pmid: "36293017"
title: "Manejo da Dor e Reabilitação para Sensibilização Central em Distúrbios Temporomandibulares: Uma Revisão Abrangente."
authors: "Ferrillo M, Giudice A, Marotta N, Fortunato F, Di Venere D, Ammendolia A, Fiore P, de Sire A"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2022 Oct 12"
doi: "10.3390/ijms232012164"
source: "PMC Full Text"

Manejo da Dor e Reabilitação para Sensibilização Central em Distúrbios Temporomandibulares: Uma Revisão Abrangente.

Autores

Ferrillo M, Giudice A, Marotta N, Fortunato F, Di Venere D, Ammendolia A, Fiore P, de Sire A

Periodico

International journal of molecular sciences (2022 Oct 12)

Conteudo

Manejo da Dor e Reabilitação para Sensibilização Central em Disfunções Temporomandibulares: Uma Revisão Abrangente
As disfunções temporomandibulares (DTM) são um grupo de doenças musculoesqueléticas que afetam os músculos mastigatórios e as articulações temporomandibulares (ATM). Nesse contexto, a DTM crônica pode ser considerada uma condição com dor orofacial primária crônica, manifestando-se como dor miofascial da DTM ou artralgia da ATM. Nesse contexto, a DTM miogênica pode apresentar características sobrepostas com outros distúrbios, como fibromialgia e cefaleias primárias, caracterizadas por dor primária crônica relacionada à disfunção do sistema nervoso central (SNC), provavelmente por meio da sensibilização central. Esse fenômeno pode ser definido como uma resposta amplificada do SNC a estímulos sensoriais e nociceptivos periféricos, caracterizada por hiperexcitabilidade nos neurônios do corno dorsal da medula espinhal, que ascendem pelo trato espinotalâmico.
Os principais objetivos do manejo de pacientes com DTM são: diminuir a dor, aumentar a função da ATM e reduzir o espasmo/dor reflexo do músculo mastigatório. Os tratamentos de primeira linha são fisioterapia, medicamentos farmacológicos, placas oclusais, laserterapia, terapia por ondas de choque extracorpóreas, estimulação elétrica nervosa transcutânea e terapia com oxigênio-ozônio. Embora todas essas abordagens terapêuticas tenham demonstrado um impacto positivo na sensibilização central da dor da DTM, ainda não há consenso sobre este tema na literatura científica. Assim, nesta revisão abrangente, objetivamos avaliar as evidências sobre o manejo da dor e a reabilitação para a sensibilização central em pacientes com DTM.

1. Introdução
   Os distúrbios temporomandibulares (DTM) são um grupo de condições musculoesqueléticas e neuromusculares que afetam os músculos mastigatórios, a articulação temporomandibular (ATM) e outras estruturas associadas. De acordo com os Critérios Diagnósticos para DTM (DC/TMD) Eixo I, as DTM podem ser divididas em distúrbios intra-articulares, incluindo deslocamento de disco, artralgia, artrite e artrose, e distúrbios musculares. Estes últimos também são definidos como "DTM miogênica", que podem ser ainda categorizados em: mialgia local, se a dor for localizada durante a palpação; dor miofascial, se a dor se espalhar dentro do território muscular palpado; e dor miofascial com referência, se a dor se espalhar além do limite dos músculos mastigatórios. Uma recente revisão sistemática e meta-análise, com uma amostra combinada de 2518 indivíduos, sugeriu que a prevalência de DTM pode variar de 25,2% a 34,9%, com predominância do diagnóstico de dor miofascial (10,3–15,4%). A etiologia não é clara e tem sido aceita como multifatorial, considerando a multitude de fatores de risco iniciadores, predisponentes ou perpetuadores, incluindo hábitos posturais e parafuncionais, microtraumas repetitivos, traumas diretos e indiretos e fatores psicológicos, como depressão e ansiedade. A dor persistente e recorrente gerada pela dor miofascial pode causar limitações nas principais atividades da vida diária (AVDs) e reduzir a qualidade de vida relacionada à saúde bucal (QVRSB). Se causas odontogênicas forem excluídas, a DTM dolorosa pode ser considerada a principal causa de dor na região orofacial.
   Mais detalhadamente, de acordo com a 11ª versão da Classificação Internacional de Doenças (CID-11), a dor primária crônica foi descrita como "dor em uma ou mais regiões anatômicas que persiste ou recorre por mais de 3 meses; está associada a sofrimento emocional significativo e/ou incapacidade funcional significativa; e os sintomas não são melhor explicados por outro diagnóstico". Nesse contexto, a DTM crônica pode ser considerada como uma condição com dor orofacial primária crônica, apresentando-se como dor miofascial por DTM ou artralgia da ATM. Comparada à DTM artrogênica, que parece ser um fenômeno localizado, a DTM miogênica pode apresentar características sobrepostas a outros distúrbios, como fibromialgia e cefaleias primárias, caracterizadas por dor primária crônica relacionada à disfunção do sistema nervoso central (SNC), provavelmente através do fenômeno de sensibilização central.
   A sensibilização central pode ser definida como uma resposta amplificada do SNC a estímulos sensoriais e nociceptivos periféricos, caracterizada por hiperexcitabilidade nos neurônios do corno dorsal da medula espinhal, que ascendem pelo trato espinotalâmico. A sensibilização central pode levar ao desenvolvimento de aumento da sensação de dor causada por estímulos nocivos, conhecida como hipersensibilidade, ou dor originada de estímulos não nocivos, conhecida como alodinia. Além disso, outras características clínicas de sensibilização central poderiam ser: aumento da dor temporal, somatória de dor espontânea, dor referida e hiperalgesia de pressão.
   Assim, a sensibilização central poderia representar a base da dor crônica “ou dor que persiste além do tempo normal de cura” em pacientes acometidos por DTM. Na literatura científica, a sensibilização central mostrou ter um papel não apenas na fisiopatologia da DTM, mas também em diversas outras condições de dor crônica, incluindo: fibromialgia, enxaqueca, cefaleia do tipo tensional, síndrome do intestino irritável e síndrome da fadiga crônica.
   O componente psicológico em termos de sofrimento emocional deve ser considerado durante o processo de diagnóstico para melhor manejo das condições de dor crônica. Ansiedade, frustração e depressão podem contribuir para o desenvolvimento e para a persistência e exacerbação da dor.
   No que diz respeito ao manejo de pacientes com DTM, deve-se levar em consideração que os principais objetivos são: diminuir a dor, aumentar a função da ATM e reduzir o espasmo/dor reflexo dos músculos mastigatórios. O tratamento de primeira linha para DTM é considerado a abordagem conservadora, incluindo fisioterapia, biofeedback, medicamentos farmacológicos, injeções na ATM, talas oclusais, terapia a laser, terapia extracorpórea por ondas de choque (ESWT), estimulação elétrica nervosa transcutânea (TENS) e terapia com oxigênio e ozônio.
   Todas estas abordagens terapêuticas podem ter um impacto positivo na sensibilização central da dor da DTM (ver Figura 1), embora ainda não haja acordo na literatura científica sobre este tema em termos do manejo destes pacientes peculiares.
   Deve-se ressaltar que a DTM miógena pode apresentar uma dor primária crônica relacionada a uma disfunção do SNC devido ao mecanismo de sensibilização central que pode levar à hipersensibilidade em pacientes com DTM. Até o momento, a literatura científica ainda carece de evidências fortes sobre o papel fundamental da sensibilização central para dor crônica em pacientes com DTM afetados por DTM, provavelmente porque esse fenômeno mostrou ter um papel na fisiopatologia de outras doenças crônicas. Portanto, o diagnóstico e o tratamento da sensibilização central devem ser melhor investigados, levando em consideração os resultados positivos que algumas abordagens conservadoras podem ter na sensibilização central da dor nas DTM.
   Neste contexto, por meio da presente revisão abrangente, visamos investigar as terapias de ponta relacionadas ao manejo da dor e reabilitação para a sensibilização central em pacientes com DTM, a fim de gerenciar adequadamente essa condição debilitante.

2. Sensibilização Central

Em um cenário neurofisiológico, dois principais fenômenos fisiológicos, nomeadamente a sensibilização central e o comprometimento do sistema inibitório da dor descendente, juntamente com o mecanismo fisiológico de convergência neuronal, podem ser considerados fatores fundamentais que explicam os padrões clínicos da DTM e as associações com outras comorbidades. Outros mecanismos importantes, como a facilitação central, a sensibilização periférica e as alterações neuroimunes, também contribuem para o quadro fisiológico e a lógica subjacente à coexistência da DTM e condições dolorosas. Além disso, as vias nociceptivas responsáveis pela DTM e pela cefaleia são semelhantes; de fato, existe uma área importante na associação entre esses transtornos: o núcleo espinal do trigêmeo — em particular, o subnúcleo caudal. Essa região é responsável principalmente pela entrada nociceptiva da cabeça e face; portanto, poderia ser considerada o primeiro "ponto de encontro" entre a DTM e os transtornos de cefaleia. O termo genérico sensibilização central refere-se a todas as alterações neuronais que podem seguir o processamento nociceptivo no subnúcleo caudal em pacientes com dor trigeminal crônica. Em suma, esse fenômeno pode se referir a um grupo de mudanças na disposição e quantidade de canais de membrana e neurotransmissores que, em última análise, diminuem o limiar de ativação neuronal, aumentam a taxa de disparo e ampliam os campos receptivos.

