óleo ozonizado, irrigação com água ozonizada) e por aplicações sistêmicas, incluindo imunomodulação com sangue autólogo e insuflação retal. Os resultados indicaram que, em comparação com a terapia padrão de controle para úlceras do pé diabético, a ozonioterapia, independentemente de monoterapia ou tratamento de controle combinado, acelerou marcadamente a melhora da área da ferida (diferença média padronizada (DMP) = 66,54%, intervalo de confiança (IC) de 95% = [46,18,86,90], P < 0,00001) e reduziu a taxa de amputação (razão de risco (RR) = 0,36, IC de 95% = [0,24,0,54], P < 0,00001). Mas não houve melhora na proporção de participantes com feridas completamente cicatrizadas e no tempo de internação hospitalar. Nenhum evento adverso associado ao tratamento com ozônio foi relatado. E a eficácia da ozonioterapia para outros tipos de feridas ainda é incerta devido à insuficiência de estudos. Mais ensaios clínicos randomizados de alta qualidade são necessários para confirmar a eficácia e segurança da ozonioterapia para feridas crônicas ou úlceras.
Abreviaturas
IC
intervalo de confiança
ILC
isquemia crítica de membro
TLEV
terapia a laser endovenosa
TISA
terapia de imunomodulação com sangue autólogo
OTLEV
banho de gás ozônio e terapia a laser endovenosa
ECRs
ensaios clínicos randomizados
RR
razão de risco
DMP
diferença média padronizada
RU
Reino Unido
INTRODUÇÃO
Feridas crônicas, frequentemente conhecidas como qualquer ruptura na continuidade cutânea, necessitam de um período superior a 3 meses para cicatrizar, ou mesmo não cicatrizam e apresentam recidivas. A cicatrização de feridas geralmente segue um processo reparador ordenado e oportuno após inflamação, angiogênese, deposição de matriz, contração da ferida, epitelização e geração de cicatrizes, com um tempo de cicatrização adequado baseado em diversos danos. Enquanto feridas cronicamente refratárias, caracterizadas pela interrupção da progressão típica para a cicatrização e atraso na recuperação, são causadas por tecido fibrótico, tecido necrótico morto e múltiplas infecções, muitas patologias causadoras de feridas crônicas incluem insuficiência vascular, artrite reumatoide, diabetes, tumores, osteomielite crônica, trauma, queimaduras, doenças hematológicas, vasculite, infecção, pressão ou edema. Idosos e comunidades com múltiplas doenças tendem a ser vulneráveis a sofrer dessas feridas que não cicatrizam. Apenas as úlceras de perna foram relatadas como impactando cerca de 0,45% a 3,33% da população mundial, e o custo de recursos médicos excedeu £1 bilhão de libras esterlinas por ano no Reino Unido.
As estratégias de tratamento padrão incluem o manejo da patologia subjacente, tratamentos locais para melhorar o ambiente da ferida, como desbridamento, curativo e tratamento sistêmico (por exemplo, aplicação de antibióticos, suplementos nutricionais), entre outros. No entanto, esses métodos conservadores são conhecidos por resultar em altas taxas de recidiva de úlceras e amputações. O ozônio, um gás composto por três átomos de oxigênio com estrutura cíclica, foi inicialmente descoberto como oxidante e desinfetante em 1834, exercendo eficácia médica primeiramente para gangrena por arma de fogo. Evidências apoiam que o ozônio tem sido usado para o tratamento de feridas cutâneas com resultados satisfatórios de cicatrização. O ozônio foi utilizado principalmente em azeite de oliva ou óleo de girassol ozonizados, na mistura de ozônio e oxigênio mediada por compressas, tenda, bolsa, até injeção, e aplicações sistêmicas referentes à insuflação retal (conduzida para a porção final do intestino) bem como à auto-hemoterapia (sangue retirado do corpo é misturado com uma combinação de oxigênio e ozônio e depois reinfundido no doador).
Atualmente, o mecanismo terapêutico do ozônio possivelmente está associado à regulação dos fatores de crescimento endógenos, capacidade antioxidante, modulações da hemorreologia, inativação de patógenos, mas ainda sem um mecanismo preciso. Alarmes foram soados sobre a toxicidade do ozônio para as vias respiratórias, irritação da pele incluindo dermatite e sensação de queimação durante o tratamento. No entanto, a eficácia e segurança do ozônio são equívocas agora porque a convergência de achados de ensaios clínicos randomizados (ECRs) de várias feridas crônicas é deficiente. Existem algumas deficiências em apenas duas avaliações sistemáticas agora. Nesta pesquisa, descobrimos que o tratamento com ozônio melhora significativamente a área da ferida e reduz a taxa de amputação para úlceras do pé diabético. Quanto a outros tipos de feridas, nenhuma meta-análise pode ser conduzida devido à falta de estudos para outros tipos de feridas. Toda a qualidade da evidência não é alta. Além disso, há evidências insuficientes para julgar a eficácia líquida e a segurança do ozônio. Este estudo fornecerá um resumo atualizado das evidências e orientação para aplicações clínicas e estudos de pesquisa.
MATERIAIS E MÉTODOS
Base de dados e estratégias de busca
Esta revisão sistemática e metanálise foi registrada no INPLASY (https://inplasy.com/) – número de registro é INPLASY202040148) – e foi conduzida de acordo com um protocolo previamente publicado. E os resultados foram relatados seguindo a declaração PRISMA. Cinco bases de dados comuns – Cochrane Library, PubMed, Ovid Embase, Web of Science, Chinese Biomedical Literature Database – foram pesquisadas desde seu início até maio de 2020. Google Scholar e Baidu Scholar também foram pesquisados para encontrar pesquisas perdidas. O Registro Clínico Chinês e referências de artigos de revisão e metanálise foram pesquisados para encontrar mais pesquisas. Além disso, contatamos os autores do estudo para obter mais informações. Uma estratégia de busca que combinou termos MeSH e palavras de texto livre foi usada para capturar o maior número possível de ensaios. Os termos MeSH de busca foram os seguintes: ‘Chronic Disease & Wound Healing’, ‘Skin Ulcer’, ‘Diabetic Foot’, ‘Leg Ulcer’, ‘Foot Ulcer’, ‘Pressure Ulcer’, ‘Burns’, ‘Wound Infection’, ‘Wounds, Penetrating’, ‘ozone’. Para estratégias de recuperação detalhadas, consulte as Informações Suplementares S1. Dois autores (DL e XW) pesquisaram e selecionaram todas as citações de forma independente.
Critérios de inclusão
Desenho do estudo: Apenas ensaios clínicos randomizados foram incluídos em nossa pesquisa, independentemente do status de publicação ou idioma.
Participantes: Foram incluídos participantes humanos de qualquer idade com feridas refratárias, incluindo feridas de guerra, queimaduras, úlceras de pé diabético não cicatrizantes, úlceras venosas ou arteriais e úlceras cutâneas de qualquer etiologia, estejam clinicamente infectadas ou não infectadas em qualquer ambiente de cuidado.
Intervenções: A intervenção primária será qualquer formulação de ozônio aplicada topicamente ou sistemicamente por qualquer meio, isoladamente ou em combinação com outros curativos ou componentes. Não houve restrição quanto ao uso dos controles neste estudo.

