pmid: "35803132"
title: "Ozônio como terapia adjuvante para COVID-19: Uma revisão sistemática e meta-análise."
authors: "Setyo Budi D, Fahmi Rofananda I, Reza Pratama N, Sutanto H, Sukma Hariftyani A, Ratna Desita S, Zinedinita Rahmasari A, Pudy Asmarawati T, Agung Waskito L, Dyah Kencono Wungu C"
journal: "International immunopharmacology"
pubdate: "2022 Sep"
doi: "10.1016/j.intimp.2022.109014"
source: "PMC Full Text"

Ozônio como terapia adjuvante para COVID-19: Uma revisão sistemática e meta-análise.

Autores

Setyo Budi D, Fahmi Rofananda I, Reza Pratama N, Sutanto H, Sukma Hariftyani A, Ratna Desita S, Zinedinita Rahmasari A, Pudy Asmarawati T, Agung Waskito L, Dyah Kencono Wungu C

Periodico

International immunopharmacology (2022 Sep)

Conteudo

Ozônio como terapia adjuvante para COVID-19: Uma revisão sistemática e meta-análise
Objetivo
A terapia adjuvante com ozônio no manejo da COVID-19 apresentou resultados conflitantes em estudos anteriores. Aqui, objetivamos avaliar de forma abrangente os benefícios e efeitos colaterais do ozônio como terapia adjuvante em pacientes com COVID-19.
Métodos
Buscas sistemáticas foram realizadas no MEDLINE, ScienceDirect, Cochrane Library, Springer, medRxiv e ProQuest por artigos que investigaram o ozônio como terapia adjuvante na COVID-19. Foram avaliados desfechos clínicos e laboratoriais, mortalidade, tempo de internação hospitalar, admissão em unidade de terapia intensiva (UTI) e eventos adversos.
Resultados
Treze estudos foram incluídos nesta revisão. Estudos de caso-controle, mas não ensaios clínicos randomizados (ECRs), mostraram uma redução na mortalidade após terapia com ozônio (OR = 0,24 (IC 95% [0,07–0,76]), p = 0,02, I² = 0%, efeito fixo). No entanto, a terapia com ozônio não melhorou o tempo de internação hospitalar (DMP = -0,99 (IC 95% −2,44 a 0,45), p = 0,18, I² = 84%, efeitos aleatórios) e admissão em UTI (RR = 0,57 (IC 95% [0,05–6,71]), I² = 73%, p = 0,65, efeitos aleatórios). Estudos de caso-controle consecutivos sugeriram que a terapia com ozônio melhorou significativamente os níveis de dímero-D (p = 0,0060), lactato desidrogenase (LDH; p = 0,0209), proteína C reativa (PCR; p = 0,0040) e interleucina (IL)-6 (p = 0,0048) em comparação com a terapia padrão isolada.
Conclusões
O efeito benéfico do ozônio no manejo da COVID-19 parece estar limitado às melhorias dos parâmetros laboratoriais entre pacientes graves, incluindo a redução dos níveis de IL-6, LDH, PCR e dímero-D. Enquanto isso, outros desfechos do estudo, como mortalidade, tempo de internação e admissão em UTI, não foram melhorados após a terapia com ozônio, embora isso possa ser parcialmente devido a uma duração mais curta da eliminação viral. Além disso, nenhum evento adverso grave foi relatado após a terapia com ozônio, sugerindo seu alto perfil de segurança. (PROSPERO ID: CRD42021278018)
Introdução
No final de dezembro de 2019, um novo coronavírus começou a se espalhar em Wuhan, China. Desde o surto, a Doença do Coronavírus 2019 (COVID-19) trouxe grandes danos e desafios para mais de 200 países e regiões. Até o momento (ou seja, 30 de maio de 2022), foram relatados à OMS 526.182.662 casos confirmados de COVID-19, incluindo 6.286.057 mortes. Em 17 de março de 2022, um total de 10.925.055.390 doses de vacina foram administradas. Uma ampla gama de intervenções, incluindo medicamentos antivirais, imunomoduladores, plasma convalescente e terapia fitoterápica, está sendo utilizada para tratar a doença. Devido a muitas incertezas em torno do manejo da COVID-19, houve grande interesse no papel potencial de terapias adjuvantes que possam complementar a terapia padrão para COVID-19. Uma dessas terapias adjuvantes previamente exploradas para COVID-19 é a terapia com ozônio.
O ozônio (O3) é um gás composto por três átomos de oxigênio, incluindo um par estável (O2) e um terceiro átomo instável, que confere ao ozônio seus efeitos benéficos na saúde humana. As vias comuns de administração de ozônio incluem a auto-hemoterapia ozonizada e a insuflação retal de ozônio. Vários estudos mostraram que o ozônio pode melhorar a circulação sanguínea e a entrega de oxigênio ao tecido isquêmico. Assim, pode contribuir para superar a hipercoagulação, uma patologia frequentemente observada em pacientes com COVID-19. Além disso, a resposta hiperinflamatória é uma característica marcante da infecção grave por SARS-CoV-2 e a modulação de citocinas é fundamental para evitar a deterioração dos pacientes. Notavelmente, o ozônio foi capaz de modular a liberação de citocinas anti-inflamatórias, reduzir a atividade de citocinas pró-inflamatórias e tem um efeito antiviral direto, sugerindo seus potenciais benefícios no manejo da COVID-19.
Vários ensaios clínicos randomizados (ECRs) e estudos observacionais sobre a ozonioterapia em pacientes com COVID-19 foram publicados recentemente. No entanto, atualmente, a aplicação do ozônio como terapia adjuvante na COVID-19 permanece discutível devido a resultados conflitantes em estudos anteriores, exigindo mais investigações. Portanto, nesta revisão sistemática e meta-análise, nosso objetivo é avaliar de forma abrangente os benefícios e efeitos colaterais do ozônio como terapia adjuvante na COVID-19.
Métodos
Esta revisão sistemática e meta-análise foi conduzida em conformidade com a diretriz Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analysis (PRISMA) de 2020 e foi registrada no banco de dados PROSPERO (https://www.crd.york.ac.uk/prospero/) com o número de registro CRD42021278018.
Critérios de elegibilidade
Os seguintes tipos de estudo foram incluídos nesta revisão: ensaios clínicos randomizados (ECRs), ensaios clínicos, estudos de coorte, estudos caso-controle e relatos observacionais (séries de casos e relatos de casos). Os autores examinaram o título e o resumo de forma independente com base nos seguintes critérios: (1) pacientes com COVID-19, independentemente da gravidade; (2) o estudo envolveu ozônio como terapia adjuvante; (3) os estudos elegíveis deveriam ter relatado pelo menos um de nossos desfechos de interesse; (4) estudos escritos em inglês. Nossos desfechos primários incluíram mortalidade, desfecho clínico, tempo de internação hospitalar e admissão em UTI. Nossos desfechos secundários incluíram desfechos laboratoriais e eventos adversos. Excluímos artigos de revisão, estudos não humanos, artigos irrelevantes e duplicatas.
Estratégia de busca e seleção dos estudos
Diagrama de fluxo PRISMA 2020 para estudos incluídos *Considere, se viável, relatar o número de registros identificados em cada banco de dados ou registro pesquisado (em vez do número total em todos os bancos de dados/registros). **Se ferramentas de automação foram usadas, indique quantos registros foram excluídos por um humano e quantos foram excluídos por ferramentas de automação.
Dois autores (A.S.H. e S.R.D.) realizaram uma busca por palavras-chave para artigos publicados em registros de ensaios clínicos (ClinicalTrials.gov) e bases de dados (MEDLINE, ScienceDirect, Springer, ProQuest e Cochrane Library) em 21 de maio de 2022. Nossa busca é limitada a estudos envolvendo humanos. Busca manual estendida (ex.: no medRxiv) e busca bibliográfica também foram realizadas de 22 de maio de 2022 a 25 de maio de 2022 para obter dados adicionais. As seguintes palavras-chave foram utilizadas: “((COVID-19) OU (Covid) OU (SARS-COV-2)) E ((Ozônio) OU (Auto-hemoterapia))”. Estratégias de busca detalhadas estão disponíveis nos Materiais Suplementares. Exportamos todos os estudos recuperados das buscas eletrônicas para o gerenciador de referências Mendeley para remoção de duplicatas e triagem independente. Quaisquer discordâncias entre esses dois autores foram resolvidas por discussão com todos os autores até que o consenso fosse alcançado. Os estudos excluídos foram descritos no diagrama de fluxo PRISMA, juntamente com suas razões para exclusão (Fig. 1).