Muitos mecanismos estão envolvidos na sensibilização central, mas dois eventos principais (ou seja, ativação do receptor N-metil-D-aspartato e inibição dos receptores de ácido gama-aminobutírico (GABA) e glicina) são considerados presentes na maioria das condições de dor crônica. Além disso, neurotransmissores adicionais, como a substância P (SP) e o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, ambos liberados por neurônios de fibras finas, estão relacionados à despolarização duradoura da membrana neuronal e à soma dos inputs nociceptivos. Além dessa plasticidade hiperexcitatória do sistema nervoso central, alguns mecanismos incluem atividade inibitória básica e, consequentemente, facilitam a sinalização nociceptiva. A inibição da atividade dos interneurônios GABAérgicos e glicinérgicos é considerada como redutora dessa segunda atividade inibitória, o que, por sua vez, pode aumentar a despolarização e a excitação dos neurônios de segunda ordem. Circuitos de retroalimentação positiva podem amplificar essas grandes alterações centrais de segunda ordem: neurônios de faixa dinâmica. Finalmente, esse estado de hiperexcitabilidade pode ser uma facilitação gradual e dependente de frequência dos estados de dor crônica nociceptiva (fenômenos de wind-up).
O diagnóstico da sensibilização central é obrigatório para o manejo adequado e, ao mesmo tempo, é considerado um desafio que deve ser superado num futuro próximo. A sensibilização central é um aspecto importante envolvido na fisiopatologia de diferentes condições dolorosas musculoesqueléticas, incluindo a DTM. Embora a sensibilização central não possa ser medida diretamente, diferentes instrumentos de avaliação foram desenvolvidos para medir as experiências sensoriais que são maiores do que o esperado em amplitude, duração ou extensão espacial.

3.1. Algometria e Limiares de Dor à Pressão

Nesse cenário, um algômetro de pressão pode ser uma ferramenta eficaz na triagem e avaliação de pacientes com dor muscular devido à sensibilização central. A algometria de pressão é predominantemente um procedimento manual que requer uma resposta perceptiva do participante ou paciente e é comumente usada no teste sensorial quantitativo (QST), amplamente utilizado em estudos clínicos e experimentais de dor. Mais detalhadamente, a pressão (ou seja, força por área, frequentemente expressa em kPa) que os participantes percebem pela primeira vez como dolorosa é definida como limiar de dor, e a pressão máxima suportada pelos participantes é definida como limiar de tolerância.

Nesse contexto, o limiar de dor à pressão (LDP), definido como a quantidade mínima de pressão capaz de induzir dor, também é frequentemente utilizado na avaliação da hiperalgesia. A confiabilidade do LDP depende não apenas da técnica de aplicação do observador, mas também da capacidade do paciente ou participante de fornecer uma indicação verbal consistente do nível do LDP. O tipo mais simples de algometria permite a avaliação da pressão usando dispositivos sensíveis à pressão adaptados ao dedo. Dispositivos manuais baseados em sistemas de molas também são frequentemente utilizados. Algômetros de pressão mais sofisticados geralmente fornecem feedback visual sobre a taxa de aplicação da pressão, o que demonstrou influenciar o limiar de dor. Nesse cenário, foi demonstrado que pacientes com disfunções do sistema mastigatório apresentaram variações na repetibilidade do limiar de dor durante a algometria de pressão. Mais especificamente, em pacientes com DTM, o algômetro pode ser aplicado nos músculos masseter e temporal e no polo lateral do côndilo, registrando a medida em Kg quando o paciente sente dor ou posicionando o algômetro para medir 1 cm² em contato direto com a articulação e aplicando pressão crescente até o paciente relatar dor.

3.2. Avaliação da Função Somatossensorial Orofacial
A avaliação da função somatossensorial dentro da distribuição da dor desempenha um papel central na certeza do diagnóstico de DTM. Nesse contexto, o QST é um procedimento de teste psicofísico usado para quantificar o estado funcional do sistema somatossensorial de um paciente por meio de estímulos inócuos ou nocivos calibrados e graduados e limiares de percepção subjetivos. Além disso, o QST compreende uma bateria de testes somatossensoriais que avaliam a resposta a uma variedade de estímulos nocivos e inócuos padronizados em regiões afetadas e vizinhas. A viabilidade de adaptar o protocolo à região orofacial foi demonstrada recentemente. Especificamente, foi demonstrado que todos os 13 testes somatossensoriais podem ser realizados no ápice da língua e na gengiva facial na maxila com confiabilidade moderada a excelente para a maioria das medidas. A duração do exame intraoral por local de teste está na faixa de 35 min, o que é um pouco mais lento do que em locais extraorais.
3.3. Disfunções Temporomandibulares, Cefaleias Primárias e Dor Cervical
Comorbidades dolorosas orofaciais e de pescoço são frequentemente associadas à DTM. Essas condições coexistentes (particularmente, cefaleia, enxaqueca e dor cervical) não estão apenas altamente associadas a DTMs relacionadas à dor crônica, mas também aumentam o risco de seu desenvolvimento. A Classificação Internacional de Cefaleias (ICHD) e o DC/DTM consideram as principais características da dor em cefaleias e DTM, respectivamente. Existem várias hipóteses que tentam explicar a associação entre DTM e cefaleias, incluindo convergência neuronal, sensibilização central e inibição dos mecanismos de downregulation da dor descendente. A relação estrita entre DTM, cefaleias e dor cervical foi recentemente avaliada, não apenas em termos de compartilhamento de mecanismos patogênicos comuns e características clínicas, mas também considerando que uma condição pode influenciar ou promover o desenvolvimento de outra. Essas condições podem causar dor facial e são frequentemente associadas ao desenvolvimento de alodinia craniofacial durante exacerbações dolorosas. De fato, a dor em ambas as condições tem sido atribuída a disfunções comuns dos mecanismos centrais de regulação da dor. Por outro lado, a concomitância de DTM e enxaquecas tem mostrado níveis piores de hiperalgesia e alodinia cutânea, provavelmente devido à sensibilização dos sistemas nervosos central e periférico e ao comprometimento das vias modulatórias descendentes da dor.
3.4. Ferramentas de Avaliação para Sensibilização Central
A sensibilização central deve ser avaliada adequadamente, e uma das principais escalas de avaliação nessa área é o Inventário de Sensibilização Central (ISC). Ele inclui duas partes: a parte A, composta por 25 sintomas, como sintomas físicos, sofrimento emocional, sintomas de cefaleia/mandíbula e sintomas urológicos; e a parte B, composta por 10 doenças, para avaliar a síndrome de sensibilização central (SSC). Um ponto de corte de 40 pontos na parte A do ISC foi recomendado para classificar a presença de SSC em pacientes com dor crônica. O desenvolvimento do ISC baseou-se em um grupo de condições de dor crônica que têm, provavelmente entre outros mecanismos, a sensibilização central como um mecanismo fisiopatológico putativo comum. O ISC apresenta excelente confiabilidade teste-reteste e consistência interna; as características clínicas e experimentais do ISC podem ser observadas comumente em muitas condições diferentes de dor crônica, como dor pélvica, osteoartrite, dor na coluna vertebral e neuropatia hereditária. Outra ferramenta de avaliação é o Questionário de Sensibilidade à Dor (QSD), desenvolvido para avaliar vários aspectos da dor clínica percebida. O QSD é um questionário de 17 itens que avalia as percepções do paciente em relação a vários estímulos físicos imaginados que podem ser vivenciados na vida diária. Os participantes são solicitados a classificar a intensidade da dor de cada item situacional em uma escala de 11 pontos, onde 0 significa "sem dor alguma" e 10 significa "a pior dor imaginável". Três itens (itens 5, 9 e 13) normalmente não são classificados como dolorosos e não são incluídos na pontuação. O escore total do QSD é a média de todos os itens, exceto os três itens não dolorosos. O escore menor do QSD é a média dos itens 3, 6, 7, 10, 11, 12 e 14 – itens que, em média, são percebidos como causadores de dor leve. Em pacientes com dor localizada crônica, os escores total e menor do QSD mostraram correlações mais fortes com o QST em comparação com aquelas encontradas em indivíduos saudáveis.
Por fim, a Escala de Hipersensibilidade Sensorial (EHS) é um instrumento de 25 itens que avalia a sensibilidade geral e específica e parece ser adequada como instrumento de triagem para sensibilização central, embora mais estudos devam ser realizados para determiná-la em pacientes com DTM.
4. Evidências para Sensibilização Central na DTM
Até o momento, as evidências científicas sobre sensibilização central na DTM em termos de diagnóstico e tratamento ainda são insuficientes.
Em 2018, La Touche et al. realizaram uma revisão sistemática com meta-análise sobre sensibilização central em pacientes com DTM para resumir o conhecimento científico sobre esse tema. Os 22 estudos incluídos avaliaram a hiperalgesia mecânica (limiares de dor à pressão), a hiperalgesia térmica (limiares de dor ao calor e ao frio) e a hiperexcitabilidade central. Doze estudos avaliaram o LDP, e oito deles revelaram que o LDP era significativamente menor em pacientes com DTM quando comparados ao controle. Além disso, a meta-análise mostrou fortes evidências a favor de uma maior sensibilidade à dor por pressão trigeminal nesses pacientes. No entanto, em relação à hiperalgesia térmica, a meta-análise comparando limiares de dor locais e remotos em pacientes com DTM e controles assintomáticos indicou que não houve diferenças significativas na sensibilidade à dor ao frio e ao calor entre os grupos. Por fim, hiperexcitabilidade espinhal e central foi relatada em pacientes com DTM, conforme demonstrado pelo aumento da somação temporal mecânica. Assim, os autores concluíram que os achados de sua revisão sistemática e meta-análise sugeriam a presença de sensibilização do sistema nervoso periférico e central em pacientes com DTM.