Critérios de exclusão

Desenho do estudo: Além dos ECRs, outros tipos de estudos foram excluídos, como ensaios clínicos randomizados por conglomerados, estudos quase randomizados, estudos de coorte, estudos caso-controle, pesquisas com animais ou estudos na atmosfera e meteorologia.

Participantes: Pessoas com úlceras ou feridas na odontologia, campos epiteliais palatinos, mandíbula, pulmão e disco são excluídas.

Intervenções: Foram excluídos estudos nos quais múltiplas intervenções foram usadas ao mesmo tempo, ou o ozônio não era a intervenção principal. Além do uso do tratamento com ozônio, pessoas com feridas crônicas frequentemente combinam com outros tratamentos básicos, como desbridamento e curativo convencionais ou agentes hipoglicemiantes para úlceras do pé diabético. Se essa abordagem fosse utilizada tanto no grupo experimental quanto no grupo controle, o estudo poderia ser incluído. Se o uso de ozônio não fosse equilibrado entre o grupo experimental e o grupo controle, o estudo seria excluído.

Outros motivos: Artigos de conferência sem dados para extrair foram excluídos. Para artigos publicados repetidamente, optou-se por aquele com mais dados.

Seleção dos estudos e extração de dados

Dois pesquisadores leram o título, o resumo e o texto completo, e selecionaram a literatura elegível com base nos critérios de inclusão e exclusão de forma independente. Um modelo de formulário de extração de dados no Excel foi criado para extrair as seguintes informações: primeiros autores e data de publicação, país, tipo de ferida, local da ferida, data de inclusão, data de término, sequência aleatória, financiamento, intervenções nos grupos experimental e controle, tempo de tratamento, dados basais incluindo idade, sexo, número de pacientes e úlceras, duração da ferida e do diabetes, área basal da ferida de ambos os grupos, desfechos incluindo tempo de acompanhamento, participantes e úlceras com cicatrização completa de ambos os braços, participantes e úlceras com não cicatrização completa, razão de eficiência do tratamento de ambos os grupos, área da ferida pós-intervenção e tempo para alcançar a cicatrização completa da úlcera em ambos os grupos, razão de redução na área da ferida, efeitos colaterais, recorrência, amputação, tempo de internação, qualidade de vida, custo e número de participantes que interromperam o estudo. Se os artigos não tivessem dados suficientes, entramos em contato com os autores correspondentes por e-mail para obter mais detalhes. Transformamos todos os erros padrão da média (EPM) em desvios padrão (DP). A extração dos dados foi realizada de forma independente por dois pesquisadores, e uma decisão final foi tomada por meio de discussão quando houve discrepâncias.