Extração de dados
Dois revisores (D.S.B. e I.F.R.) extraíram, de forma independente, dados relevantes de cada estudo selecionado usando um formulário estruturado e padronizado. As seguintes informações foram extraídas: nomes dos primeiros autores e ano de publicação, delineamento do estudo, país de origem, tamanho da amostra, idade dos pacientes, gravidade da doença, técnica de administração da ozonioterapia, terapia concomitante e desfecho (desfecho clínico, mortalidade, tempo de internação hospitalar, admissão em unidade de terapia intensiva (UTI), desfecho laboratorial e evento adverso).

Avaliação de qualidade
Dois revisores (D.S.B. e A.S.H.) avaliaram, de forma independente, os riscos de viés de cada estudo incluído usando a ferramenta de risco de viés da Cochrane para ensaios randomizados (RoB versão 2), ROBINS-I para ensaios não randomizados, a ferramenta de avaliação Escala Newcastle-Ottawa (NOS) para estudos caso-controle e o checklist de avaliação crítica do Joanna Briggs Institute (JBI) para estudos de relato de caso e série de casos. Quaisquer discrepâncias foram resolvidas por discussão até que o consenso fosse alcançado.

Análise estatística
Análises primárias foram realizadas usando o Review Manager versão 5.4 (The Cochrane Collaboration). Razões de risco (RRs) agrupadas para desfechos dicotômicos foram avaliadas usando o método de Mantel-Haenszel. Diferenças médias padronizadas (DMP) de desfechos contínuos foram agrupadas usando o método de variância inversa. O teste I2 foi utilizado para quantificar a heterogeneidade entre os estudos, com valores I2 > 50% representando heterogeneidade moderada a alta. Se o valor da estatística I2 fosse < 50% ou o valor-p fosse > 0,1, o modelo de efeitos fixos poderia ser aplicado; caso contrário, o modelo de efeitos aleatórios seria utilizado. Gráficos de funil de Begg foram realizados para análise de viés de publicação e, se presente, o método de trim-and-fill foi utilizado. Todas as análises estatísticas com valor-p < 0,05 foram consideradas estatisticamente significativas. A análise de sensibilidade leave-one-out foi conduzida para encontrar a fonte de heterogeneidade estatística e demonstrar como cada estudo afetou o resultado geral.