No entanto, os autores não distinguiram entre os diferentes subtipos de DTM, que sabidamente compartilham diferentes etiologias e mecanismos de dor. Portanto, em 2021, Meng et al. realizaram uma meta-análise para avaliar evidências em pacientes afetados apenas por DTM relacionada à dor muscular de acordo com o DC/TMD. Os resultados forneceram evidências de que, em comparação com os controles, esses pacientes apresentavam LDP e limiares de dor mecânica reduzidos, enquanto não foram encontradas evidências de alterações no limiar de detecção ao frio, limiar de detecção ao calor, limiar de dor ao calor, limiar de dor ao frio e limiar de detecção mecânica.

Fernandez-de-las-Penas et al. investigaram a hipersensibilidade bilateral e generalizada à dor por pressão em tecidos nervosos, musculares e articulares em mulheres com DTM miofascial e controles. Seus resultados mostraram diferenças significativas entre os grupos, mas não entre os lados, para os níveis de LDP sobre os nervos supraorbital, infraorbital, mentual, mediano, radial e ulnar; sobre o polo lateral da ATM; e sobre o músculo tibial anterior. Assim, os resultados sugeriram sensibilização trigeminal e extratrigeminal dos aferentes dos tecidos neurais na DTM miofascial. Uma explicação poderia estar relacionada às descargas antidrômicas originadas do sistema nervoso central que podem causar sensibilização dos troncos nervosos periféricos, que podem despolarizar neurônios nociceptivos de segunda ordem.

Além disso, na literatura científica, foi demonstrado que pacientes com DTM miofascial apresentavam áreas de dor referida maiores após injeção intramuscular de solução salina hipertônica no músculo masseter e maior somação temporal da dor.
Além disso, deve-se notar que as estratégias terapêuticas aplicadas para o manejo da sensibilização central na dor da DTM podem ser agrupadas em: intervenções bottom-up (ou seja, tratamentos baseados em comprometimentos teciduais) e top-down (ou seja, estratégias direcionadas ao sistema nervoso central). Nesse cenário, as estratégias bottom-up podem consistir em intervenções direcionadas às articulações, tecidos moles e nervos, enquanto as estratégias top-down podem incluir fisioterapia, imagética motora e educação em neurociência da dor. Portanto, podemos concluir que, até o momento, a literatura científica mostrou que abordagens multimodais parecem ser mais eficazes em pacientes com DTM, embora deva ser considerado que a presença de depressão pode definitivamente aumentar a sensibilidade à dor.

Nesse contexto, o sofrimento relacionado à COVID-19 pode ter um impacto negativo no estado psicológico, nas características de sensibilização central e na gravidade da dor facial em pacientes com DTM.

5. Terapia Farmacológica e Sensibilização Central na DTM

O objetivo do tratamento farmacológico da DTM é aliviar a dor craniofacial associada a essa condição, que geralmente é o principal motivo pelo qual esses pacientes procuram atendimento médico. Vários ensaios terapêuticos para DTM consideraram a dor como desfecho principal, avaliada com escalas como a escala visual analógica (EVA).