Avaliação do risco de viés
Dois autores da revisão utilizaram a ferramenta da Colaboração Cochrane para avaliar o risco de viés nos seguintes domínios específicos: geração de sequência aleatória (viés de seleção), sigilo de alocação (viés de seleção), cegamento de participantes e profissionais (viés de desempenho), cegamento de avaliadores de desfecho (viés de detecção), dados de desfecho incompletos (viés de atrito), relato seletivo de desfechos (viés de relato) e outros vieses. A tabela de risco de viés de cada item foi classificada como ‘baixo risco’, ‘risco incerto’ e ‘alto risco’. Quaisquer discordâncias foram resolvidas por meio da discussão entre todos os revisores.
Análise de dados
O Review Manager versão 5.4 foi utilizado para criar um gráfico de floresta e realizar análise de subgrupo. A análise de sensibilidade foi realizada pelo software Stata 14.0. A variável dicotômica foi representada com RR e IC 95%, e os desfechos contínuos foram representados com DMP, uma estatística que pode padronizar os resultados em uma escala uniforme, e IC 95%. Aplicamos um modelo de efeitos aleatórios quando I² > 50%, P < 0,05 considerado indicativo de heterogeneidade substancial. Se I² < 50%, P > 0,05, o que representa heterogeneidade desprezível com um modelo de efeitos fixos. Nenhuma metarregressão foi realizada para análises adicionais. A análise de sensibilidade foi realizada excluindo o estudo um a um e comparada com os efeitos totais. O viés de publicação não foi realizado devido ao número insuficiente de estudos.
Análise de subgrupo
A análise de subgrupo foi realizada de acordo com estas variáveis predefinidas: duração do acompanhamento e diferentes tratamentos de controle; Além disso, a seguinte análise de subgrupo post-hoc foi realizada: duração do diabetes, curso do tratamento, diferentes aplicações de ozônio e tamanho inicial da ferida (Tabela 1).
Análise de subgrupo para desfechos
Número de comparações Resultados Valor de P para efeito geral I2 Valor de P para diferença entre subgrupos A proporção de participantes com cicatrização completa RR[IC95%] Todas as comparações 3 1,13[0,91;1,41] 0,28 0% Diferentes aplicações de ozônio ,58 Apenas administração local 2 1,32[0,74;2,35] 0,35 0% Combinação de administração local e sistêmica 1 1,10[0,87;1,40] 0,43 NA Diferentes tratamentos de controle ,58 Antibióticos tópicos e sistêmicos 1 1,10[0,87;1,40] 0,43 NA Tratamento padrão convencional 2 1,32[0,74;2,35] 0,35 0% Curso de tratamento ,90 ≤20 dias 2 1,13[0,89;1,42] 0,33 0% >20 dias 1 1,18[0,61;2,26] 0,62 NA Duração do diabetes ,37 ≥15 anos 2 1,11[0,89;1,39] 0,36 0% <15 anos 1 2,00[0,56;7,12] 0,28 NA Mudança no tamanho da ferida (%) DMP IC95% Todas as comparações 3 66,54[46,18;86,90] 0,00001 91% Diferentes aplicações de ozônio ,91 Apenas administração local 1 65,07[55,86;74,28] <0,00001 NA Combinação de administração local e sistêmica 2 67,43[29,22;105,64] 0,0005 95% Diferentes períodos de acompanhamento ,03 Sem período de acompanhamento 2 75,65[54,16;97,15] <0,00001 87% 14 semanas de acompanhamento 1 48,03[36,93;59,13] <0,00001 NA Diferentes tamanhos basais da ferida ,91 ≥50 cm² (área média da ferida) 2 67,43[29,22;105,64] 0,0005 95% <50 cm² (área média da ferida) 1 65,07[55,86;74,28] <0,00001 NA Diferentes durações do diabetes ,91 ≤20 anos (duração média do diabetes) 2 67,43[29,22;105,64] 0,0005 95% >20 anos (duração média do diabetes) 1 65,07[55,86;74,28] <0,00001 NA
Abreviação: NA: não disponível.
Avaliação da certeza da evidência
O GRADEpro, produzido pelo GRADE Working Group, é um sistema de avaliação de evidências online amplamente utilizado. Ele classifica a qualidade da evidência em quatro graus: 'alta', 'moderada', 'baixa' e 'muito baixa', com sete subdomínios na avaliação da certeza: número de estudos, delineamentos dos estudos, risco de viés, inconsistência, indiretividade, imprecisão e outras considerações. Podemos avaliar a qualidade da evidência para este desfecho e apresentamos os resultados do julgamento na Tabela 2.
Tabelas de sumário de achados
Tipo de ferida Avaliação da certeza Certeza Importância Nº de estudos Delineamento do estudo Risco de viés Inconsistência Indireção Imprecisão Outra consideração Óleo ozonizado e α‐bisabolol para úlceras venosas crônicas de perna Proporção de participantes com feridas completamente cicatrizadas 1 Ensaios randomizados Grave a Não grave Grave b Grave c Nenhum ⊕◯◯◯ IMPORTANTE MUITO BAIXA A redução na superfície média da ferida 1 Ensaios randomizados Grave a Não grave Grave b Grave c Nenhum ⊕◯◯◯ IMPORTANTE MUITO BAIXA Terapia a laser endovenosa + banho local de gás ozônio para úlceras venosas de membros inferiores Proporção de participantes com feridas completamente cicatrizadas 1 Ensaios randomizados Grave d Não grave Não grave Grave e Nenhum ⊕⊕◯◯ IMPORTANTE BAIXA Eventos adversos 1 Ensaios randomizados Grave d Não grave Não grave Grave f Nenhum ⊕⊕◯◯ IMPORTANTE BAIXA Banho de gás oxigênio‐ozônio para DUs na esclerose sistêmica (SSc) Proporção de participantes com feridas completamente cicatrizadas 1 Ensaios randomizados Grave a Não grave Não grave Grave g Nenhum ⊕⊕◯◯ IMPORTANTE BAIXA Mudança no tamanho da ferida 1 Ensaios randomizados Grave a Não grave Não grave Grave g Nenhum ⊕⊕◯◯ IMPORTANTE BAIXA Terapia de imunomodulação sanguínea autóloga baseada em ozônio (IMT) para úlcera isquêmica de isquemia crítica de membro (CLI) Evento adverso 1 Ensaios randomizados Grave a Não grave Grave h Não grave Nenhum ⊕⊕◯◯ IMPORTANTE BAIXA Amputações 1 Ensaios randomizados Grave a Não grave Não grave Muito grave c Nenhum ⊕◯◯◯ IMPORTANTE MUITO BAIXA Mudança no tamanho da ferida 1 Ensaios randomizados Grave a Não grave Não grave Muito grave c Nenhum ⊕◯◯◯ IMPORTANTE MUITO BAIXA Terapia com ozônio comparada com terapia controle para úlceras de pé diabético Proporção de participantes com feridas completamente cicatrizadas 3 Ensaios randomizados Grave a Não grave Não grave Não grave Nenhum ⊕⊕⊕◯ IMPORTANTE MODERADA Tempo para alcançar cicatrização completa da úlcera 1 Ensaios randomizados Grave i Não grave Não grave Grave j Nenhum ⊕⊕◯◯ IMPORTANTE BAIXA Mudança no tamanho da ferida 3 Ensaios randomizados Grave a Grave k Não grave Grave l Nenhum ⊕◯◯◯ IMPORTANTE MUITO BAIXA Amputações 4 Ensaios randomizados Grave a Não grave Não grave Não grave Nenhum ⊕⊕⊕◯ IMPORTANTE MODERADA Tempo de internação hospitalar 2 Ensaios randomizados Grave a Grave k Não grave Não grave Nenhum ⊕⊕◯◯ IMPORTANTE BAIXA
A avaliação de risco de viés é principalmente ‘risco incerto’ porque não há detalhes suficientes nos artigos.
Porque este estudo usou a combinação de óleo ozonizado e α‐bisabolol em vez de apenas óleo de ozônio comparado com creme controle.
Nenhum intervalo de confiança disponível e nenhum método estatístico porque não havia dados específicos e teste estatístico.
Existe viés de cegamento de pessoal e de desempenho.
O tamanho da amostra é muito pequeno e apenas um estudo.
Nenhuma taxa de incidência específica de eventos adversos nos dois grupos e nenhum teste estatístico.
O intervalo de confiança de 95% é muito amplo.
Não há detalhes suficientes sobre eventos adversos diretamente relacionados à terapia IMT.
A avaliação do risco de viés é, em sua maioria, de "alto risco", pois não há detalhes suficientes neste estudo.
Não é possível comparar dados de tempo específicos do grupo controle.
Há heterogeneidade significativa entre os estudos.
O desvio padrão foi emprestado de outros estudos no mesmo grupo agrupado.
RESULTADOS
Resultados da busca
Um total de 138 citações relacionadas foram inicialmente recuperadas. Doze ECRs contribuíram para esta revisão sistemática. Um diagrama da seleção dos estudos é mostrado na Figura 1. Uma lista de registros excluídos pela leitura do texto completo é mostrada na Tabela 3.
Diagrama da seleção dos estudos
Uma lista de estudos excluídos pela leitura do texto completo
Aguardando classificação (sem texto completo) Rokitansky O et al, Clínica e bioquímica da ozonioterapia [em alemão].Hospitals 1982;52:643–647.Romero Valdes A et al, Ozonioterapia nos estágios avançados da arteriosclerose obliterante. Angiologia 1993;45:146–148.Rovira Duplaa G et al, Ozonioterapia no tratamento de úlceras crônicas dos membros inferiores. Angiologia 1991;2:47–50.Verrazzo G et al, Oxigênio hiperbárico, ozonioterapia com oxigênio-ozônio e parâmetros reológicos do sangue em pacientes com doença arterial oclusiva periférica, Undersea Hyperbar Med 1995;22:17–22.Bocci V. Ozonioterapia com Oxigênio-Ozônio: Uma Avaliação Crítica. Dordrecht, Países Baixos: Kluwer Academic Publisher, 2002.Bocci V. Ozônio: Um Novo Medicamento Médico. Dordrecht, Países Baixos: Springer, 2005Matassi R, et al. Ozonioterapia na isquemia crônica de membros. Il Giornale di Chiruga 1987;8:108–111.Wolff HH. Método para auto-hemoterapia ozonizada em vasculopatias periféricas [em alemão]. Erfahr Hk 1974;23:181–184.Nenhum resultado experimental é relatado na Biblioteca Cochrane:NCT03742466: Injeção Local de Ozônio vs Acetato de Metilprednisolona na Síndrome do Túnel do Carpo em Pacientes com Esclerodermia.IRCT20181105041563N3: Estudo comparativo sobre o efeito da ozonioterapia, curativo com mel e combinação de ozônio e mel na cicatrização de úlcera do pé diabético.IRCT20130317012830N32: Comparação da ozonioterapia e da terapia com mel em úlceras do pé diabético.NCT02448511: Aplicação Local de Gás Ozônio para Úlceras Infectadas.IRCT2014012511898N: Efeito terapêutico da ozonioterapia em fratura exposta.NCT01643967: Ensaio Clínico para Avaliar a Eficácia e Segurança do Uso de Ozônio vs Óleo de Girassol no Tratamento do Pé Diabético. Falta de informação adequada Di Paolo N, Bocci V, Salvo DP, et al. Oxigenação e ozonização extracorpórea do sangue (EBOO): um ensaio controlado em pacientes com doença arterial periférica. The International journal of artificial organs 2005; 28(10): 1039–50.Filippi A. Os efeitos da água ozonizada na cicatrização epitelial de feridas. Deutsche zahnarztliche zeitschrift 2001; 56(2): 104–8.Quelard B, Cordier ME, Regent MC, Tenette M. Estudo comparativo para determinar a eficiência relativa de dois tipos de tratamento de úlceras de decúbito das tuberosidades sacral e isquiática: tratamento tópico com ozônio vs os métodos tradicionais. Annales medicales de nancy ET de l'est 1985; 24(OUT.): 329–34.Zagirov UZ, Isaev UM, Salikhov MA. [Fundamentação clínico-patológica da ozonoforomagnetoforese no tratamento de feridas supuradas].
Khirurgiia (Mosk) 2008; (12): 24–6. Estudo irrelevante
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Karatieieva S, Plesh I, Yurkiv O, Semenenko S, Kozlovskaya I. NEW METHOD OF TREATMENT OF PYOINFLAMMATORY SOFT TISSUE COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS. Georgian medical news 2017; (264): 58–60.
Característica do estudo