Resultado
Seleção de estudos
Tanto das bases de dados quanto da pesquisa manual, foram recuperados 5574 e 170 registros, respectivamente. Após a triagem de títulos e resumos, 25 artigos potenciais foram selecionados para revisão. Após uma revisão do texto completo, 13 estudos foram incluídos para síntese narrativa e metanálise. O processo de seleção dos estudos está resumido no fluxograma PRISMA (Fig. 1). Três ECRs foram considerados estudos de alta qualidade e um ECR apresentou algumas preocupações de acordo com a avaliação do Risco de Viés 2 (RoB2) da Cochrane (Tabela S2). A avaliação Robins-I determinou que um ensaio clínico apresentava risco moderado de viés (Tabela S3). A avaliação da qualidade dos estudos caso-controle utilizando a lista de verificação de avaliação crítica NOS resultou em três estudos de alta qualidade e um de qualidade média (Tabela S4). Além disso, a qualidade das séries de casos foi avaliada usando o JBI e resumida nos Materiais Suplementares (Tabelas S5-S6). No geral, nenhum dos estudos incluídos apresentou baixa qualidade.
Características dos estudos
A. Características dos estudos incluídos B. Desfechos dos estudos individuais.
Referência Desenho do estudo País Tamanho amostral Idade, anosMédia ± DP Gravidade da doença Dosagem e administração Intervenção(n) Controle(n) Intervenção Controle Intervenção Controle Tascini et al. Estudo caso-controle Itália 9 9 57 ± 12 65 ± 13 Hospitalizados, doença moderada a crítica auto-hemoterapia maior + terapia padrão terapia padrão Fernández-Cuadros et al. Estudo caso-controle Espanha 14 14 84,35 ± 9,5 83 ± 12,55 Hospitalizados, doença grave insuflação retal ozonizada + terapia padrão terapia padrão Hernández et al. Estudo caso-controle Espanha 9 9 64 ± 11 71 ± 18 Hospitalizados, doença grave auto-hemoterapia maior + terapia padrão terapia padrão Çolak et al. Estudo caso-controle Turquia 37 18 58,03 ± 16,3 64,7 ± 10,4 Hospitalizados, doença leve a grave auto-hemoterapia maior + terapia padrão terapia padrão Sharma et al. Ensaios clínicos Índia 10 NA 36,2 NA Hospitalizados, doença moderada solução salina ozonizada IV + terapia padrão NA Sozio et al. Ensaio clínico randomizado Itália 44 48 64,2 ± 14,1 63,5 ± 12,5 Hospitalizados, doença leve a moderada auto-hemoterapia maior + terapia padrão terapia padrão Araimo et al. Ensaio clínico randomizado Itália 14 14 63,3 ± 12,1 60,1 ± 14,4 Hospitalizados, doença leve a grave auto-hemoterapia maior + terapia padrão terapia padrão Shah et al. Ensaio clínico randomizado Índia 30 30 44 ± 8,6 43,6 ± 9,7 Hospitalizados, doença leve a moderada auto-hemoterapia menor e insuflação retal + terapia padrão terapia padrão Dengiz et al. Ensaio clínico randomizado Turquia 15 15 51 ± 16 51 ± 16 Hospitalizados, qualquer gravidade da doença nebulização de ozônio + terapia padrão terapia padrão
Referência Melhora clínica Mortalidade por todas as causasN (%) Duração da Internação Hospitalar(Média ± DP / Mediana) Admissão em UTIN (%) Desfecho laboratorial(Média ± DP / Mediana) Quaisquer eventos adversosN (%) Intervenção Controle Intervenção Controle Intervenção Controle Intervenção Controle Intervenção Controle Intervenção Controle Tascini et al. Classe SIMEU basal: 2,87 ± 0,78Após terapia Classe SIMEU: 2,27 ± 0,83*** Classe SIMEU basal: 2,53 ± 0,51Após terapia Classe SIMEU: 2,43 ± 0,94 0 (0%) 2 (7%) 9,37 ± 3,84 9,37 ± 5,38 NA NA NA NA Nenhum evento adverso (0) Nenhum evento adverso (0) Fernández-Cuadros et al. Radiologia (Escala de Taylor)Antes: grau 4,78 ± 0,42Após: grau 3 ± 0,78SpO2 (%)Antes: Média 94,3 ± 0,94Após: Média 94,5 ± 2,09Suprimento de O2 (L/min)Antes: Média 7,1 ± 6,31Após: Média 3,5 ± 2,3 Radiologia (Escala de Taylor)Antes: grau 4,25 ± 0,75Após: grau 3,75 ± 0,96SpO2 (%)Antes: Média 92,96 ± 0,42Após: Média 92,9 ± 0,12Suprimento de O2 (L/min)Antes: Média 4,4 ± 5,1Após: Média 5,04 ± 6,1 1 (8,3%) 2 (16,6%) 28,58± 16,97 35,67 ± 21,04 NA NA Leucócitos (células/mL)Antes: 8602 ± 3676Após: 7823 ± 2568Linfócitos (células/mL)Antes: 985 ± 484Após: 1278 ± 583Fibrinogênio (mg/dL)Antes: 713 ± 112Após: 572 ± 163Dímero D (ng/mL)Antes: 3240 ± 2484Após: 1343 ± 1320Uréia (mg/dL)Antes: 67 ± 41Após: 55 ± 24Ferritina ng/mLAntes: 989 ± 799Após: 840 ± 1060LDH (U/L)Antes: 329 ± 111Após: 241 ± 89PCR (mg/L)Antes: 8,9 ± 6,14Após: 2,46 ± 3,78IL-6 (pg/ml)Antes: 85,07 ± 50,5Após: 30,48 ± 38,1** Leucócitos (células/mL)Antes: 6791 ± 3252Após: 6058 ± 1950Linfócitos (células/mL)Antes: 1616 ± 2350Após: 1158 ± 503Fibrinogênio (mg/dL)Antes: 602 ± 160Após: 528 ± 149Dímero D (ng/mL)Antes: 1153 ± 595Após: 853 ± 330*Uréia (mg/dL)Antes: 73 ± 47Após: 69 ± 41Ferritina ng/mLAntes: 861 ± 806Após: 1028 ± 1219LDH (U/L)Antes: 262 ± 128Após: 242 ± 84PCR (mg/L)Antes: 6,5 ± 6,6Após: 1,91 ± 2,3IL-6 (pg/ml)Antes: 44,2 ± 23,2Após: 23,3 ± 17,3 leve meteorismo e sensação de inchaço Hernández et al. a.Tempo para melhora clínica, mediana [AIQ], dias: 7 *b.Melhora clínica no dia 14, n (%): 8 (89%)c.Tempo para PCR COVID-19 negativa, média ± DP, dias: 13,1 ± 5,7 Tempo para melhora clínica, mediana [AIQ], dias: 28 Melhora clínica no dia 14, n (%): 3 (33%)Tempo para PCR COVID-19 negativa, média ± DP, dias: 21,4 ± 7,4 Mortalidade hospitalar: 1 (11%)Mortalidade hospitalar em 28 dias: 1 (11%) Mortalidade hospitalar: 2 (22%)Mortalidade hospitalar em 28 dias: 2 (22%) 8 28 0 (0%) 0 (0%) Tempo para redução de 2 vezes na PCR, mediana [AIQ], dias: 7 Tempo para redução de 2 vezes na PCR, mediana [AIQ], dias: 28
