pmid: "36527235"
title: "Terapia com ozônio para doenças de pele: Mecanismos celulares e moleculares."
authors: "Liu L, Zeng L, Gao L, Zeng J, Lu J"
journal: "International wound journal"
pubdate: "2023 Aug"
doi: "10.1111/iwj.14060"
source: "PMC Full Text"

Terapia com ozônio para doenças de pele: Mecanismos celulares e moleculares.

Autores

Liu L, Zeng L, Gao L, Zeng J, Lu J

Periodico

International wound journal (2023 Aug)

Conteudo

Ozônioterapia para doenças de pele: Mecanismos celulares e moleculares
Resumo
O ozônio é uma molécula oxidante altamente reativa, composta por átomos de oxigênio triatômicos. A ozonioterapia pode ser realizada por meio de hidroterapia ozonizada, óleo ozonizado, auto-hemoterapia com ozônio e outras formas farmacêuticas inovadoras de produtos à base de ozônio. O ozônio é frequentemente utilizado como terapia complementar para diversas doenças cutâneas, incluindo doenças infecciosas da pele, cicatrização de feridas, eczema, dermatite, psoríase, osmidrose axilar, pé diabético e úlceras por pressão. Além disso, vários estudos relataram o potencial superior da ozonioterapia para melhorar os microbiomas da pele e intestinais, bem como no tratamento antitumoral e antienvelhecimento. A ozonioterapia é uma estratégia de tratamento emergente que atua por meio de mecanismos complexos, incluindo efeitos antioxidantes, capacidade imunomoduladora e modulação da microcirculação local. Estudos que avaliam o mecanismo do ozônio têm se expandido gradualmente nos últimos anos. Este artigo de revisão tem como objetivo resumir e explorar os possíveis mecanismos biológicos moleculares do ozônio em doenças cutâneas e fornecer evidências teóricas convincentes para a aplicação do ozônio em doenças cutâneas.
INTRODUÇÃO
A pele, que é o maior órgão do corpo humano, constitui a primeira linha de defesa natural contra estímulos externos e patógenos, além de prevenir a perda de nutrientes e água. Frequentemente, as doenças de pele apresentam etiologias complexas que não podem ser tratadas de forma eficaz com os agentes terapêuticos atualmente disponíveis. Além disso, efeitos colaterais inevitáveis e significativos podem ser experimentados, resultando em múltiplos eventos adversos físicos e psicológicos durante um longo curso de tratamento. Dessa forma, há a necessidade de explorar e desenvolver novas estratégias terapêuticas.
A terapia com ozônio (O3) é um tratamento não invasivo e de baixo custo que provoca efeitos colaterais limitados. O ozônio foi considerado um gás tóxico até o século XVI, quando Wolff propôs pela primeira vez o efeito terapêutico do ozônio em baixas concentrações. Desde então, o ozônio tem sido explorado como um potencial agente terapêutico. Atualmente, vários agentes médicos relacionados ao ozônio foram examinados, desenvolvidos e empregados para contornar contraindicações, incluindo hipertireoidismo, disfunção hemorrágica ou de coagulação, deficiência de glicose-6-fosfatase-α (G6Pase-α ou G6PC) ou alergia ao ozônio. A terapia com ozônio tem sido amplamente utilizada em mais de 50 processos patológicos, incluindo doenças de pele, hérnia de disco intervertebral, complicações diabéticas, doenças da mucosa oral, doenças cardiovasculares e cerebrovasculares e câncer. Em termos de doenças de pele, a terapia tópica com ozônio pode ser empregada para tratar doenças de pele infecciosas (ex.: tinea capitis e herpes zoster), doenças de pele inflamatórias (ex.: eczema, psoríase, dermatite atópica e dermatite de contato), doenças de pele autoimunes (ex.: pênfigo, penfigoide bolhoso e dermatomiosite) e úlceras crônicas (ex.: pé diabético e úlceras de pressão). Além disso, a terapia com ozônio pode ser usada para limpar feridas de queimaduras e escaldaduras, acelerar a cicatrização de feridas e promover a reparação da pele após procedimentos estéticos a laser. Ademais, a terapia sistêmica com ozônio tem mostrado grande potencial como agente analgésico, anti-envelhecimento e antitumoral, juntamente com a capacidade de aliviar a resistência à quimiorradioterapia. Além disso, alguns estudos exploraram o potencial da terapia com ozônio como estratégia de tratamento para a doença do coronavírus 2019 (COVID-19).