Entre todos os 12 artigos incluídos com 1055 participantes, as datas de publicação variaram de 2005 a 2020. Os tipos de feridas envolvidos incluem úlceras actínicas de segundo ou terceiro grau após um ciclo de radioterapia, úlceras venosas crônicas de perna, úlceras digitais (UDs) na esclerose sistêmica (ES), isquemia crítica de membro (ICM) e úlceras de pé diabético. A proporção de participantes com feridas completamente cicatrizadas foi relatada em sete ensaios. Nove ensaios relataram uma alteração no tamanho da ferida durante o tratamento, mas em três deles apenas figuras estão disponíveis e nenhuma variação numérica. Um ensaio relatou diretamente a área total fechada após o tratamento. Em três estudos, o período de intervenção foi até a cicatrização completa das feridas, 20 dias em quatro estudos, 30 dias em um estudo, 3 semanas em um estudo, 12 semanas em um estudo e pelo menos 22 semanas ou até a conclusão do estudo em um ensaio. Um estudo para úlceras venosas de membros inferiores foi conduzido até que as feridas estivessem adequadas para punção cutânea. O tempo de acompanhamento variou entre os ensaios. Oito ensaios relataram resultados imediatamente após o término do tratamento. Dois acompanharam os pacientes por 1 ano após o tratamento. Um estudo acompanhou por 14 semanas ou até que os pacientes atingissem o desfecho do tratamento, e um apresentou resultados na semana 24.

O banho de gás ozônio local (com ou sem outra administração de ozônio) foi aplicado em oito ensaios: quatro deles usaram apenas ozônio no saco com concentração entre 35 e 60 mg/L por 3060 minutos por dia e um deles não teve a concentração encontrada, embora as feridas permaneçam em saco especial consistindo apenas de gás ozônio por 30 minutos, enquanto os demais usaram combinação local de oxigênio-ozônio com 4080 µg/mL por entre 26 e 30 minutos e administraram uma vez ao dia ou quatro vezes por semana, diminuindo gradualmente para duas vezes por semana. Os quatro ensaios adicionais foram aplicados localmente (ensacamento e óleo e solução ozonizados) em combinação com ozônio sistêmico (insuflação retal ou administração intravenosa de terapia de imunomodulação com sangue autólogo [IMT]). As características dos estudos incluídos são mostradas na Tabela 4.