dias: 3.5 Tempo para diminuição de 2 vezes do D-Dímero, mediana [IQR], dias: 4 *Tempo para diminuição de 2 vezes da Ferritina, mediana [IQR], dias: 8 *Tempo para diminuição de 2 vezes da LDH, mediana [IQR], dias: 9 * Tempo para diminuição de 2 vezes da PCR, mediana [IQR], dias: 13 Tempo para diminuição de 2 vezes do D-Dímero, mediana [IQR], dias: 19.5 Tempo para diminuição de 2 vezes da Ferritina, mediana [IQR], dias: 15 Tempo para diminuição de 2 vezes da LDH, mediana [IQR], dias: 25 * Nenhum evento adverso (0) Nenhum evento adverso (0) Çolak et al. NA NA 2 (5.4%) 5 (27.8%) NA NA 6 (16.2%) 4 (22.2%) NA NA Nenhum evento adverso (0) Nenhum evento adverso (0) Sharma et al. Tempo médio de recuperação na escala ordinal de 8 pontos (1-3) = 5.7 dias. Além disso, no dia 8, todos os pacientes melhoraram da categoria moderada para leve. NA 0 NA 9.7 dias NA NA NA IL6antes:113.17±80depois:17.12±21PCRantes:65.24±48.28depois:7.02±3.82D-dímeroantes:695±704depois:232±158LDHantes:624.40±309depois:422.62±108SPO2/FiO2antes:299.45±113depois:467.61±2 NA Dor no local da injeção = 4/10 (40%)Elevação transitória das enzimas hepáticas =8/10 (80%)Cefaleia=1/10 (10%)Hiponatremia dilucional= 1/10 (10%) NA Sozio et al. Melhora radiológica torácica =10 (38.5%)Classe SIMEU basal: 2.3 ± 0.4Classe SIMEU após terapia: 2.0 [1.0–3.0] Melhora radiológica torácica = 2 (11.8%)Classe SIMEU basal: 2.3 ± 0.5Classe SIMEU após terapia: 2.0 [1.0–3.0] 2 (4.2%) 2 (4.7%) 10[6.75–15] 9[6.5–13] 6 (12.5%) 3 (6.8%) Basal:PaO2/ FiO2 (319.3 ± 65.0)D-dímero (ng/mL) 451 [344–740]IL-6 (pg/ml) (30.0 [19.5–81.0]PCR (mg/L) 48.0 [18.2–87.8]LDH (U/L) 531 ± 162Após terapiaPaO2/ FiO2 (300.7 ± 115.9)D-dímero (ng/mL) (529 [397–1180])IL-6 (pg/ml) (4.0 [2.0–19.0]PCR (mg/L) 9.2 [1.9–24.9]LDH (U/L) 478 ± 180 Basal:PaO2/ FiO2 (334.7 ± 84.2)D-dímero (ng/mL) (558 [357–904]IL-6 (pg/ml) 30.5 [10.4–64.3]PCR (mg/L) 42.0 [13.1–71.2]LDH (U/L) 525 ± 216Após terapiaPaO2/ FiO2 (261.7 ± 127.4)D-dímero (ng/mL) (643 [418–994])IL-6 (pg/ml) 7.0 [3.0–16.3]PCR (mg/L) 3.2 [1.6–11.5]LDH (U/L) 489 ± 168 NR NR Araimo et al. NA NA 1 (7.1%) 1 (7.1%) NA NA 1 (7.1%) 1 (7.1%) Basal:AST 41.93±23ALT 56.07±46Após terapia:AST 39.45±25.4ALT 101.9±88 Basal:AST 29.71±11ALT 36.64±33.1Após terapiaAST 65.29±68.3ALT130.7±142 Nenhum evento adverso diarreia (30%) Shah et al. RT-PCR =Dia 5 : 77%Dia 10 : 100% RT-PCR =Dia 5 : 53%Dia 10 :70% 0 (0%) 2 (15.4%) 8 dias 9 dias 0 (0%) 3 (10%) Basal:SpO2: 96.4 ± 2.78PCR (mg/L) 0.98 ± 0.68LDH (U/L) 944.0 ± 910.10AST 33 ± 13.46ALT 37 ± 16Após terapiaSpO2: 97 ± 1.8PCR (mg/L) 0.85 ± 0.36LDH (U/L)
752.6 ± 416.39AST 27.13 ± 19.49ALT 39.06 ± 21.41 Basal:SpO2: 94 ± 4,55PCR (mg/L) 1,00 ± 0,59LDH (U/L) 956,67 ± 989,1AST 33 ± 21,84ALT 37 ± 28,94Após terapiaSpO2: 97 ± 1,5PCR (mg/L) 1,05 ± 0,38LDH (U/L) 669,2 ± 763,29AST 25,76 ± 9,74ALT 27,88 ± 10,58 Nenhum evento adverso Nenhum evento adverso Dengiz et al. RT-PCR =Após terapia:Negativo = 14/15 (93%) RT-PCR =Após terapia:Negativo = 3/15 (20%) NA NA 18,73±2,91** 21,2±1,97 NA NA Basal:PCR (mg/dL) 3,11±3,09LDH (U/L) 237,6±71D-dímero (mg/mL) 0,47±0,22Após terapiaPCR (mg/L) 3,07±4,47LDH (U/L) 234±119D-dímero (mg/mL) 0,56±0,48 Basal:PCR (mg/dL) 2,76±2,96LDH (U/L) 254,43±90D-dímero (mg/mL) 0,92±0,78Após terapiaPCR (mg/L) 2,75±2,86LDH (U/L) 266±127D-dímero (mg/mL) 0,99±0,8 NR NR
NR, não relatado; SD, desvio padrão; NA, não disponível; CRP, proteína C reativa; LDH, lactato desidrogenase; WBC, leucócitos; IL, interleucina; AST, aspartato aminotransferase; ALT, alanina aminotransferase; LFT, teste de função hepática; ICU, unidade de terapia intensiva; NEWS, escore nacional de alerta precoce; SIMEU, Sociedade Italiana de Medicina de Emergência; RT-PCR, reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa * p<0,05 ** p<0,001
SD, desvio padrão; IV, intravenoso; NA, não disponível
A. Características dos estudos incluídos B. Desfechos dos estudos individuais
Referência Desenho do estudo País Tamanho da amostra Idade, anos Média ± DP ou Mediana (AIQ) Gravidade da doença Intervenção Hendawy et al. série de casos Egito 2 50 (mín-máx: 40-60) Hospitalizados, doença grave Insufflação retal ozonizada + terapia padrão Franzini et al. série de casos Itália 50 75 ± 11,4 Hospitalizados, doença grave Auto-hemoterapia maior + terapia padrão Hernandez et al. série de casos Espanha 3 61 (mín-máx: 49-64) Hospitalizados, doença grave Auto-hemoterapia maior + terapia padrão Wu et al. série de casos China 4 60 (54,5-70,5) Hospitalizados, doença leve a grave Auto-hemoterapia maior + terapia padrão