O3 é um gás azulado com cheiro de peixe e é composto por três átomos de oxigênio que se quebram facilmente em oxigênio e átomos de oxigênio. Relata-se que o O3 pode afetar a expressão gênica dos fatores induzíveis por hipóxia (HIFs) e ativar o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) para melhorar as condições de tecido hipóxico. Notavelmente, o O3 pode ser distinguido por sua capacidade de oxidação reativa e robusta, perdendo apenas para o flúor, o que forma a base para os efeitos farmacológicos mediados pela ozonioterapia. Quando o ozônio se dissolve no plasma ou soro, ocorre uma reação rápida em 1–2 minutos, produzindo espécies reativas de oxigênio (ROS), como peróxido de hidrogênio (H2O2) e produtos de oxidação lipídica (LOPs) contendo 4‑hidroxinonenal (4‑HNE) e malondialdeído (MDA). Essas moléculas podem regular a sinalização do fator nuclear eritroide 2–like 2 (Nrf2) e as vias do fator nuclear kappa B (NF‑κB), que desempenham papéis cruciais na modulação da reação redox intracelular e do equilíbrio inflamatório. As interações entre essas vias dependem de um conjunto complexo de interações moleculares influenciadas por múltiplos tipos de células e tecidos. Dados acumulados revelaram que os efeitos farmacológicos do ozônio são mediados por meio dessas duas vias. Notavelmente, o olho e o sistema respiratório são suscetíveis ao ozônio; portanto, o ozônio deve ser usado sob regulação e supervisão rigorosas.
Nesta revisão, pretendemos esclarecer os efeitos farmacológicos e os potenciais mecanismos moleculares do tratamento com ozônio em doenças cutâneas. Além disso, este estudo fornece evidências teóricas para as aplicações clínicas do ozônio.
A APLICAÇÃO DO OZÔNIO EM DERMATOLOGIA
Hidroterapia ozonizada
Hidroterapia ozonizada envolve dissolver fisicamente o ozônio na água (em vez de quimicamente). A hidroterapia ozonizada pode auxiliar no tratamento de doenças dermatológicas, como doenças infecciosas da pele, dermatite atópica, psoríase, pênfigo e pé diabético. Além disso, a água ozonizada pode ser usada para limpar feridas de queimaduras e escaldos, acelerar a cicatrização de feridas e promover a reparação da pele após procedimentos estéticos a laser. Com base na localização, extensão e outras condições relacionadas de lesões cutâneas específicas, bem como para diagnóstico e tratamento, o operador pode selecionar diferentes métodos, incluindo desbridamento, imersão e compressa úmida. Em resumo, o uso da hidroterapia ozonizada é simples e flexível. Além disso, a hidroterapia ozonizada não tem limitação de idade. No entanto, devem ser consideradas as restrições devido à instabilidade do O3. A 20°C, a meia-vida do O3 na água é de apenas 27 min, portanto a água ozonizada não pode ser transportada ou armazenada por muito tempo. A água ozonizada é produzida no local; assim, hospitais ou clínicas precisam do equipamento adequado e de uma área apropriada. Para alcançar eficácia, a concentração de O3, a temperatura da água e o tempo de tratamento devem ser precisamente controlados e monitorados. Isso implica que a hidroterapia ozonizada deve ser administrada por um médico ou enfermeiro sob a orientação de um engenheiro qualificado. Além disso, dado o efeito adstringente da água ozonizada, os pacientes podem usar uma combinação de hidratantes quando necessário.