Características dos estudos incluídos
Primeiro autor e ano País Tipo de ferida Local da ferida Data de inclusão Data de término Sequência aleatória Ferramenta de medição Financiamento Francesco Inchingolo, 2015 Itália Úlceras actínicas de segundo ou terceiro grau após um ciclo de radioterapia NR NR NR NR NR NR Laura Gheuca˘ Solova˘stru, 2015 Romênia Úlceras venosas crônicas de perna Perna NR NR Dividido aleatoriamente Uma régua centimétrica NR Yi‐Ting Zhou, 2016 China Úlceras venosas de membros inferiores Membro inferior 2006.04 2012.07 Números aleatórios gerados por computador e envelopes numerados Planimetria computadorizada NR Hassanien M, 2018 Egito Úlceras digitais (UD) na esclerose sistêmica (ES) Digital NR NR Atribuído por seleção computadorizada na proporção de 1:1 Escore cutâneo modificado de Rodnan (MRSS) NR Raffaele Marfella, 2009 Itália Isquemia crítica de membro (ICM) Pé NR NR Listas de códigos geradas por computador EZ graph NR Enas Mohamed Ali, 2013 Egito UPD Pé 2012.01 2012.04 Randomizado Folha de polietileno colocada com um marcador NR Qin Xinyuan, 2020 China UPD Pé 2018.09 2019.09 Tabela de números aleatórios Câmera de medição de área médica Pesquisa de Aplicação de Características Clínicas da Capital e Promoção de Realizações. Nº Z171100001017070 Xiaoxiao Hu, 2019 China UPD Pé 2016.04 2017.08 Randomizado Uma câmera digital e analisada pelo software ImageJ O projeto de Lnc-MALAT1 que regula o homing e o mecanismo de função biológica das células progenitoras endoteliais na doença vascular diabética (Nº 81671793) e os Fundos de Pesquisa Fundamental para as Universidades Centrais (Nº 22120170092). Jing Zhang, 2014 China UPD Pé 2012.03 2013.01 Randomizado Traçados em transparência de filme usando papel quadriculado O desenvolvimento tecnológico especial de 2010 das indústrias de Guangdong, nº.
2060403. Julio Wainstein, 2011 Israel DFU Pé NR NR Randomizado Uma grade transparente sobre a ferida NR
Morteza Izadi, 2019 Irã DFU Pé NR NR Randomizado Uma régua NR
Gregorio Martínez‐Sánchez,2005 Cuba DFU Membros inferiores NR NR Randomizado Um programa de computador (DIGIPAT). NR
Duração do diabetes (grupo tratamento/grupo controle) Duração da ferida (grupo tratado/grupo controle) Idades (grupo tratado/grupo controle) anos Intervenção do tratamento Intervenção do controle Homens do grupo tratamento N (%) Mulheres do grupo tratamento N (%) Homens do grupo controle N (%) Mulheres do grupo controle N (%) Número de pacientes (tratamento/controle)
/ 5/7 (dias) 62–65/62–65 Uma mistura chamada ozolipoile. Gel de ácido hialurônico NR NR NR NR NR (ambos os grupos são 13 participantes)
/ 13/16 (meses) 58/59 Óleo ozonizado + spray de α‐Bisabolol Creme de epitelização padrão 9 (60%) 6 (40%) 10 (71%) 4 (29%) 15/14
/ Pelo menos 2 meses 61,1 ± 11,2/60,2 ± 9,7 Terapia a laser endovenosa (EVLT) + banho de gás ozônio local Terapia a laser endovenosa (EVLT) + simulação 29(58%) 21(42%) 20(47%) 22(53%) 50/42
/ NR 38,83 ± 12,32/ 44,08 ± 10,42 Bloqueadores dos canais de cálcio + banho de gás oxigênio-ozônio Bloqueadores dos canais de cálcio 0 25(100%) 0 25(100%) 25/25
/ NR 70 ± 5/69 ± 7 Terapia de imunomodulação sanguínea autóloga baseada em ozônio (IMT) Terapia sham 54(70%) 23(30%) 51(70%) 23(31%) 77/74
duração média 11,3 anos (intervalo 2–20 anos) NR 48–69 (todos os participantes) Insulflação retal + banho de gás ozônio + óleo de oliva ozonizado Grupo antifúngico: fluconazol NR NR NR NR NR
grupo controle: apenas cuidados padrão NR NR NR NR 20/20/20 23,8 a (variação 9–40 a)/22,9 a (variação 11–39 a) 0,95 a (1 m–3 a); 0,98 a (1 m–2 a) 67,1(39–78)/65,5(40–75) Limpeza da ferida com soro fisiológico local + banho de gás ozônio Limpeza da ferida com soro fisiológico local + terapia simulada 27(54%) 23(46%) 25(50%) 25(50%) 50/50 13,3 ± 6,9 a/13,5 ± 6,1 a 91,5 ± 25,3 d/94,5 ± 21,5 d 53,5 ± 8,6/56,4 ± 10,4 Irrigação com água ozonizada + VAC Irrigação com soro fisiológico 0,9% + VAC 37(54%) 31(45%) 35(51%) 33(48%) 68/68 8,64 ± 5,35 a/10,24 ± 5,47 a 45,04 ± 8,6 d/46,6 ± 10,79 d 61,12 ± 10,90/59,72 ± 12,20 Tratamento padrão + banho de gás ozônio tratamento padrão 12(48%) 13(52%) 14(56%) 11(44%) 25/25 15,2 ± 9,7 a (1‐41 a)/16,4 ± 11,0 a (2‐45 a) Pelo menos 8 sem 62,6 ± 10,2 /62,6 ± 9,5 Banho de gás ozônio + cuidados usuais para úlcera de pé diabético Tratamentos simulados + cuidados usuais para úlcera de pé diabético 19 (59%) 13(41%) 19 (66%) 10(34%) 32/29 NR NR 59,03 ± 12,593/53,5 ± 10,212 Tratamentos médicos e cirúrgicos apropriados + banho de gás ozônio local + azeite de oliva ozonizado + gel ozonado (ozolive) + injeção de ozônio-oxigênio + ozônio sistêmico por administração retal ou intravenosa Tratamentos médicos e cirúrgicos apropriados 50(50%) 50(50%) 50(50%) 50(50%) 100/100 17 ± 11/18 ± 8 a NR 20–40(5);40–60(17); ≥60(30)/20–40(7);40–60(20); ≥60(23)
≥60(22) Insufflação retal + bolsa de ozônio + óleo de girassol ozonizado Antibióticos tópicos e sistêmicos 26(50%) 26(50%) 30(61%) 19(38%) 51/49 Número de úlceras (tratamento/controle) Tempo de tratamento Tempo de acompanhamento Área inicial da ferida do tratamento/controle (X ± DP) Participantes com cicatrização completa do grupo tratado/controle e proporção Participantes com não cicatrização completa e proporção do grupo tratado/controle Número de úlceras com cicatrização completa do grupo tratado/controle Número de úlceras e proporção com não cicatrização completa do grupo tratado/controle Proporção de eficiência do tratamento do grupo tratado/controle Área da ferida após tratamento no grupo tratado/controle (X ± DPcm2) NR NR (até cicatrização completa) NR 3.8 ± −/4.1 ± −cm2 (DP NR) NR NR NR NR NR NR 20/17 30 d NR 4.36 ± 5,61/4.59 ± 3,46 cm2 5(25%)/nenhum (0) NR 5/nenhum NR NR 1,85 cm2 ± −/ NR 50/42 NR (até que a área da úlcera melhorasse e estivesse adequada para punção cutânea) 12 meses 5.3 ± 1,25/5.2 ± 1,34 cm2 46(92%) /32(76,19%) 4(8%)/10(23,81%) 46/32 4/10 92%/76,19% NR 25/25 20 d NR 3.61 ± 0,8/4.18 ± 0,38 mm 7(28%)/3(12%) 1(4%)/14(56%) 7/3 1(4%)/14(56%) 96%/44% 0.75 ± 0,3/2,44 ± 0,80 mm 53/49 Pelo menos 22 semanas ou até a conclusão do estudo. NR 4.6 ± 2,4/4.4 ± 2,1 cm2 32(41%)/NR NR NR NR NR NR 20/20/20 20 d 14 semanas 140 ± 2,8/142 ± 3 (grupo antifúngico)/133,5 ± 2,5 (grupo controle) cm2 NR NR NR NR NR 9.5 ± 0,1/88,5 ± 1,5 (grupo antifúngico)/98,7 ± 1,0 cm2 (grupo controle) 50/50 3 semanas NR 25.85 ± 8,77/23,29 ± 7,91 cm2 NR NR NR NR NR 4.65 ± 1,93/21,47 ± 8,14 cm2 68/68 NR (até o fechamento da úlcera) 1 ano 37.5 ± 21,6/39,3 ± 22,8 cm2 NR NR NR NR NR NR 25/25 20 d NR 11.74 ± 0,72/10,82 ± 0,93 cm2 6(24%)/3(12%) 2(8%)/9(36%) 6/3 2(8%)/9(36%) 23(92%)/16(64%) NR 32/29 12 semanas 12 semanas 4.9 ± 4,4/3,5 ± 3,8 cm2 13(41%)/10(33%) NR 13/10 NR NR NR 100/100 Até o fechamento da ferida e epitelização (cerca de 180 dias) NR 13.41 ± 14.092/12,72 ± 0,911 cm2 NR/75(75%) NR/25(25%) NR/75 NR/25(25%) NR NR 51/49 20 d NR 57.97 ± 0,52/54,84 ± 0,39 cm2 39(78%)/34(69%) 12(24%)/15(30%) 39/34 12(24%)/15(30%) 39(78%)/34(69%) 23.31 ± 0,36/40,72 ± 0,35 cm2 Área total de fechamento da ferida dos dois grupos (tratamento/controle) Redução percentual da área da ferida no grupo tratamento/controle Tempo para alcançar a cicatrização completa da úlcera (grupo tratado/controle) (dias) Eventos adversos Participantes com recorrência e proporção do grupo tratamento/controle Participantes com amputação e proporção do grupo tratamento/controle Tempo de internação do grupo tratamento/controle Qualidade de vida Gasto com custos