Referência Melhora clínica Mortalidade por todas as causas N (%) Tempo de Internação (Média ± DP) Resultado laboratorial (Média ± DP / Mediana) Quaisquer eventos adversos N (%) Basal Desfecho Basal Desfecho
Hendawy et al. Temp. 38 0CRR 50x/minHR 120x/minSaO2 60% ar ambiente, 90% (FiO2 90%) 2h: SaO2 96% (FiO2 90%)4h: HR 95x/min24 h: RR 28x/min, HR 90x/min, SaO2 94%(FiO2 60%)48 h: RR 28x/min, HR 94x/min, SaO2 94%(FiO2 50%)96h: RR 16x/min, HR 84x/min, SaO2 95%(FiO2 28%) 0 (0%) N/D N/D N/D 0 (0%) Temp. 38‑38.5 0CRR 30x/minHR 110x/minSaO2 85% ar ambiente, 95% (máscara simples 5l/min) 4h: SaO2 95% ar ambiente, RR 17x/min, HR 94x/min
Franzini et al. Temp.: 37.7‑38.7 0CHR(x/min): 90‑100SaO2: 80‑85% Temp.: 36‑36.5 0CHR (x/min): 70‑75SaO2: 90‑95%* 2 (4%) 22.13 ± 3.44 Glicemia de jejum (mg/dL): 200‑250ALT (IU/L): 90‑100Creatinina (mg/dL): 1.5‑3WBC (n/μl): 3000‑4000CRP (mg/dL): 10‑15IL‑6 (IU/L): 25‑660LDH (IU/L): 300‑350PCT (ng/ml): ≤ 0.5 Glicemia de jejum (mg/dL): 120‑150ALT (IU/L): 40‑50*Creatinina (mg/dL): 1.0‑1.3WBC (n/μl): ≥ 5500CRP (mg/dL): ≤ 5*IL‑6 (IU/L): ≤ 100**LDH (IU/L): ≤ 300*PCT (ng/ml): ≤ 0.05* NR Redução do D‑dímero 50.617% ± 21.904 em relação ao basal
Hernandez et al. P/F ratio 235FiO2 0.8 P/F ratio N/DFiO2 0.31 0 (0%) 3.67 ± 0.58 Ferritin 1609 ng/mlD‑dimer 1900 ng/dlCRP 17.3 mg/dlLDH 536 IU/l Ferritin 7d: 246 ng/mlD‑dimer 7d: 323 ng/mlCRP N/DLDH N/D 0 (0%) P/F ration 253FiO2 0.6 P/F ratio 290FiO2 0.31 Ferritin 2200 ng/mlD‑dimer 3660 ng/dlCRP 10 mg/dlLDH 816 IU/l Ferritin N/DD‑dimer N/DCRP 5d: >0 mg/dLLDH 5d: 469 IU/l P/F ration 243FiO2 0.8 P/F ratio N/DFiO2 N/D Ferritin 656 ng/mlD‑dimer 657 ng/dlCRP 5 mg/dlLDH 452 IU/l Ferritin N/DD dimer 6d: >100 ng/mlCRP 6d: >0 mg/dLLDH N/D
Wu et al. P/F ratio: 80 P/F ratio: 362 0 (0%) 22 ± 7.87 ND ND 0% P/F ratio: 423 P/F ratio: 405 ND ND P/F ratio: 410 P/F ratio: 306 ND ND P/F ratio: 575 P/F ratio: 412 ND ND
N/D: não disponível; DP, desvio padrão; FR, frequência respiratória; FC, frequência cardíaca; PCR, proteína C reativa; LDH, lactato desidrogenase; GB, glóbulos brancos; IL, interleucina; PCT, procalcitonina; ALT, alanina aminotransferase; LFT, teste de função hepática; * p<0.05; ** p<0.001
DP, desvio padrão; IIQ: intervalo interquartil
Treze estudos foram finalmente incluídos, com um total de 241 pacientes com COVID-19 pertencentes ao grupo de ozônio como terapia adjuvante e 157 pacientes pertencentes apenas à terapia padrão como grupo controle, respectivamente. Nesta revisão, a maioria foi de estudos observacionais (4 estudos de caso-controle e 4 séries de casos) realizados na Espanha, Itália, Turquia, Egito e China. Além disso, há um ensaio clínico da Índia e quatro ECRs realizados na Itália, Índia e Turquia. Com base na via de administração, oito estudos foram conduzidos usando auto-hemoterapia maior, dois estudos usando insuflação retal, um estudo usando solução salina ozonizada intravenosa, um estudo usando nebulização de ozônio e um estudo usando a combinação de auto-hemoterapia menor e insuflação retal. A terapia padrão consiste em corticosteroides, antivirais (lopinavir, ritonavir, remdesivir), antibióticos (como azitromicina) e suplementos vitamínicos (vitamina E, vitamina C, vitamina D e zinco). Os desfechos clínicos avaliados incluíram a classe de fenótipo da Sociedade Italiana de Medicina de Emergência (SIMEU), a escala radiológica de Taylor, a saturação arterial de oxigênio (SpO2) e o tempo para PCR COVID-19 negativo. A classe de fenótipo SIMEU inclui fenótipo 1 = febre e sem insuficiência respiratória; fenótipo 2 = febre, mas com gasometria arterial e/ou radiografia de tórax indicativa de insuficiência respiratória modesta (PO2 > 60 mmHg em ar ambiente) e/ou área de consolidação pulmonar; fenótipo 3 = febre associada a insuficiência respiratória moderada a grave (na triagem, PO2 < 60 mmHg em ar ambiente) e/ou área de consolidação pulmonar bilateral na radiografia de tórax; fenótipo 4 = insuficiência respiratória com suspeita de SDRA (Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo); fenótipo 5 = indivíduos sofrendo de SDRA inicialmente. O valor médio do fenótipo do paciente no início será comparado com a média após receber a intervenção para determinar a melhora clínica. Enquanto isso, a melhora da radiografia de tórax foi avaliada com base na pontuação média do paciente entre o início e a média após receber a intervenção. Taylor propôs uma Escala de Gravidade para Infecção Respiratória Aguda Grave (SARS), variando de 1 a 5 graus. Grau 1 = normal; Grau 2 = mostra atelectasia irregular ou hiperinflamação ou espessamento da parede brônquica; Grau 3 = consolidação alveolar focal, mas sem envolver mais de um segmento ou lobo; Grau 4 = consolidação multifocal; Grau 5 = consolidação alveolar difusa. O resumo das características e desfechos para cada estudo é apresentado na Tabela 1 e na Tabela 2 .