Óleo ozonizado
O óleo ozonizado é preparado pela reação direta do O3 com óleo vegetal rico em ácidos graxos insaturados, que são substâncias críticas para manter a atividade do ozônio. O ozônio oxida os ácidos graxos insaturados para formar 1,2,4-trioxolano, liberando gradualmente O3 na superfície das lesões cutâneas. Quando armazenado a 4°C, o óleo ozonizado pode manter propriedades estáveis e atividades farmacológicas por 2 anos. Portanto, o óleo ozonizado é considerado um excelente suplemento para a água ozonizada instável. Além disso, o óleo ozonizado é conveniente para transportar e usar. Ademais, o óleo ozonizado apresenta boa afinidade pela pele e pode proporcionar um efeito emoliente. No entanto, é fundamental controlar o grau de peroxidação, pois pode afetar a eficácia do óleo ozonizado. Além disso, a aplicação tópica repetida de óleo ozonizado pode resultar em concentrações excessivas de ozônio na lesão cutânea, ocasionalmente induzindo dor irritativa. O óleo ozonizado pode promover a cicatrização de feridas e tratar topicamente dermatite atópica, psoríase, infecções bacterianas superficiais e infecções fúngicas.

Auto-hemoterapia ozonizada (AHO)
Auto-hemoterapia ozonizada (AHO) refere-se a um processo no qual uma quantidade limitada de sangue é exposta a uma dose de ozônio precisamente controlada em ambiente estéril e, em seguida, reinfundida no corpo. O sistema antioxidante pode neutralizar rapidamente o estresse oxidativo transitório que ocorre durante esse processo. Em termos de segurança e eficácia, o tempo de exposição e a dosagem precisos permanecem críticos. Para o sucesso da AHO, o sistema antioxidante deve atingir um certo limiar para iniciar a cascata de citocinas; simultaneamente, a capacidade antioxidante não deve ser excedida. Di Paolo et al. propuseram um padrão de segurança para auto-hemoterapia ozonizada. A concentração terapêutica de ozônio para AHO deve variar entre 10 e 80 μg/mL. Estudos relataram que a concentração ideal de ozônio para estimular diferentes citocinas tende a variar. Portanto, alguns pesquisadores consideram que 20–40 μg/mL de ozônio podem ativar efetivamente o sistema imunológico. Além disso, anos de experiência clínica com AHO indicam ausência de reações adversas. No entanto, relata-se que alguns pacientes sentem cansaço após a primeira sessão de AHO, especialmente quando uma dose elevada de ozônio é utilizada. Portanto, a AHO deve ser iniciada com dose baixa, e a resposta do paciente deve ser monitorada de perto. Atualmente, a AHO é considerada uma terapia complementar para pé diabético, certos tumores, herpes zoster e algumas doenças autoimunes, como lúpus eritematoso. Além disso, a AHO pode ser utilizada como estratégia antienvelhecimento.
Outras formas farmacêuticas inovadoras
Emulsões à base de óleo ozonizado
Emulsão à base de óleo ozonizado é uma dispersão coloidal preparada a partir de óleo e água e um emulsificante ou surfactante, com tamanho típico de partícula de 1–5 μm; este produto é posteriormente utilizado para formular cremes pomadas, géis e loções. A otimização das formas farmacêuticas pode proporcionar aos pacientes uma melhor experiência de uso e ampliar o escopo e os cenários de aplicação.
Microemulsões e nanoemulsões
Microemulsões e nanoemulsões ozonizadas emulsificam ou carregam óleo ozonizado com microemulsões. Este produto resulta em irritação moderada na pele e superfícies mucosas e demonstra boas propriedades antibacterianas.
Macro, micro e nanoencapsulamento de óleos
Microcápsulas são obtidas revestindo ou incorporando óleo ozonizado em substratos homogêneos ou heterogêneos. Microcápsulas ajudam a regular a liberação do fármaco, melhorar a estabilidade física e prevenir reações químicas entre o conteúdo do fármaco e o ambiente. Microcápsulas de óleo ozonizado são utilizadas em têxteis médicos, resultando em alta atividade antibacteriana. Este método amplia o leque de aplicações do ozônio.
Sistema gerador de ozônio vestível e flexível
Grandes equipamentos geradores de ozônio limitam seu escopo de aplicação. Equipamentos pequenos e portáteis podem ser usados em terapia de baixa dose ou de longo prazo para infecções de feridas, reduzindo efeitos colaterais e irritantes. O gerador portátil consiste em um adesivo de liberação de ozônio flexível e descartável, uma unidade geradora de ozônio e um tubo flexível. O estudo confirmou as propriedades bactericidas eficazes contra Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus epidermidis em infecções de feridas.