Os mecanismos relacionados à dor craniofacial crônica ainda não foram totalmente elucidados. Estudos pré-clínicos sugerem que alterações tanto nas entradas periféricas quanto nas estruturas cerebrais centrais podem iniciar e sustentar a dor crônica na DTM. A inflamação com a liberação de muitos mediadores químicos na DTM pode resultar na ativação ou sensibilização periférica das terminações nociceptivas do nervo trigêmeo. Vários mediadores estão ligados à sensibilização periférica, como ácido gama-aminobutírico (GABA), serotonina, glutamato e neuropeptídeos. Por outro lado, a sensibilização central depende estritamente de um desequilíbrio nos sistemas modulatórios descendentes inibitórios e facilitatórios da dor, que promovem e contribuem para a dor crônica sustentada da DTM. O maior conhecimento desses mecanismos subjacentes à sensibilização periférica e central pode melhorar o manejo da dor para pacientes com DTM.
O tratamento farmacológico para a dor da DTM pode ser muito desafiador por várias razões. Primeiro, conforme indicado acima, múltiplos mecanismos centrais e periféricos ainda não totalmente elucidados estão envolvidos na dor craniofacial da DTM. Segundo, a dor da DTM é frequentemente associada a significados emocionais e psicológicos especiais, portanto uma abordagem multidisciplinar pode ser indicada. Terceiro, ainda faltam ensaios clínicos randomizados para a farmacoterapia dessas condições específicas, então o tratamento é geralmente empírico. Uma revisão Cochrane avaliando medicamentos para DTM incluiu apenas 11 estudos na síntese qualitativa. Os autores encontraram evidências insuficientes para apoiar ou refutar a eficácia de qualquer medicamento para o tratamento da dor da DTM. No entanto, vários medicamentos tipicamente prescritos na DTM demonstraram seus efeitos para outras condições craniofaciais.
As subseções a seguir descrevem os medicamentos mais utilizados para o manejo dessa condição, que são: anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), betabloqueadores, antidepressivos, medicamentos anticonvulsivantes (MACs) e opioides, juntamente com outras abordagens terapêuticas e novas perspectivas.
5.1. Anti-inflamatórios Não Esteroides (AINEs)
Os AINEs são a classe mais comum de medicamentos prescritos para o tratamento da dor craniofacial e têm eficácia comprovada para alívio da dor na DTM. Esta classe de medicamentos inclui várias moléculas que exercem sua ação inibindo a ciclo-oxigenase, prevenindo assim a formação de prostaglandinas. Esses medicamentos são geralmente bem tolerados e devem ser administrados por no mínimo duas semanas para alcançar um efeito anti-inflamatório na DTM. As principais desvantagens do tratamento com AINEs podem ser: eventos adversos gastrointestinais, exacerbação da hipertensão e interações com múltiplos medicamentos. A eficácia dos AINEs tópicos ou orais para o manejo da dor da DTM é apoiada por estudos controlados. Ta e Dionne realizaram um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado de seis semanas comparando a eficácia de celecoxibe, naproxeno e placebo para o tratamento da dor da DTM. Os autores mostraram que o naproxeno (500 mg duas vezes ao dia) reduziu significativamente os sintomas clínicos da DTM em comparação com celecoxibe ou placebo. De Carli e colegas, em um ensaio randomizado duplo-cego, mostraram que o piroxicam, um inibidor da ciclo-oxigenase-2, apresentou a menor dor no acompanhamento de 30 dias em comparação com o placebo. Além disso, Businco et al. mostraram que tanto o diclofenaco tópico quanto o oral são igualmente eficazes no tratamento dos sintomas de disfunção da articulação temporomandibular. Uma das principais vantagens da administração tópica de diclofenaco é a prevenção de eventos adversos sistêmicos dos AINEs. Cremes tópicos de AINEs, como o diclofenaco, também podem reduzir a dor através do antagonismo periférico do receptor NMDA. Recentemente, uma revisão sistemática, incluindo 11 ensaios randomizados avaliando AINEs para o manejo da DTM, apoiou o uso de AINEs em pacientes com DTM para o alívio da dor.
5.2. Betabloqueadores
Betabloqueadores exercem sua ação como antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos. Esses fármacos são amplamente utilizados em outras condições craniofaciais, como na profilaxia da enxaqueca. O propranolol, um betabloqueador não seletivo, é um dos medicamentos de primeira linha mais eficazes utilizados na profilaxia da enxaqueca. A justificativa para o uso de betabloqueadores no tratamento da dor da DTM provém de modelos pré-clínicos e animais. Foi demonstrado que a ativação dos adrenoceptores β₁ e β₂ localizados na região da ATM promove a nocicepção induzida pela serotonina (5-HT). Até o momento, apenas alguns poucos estudos randomizados e controlados avaliaram betabloqueadores para o alívio da dor da DTM. Um ensaio multicêntrico controlado por placebo, utilizando um "índice de dor facial" (IDF) como desfecho primário, avaliou a eficácia do propranolol em 200 pacientes com DTM. Os autores mostraram que o propranolol 60 mg duas vezes ao dia foi eficaz em alcançar reduções ≥30% e ≥50% no IDF após 9 semanas de tratamento. Tchivileva e colegas mostraram um efeito maior do propranolol na redução do IDF em pacientes com DTM e enxaqueca, sugerindo que os betabloqueadores podem ser uma opção razoável para tratar as comorbidades da DTM e da enxaqueca.
5.3. Antidepressivos
Tanto os antidepressivos tricíclicos (ADTs) quanto os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) têm sido relatados como redutores da dor em pacientes com DTM. Essas moléculas atuam ligando-se aos receptores 5HT, produzindo assim uma modulação significativa do sistema nociceptivo. Os ADTs, particularmente a amitriptilina e a nortriptilina, têm sido amplamente utilizados tanto para a prevenção de cefaleias primárias quanto para o tratamento da dor crônica mastigatória miofascial. Entre vários antidepressivos, os ADTs e os ISRSs parecem ser os mais eficazes para a dor orofacial crônica. Um estudo controlado por placebo com acompanhamento de 14 dias demonstrou uma redução significativa na dor e no desconforto de pacientes com DTM tratados com 25 mg/dia de amitriptilina em comparação com o placebo. Uma revisão sistemática sugere um nível de recomendação tipo B a favor do uso de ADTs para DTM. Entre os ISRSs, a paroxetina, a duloxetina e o citalopram têm sido utilizados para tratar os sintomas da DTM. Um estudo recente sugeriu um melhor resultado no manejo da DTM quando se inclui uma combinação de duloxetina 30 mg duas vezes ao dia e artrocentese da ATM. Assim, podemos concluir que as doses de antidepressivos, se usados para tratar a dor da DTM, devem ser mais baixas do que aquelas usadas para controlar os sintomas de depressão.
5.4. Medicamentos Anticonvulsivantes
Medicamentos anticonvulsivantes (ASMs) foram amplamente utilizados para tratar dor neuropática e cefaleias primárias, como enxaquecas. Esses medicamentos atuam em vários locais de ação, reduzindo a hiperexcitabilidade neural. Os locais de ação relevantes incluem canais iônicos dependentes de voltagem e de ligantes. Entre vários ASMs, gabapentina e pregabalina foram amplamente utilizadas para o tratamento da dor facial crônica. Esses compostos eram estruturalmente relacionados ao GABA, o principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central; nesse contexto, os ASMs podem ser considerados como uma terapia alternativa para TMDs refratárias. Kimos et al. randomizaram 44 pacientes com dor TMD para tomar gabapentina ou um placebo, demonstrando que a gabapentina teve um efeito estatisticamente significativo sobre o placebo na redução da dor espontânea na TMJ e no número de pontos dolorosos nos músculos da mastigação. Alguns ASMs, como clonazepam ou diazepam, pertencem à classe dos benzodiazepínicos, que aumentam a resposta ao GABA ao facilitar a abertura dos canais de cloro e, assim, causam hiperpolarização. Os BDZ têm um efeito anticonvulsivante, ansiolítico, relaxante muscular e hipnótico; portanto, podem modular a dor TMD em vários níveis. Harkins et al. conduziram um ensaio randomizado duplo-cego de 60 dias, comparando clonazepam versus um placebo no tratamento da dor TMD crônica. Conforme argumentado por uma metanálise da Cochrane, o clonazepam não mostrou diferença estatisticamente significativa em comparação com um placebo na dor nas articulações temporomandibulares direita ou esquerda. Outro ensaio clínico duplo-cego, no qual pacientes com dor TMD foram randomizados para tomar clonazepam, ciclobenzaprina ou um placebo, não conseguiu demonstrar diferenças estatisticamente significativas entre clonazepam e ciclobenzaprina em comparação com o placebo na dor na mandíbula.
5.5. Opioides
Opioides são uma classe de drogas analgésicas, que atuam nos receptores opioides centrais e periféricos, resultando no bloqueio dos inputs neurais dolorosos. Também foi postulada a existência de um evento do receptor opioide m periférico ao nível da articulação temporomandibular, fornecendo assim uma justificativa para seu uso tópico no tratamento da dor TMD. Os opioides mais comumente prescritos para administração oral são codeína e oxicodona, mas seu uso não é recomendado. Se prescritos, devem ser usados por um curto período apenas em pacientes que se queixam de dor TMD grave, refratária a outros tratamentos.
5.6. Outras Terapias e Novas Perspectivas
Muitos outros tipos de medicamentos são utilizados para o tratamento da dor TMD, como corticosteroides ou relaxantes musculares, como a ciclobenzaprina. Uma metanálise mostrou que a ciclobenzaprina poderia melhorar a dor muscular da TMD a curto prazo através de seu efeito sobre espasmos locais e a dor aguda associada.
Conforme demonstrado acima, vários medicamentos orais são bastante eficazes no manejo da dor da DTM; no entanto, eventos adversos sistêmicos dos medicamentos orais levantam questões para qualquer estratégia de tratamento de longo prazo. Perspectivas futuras incluem novos sistemas de liberação de agentes terapêuticos e regenerativos para obter resultados clínicos satisfatórios. Abordagens minimamente invasivas contendo biomateriais, células e/ou moléculas bioativas podem complementar a farmacoterapia clássica, resultando assim em alívio da dor e melhora da função articular.

Por último, tanto a injeção de ácido hialurônico (AH) quanto a injeção de plasma rico em plaquetas (PRP) podem ter uma eficácia notável no tratamento das DTMs. Mais detalhadamente, conforme descrito por Harba et al., as injeções de AH e PRP proporcionam maior melhora em pacientes com DTMs em comparação com a injeção isolada de AH.

6. Fisioterapia e Reabilitação para a Sensibilização Central na DTM

6.1. Fisioterapia

Vários protocolos clínicos para intervenções e grupos de controle diferem; ensaios clínicos randomizados (ECRs) de mobilização mandibular ou condicionamento de alongamento para dor muscular da DTM indicam melhorias na dor e na mobilidade mandibular em comparação com educação e estimulação transcraniana por corrente contínua, bem como melhora na dor em comparação com placas de estabilização. Revisões de exercícios posturais apresentam progresso na dor muscular da DTM e na mobilidade mandibular em comparação apenas com educação. Além disso, combinações de abordagem de fortalecimento e coordenação mandibular, com programas de mobilização e postura, melhoraram a mobilidade mandibular e reduziram a dor articular. Nesse cenário, o treinamento de resistência com exercícios isotônicos de abertura mandibular desempenha um papel fundamental no alívio da dor muscular e na melhora da amplitude de movimento mandibular. O mecanismo subjacente parece ser um efeito inibitório sobre o tendão de Golgi. Os tendões de Golgi, localizados no músculo alvo, são estirados pela contração isométrica, induzindo um efeito inibitório sobre a atividade muscular através da fibra muscular Ib. Além disso, o exercício postural é tipicamente empregado para o manejo da dor na coluna cervical, mas também pode ser aplicado na região orofacial, aliviando sintomas musculares como dor, tensão e rigidez pela influência da posição da cabeça e mandíbula. Acredita-se que a posição incorreta da cabeça pode induzir dor muscular devido à aceleração da atividade muscular nos músculos do pescoço e da mandíbula, bem como reflexos posturais.