Mortalidade

Gráfico de floresta sobre risco de mortalidade comparando ozônio como terapia adjuvante com terapia padrão em estudos de caso-controle.

Gráfico de floresta sobre risco de mortalidade comparando ozônio como terapia adjuvante com terapia padrão em ensaios clínicos randomizados.
O risco de mortalidade foi examinado em sete estudos: três ECRs e quatro estudos de caso-controle com um total de 180 e 119 pacientes, respectivamente. Conforme mostrado na Fig. 2, quatro estudos de caso-controle mostraram consistentemente que a ozonioterapia foi associada a menores chances de mortalidade em comparação com a estratégia convencional (OR = 0,24 (IC 95% 0,07 a 0,76), p = 0,02, I² = 0%, efeito fixo). Curiosamente, as análises de sensibilidade leave-one-out mostraram que a significância estatística foi anulada se Colak et al. fosse omitido. Uma análise de subgrupo adicional avaliando apenas estudos de caso-controle com pacientes hospitalizados com doença grave também mostrou um resultado não significativo (OR = 0,45 (IC 95% 0,07 a 2,76), p = 0,39, I² = 0%, efeito fixo). Enquanto isso, conforme mostrado na Fig. 3, em três ECRs, a ozonioterapia não foi associada a uma redução no risco de mortalidade (RR = 0,83 (IC 95% 0,23 a 3,01), p = 0,78, I² = 0%, efeito fixo). Nem a significância estatística nem a heterogeneidade foram anuladas quando as análises de sensibilidade leave-one-out foram realizadas. Uma análise de subgrupo para avaliar a mortalidade entre os subgrupos de doença leve a moderada foi realizada, mas também mostrou um resultado não significativo (RR = 0,59 (IC 95% 0,13 a 2,64), p = 0,49, I² = 0%, efeito fixo). Por fim, o gráfico de funil não indicou viés de publicação (Figura S1).
Duração da internação hospitalar
Gráfico de floresta sobre a duração da internação hospitalar comparando ozônio como terapia adjuvante com a terapia padrão.
Três estudos de caso-controle relataram a duração da internação hospitalar. A metanálise desses estudos (Fig. 4) concluiu que a administração de ozônio como terapia adjuvante não teve efeito significativo na duração da hospitalização em comparação com a terapia padrão isolada (DMP = -0,99 (IC 95% −2,44 a 0,45), p = 0,18, I² = 84%, efeitos aleatórios). Consistentemente, a falta de significância estatística e a heterogeneidade permaneceram quando as análises de sensibilidade leave-one-out foram realizadas. Uma análise de subgrupo mostrou que, em pacientes hospitalizados com doença grave, o ozônio melhorou a duração da hospitalização (DMP = -1,62 (IC 95% −4,17 a 0,97), p = 0,22, I² = 90%, efeitos aleatórios). Nenhum viés de publicação foi detectado no gráfico de funil (Figura S2).
Três estudos de ECR relataram o desfecho de duração da internação hospitalar. No entanto, entre esses estudos, apenas Dengiz et al. demonstraram uma melhora significativa na duração da internação hospitalar entre os pacientes que receberam ozonioterapia. Este estudo relatou a duração da internação (média ± DP) do grupo ozônio vs. terapia padrão como 18,73 ± 2,9 dias vs 21,2 ± 1,97 dias (p = 0,001). Enquanto isso, Sozio et al. relataram que a duração da internação (mediana [AIQ]) do grupo ozônio vs. terapia padrão foi de 10 [AIQ: 6,75–15] dias vs. 9 [AIQ: 6,5–13] dias (p = 0,182) e no estudo de Shah et al., a duração média da internação foi de 8 dias vs. 9 dias (p > 0,05).
Admissão em UTI
Gráfico de floresta sobre admissão em UTI comparando ozônio como terapia adjuvante com a terapia padrão.
Três ECRs foram relatados na admissão na UTI. Conforme mostrado na Fig. 5, o efeito geral da intervenção (ou seja, ozonioterapia) na admissão na UTI foi insignificante (RR = 0,57 (IC 95% [0,05–6,71]), I² = 73%, p = 0,65, efeitos aleatórios). A insignificância estatística e a heterogeneidade permaneceram quando análises de sensibilidade leave-one-out foram realizadas. Uma análise de subgrupo de pacientes hospitalizados leves a moderados mostrou que o ozônio não favoreceu nenhum dos grupos na redução do risco de admissão na UTI (RR = 0,32 (IC 95% 0,00 a 30,88), p = 0,63, I² = 87%, efeitos aleatórios). O gráfico de funil não indicou qualquer viés de publicação (Figura S3).
Resultados clínicos
Oito estudos relataram resultados clínicos, e diferentes parâmetros foram utilizados, como classe SIMEU e escore de radiografia de tórax usando o escore de Taylor ( Tabela 1 B). Com base nos estudos caso-controle, houve uma diminuição significativa nos fenótipos de classe SIMEU após a intervenção com ozonioterapia (2,87 ± 0,78 vs. 2,27 ± 0,83, p < 0,001), mas não no grupo de terapia padrão (2,53 ± 0,51 vs. 2,43 ± 0,93, p = 0,522). Além disso, 53% dos pacientes no braço de ozonioterapia apresentaram melhoras clínicas, em comparação com 33% dos pacientes no braço de terapia padrão. Além disso, os pacientes tratados com ozônio apresentaram menor tempo para melhora clínica em comparação com os pacientes tratados apenas com terapia padrão (mediana [IIQ]), 7 dias [IIQ: 6–10] vs 28 dias [IIQ: 8–31], p = 0,04). Além disso, houve uma tendência de redução do tempo necessário para negativação para COVID-19 pelo teste de PCR [média ± DP; 13,1 ± 5,7 dias vs. 21,4 ± 7,4 dias, p = 0,05).
Houve também uma melhora significativa no escore de Taylor, de 4,78 para 3 (p = 0,0001), enquanto os pacientes na terapia padrão também experimentaram uma melhora, mas foi insignificante, de 4,25 para 3,75 (p = 0,3145). Em consonância com os resultados dos estudos caso-controle, os ECRs também exibiram uma redução significativa no tempo necessário para negativação para COVID-19 pelo teste de PCR no grupo adjuvante com ozônio em comparação com a terapia padrão. No décimo dia, 100% dos pacientes no grupo adjuvante com ozônio estavam negativos, em comparação com 70% dos pacientes no grupo de terapia padrão (p = 0,01). No entanto, um ECR conduzido por Sozio et al. relatou que após três dias de administração de ozônio, não houve diferença significativa na melhora da radiografia de tórax em comparação com o grupo de terapia padrão (10 (38,5%) vs 2 (11,8%), (p = 0,119)).
Em um estudo de série de casos conduzido por Hendawy et al. , a saturação de oxigênio de dois pacientes com doença grave melhorou após a administração de insuflação retal em alta dose (SpO2: 85% em ar ambiente e 95% com máscara facial de O2 a 5 L/min) para (SpO2 tornou-se 94–97% em ar ambiente) e (SaO2 60% ar ambiente, 90% (FiO2 90%) para SaO2 94% (FiO2 60% após 24 h), enquanto outra série de casos em COVID-19 grave relatou melhora da SaO2 após administração de ozonioterapia (p < 0,05) ( Tabela 2 B).