a pesquisa NR NR NR Sem efeito colateral NR NR NR NR NR NR NR 73%/13% NR Sem efeitos colaterais NR NR NR NR NR NR NR NR NR dor, queimadura induzida por laser, parestesia 3(6.52%)/ 8(25.00%) NR NR NR NR NR NR NR NR Sem efeito colateral NR NR NR NR NR NR NR NR NR 53.2%/52.7% (tratamento/controle) NR NR NR NR NR NR NR 93.27%/37.6% (grupo antifúngico)/26.06% (grupo controle) NR 3 (grupo controle) e 7 (grupo antifúngico) pacientes um aumento na área da superfície da ferida NR NR NR NR NR NR NR 93.22 ± 1.86%/3.28 ± 0.55% NR Sem efeitos colaterais NR NR NR NR NR NR NR NR 12.6 ± 4.2 /25.8 ± 4.3 NR 6(8.8%)/8(11.8%) 3(4.4%)/4(5.9%) 12.6 ± 4.2 d/25.8 ± 4.3 d NR NR NR 6.84 ± 0.62/3.19 ± 0.65 cm2 NR NR NR NR NR NR NR NR NR /−2.0 ± 3.9/−1.6 ± 1.7 cm2 NR NR Amputação e infecção (grupo controle) vs osteomielite, febre, infecção da ferida e congestão pulmonar (grupo tratamento.) NR 0/1 (3%) NR NR NR Tratamento: 16 Controle: 11 NR NR 69.44 ± 36.055/NR Sem efeito colateral NR 19.1%/57% NR NR NR 0 NR 74.58 ± 0.35/50.30 ± 0.17(%) NR Um aumento na área e perímetro da lesão quatro pacientes (grupo antibiótico) NR 3(5%)/7(16%) 26 ± 13/34 ± 18 d NR NR NR
Abreviações: NR, não relatado; VAC, fechamento assistido a vácuo.
Risco de viés nos estudos incluídos
No geral, a qualidade dos relatos foi baixa devido à formação insuficiente disponível na literatura. Os riscos de viés dos artigos foram principalmente ‘risco incerto’. Todos os dados de avaliação de risco de viés estão resumidos nas Figuras 2 e 3.
Risco de viés dos estudos incluídos
Resumo do risco de viés
Efeitos das intervenções
Dada a diversidade clínica e a heterogeneidade metodológica das evidências, não foi apropriado, portanto, combinar os ensaios em uma única metanálise para produzir uma estatística resumida para ozônio de forma geral. Esta revisão é organizada por estatísticas resumidas de subgrupos baseadas no tipo de ferida. Dentro dos subgrupos (úlcera actínica após radioterapia, úlceras venosas de perna, DUs na ES, isquemia crítica de membro, úlcera de pé diabético), os ensaios foram combinados em metanálise quando apropriado. Caso contrário, os ensaios foram resumidos de forma narrativa.
Úlceras actínicas após radioterapia
Um ensaio (13 participantes) alocou randomicamente participantes com úlceras actínicas após um ciclo de radioterapia devido a patologia oncológica para ozolipoile e gel de ácido hialurônico. Embora as úlceras tenham parecido menos profundas e reduzidas em tamanho na figura, nenhuma mudança concreta no tamanho da ferida foi obtida. E outros desfechos nos quais focamos não foram relatados.
Úlceras venosas crônicas de perna
Um ensaio recrutou 29 participantes (37 úlceras) comparou óleo ozonizado e formulação em spray de α‐bisabolol com a aplicação diária de um creme epitelizante. A proporção de úlceras curadas não foi significativamente diferente entre os grupos após o tratamento (25% vs 0%, P = ,16). As diferenças entre os dois braços foram confirmadas pela diferença significativa (P < ,05) observada na redução da área média da ferida após a terapia (73% vs 13%), a favor do grupo de óleo ozonizado/α‐bisabolol spray. Nenhum grupo de pacientes relatou eventos adversos. Este ensaio não relata outros desfechos residuais.
Um estudo (92 participantes) comparou banho de gás ozônio e terapia a laser endovenosa (OEVLT), pré-condicionando as feridas uma vez ao dia antes da terapia a laser endovenosa (EVLT) até que a necrose e a infecção na área da úlcera estivessem melhoradas e adequadas para punção cutânea, com apenas EVLT. A proporção de cicatrização de úlceras do grupo OEVLT (92,00%) não foi significativamente maior do que apenas EVLT (76,19%) no seguimento de 12 meses (P = ,05). Existe incerteza sobre se há mais ou menos efeitos colaterais sem um valor de incidência específico entre os grupos. Outros desfechos restantes são desconhecidos.
Úlceras digitais (DUs) na esclerose sistêmica (ES)
Um estudo incluiu 50 pacientes, com 25 participantes randomizados para o grupo de tratamento (banho de gás oxigênio‐ozônio e bloqueadores dos canais de cálcio [Epilat retard ®40 mg/dia]) e 25 para o controle (bloqueadores dos canais de cálcio isoladamente). Não houve diferença significativa na proporção de pessoas com úlceras completamente cicatrizadas entre os grupos (28% vs 12%, P = .18), o que provavelmente está relacionado a um tempo de observação muito curto e ausência de acompanhamento. Houve uma redução significativamente maior na área da ferida no grupo oxigênio‐ozônio, de 2,44 ± 0,80 mm, em comparação com 0,75 ± 0,30 mm (P < .00001). Não foram obtidos dados para outros desfechos.
Úlcera isquêmica de CLI decorrente de doença arterial periférica
Um estudo (156 participantes) alocou aleatoriamente participantes com CLI para IMT à base de ozônio, sangue autólogo exposto à mistura gasosa oxigênio/ozônio por injeção intraglútea e tratamento simulado com aplicações de soro fisiológico estéril no grupo placebo. Neste estudo, não apenas úlceras isquêmicas (120 participantes, cerca de 77%), mas também dor em repouso de CLI são adequadas. Não houve diferenças significativas na incidência de pelo menos um evento adverso grave, principalmente devido à CLI ou às condições comórbidas, entre os grupos (52,7% vs 53,2%, P = .95). No entanto, a incidência de eventos adversos diretamente relacionados à terapia IMT não está clara, pois não há detalhes suficientes. Não houve diferenças na incidência de amputação maior entre as comparações e maior redução nas úlceras de feridas no grupo IMT às 22 semanas, de acordo com a figura, embora faltem dados específicos. Este artigo não relata outros desfechos.
Úlceras do pé diabético
Sete estudos recrutaram participantes com úlceras do pé diabético, e mais de um estudo contribuiu com resultados para desfechos parciais da nossa revisão. Assim, classificamos os dados agrupados para metanálise. No entanto, vieses de publicação não foram avaliados devido ao número insuficiente de estudos.
Proporção de participantes com feridas completamente cicatrizadas
Três estudos relataram esse desfecho, envolvendo 211 participantes, com 103 participantes randomizados para antibióticos, tratamento padrão ou terapia simulada, e 108 para ozônio. O estudo de Martínez‐Sánchez et al contribui com 85,4% do peso para esta análise. Não houve aumento estatisticamente significativo na proporção de úlceras completamente cicatrizadas após a combinação com a aplicação de ozônio em comparação com a terapia controle ou antibióticos tópicos e sistêmicos isoladamente (P = .28) (RR = 1,13, IC95% [0,91;1,41], I² = 0%) usando um modelo de efeitos aleatórios (Figura 4). A análise de sensibilidade indicou que o resultado foi robusto (Informação Suplementar S1). A análise de subgrupo por diferentes aplicações de ozônio, diferentes tratamentos controle, curso do tratamento e duração do diabetes não afetou significativamente esse desfecho (Tabela 1).
Forest plot para a proporção de participantes com feridas completamente cicatrizadas
Apenas um estudo relatou que o tempo médio de cicatrização foi de 69.44 ± 36.005 dias com ozonioterapia local e sistêmica, o que é significativamente menor do que o tempo mediano de cicatrização com tratamentos convencionais (P = .012), mas um tempo específico não foi publicado no grupo controle.