6.2. Placas Oclusais
A difícil relação entre interferências oclusais e distúrbio temporomandibular parece ser explicada em um modelo animal, como o antagonista do NMDA MK801 pode atenuar a hiperalgesia induzida por interferência oclusal, o que sugere que mecanismos de sensibilização central estão envolvidos na manutenção da associação interferência oclusal–DTM. Na verdade, Xie et al. relataram que a interferência oclusal poderia causar diretamente uma resposta muscular mastigatória de longo prazo em um modelo animal de laboratório. Se esse mecanismo pode ser responsável por casos de DTM em humanos, precisa de mais investigação. Nesse cenário, não havia células inflamatórias presentes, mas a expressão de Substância P nos músculos masseteres de ambos os lados atingiu o pico no dia 5 e depois diminuiu gradualmente até o nível do controle. Seu estudo sugere que, embora não tenha sido encontrada evidência de dano muscular e inflamação, a sensibilização periférica parece estar envolvida no mecanismo da resposta muscular mastigatória induzida pela EOI. No entanto, a sensibilização periférica dos neurônios nociceptivos não pode explicar totalmente as respostas nociceptivas de longa duração dos músculos mastigatórios; um mecanismo de sensibilização central também pode estar envolvido.
6.3. Terapia por Ondas de Choque Extracorpóreas
A ESWT radial é uma modalidade de agente físico de pressão pneumática com estimulação mecânica direta que desenvolve a energia máxima na superfície da pele e se difunde radialmente nos tecidos, podendo ser usada para alívio da dor musculoesquelética. A ESWT radial tem sido amplamente reconhecida como um modulador biológico que resulta na diferenciação de células-tronco mesenquimais, neovascularização e liberação de fatores angiogênicos. Até o momento, não está claro como a ESWT pode afetar os distúrbios temporomandibulares. Tomando como válida a hipótese do efeito mecanotrandutivo da ESWT em outras doenças, pode-se hipotetizar que as ondas ao nível da microcirculação podem aumentar a perfusão, promover angiogênese e alterar a sinalização da dor em tecidos isquêmicos causada pelo influxo de cálcio. Por outro lado, artigos recentes mostraram que as terminações nervosas livres degeneram após a aplicação de ESWT e que a ESWT produz uma disfunção transitória da excitabilidade nervosa na junção neuromuscular, resultando na regulação negativa do AChR. Embora este teste tenha sido realizado em músculos espásticos, ele também pode ser extrapolado para o MTP e a hipótese da crise energética. Por último, seguindo uma abordagem puramente mecanicista, as ondas de choque podem ser capazes de quebrar as ligações actina-miosina, à medida que se propagam perpendicularmente às contrações dos sarcômeros.
6.4. Terapia a Laser
A terapia com laser de baixa intensidade (LLLT) tem sido recentemente colocada em destaque, pois seus defensores alegam fácil aplicação, tempo de tratamento limitado e contraindicações mínimas. Teoricamente, a LLLT é um tipo de luz não térmica, que reduziria a inflamação através do aumento da produção de ATP, melhora da microcirculação local, redução do edema por meio do aumento do fluxo linfático e diminuição dos níveis de prostaglandina E2 e ciclo-oxigenase-2, embora o mecanismo subjacente aos efeitos terapêuticos da LLLT ainda esteja em debate. Na verdade, possui um mecanismo de ação complexo, resultando em três efeitos principais nos tecidos – por irradiação direta sem causar resposta térmica. A bioestimulação ocorre por meio da ativação metabólica e do aumento da vascularização e da formação de fibroblastos, enquanto os efeitos anti-inflamatórios e analgésicos da LLLT provavelmente se devem a múltiplas ações. Ela aumenta o nível de beta-endorfina no liquor espinhal e aumenta a excreção urinária de glicocorticoides, que são inibidores da síntese de beta-endorfinas. Também aumenta o limiar de dor à pressão através de um mecanismo complexo de bloqueio das fibras nervosas eletrolíticas e provoca diminuição da liberação de histamina e acetilcolina e diminuição da síntese de bradicinina.
6.5. Estimulação Elétrica Nervosa Transcutânea
A TENS é definida como a aplicação de estimulação elétrica na pele para controle da dor. É uma forma bem conhecida de fisioterapia, útil para o alívio da dor. É um método seguro, não invasivo, eficaz e rápido de analgesia, e as potenciais reações adversas de outros métodos de controle da dor são eliminadas. Particularmente, no nível espinhal, a TENS de baixa frequência e baixa amplitude atua nos receptores µ, enquanto a TENS de alta frequência e alta amplitude atua nos receptores δ. A administração espinhal, em um modelo animal, de uma dose baixa de naloxona (em dose baixa, a naloxona atua como antagonista específico do receptor µ de opioides endógenos) e de naltrindol (antagonista dos receptores δ) em ratos artríticos impediu a anti-hiperalgesia após TENS de baixa frequência e baixa amplitude e de alta frequência e alta amplitude, mostrando que os receptores δ e µ eram o alvo da estimulação. Além disso, um tipo particular de TENS tem sido usado há muito tempo na odontologia para diversos fins, a TENS de frequência ultrabaixa (ULFTENS), devido à frequência da estimulação (0,66 Hz) pertencer ao campo das frequências ultrabaixas (<20 Hz). Na condição "normal", existe colaboração para o controle do estado de alerta entre os centros corticais e subcorticais. A informação transmitida pela ULFTENS sensorial atinge o complexo sensorial nuclear do trigêmeo e, através deste, é projetada para as áreas subcorticais que controlam o estado de alerta. O estresse agudo e a dor levam ao aumento do estado de alerta (alostase), seguido pela ativação temporária de respostas periféricas mediadas pelo sistema nervoso autônomo, bem como pelos sistemas inflamatório, imunológico, hormonal e neuromuscular. É provável que tal ação ocorra pela "inibição da inibição" do "sistema de ativação", de acordo com a hipótese de Thayer. Assim, a ULFTENS atua através do equilíbrio do circuito subcortical de alerta, aumentando a inibição através do sistema de endorfinas e reduzindo a ativação cortical induzida pelo estresse ou pela dor.
6.6. Biofeedback
Nos últimos anos, a utilidade da terapia de biofeedback em pacientes com diferentes distúrbios musculares, incluindo DTM, foi sugerida. Florjanski et al. realizaram uma revisão sistemática para avaliar a eficácia do biofeedback e concluíram que a maioria dos estudos incluídos apresentou uma correlação significativa entre o uso de biofeedback e a redução da atividade muscular.
7. Terapias Intervencionistas e Sensibilização Central na DTM
7.1. Acupuntura e Agulhamento Seco
Desde a introdução da acupuntura na medicina ocidental moderna, numerosos estudos foram realizados para investigar e explicar a base científica por trás dela. A chegada do qi ou “de qi” refere-se à transmissão de uma sensação de agulhamento ao longo dos meridianos, que é frequentemente descrita pelos pacientes como dor, dormência, plenitude, sensações de calor ou desconforto resultantes da manipulação da agulha. Evidências histológicas recentes usando modelos de ratos parecem sugerir que essa sensação de apreensão da agulha é resultado do aperto das fibras de colágeno e elásticas ao redor da agulha durante a manipulação. Os autores foram além, postulando que esse acoplamento mecânico entre a agulha e o tecido mole seria responsável por transduzir sinais mecânicos para fibroblastos e outras células, com efeitos terapêuticos downstream resultantes. Os autores propuseram que a estimulação dos pontos de acupuntura pode aliviar a dor ao causar “analgesia por hiperestimulação”, o que pode ser explicado pelo conceito da “teoria do portão de controle da dor”, propondo que a ativação das fibras aferentes A-δ e C por meio da estimulação do ponto de acupuntura envia sinais para a medula espinhal com uma liberação local de dinorfinas e encefalinas. Nesse cenário, neurotransmissores como serotonina, dopamina e norepinefrina são produzidos, causando a inibição pré e pós-sináptica da transmissão da dor, e quando os sinais chegam ao hipotálamo e à glândula pituitária, podem ser produzidos hormônios adrenocorticotróficos e endorfinas.
7.2.
A toxina botulínica (BoNT) é o grupo proteico produzido por bactérias anaeróbicas chamadas Clostridium botulinum, que possui aproximadamente 40 subtipos. No entanto, sete sorotipos são tipicamente observados com base na especificidade antigênica. A BoNT-A tem sido objeto de inúmeros estudos para confirmar seu efeito antinociceptivo. De fato, durante muito tempo, o efeito analgésico da toxina botulínica tipo A (BoNT-A) foi atribuído ao efeito de relaxamento muscular, particularmente no caso da espasticidade pós-AVC. No entanto, a BoNT tem sido utilizada para dor neuropática com um efeito analgésico independente do relaxamento muscular, demonstrando dissociação entre a duração do relaxamento muscular e a duração do alívio da dor. Mais detalhadamente, a redução da hiper-nocicepção inflamatória pode ser devida à inibição da liberação de certos neurotransmissores relacionados à dor e citocinas pró-inflamatórias. Além disso, o mecanismo de ação da BoNT-A pode não estar restrito apenas a um mecanismo periférico, mas também a uma ação central sobre três neurotransmissores: SP, CGRP e glutamato (Glu), onde a inibição da liberação de Glu assume um papel mais importante do que o obtido perifericamente. Em modelos in vitro, utilizando culturas de gânglio da raiz dorsal de embriões de rato, foi demonstrada a inibição da liberação de SP pela BoNT-A e a redução do CGRP estimulado. Especificamente, a BoNT-A pode diminuir diretamente a quantidade de CGRP liberado pelos neurônios sensoriais trigeminais em culturas de gânglios trigeminais de rato. O CGRP é um neuropeptídeo regulatório multifuncional fortemente relacionado à patologia subjacente das enxaquecas. Além disso, constatou-se que a artrite induzida por albumina aumentou a liberação das citocinas pró-inflamatórias IL1-β e TNF-α. Embora esses estudos forneçam contribuições importantes para uma melhor compreensão do mecanismo antinociceptivo da BoNT-A, são necessários mais experimentos para elucidar esse efeito.
7.3. Terapia com Oxigênio–Ozônio
A ozonioterapia é um tratamento adjuvante que exerce efeito anti-inflamatório e analgésico em diversos distúrbios musculoesqueléticos patológicos caracterizados por processos inflamatórios crônicos (ex.: dor lombar, osteoartrite, dor cervical, fibromialgia e DTM). O efeito da ozonioterapia mimetiza um estresse oxidativo agudo que, se devidamente equilibrado, não é prejudicial, mas é capaz de provocar respostas biológicas positivas e reverter o estresse oxidativo crônico (processo degenerativo, envelhecimento, etc.). Essa hipótese sobre a modulação do ozônio e do estresse oxidativo poderia ser melhor definida como um “choque terapêutico real não tóxico capaz de restaurar a homeostase”. Baixas doses de oxigênio-ozônio poderiam, portanto, desempenhar um papel na regulação da síntese de prostaglandinas, na liberação de bradicinina e no aumento das secreções de macrófagos e leucócitos. É amplamente aceito que a dor é um sintoma comum relacionado ao processo inflamatório, e a ozonioterapia poderia desempenhar um papel fundamental não apenas no manejo da inflamação, mas também na percepção e modulação nociceptiva. Quanto ao uso analgésico, após a administração de oxigênio-ozônio, foi demonstrado um aumento nas moléculas antioxidantes (serotonina e opioides endógenos), o que induziria alívio da dor ao estimular as vias antinociceptivas.