Sete estudos relataram os resultados laboratoriais após a ozonioterapia (Tabela 1 B). Um estudo caso-controle relatou que, após a terapia adjuvante com ozônio, houve redução significativa no D-Dímero (3240 ± 2484 para 1343 ± 1320 ng/mL; p = 0,0060), LDH (329 ± 111 para 241 ± 89 U/L; p = 0,0209), PCR (8,9 ± 6,14 para 2,46 ± 3,78 mg/mL; p = 0,0040) e IL-6 (85,07 ± 50,5 para 30,48 ± 38,1 pg/mL; p = 0,0048). Enquanto isso, melhorias nos parâmetros laboratoriais, incluindo marcadores inflamatórios, também foram observadas após a terapia padrão, embora não tenham atingido significância estatística, exceto para o D-Dímero. Após o tratamento padrão para COVID-19, o D-Dímero diminuiu significativamente de 1153 ± 595 para 853 ± 330 ng/mL (p = 0,0251) e houve uma tendência de queda de LDH, PCR e IL-6, de 262 ± 128 para 242 ± 84 U/L (p = 0,0570), 6,5 ± 6,6 para 1,91 ± 2,3 mg/mL (p = 0,0525) e 44,2 ± 23,2 para 23,3 ± 17,3 pg/mL (p = 0,2365), respectivamente. Além disso, em comparação com a terapia padrão, o ozônio adjuvante também foi associado a um tempo menor para atingir uma redução de duas vezes da PCR (3,5 dias [IQR: 3–28] vs. 13 dias [IQR: 8–25]; p = 0,008), D-dímero (4 dias [IQR: 1–10] vs. 19,5 dias [IQR: 10–28]; p = 0,009) e LDH (9 dias [IQR: 7–9] vs. 25 dias [IQR: 12–26]; p = 0,01). Outro estudo relatou uma diminuição em alguns marcadores inflamatórios entre o basal comparado ao pós-intervenção com ozônio, como D-Dímero (695 ± 704 vs 232 ± 158, p = 0,002) e LDH (624,40 ± 309 vs 422,62 ± 108, p = 0,049). Conforme relatado em ECRs, a administração adjuvante de ozônio resultou em um LDH significativamente menor que o basal (531 ± 162 vs. 478 ± 180; p = 0,012), enquanto a redução do LDH no grupo de terapia padrão não atingiu significância estatística (525 ± 216 vs. 489 ± 168; p = 0,891). Da mesma forma, o nível de PCR também foi reduzido ao final tanto da ozonioterapia (48,0 [IQR: 18,2–87,8] vs. 9,2 [IQR: 1,9–24,9]; p < 0,001) quanto da terapia padrão (42,0 [IQR: 13,1–71,2] vs. 3,2 [IQR: 1,6–11,5]; p < 0,001). Ao contrário, nem a ozonioterapia adjuvante nem a terapia padrão mostraram redução significativa do D-Dímero (p = 0,446 e p = 0,211, respectivamente) e da IL-6 (p = 0,107 e p = 0,341, respectivamente). Além disso, o ECR conduzido por Shah et al.
não relataram diferença significativa entre o início e o final do estudo para PCR e LDH no grupo de ozonioterapia e no grupo de terapia padrão (p > 0,05 e p > 0,05, respectivamente), embora tenha sido observada uma redução numérica de 21,29% para PCR e 30% para LDH. Enquanto isso, os níveis de AST não aumentaram significativamente em relação ao basal após a intervenção no grupo adjuvante com ozônio (41,93 ± 23,83 vs. 39,45 ± 25,48, p = 0,81) e no grupo de terapia padrão (29,71 ± 11,33 vs. 65,29 ± 68,38, p = 0,08). No entanto, houve um aumento significativo no nível de ALT em relação ao basal no grupo de terapia padrão após a intervenção (36,64 ± 33,18 vs. 130,7 ± 142,9, p = 0,03), o que não ocorreu no grupo adjuvante com ozônio (56,07 ± 46,04 vs. 101,9 ± 88,7, p = 0,14). Além disso, Dengiz et al. não relataram diferença significativa entre o início e o final do estudo para LDH e D-Dímero no grupo de ozonioterapia e no grupo de terapia padrão (p = 0,419 e p = 0,710), respectivamente. Uma série de casos de pacientes gravemente enfermos mostrou uma diminuição significativa dos marcadores inflamatórios após intervenção com terapia adjuvante com ozônio, na qual a PCR diminuiu 48,15% (covariância = 9576,177, p = 0,0167), e a IL-6 diminuiu 86,17% (covariância = 9113,337, p = 0,0275) (Tabela 2 B).
Eventos adversos
Dois estudos relataram eventos adversos menores após a terapia com ozônio como tratamento de suporte adjuvante. A administração de solução salina ozonizada intravenosa em ensaios clínicos conduzidos por Sharma et al. mostrou vários eventos adversos, como dor no local da injeção (4/10 [40%]), aumento de AST/ALT (8/10 [80%]), cefaleia (1/10 [10%]) e hiponatremia leve dilucional (1/10 [10%]) ( Table 1 B). Na administração por insuflação retal, três estudos não relataram eventos adversos graves (por exemplo, insuficiência respiratória, transaminite grave ou morte relacionada a eventos adversos). Um estudo caso-controle de Fernandez-Cuadros et al. relatou que, após uma média de 7,83 ± 2,4 sessões de tratamento retal com ozônio (150 ml de ozônio a 35 g/mL, dose total de 5,25 mg), sintomas de inchaço e leve meteorismo foram queixados, embora tenham se resolvido espontaneamente. Todos os estudos que utilizaram auto-hemoterapia ozonizada não relataram quaisquer eventos adversos. Além disso, nas três séries de casos, todos os participantes não experimentaram quaisquer eventos adversos (0%) ( Table 2 B).
Discussão
Estudos sobre terapia adjuvante para COVID-19 são interessantes porque o ozônio, devido à sua plausibilidade biológica, é considerado um dos agentes candidatos a melhorar os desfechos clínicos. Recentemente, o ozônio demonstrou ter potencial terapêutico em doenças virais, incluindo a COVID-19. Em nossa meta-análise, estudos caso-controle relataram que a terapia com ozônio foi associada a menores chances de mortalidade do que a terapia padrão. Enquanto isso, RCTs mostraram uma tendência à diminuição da mortalidade associada à terapia com ozônio, embora não estatisticamente significativa. Portanto, tais resultados diferentes exigem interpretação prudente. Além disso, a meta-análise de estudos caso-controle revelou que o tempo de internação não foi significativamente diferente entre os grupos de ozônio e controle. No entanto, um RCT de Dengiz et al. relatou que o ozônio melhorou significativamente o tempo de internação. Notavelmente, os participantes incluídos neste RCT foram quaisquer pacientes hospitalizados, independentemente da gravidade da doença, e nenhuma estratificação foi realizada, em contraste com os outros dois RCTs que incluíram apenas pacientes hospitalizados leves a moderados. Além disso, Dengiz et al. administraram ozônio por nebulização, enquanto em Sozio et al. e Shah et al., o ozônio foi administrado por auto-hemoterapia maior e auto-hemoterapia menor em combinação com insuflação retal, respectivamente. Em relação ao risco de admissão em UTI, apenas RCTs foram empregados para a análise e o resultado não mostrou associação entre ozônio e melhora do risco de admissão em UTI.
Estudos observacionais (de mundo real) tendem a ter fatores de confusão difíceis de controlar. Por exemplo, os pacientes podem receber diferentes terapias padrão que podem influenciar os resultados. Até onde sabemos, nenhum estudo (concluído ou em andamento) utiliza ozônio como monoterapia para COVID-19. Assim, todos os pacientes nesta meta-análise receberam terapias padrão para COVID-19, incluindo corticosteroides e antivirais. Além disso, houve uma diferença notável na gravidade da doença entre os estudos caso-controle e os ECRs incluídos. Nos estudos caso-controle, a maioria dos pacientes estava gravemente doente, enquanto a maioria dos pacientes dos ECRs estava em condições leves e moderadas. O corticosteroide foi eficaz na redução da mortalidade na infecção grave por COVID-19, mas não na infecção leve e moderada. Assim, a administração de corticosteroides em conjunto com a ozonioterapia poderia potencialmente obscurecer os efeitos do ozônio contra a COVID-19, especialmente no desfecho de mortalidade. É também importante notar que o tamanho pequeno da amostra pode afetar os achados dos estudos incluídos.