Mudança no tamanho da ferida
Cinco ensaios relataram esse desfecho. Encontramos heterogeneidade muito significativa (I² = 99%, P < .00001) ao agrupar uma única meta-análise. Consequentemente, uma análise separada foi realizada.
Três deles mencionaram esse desfecho pela variação percentual em relação ao tamanho basal da ferida, entre os quais existe heterogeneidade significativa (I² = 91%, P < .0001). De acordo com o modelo de efeitos aleatórios, o banho de gás ozônio localmente isolado ou em combinação com insuflação retal e azeite de oliva ozonizado aplicado como monoterapia ou terapia combinada ao controle poderia promover significativamente a melhora da área da ferida em comparação ao grupo controle (apenas cuidados padrão ou antibióticos) (SMD agrupado = 66.54%, IC95% [46.18,86.90], P < .00001) (Figura 5). A análise de sensibilidade mostrou que os resultados foram robustos. (Informação Suplementar S1). Não houve diferença significativa entre os subgrupos de diferentes aplicações de ozônio (P = .91), diferentes tamanhos basais de ferida (P = .91), diferentes durações de diabetes (P = .91), mas diferentes tempos de acompanhamento foram provavelmente responsáveis pela heterogeneidade óbvia (P = .03).

Gráfico de floresta para a mudança no tamanho da ferida
Os dois estudos restantes mostraram a redução do tamanho da ferida por um valor transformado concreto. O curso do tratamento e o tamanho da úlcera no início e o método de cálculo da área de mudança são totalmente diferentes, de modo que usamos análise descritiva. A redução da área da ferida após 20 dias foi significativamente maior no grupo de banho de gás ozônio do que no tratamento padrão dos membros controle neste estudo, que recrutou um tamanho médio basal da ferida de cerca de 10cm² (6.84 ± 0.62cm² vs 3.19 ± 0.65 cm², P < .001), enquanto não houve diferença na redução da área da úlcera entre os dois grupos que incluíram participantes com um tamanho médio basal da ferida muito menor, de cerca de 4cm² (− 2.0 ± 3.9 cm² vs −1.6 ± 1.7 cm², P = .78).

Incidência de eventos adversos
Entre sete estudos sobre úlceras do pé diabético, nenhum evento adverso foi considerado relacionado ao tratamento com ozônio.

Amputações
Os dados da taxa de amputação nos quatro ensaios foram agrupados (efeitos aleatórios); No geral, houve uma taxa de amputação significativamente menor com a ozonioterapia combinada do que com o tratamento controle (RR = 0.36, IC95% = [0.24,0.54], P < .00001, I² = 0%) (Figura 6). A análise de sensibilidade indicou que o resultado foi robusto (Informação Suplementar S1). O tamanho da amputação (maior ou menor) não foi relatado.

Gráfico de floresta para amputações
Dois estudos mencionaram o tempo de internação hospitalar, e um modelo de efeitos aleatórios foi utilizado devido à heterogeneidade significativa (I² = 98%). A metanálise sugeriu que o tempo de internação hospitalar não foi significativamente diferente após monoterapia com ozônio ou tratamento combinado ao controle em comparação com o grupo controle (DMP = −1,79, IC95% = [−4,32;0,74], P = 0,16) (Figura 7). A alta heterogeneidade pode ser devida a diferentes tamanhos basais da ferida e modos de aplicação do ozônio, portanto devemos abordar esse desfecho com cautela. Análises de sensibilidade não foram realizadas devido à falta de estudos.
Gráfico de floresta para o tempo de internação hospitalar
Qualidade de vida e Custo
Não foram encontrados dados disponíveis para esses dois desfechos em todos os sete estudos.
DISCUSSÃO
Resumo dos principais resultados
Encontramos alguns resultados ao combinar a literatura existente. Em primeiro lugar, a qualidade metodológica dos estudos incluídos era baixa. Em segundo lugar, em relação às úlceras do pé diabético, o ozônio, independentemente de monoterapia ou tratamento combinado ao controle, acelerou marcadamente a melhora da área da ferida e reduziu a taxa de amputação em comparação com a terapia controle padrão. Mas não há superioridade na proporção de participantes com feridas completamente cicatrizadas e no tempo de internação hospitalar com a intervenção com ozônio pela metanálise. Os resultados foram robustos pela análise de sensibilidade. Em termos de outros tipos de feridas, a análise narrativa sugeriu que a ozonioterapia melhorou significativamente a área da ferida para úlceras venosas crônicas de perna e úlceras digitais na esclerose sistêmica, enquanto a proporção de participantes com feridas completamente cicatrizadas não é significativamente alta. Mas não estamos confiantes na precisão dos resultados porque utilizamos apenas um estudo para cada tipo de ferida. Outros desfechos pré-especificados são incertos devido a informações e estudos limitados. Em terceiro lugar, a qualidade geral da evidência acima não foi alta.
Completude geral e aplicabilidade da evidência
No geral, existem fragilidades significativas. Sete estudos incluídos sobre úlceras de pé diabético avaliaram uma ampla gama de opções de aplicação e doses de ozônio, levando a uma heterogeneidade inevitável e à falta de comparações específicas de interesse. Além disso, a implementação nesses estudos pode ser diferente da prática real variada. Essa variação é mostrada em nossa pesquisa, muitas vezes tratando a aplicação sistêmica e local do ozônio como uma "classe", apesar das variações aparentes dentro desses tratamentos. E os estudos ainda não compararam diretamente os efeitos dessas diferentes aplicações de ozônio. Um estudo relatou um paciente diabético com uma ferida que não cicatrizava e que desenvolveu necrose grave do pé e infecção após injeções intralesionais de ozônio, portanto, a injeção subcutânea local de ozônio não é recomendada para feridas profundas, gravemente infectadas ou necróticas. Assim, os leitores devem ter isso em mente ao interpretar os achados, mesmo que não haja heterogeneidade de agrupamento. A toxicidade do ozônio depende da dose e das formas de aplicação, de modo que o controle adequado da dose e a escolha do método de administração são muito cautelosos. É irracional julgar o melhor método de aplicação, dose, curso de tratamento, segurança e tolerabilidade do ozônio devido à falta de comparação específica sobre esses eventos. Os resultados da vantagem do ozônio sobre os antibióticos são desconhecidos com base em apenas um pequeno estudo. Portanto, instamos que pesquisas futuras descubram as indicações específicas de feridas para o ozônio da forma mais clara possível. Essa base de evidências muito fraca torna impossível tirar conclusões firmes com confiança para outros tipos de feridas crônicas.
Qualidade da evidência
Avaliamos a qualidade da evidência pelo GRADEpro (Tabela 2). As informações de relato dos estudos incluídos eram limitadas, portanto a qualidade da evidência dos desfechos não é alta. A redução da qualidade da evidência deveu-se principalmente à baixa qualidade metodológica, heterogeneidade óbvia e pequeno número de participantes e eventos de desfecho documentados. Reconhecidamente, essas falhas metodológicas podem exagerar o efeito do tratamento, principalmente devido à imprecisão e ao risco de viés. Mais de 75% dos estudos incluídos apresentavam risco incerto de viés de seleção e viés de relato. O relato inadequado é um problema importante, e a maioria dos estudos apresentava incerteza em um ou mais domínios importantes de viés na avaliação do risco de viés. Mais de 50% apresentavam alto risco de viés de desempenho, embora o risco de viés de desempenho ainda não esteja claro em estudos de cuidado de feridas. Análises de subgrupo parciais são análises post-hoc, tornando os desfechos menos confiáveis.
Vieses potenciais na revisão
Existem vários vieses nesta pesquisa, impulsionados em grande parte pela natureza dos estudos incluídos. Em primeiro lugar, ainda há literatura não publicada adequada para inclusão que não foi recuperada e o risco de viés de publicação é aumentado. Em segundo lugar, o tempo para cicatrização deve ser tratado como um tipo de desfecho de tempo até o evento, em vez de uma medida contínua, e isso pode permitir que todos os participantes contribuam com dados para a análise, independentemente de terem experimentado o desfecho ou permanecido no estudo. No entanto, fomos limitados a usar uma medida comum sempre que possível. Em terceiro lugar, algumas análises de subgrupo baseadas em diferentes tamanhos basais de feridas e duração do diabetes foram análises post hoc. Finalmente, foi difícil estimar a possibilidade geral de viés de publicação.