8. Limitações e Pontos Fortes do Estudo

Em conclusão, o diagnóstico foi um ponto de partida fundamental para compreender a patologia desses sujeitos; de fato, embora todos apresentassem dor craniofacial, ela variava dependendo da origem: muscular, artrogênica ou uma combinação de ambas. A dor muscular craniofacial crônica associada à DTM envolve múltiplos mecanismos periféricos e centrais, e deve-se levar em consideração que a pandemia de coronavírus causou efeitos adversos significativos em seu estado psicoemocional, resultando na intensificação de seus sintomas de bruxismo e DTM e, consequentemente, levando ao aumento da dor orofacial.

Este estudo não está isento de limitações, como a falta de pesquisa sistemática da literatura e a ausência de uma metanálise. No entanto, a heterogeneidade do estudo pode não permitir uma análise quantitativa, de acordo com o Manual Cochrane para Revisão Sistemática de Intervenção (Ver. 6.2, 2021). Além disso, pode ser difícil tirar conclusões sólidas partindo de uma presença tão ampla de estudos observacionais com diferentes desfechos medidos, o que testemunha a dificuldade na avaliação da sensibilização central.

Por outro lado, deve-se notar que esta revisão abrangente é a primeira na literatura científica a investigar tanto o diagnóstico quanto o tratamento de pacientes com DTM por meio do controle adequado da sensibilização central. As evidências resultantes mostraram que várias abordagens farmacológicas e conservadoras podem ter um papel potencialmente eficaz na regulação da sensibilização central em pacientes afetados pela dor da DTM.