MECANISMO MOLECULAR BIOLÓGICO DA OZONIOTERAPIA PARA DOENÇAS CUTÂNEAS

Capacidade antioxidante

O estresse oxidativo refere-se à produção excessiva de ERO e espécies reativas de nitrogênio (ERN), sobrecarregando o sistema de defesa antioxidante intracelular e resultando em um desequilíbrio entre os dois sistemas. Além disso, a estrutura e a função das células podem ser influenciadas pelo dano oxidativo, o que diminui a atividade mitocondrial. O Nrf2 é uma via de sinalização crítica responsável pelas reações redox intracelulares e pelo equilíbrio inflamatório. Em condições primárias, o Nrf2 se liga ao seu repressor, a proteína 1 associada à ECH do tipo Kelch (Keap1), o elo entre as proteínas Nrf2 e Cullin 3, e sua ubiquitinação resulta na degradação do Nrf2 mediada por proteassoma.

Após a terapia sistêmica ozonizada (principalmente por auto-hemoterapia ozonizada), o ozônio se dissolve no soro ou plasma e reage rapidamente com ácidos graxos poli-insaturados, induzindo segundos mensageiros a jusante, como H2O2 e 4-HNE, que, por sua vez, estimulam a super-regulação do sistema antioxidante. Deve-se notar que o ozônio desaparece após apenas alguns segundos. Assim, o ozônio atua como um regulador sem seguir os princípios padrão da farmacologia, ou seja, absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Como um mensageiro primitivo e transitório, o H2O2 tem uma vida plasmática de aproximadamente 2 minutos. Notavelmente, o 4-HNE é mais estável que o H2O2 e é um mensageiro posterior e persistente. Consequentemente, o 4-HNE pode enviar sinais transitórios para diferentes tecidos para estimular o estresse oxidativo. Esses efeitos dependem da concentração de O3 e do tipo de tecido. Curiosamente, a concentração de O3 e os resultados não exibem uma relação linear: concentrações baixas podem não demonstrar efeito, e concentrações extremamente altas podem induzir efeitos opostos aos das concentrações média e baixa.
H2O2 e 4‐HNE podem estimular a via Nrf2 por meio de uma via indireta. Estudos demonstraram que a ativação de H2O2 está associada à ativação dose‐dependente da quinase regulada por sinal extracelular (ERK1/2) e da MAP quinase P38 (P38). Além disso, O3 induz a modificação dos resíduos de cisteína da Keap1, o que inibe a ubiquitinação do complexo Keap1 e resulta no acúmulo nuclear de Nrf2. No núcleo, Nrf2 dimeriza e induz a transcrição de elementos de resposta antioxidante (ARE). A transcrição de ARE regula a expressão constitutiva e indutível de enzimas antioxidantes, incluindo superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GPx), glutationa‐S‐transferase (GST), catalase (CAT), heme oxigenase‐1 (HO‐1), NAD(P)H‐dependente quinona oxidoredutase 1 (NQO‐1) e proteínas de choque térmico (HSPs).