Concordâncias e discordâncias com outros estudos e revisões
Duas revisões sistemáticas relevantes foram publicadas antes de nossa pesquisa. Em 2018, uma revisão encontrou evidências a favor do tratamento com ozônio para feridas crônicas, mostrando uma melhora significativa na cicatrização quando comparado ao controle. Existem diferenças metodológicas importantes em comparação com nossa revisão. Em primeiro lugar, as buscas na literatura não são rigorosas e nenhum ECR está realmente envolvido, embora apenas ECRs tenham sido considerados para inclusão. Enquanto isso, adicionamos alguns estudos de pesquisa recentes sobre outras aplicações sistemáticas de ozônio para uma avaliação mais abrangente, em vez de apenas aplicação tópica. Em segundo lugar, o tamanho do efeito de todas as comparações não foi escolhido corretamente com base no tipo de dados. Em terceiro lugar, o GRADE não foi utilizado para avaliar a qualidade das evidências. Além disso, os autores não exploram mais a heterogeneidade e não encontram suas razões. Em relação a outra revisão sistemática semelhante, já se passaram 6 anos desde sua publicação, então é necessário atualizar os resultados da avaliação. Em comparação com esses artigos, os métodos utilizados e os delineamentos relatados em nossa pesquisa foram padrão e válidos, o que garantiu a precisão dos resultados.
Pontos fortes e limitações
O objetivo da revisão sistemática é fornecer uma avaliação abrangente e apresentação do problema para subsidiar os tomadores de decisão em saúde. Assim, garantir a confiabilidade é muito importante. Esta pesquisa foi implementada seguindo rigorosamente os requisitos metodológicos da revisão sistemática. Além disso, um protocolo de pesquisa foi conduzido e publicado antecipadamente, o que minimizou decisões post-hoc e reduziu o viés. Interpretamos os resultados com prudência e evitamos ao máximo equívocos. Apesar dessas vantagens, também devemos prestar atenção a algumas limitações. Em primeiro lugar, ensaios clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo e de alta qualidade sobre ozonioterapia para feridas crônicas não são suficientes, o que leva a resultados insuficientemente convincentes. Devido às informações incompletas fornecidas pelos artigos e às falhas no delineamento do estudo, a qualidade metodológica geral dos estudos incluídos foi baixa. Em segundo lugar, como uma nova terapia, é necessário que seja administrada com dosagem e modo de aplicação exatos por um longo período, garantindo segurança. No entanto, não somos capazes de julgar a segurança do ozônio devido a estudos inadequados. Em terceiro lugar, o viés de publicação precisa ser considerado e pode afetar a confiabilidade e a precisão dos resultados.
CONCLUSÕES
Implicação para a prática
Não há evidência relacionada de ozônio a partir de apenas um ensaio de úlceras actínicas após radioterapia. Quanto às úlceras venosas crônicas da perna, o óleo ozonizado combinado com spray de α-bisabolol proporciona maior redução da área da ferida com evidência de qualidade muito baixa; a adição do banho de gás ozônio à terapia EVLT padrão não traz maior proporção de cicatrização da úlcera com evidência de baixa qualidade. Há evidência de baixa qualidade que mostrou maior redução na área da ferida após banho de gás ozônio associado a bloqueadores dos canais de cálcio para DUs de SSc, mas esse benefício não é evidente na proporção de pessoas com úlceras completamente cicatrizadas. A IMT pode ser mais eficaz na redução da área da ferida com evidência de baixa qualidade e na taxa de amputação maior com evidência de qualidade muito baixa para úlcera isquêmica de CLI.
Quanto às úlceras do pé diabético nesta análise, a ozonioterapia reduz a taxa de amputação, mas não parece aumentar significativamente a proporção de participantes com úlceras completamente cicatrizadas com evidência de qualidade moderada, enquanto há uma melhora significativa da área da ferida com baixa qualidade. E a incidência de eventos adversos não é clara.
Cabe aos médicos interpretar cautelosamente esses achados limitados por falhas de relato e metodológicas dos ensaios envolvidos e pelo pequeno número de participantes.
Esta revisão sistemática encontrou alguns problemas comuns na pesquisa atual, e melhorar esses problemas será útil para definir a real extensão do benefício da administração de ozônio. Em primeiro lugar, é essencial realizar ensaios clínicos multicêntricos para incluir pessoas de diferentes regiões, com tamanhos amostrais adequados e poder estatístico para detectar as diferenças esperadas. Em segundo lugar, são necessárias mais informações sobre a definição e seleção cuidadosa de feridas crônicas e o subconjunto de gravidade ou classificação da doença com maior probabilidade de se beneficiar desta terapia. Na próxima etapa da pesquisa clínica, os estudos devem comparar a dose adequada de ozônio e o tempo de aplicação por sessão de tratamento com uma terapia comparadora específica, incluindo medidas de desfecho apropriadas para um tempo de acompanhamento suficiente. E, por último, mas não menos importante, a segurança do ozônio tornou-se uma preocupação crescente. A ocorrência de eventos adversos clínicos está relacionada à falta de atenção suficiente dada à segurança da administração de ozônio; portanto, deve-se dar mais atenção à segurança do uso de ozônio.
CONFLITO DE INTERESSES
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
Qing Wen, Yanli Zhang e Qiu Chen propuseram a ideia e delinearam toda a pesquisa; a pesquisa bibliográfica, a seleção dos estudos e a extração dos dados foram realizadas por Dongying Liu e Xian Wang; e Qing Wen e Xianliang Qiu realizaram a análise dos dados. O artigo foi escrito por Qing Wen e revisado por Dongying Liu e Song Fang. Todos os autores aprovaram o manuscrito final antes da submissão.
Informações de suporte
DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS
Os dados que suportam os achados deste estudo estão disponíveis com o autor correspondente, mediante solicitação razoável.
REFERÊNCIAS
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Ozone as Janus: this controversial gas can be either toxic or medically useful
Therapeutic efficacy of ozone in patients with diabetic foot
An integrated medical treatment for type‐2 diabetes
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Terapia não invasiva com ozônio-oxigênio no tratamento de úlceras digitais de pacientes com esclerose sistêmica
Estudo randomizado e controlado de formulação inovadora em spray contendo óleo ozonizado e α-bisabolol no tratamento tópico de úlceras venosas crônicas de perna
Armadilhas da injeção intralesional de ozônio em úlceras do pé diabético: um estudo de caso
Uma visão geral da ozonioterapia para o tratamento de úlceras nos pés em pacientes com diabetes
Repensando a avaliação do risco de viés devido ao relato seletivo: um estudo transversal
Viés do observador em ensaios clínicos randomizados com desfechos binários: revisão sistemática de ensaios com avaliadores de desfecho cegos e não cegos
Efeito adicional do grânulo Qiming, um medicamento fitoterápico chinês patenteado, no tratamento do edema macular diabético: uma revisão sistemática e metanálise