9. Conclusões
   Em conjunto, os achados da presente revisão abrangente mostraram que a sensibilização central e o sistema inibitório da dor descendente podem desempenhar um papel no padrão clínico da DTM. Nesse contexto, fármacos e abordagens conservadoras (por exemplo, placas oclusais, OEA, TLBI, TENS e terapia com oxigênio-ozônio) podem ter um impacto positivo em termos de sensibilização central da dor da DTM. Estudos observacionais adicionais devem investigar o papel dessas abordagens reabilitadoras no alívio da dor em pacientes afetados pela DTM.
   Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
   Contribuições dos Autores
   Conceitualização, M.F., P.F. e A.d.S.; metodologia, A.G., A.A. e A.d.S.; validação, M.F., N.M. e D.D.V.; investigação, M.F., N.M. e F.F.; curadoria de dados, N.M., F.F. e A.d.S.; redação—preparação do rascunho original, M.F., N.M. e F.F.; redação—revisão e edição, A.G. e A.d.S.; visualização, D.D.V., A.A. e P.F.; e supervisão, A.d.S. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
   Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa Institucional
   Não aplicável.
   Declaração de Consentimento Informado
   Não aplicável.
   Declaração de Disponibilidade de Dados
   Não aplicável.
   Conflitos de Interesse
   Os autores declaram não haver conflito de interesse.
   Referências
   Critérios Diagnósticos para Disfunções Temporomandibulares (DC/TMD) para Aplicações Clínicas e de Pesquisa: Recomendações da Rede Internacional do Consórcio RDC/TMD* e do Grupo de Interesse Especial em Dor Orofacial†
   Diferenças de gênero nas disfunções temporomandibulares em estudos populacionais adultos: Uma revisão sistemática e meta-análise
   Níveis de depressão e ansiedade em pacientes com disfunções temporomandibulares: Comparação com a população geral
   Qualidade de vida em pacientes com disfunções temporomandibulares. Uma revisão sistemática
   Injeção de ácido hialurônico para restaurar a papila interproximal perdida: Uma revisão sistemática
   Dor orofacial neuropática: Fatos e ficção
   A classificação da IASP para dor crônica na CID-11: Dor crônica primária
   Dor crônica como sintoma ou doença: A Classificação da IASP para Dor Crônica na Classificação Internacional de Doenças (CID-11)
   Síndrome da fibromialgia e disfunções temporomandibulares com dor muscular. Uma revisão
   Disfunções temporomandibulares e dor cervical em pacientes com cefaleia primária: Um estudo retrospectivo de aprendizado de máquina
   Enxaqueca Concomitante e Disfunções Temporomandibulares Estão Associadas a Maior Hiperalgesia ao Calor e Alodinia Cutânea Cefálica
   Sensibilidade à dor e fatores autonômicos associados ao desenvolvimento de DTM: O estudo de coorte prospectivo OPPERA
   Proposta de telereabilitação de técnica mente-corpo para desfechos físicos e psicológicos em pacientes com fibromialgia
   Sensibilização central: Implicações para o diagnóstico e tratamento da dor
   Sensibilização central e a abordagem biopsicossocial para compreender a dor
   Mecanismos centrais da dor orofacial
   Uma nova visão da dor como uma emoção homeostática
   Mecanismos periféricos e centrais da dor orofacial e seus correlatos clínicos
   A prevalência de sintomas comórbidos da síndrome de sensibilização central entre três grupos diferentes de pacientes com disfunção temporomandibular
   Comorbidades específicas e em número estão associadas a níveis aumentados de intensidade e duração da dor temporomandibular
   Sensibilização central na dor lombar crônica: Uma revisão narrativa
   Classificação Baseada em Sensibilização Central para Disfunções Temporomandibulares: Uma Hipótese Patogenética
   Intervenções para o manejo da osteoartrite da articulação temporomandibular
   Eficácia da reabilitação na redução da dor em disfunções temporomandibulares relacionadas aos músculos: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
   Eficácia de abordagens conservadoras no alívio da dor em pacientes com disfunções da articulação temporomandibular: Uma revisão sistemática com meta-análise em rede
   Efetividade da Terapia Manual e do Exercício Terapêutico para Disfunções Temporomandibulares: Revisão Sistemática e Meta-Análise
   Avaliação da Utilidade do Biofeedback no Gerenciamento da Atividade Muscular Mastigatória — Uma Revisão Sistemática
   Tratamento Farmacológico para Disfunções Temporomandibulares e da Articulação Temporomandibular
   Avaliação da participação do ácido hialurônico com plasma rico em plaquetas no tratamento das disfunções da articulação temporomandibular
   As placas oclusais são eficazes na redução da dor miofascial em pacientes com disfunções temporomandibulares relacionadas aos músculos? Um ensaio clínico randomizado
   Placa oclusal de estabilização para pacientes com disfunções temporomandibulares: Meta-análise dos efeitos a curto e longo prazo
   Terapia a Laser de Baixa Intensidade para Disfunções Temporomandibulares: Uma Revisão Sistemática com Meta-Análise
   Efeitos da Terapia por Ondas de Choque Extracorpóreas Radiais na Redução da Dor em Pacientes com Disfunções Temporomandibulares: Um Ensaio Clínico Randomizado Piloto
   Manejo das disfunções temporomandibulares com estimulação elétrica nervosa transcutânea: Uma revisão sistemática
   Terapia com Ozônio-Oxigênio para Redução dos Níveis Séricos de Citocinas Pró-Inflamatórias em Disfunções Musculoesqueléticas e Temporomandibulares: Uma Revisão Abrangente
   A neurofisiopatologia da dor relacionada às disfunções temporomandibulares: Uma revisão sistemática de estudos de ressonância magnética estrutural e funcional
   Dor orofacial e cefaleia: Uma revisão e análise das similaridades
   Sensibilização central: Um gerador de hipersensibilidade à dor por plasticidade neural central
   A ativação de receptores GABAA periféricos inibe a atividade muscular mandibular evocada pela articulação temporomandibular
   A influência GABAérgica nos neurônios espinomedulares responsivos à articulação temporomandibular depende do status estrogênico
   O aumento da substância P e da remodelação sináptica ocorre no sistema sensorial trigeminal com sensibilidade sustentada da articulação temporomandibular osteoartrítica
   Disfunções temporomandibulares e comorbidades dolorosas: Associação clínica e mecanismos subjacentes
   Cefaleias e disfunções temporomandibulares miofasciais: Entidades sobrepostas, tratamentos separados?
   Dor Generalizada e Sensibilização Central em Adolescentes com Sinais de Disfunções Temporomandibulares Dolorosas
   O desenvolvimento de disfunções temporomandibulares está associado a uma maior experiência de dor corporal
   Avaliação por Algometria de Pressão de Dois Modelos de Placas Oclusais no Manejo do Bruxismo - Ensaio Clínico Randomizado e Controlado
   Palpação e limiar de dor à pressão: Confiabilidade e validade em pacientes com disfunções temporomandibulares
   Hiperalgesia térmica bilateral em regiões trigeminais e extra-trigeminais em pacientes com disfunções temporomandibulares miofasciais
   Confiabilidade interavaliadores da algometria na medição de limiares de dor à pressão em humanos saudáveis; utilizando múltiplos avaliadores
   Confiabilidade e validade de um novo algômetro de pressão em formato de ponta de dedo para avaliação de limiares de dor à pressão na articulação temporomandibular e músculos mastigatórios
   Dor provocada por pressão romba: Base neurobiológica e relevância clínica
   Influência das taxas de pressão na confiabilidade de um medidor de limiar de pressão
   Uma investigação dos fatores centrais e periféricos que afetam os limiares de dor à pressão dos músculos da mandíbula humana
   Efeitos do treinamento físico e da terapia de fotobiomodulação (EXTRAPHOTO) na dor em mulheres com fibromialgia e disfunção temporomandibular: Protocolo de estudo para um ensaio clínico randomizado
   Efeitos da fototerapia na atividade muscular e na dor em indivíduos com disfunção temporomandibular: Protocolo de estudo para um ensaio clínico randomizado
   Diretrizes e recomendações para avaliação da função somatossensorial em condições de dor orofacial—Relatório de um grupo de trabalho
   Utilidade e limitações do teste sensorial quantitativo: Aplicação clínica e de pesquisa em estados de dor neuropática
   Diretrizes da EFNS sobre avaliação da dor neuropática: Revisão de 2009
   Teste sensorial quantitativo na Rede Alemã de Pesquisa sobre Dor Neuropática (DFNS): Anormalidades somatossensoriais em 1236 pacientes com diferentes síndromes de dor neuropática
   Fatores preditivos e biomarcadores clínicos para tratamento em pacientes com dor crônica causada por osteoartrite com um componente de sensibilização central
   Confiabilidade do teste sensorial quantitativo intraoral (QST)
   Dor do tipo disfunção temporomandibular e muscular e dores comórbidas em uma amostra nacional dos EUA
   Dor nas costas e no pescoço: Uma comparação entre Disfunções Temporomandibulares relacionadas à dor aguda e crônica
   Achados clínicos e sintomas de dor como potenciais fatores de risco para DTM crônica: Dados descritivos e domínios identificados empiricamente do estudo caso-controle OPERA
   A Classificação Internacional de Cefaleias; 3ª edição (versão beta)
   'Sensibilização central' na dor crônica no pescoço/ombro
   Migrânea crônica: Um processo de desmodulação e sensibilização
   As disfunções temporomandibulares estão diferencialmente associadas aos diagnósticos de cefaleia: Um estudo controlado
   DTM e dor crônica: Um processo de desmodulação e sensibilização
   Distúrbios temporomandibulares e alodinia cutânea estão associados em indivíduos com enxaqueca
   O desenvolvimento e validação psicométrica do inventário de sensibilização central
   Aplicando a neurociência moderna da dor na prática clínica: Critérios para a classificação da dor por sensibilização central
   Sensibilidade dos músculos do assoalho pélvico à palpação digital em mulheres: Validade convergente com sensibilização central
   Influência dos sintomas mediados centralmente na dor pós-operatória em pacientes com osteoartrite submetidos à artroplastia total do joelho: Uma avaliação observacional prospectiva
   Uso do Inventário de Sensibilização Central (CSI) como medida de resultado do tratamento para pacientes com distúrbio de dor espinhal crônica em um programa de restauração funcional
   Caracterização da dor em pessoas com neuropatia hereditária com suscetibilidade à paralisia por pressão
   A sensibilidade à dor pode ser avaliada por autoavaliação: Desenvolvimento e validação do Questionário de Sensibilidade à Dor
   O Inventário de Sensibilização Central e o Questionário de Sensibilidade à Dor: Uma exploração da validade de construto e associações com sensibilidade generalizada à dor entre indivíduos com dor no ombro
   Validação do questionário de sensibilidade à dor em pacientes com dor crônica
   Sensibilização central na pesquisa de dor crônica e sintomas medicamente inexplicáveis: Uma revisão sistemática de definições; operacionalizações e instrumentos de medição
   Desenvolvimento da Escala de Hipersensibilidade Sensorial (SHS): Uma ferramenta de autorrelato para avaliar a sensibilidade a estímulos sensoriais