Alguns estudos relataram melhorias clínicas após a intervenção com ozônio. A melhora clínica observada parece estar associada à gravidade da doença e está correlacionada com o mecanismo de ação do ozônio na COVID-19. Em condições leves e moderadas, o grupo adjuvante com ozônio apresentou uma redução no tempo necessário para negativação da COVID-19 pelo teste de PCR em comparação com a terapia padrão. Além disso, houve uma melhora significativa nos sintomas, como tosse e falta de ar, no grupo ozônio em comparação com a terapia padrão. No entanto, não houve diferença na radiografia de tórax do grupo ozônio em comparação com o grupo de terapia padrão. Enquanto isso, na COVID-19 grave, a terapia adjuvante com ozônio também melhorou a radiografia de tórax e reduziu os marcadores inflamatórios.
Com relação ao mecanismo de ação, o ozônio tem potencial para ser um agente virucida, pois pode oxidar resíduos de cisteína e triptofano na glicoproteína spike da partícula viral da COVID-19 e induzir o fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2), bloqueando a fusão da proteína S do SARS-CoV-2 com o receptor ACE2. A geração de Óxido Nítrico (NO) mediada pelo ozônio também inibe a fusão ao inibir a palmitoilação da proteína spike. A presença de oxidantes produzidos pelo ozônio também oxida o capsídeo viral, levando a danos nas partículas virais. Enquanto isso, na COVID-19 grave, a presença de melhora na radiografia de tórax pode estar relacionada à propriedade imunomoduladora do ozônio, por exemplo, através da redução da inflamação e da modulação do sistema antioxidante. O ozônio pode aumentar a entrega de O2 aos tecidos ao aumentar o nível de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) nos eritrócitos e induzir a produção de vasodilatadores como NO e prostaciclina. Além disso, o ozônio pode inibir a via do inflamassoma (via NF-κβ), que desempenha um papel na tempestade de citocinas ao induzir a produção de citocinas pró-inflamatórias (TNFα, IFNγ, IL1β, IL6 e IL8) e a indução da liberação e modulação de interferon e citocinas anti-inflamatórias (IL-4, IL-6, IL-10, TNFα).
A infecção por SARS‐CoV‐2 pode induzir uma tempestade de citocinas, na qual a expressão de citocinas inflamatórias, principalmente IL‐6 e fator de necrose tumoral‐α (TNF‐α), resulta em uma resposta inflamatória descontrolada. Assim, é importante analisar o efeito da terapia para COVID-19 nos níveis de marcadores inflamatórios. No entanto, devido aos dados disponíveis serem limitados, não foi possível realizar uma meta-análise dos desfechos laboratoriais. Qualitativamente, houve resultados conflitantes sobre marcadores inflamatórios, que também parecem ser influenciados por diferenças na gravidade da doença em cada estudo. Todos os estudos que investigaram pacientes gravemente enfermos relataram que houve uma diminuição significativa nos marcadores inflamatórios, como IL-6, PCR e Dímero D, enquanto em doenças leves a moderadas, não houve diferença nos níveis de marcadores inflamatórios após a administração de ozonioterapia em comparação com a terapia padrão. Esses resultados indicam que o efeito do ozônio sobre os marcadores inflamatórios é mais pronunciado em pacientes gravemente enfermos do que em pacientes com doença leve a moderada. Diferenças nos desfechos laboratoriais também podem surgir devido a diferenças nas terapias concomitantes administradas aos pacientes. Sozio et al. revelaram que os esteroides foram administrados com mais frequência aos pacientes tratados com terapia padrão do que aos pacientes tratados com ozônio, embora isso não fosse permitido no protocolo do estudo. Os esteroides (ou seja, glicocorticoides) são inibidores inespecíficos de citocinas, inibindo células imunológicas como células T e neutrófilos. Os glicocorticoides também atuam como inibidores da produção de moléculas inflamatórias importantes.
Existem cinco vias de administração de ozônio discutidas nesta revisão: auto-hemoterapia maior, solução salina ozonizada intravenosa, nebulização de ozônio, insuflação retal e uma combinação de insuflação retal com auto-hemoterapia menor. A auto-hemoterapia maior consiste na mistura extracorpórea de 50–225 ml de sangue venoso do paciente com uma mistura de O2/O3 em concentrações de 15–70 g mL, enquanto a auto-hemoterapia menor utiliza 2–3 ml de sangue venoso juntamente com 5 ml de ozônio a 25 Aμg/mL. No método de injeção salina, a mistura ozônio-oxigênio foi borbulhada na solução salina na concentração de 5 mcg/mL com fluxo de oxigênio de 500 mL/min por 20 min, o que alcançou uma dose de ozônio de 2 μgN/mL na administração intravenosa da solução; em seguida, 200 ml de solução salina ozonizada foram imediatamente administrados por via intravenosa. Dengiz et al. utilizaram um dispositivo de nebulização protótipo auto-projetado para a administração de ozônio, que consistiu em três sessões aplicadas por 10 min com intervalos de 5 min diariamente por 5 dias. Em cada sessão, 0,2 ppm de gás ozônio foi administrado como vapor frio usando dispositivos de inalação com técnica de desinfecção pulmonar. Enquanto isso, a insuflação retal de O3 é feita introduzindo uma mistura gasosa de O2/O3 no cólon. A terapia com O3 foi utilizada com segurança em uma faixa de dose de 0,2 a 79 mg kg−1 de peso corporal, concentração entre 10 e 50 g e volume de até 300 ml. A auto-hemoterapia maior e a solução salina ozonizada intravenosa podem fornecer 100% de ozônio, o que é mais eficaz do que a administração por insuflação retal, que fornece 95–96% de ozônio. No entanto, a insuflação retal é a escolha em pediatria e idosos por ser considerada mais fácil de realizar e relativamente não invasiva, sem passar por envolvimento na extração venosa, oxigenação venosa e reinfusão. Além disso, a insuflação retal é bem tolerada e permite escalonamento de doses. Um estudo de Hendawy et al. descobriu que a insuflação de alto volume com o objetivo de preencher todo o cólon com gás (mas conforme tolerado pelos pacientes e guiada por raios-X) melhora a oxigenação do paciente mais rapidamente do que insuflações de baixo volume. Isso provavelmente se deve à maior área de superfície utilizada para absorção de O3. Isso abre oportunidades para ajustes de dose e o número ideal de vezes para administrar a terapia retal de ozônio em pacientes com COVID-19, pois as melhorias começam a aparecer quando o ozônio é administrado em altas doses após várias repetições com monitoramento por raios-X.
De modo geral, embora a ozonioterapia não tenha causado eventos adversos graves, alguma literatura relatou a presença de eventos adversos menores. A maioria dos eventos adversos relatados estava relacionada à via de administração, técnica e concentração de ozônio administrada. Na insuflação retal de O3, foi relatado que o paciente apresentou apenas distensão abdominal e leve meteorismo, que melhoraram espontaneamente. Outros estudos também revelaram a possibilidade de a insuflação retal causar alterações na flora normal do intestino, que poderiam ser corrigidas com suplementação de probióticos. Curiosamente, não houve nenhum evento adverso relatado na auto-hemoterapia. Isso está de acordo com uma revisão sistemática anterior de Wen et al., que utilizou auto-hemoterapia com ozônio para feridas crônicas, na qual não encontraram relatos de efeitos adversos associados à auto-hemoterapia com ozônio. Na administração intravenosa de solução salina ozonizada, houve vários eventos adversos relatados, incluindo dor no local da injeção, aumento temporário de AST/ALT, cefaleia e hiponatremia dilucional leve. Um aumento de AST/ALT pode ser devido ao antiviral, ao ozônio ou à sua combinação. No entanto, o uso de ozônio como terapia adjuvante para a COVID-19 precisa de consideração cuidadosa, especialmente em relação à dosagem, seleção da via e monitoramento. Além disso, pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) não são aconselhados a receber ozonioterapia devido à hemólise aguda na exposição ao ozônio, e a falta de estudos sobre ozônio na gravidez torna a terapia nesta população especial desaconselhável.
Finalmente, esta meta-análise tem várias limitações. Primeiro, os estudos incluídos eram predominantemente estudos observacionais e apenas três dos doze estudos eram ECRs. Segundo, os ECRs incluídos tinham um baixo número de participantes e um dos três ECRs era aberto. O pequeno tamanho da amostra torna o ensaio com poder insuficiente para detectar diferenças pequenas, mas clinicamente significativas, na mortalidade. Além disso, o desenho aberto pode levar a um viés de seleção maior. Terceiro, não pudemos fornecer nenhuma recomendação quanto ao método de aplicação do ozônio devido às diferenças na dosagem e via de administração entre os estudos incluídos. Por último, estudos adicionais com poder adequado e ajuste mais extenso de fatores de confusão, bem como ECRs duplo-cegos maiores, são necessários para abordar algumas limitações de nossa meta-análise atual.
Conclusão
No geral, nossa revisão sistemática e meta-análise concluíram que o benefício observado do ozônio como terapia adjuvante para a COVID-19 foi limitado às melhorias nos parâmetros laboratoriais. Em casos graves, o ozônio melhorou os marcadores inflamatórios, como IL-6, LDH, D-Dímero e PCR. Embora a meta-análise de estudos caso-controle tenha revelado uma redução significativa do risco de mortalidade, especialmente naqueles com doença grave, a meta-análise de ECRs (com pequenas amostras) não mostrou associações estatisticamente significativas entre o ozônio e a redução do risco de mortalidade, bem como admissão em UTI e tempo de internação hospitalar. No entanto, a ozonioterapia poderia potencialmente estar associada a um tempo mais curto para negativação do PCR para COVID-19. Em relação aos efeitos colaterais após a terapia adjuvante com ozônio, nenhuma grande preocupação de segurança foi relatada quanto ao uso do ozônio como terapia adjuvante para a COVID-19, mas algumas reações adversas menores (por exemplo, elevação das enzimas transaminases, distúrbios gastrointestinais e dor no local da injeção) foram documentadas.
Financiamento
Não houve fonte de financiamento para este estudo.
Declaração de contribuição de autoria CRediT
David Setyo Budi: Conceituação, Curadoria de dados, Metodologia, Visualização, Escrita – rascunho original, Escrita – revisão e edição. Ihsan Fahmi Rofananda: Conceituação, Curadoria de dados, Metodologia, Visualização, Escrita – rascunho original, Escrita – revisão e edição. Nando Reza Pratama: Conceituação, Curadoria de dados, Metodologia, Visualização, Escrita – rascunho original, Escrita – revisão e edição. Henry Sutanto: Conceituação, Metodologia, Escrita – rascunho original. Arisvia Sukma Hariftyani: Metodologia, Visualização, Curadoria de dados. Saskia Ratna Desita: Metodologia, Visualização, Curadoria de dados. Aulia Zinedinita Rahmasari: Metodologia, Visualização, Curadoria de dados. Tri Pudy Asmarawati: Escrita – revisão e edição, Validação. Langgeng Agung Waskito: Escrita – revisão e edição, Validação. Citrawati Dyah Kencono Wungu: Conceituação, Validação, Supervisão.
Declaração de Interesses Concorrentes
Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes conhecidos ou relacionamentos pessoais que possam ter influenciado o trabalho relatado neste artigo.
Referências
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Material suplementar
A seguir estão os dados suplementares para este artigo:
Os dados suplementares para este artigo podem ser encontrados online em https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.109014.