   Evidências de Sensibilização Central em Pacientes com Distúrbios Temporomandibulares: Uma Revisão Sistemática e Metanálise de Estudos Observacionais
   Teste sensorial quantitativo em pacientes com o subtipo de dor muscular do distúrbio temporomandibular: Uma revisão sistemática e metanálise
   Sensibilidade bilateral difusa à dor mecânica em mulheres com distúrbio temporomandibular miofascial: Evidência de comprometimento no processamento nociceptivo central
   Inflamação neurogênica em um modelo animal de dor neuropática
   Análise da dor evocada por estímulo em pacientes com distúrbios de dor temporomandibular miofascial
   Evidências de processamento nociceptivo central regulado positivamente em pacientes com dor miofascial mastigatória
   Raciocínio Clínico para o Exame e Tratamento de Fisioterapia dos Distúrbios Temporomandibulares (DTM): Uma Revisão Narrativa da Literatura
   Distúrbios temporomandibulares dolorosos e sensibilização central: Implicações para o manejo - um estudo piloto
   O impacto do sofrimento relacionado à COVID-19 na saúde geral, comportamento oral, características psicossociais, incapacidade e intensidade da dor em uma coorte de pacientes italianos com distúrbios temporomandibulares
   Distúrbio Temporomandibular Relacionado à Dor - Perspectivas Atuais e Manejo Baseado em Evidências
   Epidemiologia de sinais e sintomas em distúrbios temporomandibulares: Sinais clínicos em casos e controles
   Mecanismos da dor craniofacial
   Mecanismos da dor neuropática
   Modulação central da dor
   Mecanismos de controle da dor orofacial no sistema nervoso central
   Intervenções farmacológicas para dor em pacientes com disfunções temporomandibulares
   Considerações farmacológicas no manejo das disfunções temporomandibulares
   Tratamento de articulações temporomandibulares dolorosas com um inibidor da ciclooxigenase-2: Uma comparação randomizada controlada por placebo de celecoxibe versus naproxeno
   Piroxicam e fototerapia a laser no tratamento da artralgia da ATM: Um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado
   Diclofenaco tópico versus sistêmico no tratamento dos sintomas de disfunção temporomandibular
   A ação analgésica do diclofenaco tópico pode ser mediada pelo antagonismo periférico dos receptores NMDA
   Avaliando a eficácia de anti-inflamatórios não esteroides para alívio da dor associada a distúrbios da articulação temporomandibular: Uma revisão sistemática
   Betabloqueadores para prevenção de cefaleia em adultos; uma revisão sistemática e meta-análise
   Componente simpático periférico da dor inflamatória da articulação temporomandibular em ratos
   A 5-HT induz nocicepção na articulação temporomandibular em ratos através da liberação local de mediadores inflamatórios e ativação de β-adrenoceptores locais
   Eficácia e segurança do propranolol para tratamento da dor da disfunção temporomandibular: Um ensaio clínico randomizado; controlado por placebo
   Antidepressivos para Tratamento Preventivo da Enxaqueca
   Dor miofascial: Um estudo aberto sobre a resposta farmacoterapêutica ao tratamento escalonado com antidepressivos tricíclicos e gabapentina
   As evidências para o tratamento farmacológico da dor neuropática
   Avaliação clínica da amitriptilina para o controle da dor crônica causada por distúrbios da articulação temporomandibular
   O uso de antidepressivos tricíclicos no tratamento dos distúrbios da articulação temporomandibular: Revisão sistemática da literatura dos últimos 20 anos
   Efeito da duloxetina nos distúrbios da articulação temporomandibular: Uma comparação com artrocentese
   Ação analgésica da gabapentina na dor crônica dos músculos mastigatórios: Um ensaio clínico randomizado controlado
   Administração de clonazepam no tratamento da DTM e dor miofascial associada: Um estudo piloto duplo-cego
   A eficácia da adição de tratamento farmacológico com clonazepam ou ciclobenzaprina à educação do paciente e ao autocuidado para o tratamento da dor mandibular ao despertar: Um ensaio clínico randomizado
   Uma auditoria de 405 artrocenteses da articulação temporomandibular com infusão de morfina intra-articular
   Morfina intra-articular como analgésico na artralgia/osteoartrite da articulação temporomandibular
   Intervenções farmacológicas no tratamento das disfunções temporomandibulares; dor facial atípica; e síndrome da ardência bucal. Uma revisão sistemática qualitativa
   Diagnóstico e tratamento das disfunções temporomandibulares
   Tratamento farmacológico da dor orofacial - avaliação de tecnologia em saúde incluindo uma revisão sistemática com meta-análise em rede
   Agentes Terapêuticos para o Tratamento dos Distúrbios da Articulação Temporomandibular: Progresso e Perspectiva
   Manejo da dor em pacientes com disfunção temporomandibular (DTM): Desafios e Perspectiva
   Transtornos temporomandibulares: Uma revisão dos conceitos atuais em etiologia, diagnóstico e tratamento
   Transtornos temporomandibulares: Ideias antigas e novos conceitos
   Medindo mudanças nas forças de abertura da mandíbula para avaliar o grau de melhora em pacientes com transtornos temporomandibulares
   Papel do exercício físico e nutracêuticos na modulação de vias moleculares da osteoartrite
   Conceitos relatados para as modalidades de tratamento e manejo da dor dos transtornos temporomandibulares
   Quais intervenções conservadoras melhoram a função de mordida em pessoas com transtornos temporomandibulares? Uma revisão sistemática usando medidas autorrelatadas e físicas
   Experiências de pacientes com exercícios supervisionados de mandíbula e pescoço entre pacientes com dor localizada de DTM ou dor de DTM associada à dor generalizada
   O reflexo inibitório evocado pelo tendão aumenta no estado de torque aumentado após alongamento ativo em comparação com uma contração puramente isométrica
   Efeitos da terapia por exercícios nos transtornos temporomandibulares dolorosos
   O controle dos movimentos da cabeça durante correções do equilíbrio humano
   A difícil relação entre interferências oclusais e transtorno temporomandibular—Insights de estudos experimentais em animais e humanos
   Fator de crescimento neural e glutamato aumentam a densidade e expressão de fibras nervosas contendo substância P em músculos masseteres humanos saudáveis
   Estresse psicológico induz sensibilidade mecânica temporária dos músculos mastigatórios em ratos
   Transtornos temporomandibulares e oclusão dentária. Uma revisão sistemática de estudos de associação: Fim de uma era?
   Efeitos das Placas Oclusais na Postura Espinhal em Pacientes com Transtornos Temporomandibulares: Uma Revisão Sistemática
   Exposição a ondas de choque extracorpóreas radiais modula a viabilidade e expressão gênica de células musculares esqueléticas humanas: Um estudo controlado in vitro
   Eficácia da terapia por ondas de choque radiais na tendinopatia calcificada e não calcificada do ombro: Uma revisão sistemática e meta-análise
   Atualização sobre a eficácia do tratamento com ondas de choque extracorpóreas para síndrome de dor miofascial e fibromialgia
   Perda seletiva de fibras nervosas amielínicas após aplicação de ondas de choque extracorpóreas no sistema musculoesquelético
   Eficácia da terapia com laser de baixa intensidade no tratamento das DTMs: Uma meta-análise de 14 ensaios clínicos randomizados
   Efeitos biológicos e aplicações médicas da radiação infravermelha
   Os sintomas de ATM melhoram e persistem ao longo do tempo após o tratamento com laser de baixa intensidade vermelho (660 nm) e infravermelho (790 nm)? Uma análise de sobrevida
   O uso sinérgico da terapia com laser de alta potência e sulfato de glicosamina na osteoartrite do joelho: Um ensaio clínico randomizado
   Terapia a laser e manejo da dor
   Uso tópico de gel de aloe e terapia com laser de baixa intensidade na tendinite por uso excessivo em jogadores de vôlei de elite: Um ensaio clínico randomizado
   Revisão da terapia com laser de baixa intensidade
   Terapia de estimulação elétrica nervosa transcutânea: Uma modalidade adjuvante de controle da dor em pacientes com DTM—Um estudo clínico
   Usando TENS para controle da dor: O papel do exercício físico e nutracêuticos na modulação das vias moleculares da osteoartrite
   A estimulação nervosa elétrica transcutânea de alta e baixa frequência não reduz a dor experimental em idosos
   Estimulação elétrica nervosa transcutânea de ultrabaixa frequência (ULF-TENS) em indivíduos com dor craniofacial: Um estudo retrospectivo
   Circuitos Corticais e Subcorticais para Plasticidade Cross-Modal Induzida pela Perda da Visão
   Características metabólicas e regulação do ciclo de cicatrização—Um novo modelo para patogênese e tratamento de doenças crônicas
   Acupontos iniciam o processo de cicatrização
   Acupuntura na sociedade moderna
   Superfície da agulha grossa potencializa o efeito analgésico eliciado pela acupuntura com manipulação de torção em ratos com dor nociceptiva
   Acupuntura em odontologia: Seu possível papel e aplicação
   Progresso da Pesquisa sobre o Mecanismo da Acupuntura na Regulação do Sistema Rede Neuro-Endócrino-Imunológico
   Os efeitos da toxina botulínica A na alodinia mecânica e ao frio em um modelo de dor neuropática em ratos
   Perfil de Segurança da Toxina Botulínica Tipo A em Alta Dose no Tratamento da Espasticidade Pós-Acidente Vascular Cerebral
   Toxina botulínica A e dor lombar crônica. Um estudo randomizado, duplo-cego
   Efetividade Multidimensional da Toxina Botulínica na Dor Neuropática: Uma Revisão Sistemática de Ensaios Clínicos Randomizados
   Dor Neuropática e Reabilitação: Uma Revisão Sistemática de Diretrizes Internacionais
   Ações Antinociceptivas da Toxina Botulínica A1 na Hipersensibilidade Imunogênica na Articulação Temporomandibular de Ratos
   Novas Toxinas Botulínicas Modificadas por Engenharia Genética Inibem a Liberação de Mediadores Relacionados à Dor
   Quimeras de Neurotoxina Botulínica Suprimem a Estimulação pela Capsaicina de Neurônios Sensoriais do Trigêmeo de Ratos In Vivo e In Vitro
   Regulação da secreção do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina das células nervosas do trigêmeo pela toxina botulínica tipo A: Implicações para a terapia da enxaqueca
   A inibição periférica da epóxido hidrolase solúvel reduz a hipernocicepção e inflamação na artrite induzida por albumina na articulação temporomandibular de ratos
   Aspectos Positivos do Estresse Oxidativo em Diferentes Níveis do Corpo Humano: Uma Revisão
   Integração da vibração focal e terapia intra-articular de ozônio-oxigênio na reabilitação da osteoartrite dolorosa do joelho
   Revisão Atualizada sobre Ozonioterapia em Medicina da Dor
   A Aplicação Clínica da Ozonioterapia
   Utilidade clínica da ozonioterapia para distúrbios musculoesqueléticos
   Distúrbios Temporomandibulares e Surto de Bruxismo como Possível Fator de Piora da Dor Orofacial durante a Pandemia de COVID-19 – Pesquisa Concomitante em Dois Países
   Um ano após o início da pandemia de COVID-19 – distúrbios temporomandibulares e bruxismo: O que aprendemos e o que podemos fazer para melhorar nossa forma de tratamento
   Manejo da dor e reabilitação para a sensibilização central dos distúrbios temporomandibulares