HO‐1 é uma enzima geneticamente codificada que catalisa a degradação de monóxido de carbono (CO) e heme em ferro livre, e a biliverdina é convertida em bilirrubina. O CO, outro inibidor essencial da via NF‐κB, contribui para a expressão reduzida de citocinas pró‐inflamatórias. Além disso, a bilirrubina funciona como um antioxidante lipofílico. Em resumo, a HO‐1 equilibra a inflamação inibindo citocinas pró‐inflamatórias e ativando citocinas anti‐inflamatórias.

Além disso, a caseína quinase 2 (CK2) é um regulador negativo da NADPH oxidase. Estudos recentes revelaram que o ozônio pode proporcionar um efeito terapêutico na esclerose múltipla ao influenciar os níveis de CK2 por meio da via Nrf2.
É bem estabelecido que as mitocôndrias produzem energia para a maioria dos processos celulares. A disfunção mitocondrial pode induzir a produção excessiva de ROS, resultando em aumento do dano oxidativo a proteínas e lipídios, diminuição da produção de ATP e acúmulo de danos ao DNA. O ozônio pode diminuir o dano mitocondrial causado pela lesão de isquemia-reperfusão. Além disso, o ozônio pode reparar o dano mitocondrial ao ativar a via de sinalização Nrf2 e aumentar os níveis de expressão de proteínas antioxidantes a jusante, incluindo isquemia-reperfusão (GCL) e SODs. Ademais, o ozônio contribui para a remodelação das estruturas celulares e aumenta o comprimento das cristas mitocondriais, aumentando assim a função mitocondrial e diminuindo a autofagia mitocondrial. A proteína 1 de cadeia leve 3 associada a microtúbulos (LC3) é essencial para a autofagia. O tratamento com ozônio demonstrou reduzir a proporção das proteínas relacionadas à autofagia LC3B-II e LC3B-I. A conversão de LC3B-I em LC3B-II indica a formação de autofagossomos, tipicamente considerada um marcador de autofagia. Enquanto isso, a ozonioterapia relatadamente diminui os níveis da putative kinase 1 induzida por PTEN (PINK1) e o acúmulo mitocondrial de Parkin, o que indica uma diminuição na autofagia mitocondrial. A PINK1 é degradada por proteassomos dentro de mitocôndrias normais, mantendo níveis baixos de PINK1 para monitorar mitocôndrias anormais. No entanto, após o dano mitocondrial, a degradação da PINK1 é suprimida, levando ao acúmulo de PINK1 nas mitocôndrias danificadas. A PINK1 recruta e ativa o sistema ubiquitina-proteassomo, elicitando a fagocitose mediada por autofagossomos das mitocôndrias danificadas.
O O3 desempenha um papel na regulação do sistema imunológico durante o tratamento de doenças. Por um lado, o ozônio aumenta o número de leucócitos e melhora a capacidade fagocítica dos granulócitos. Os macrófagos exibem níveis mais elevados de ROS mitocondrial após o tratamento com ozônio. O O3 promove a formação de monócitos e ativa as células T. Simultaneamente, estimula a liberação de citocinas, como interferon e interleucinas (IL), para desencadear a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). Por outro lado, o O3 inibe a via NF‑κB, que regula a resposta inflamatória. Normalmente, o NF‑κB em estado de repouso existe em uma forma inativa no citoplasma, um complexo trimérico, composto por p65, p50 e um inibidor do NF‑κB‑α (IκB‑α). Vários fatores podem induzir a ativação do complexo trimérico, incluindo lipopolissacarídeo (LPS), citocinas (IL‑6, IL‑17 e fator de necrose tumoral [TNF]‑α) e fatores físicos e químicos (raios X, oxidantes e medicamentos quimioterápicos). Sob a estimulação dos ativadores listados, a quinase IκB β (IκKβ) é fosforilada dentro da célula, o que resulta na fosforilação do resíduo de serina amino‑terminal do IκB. O IκB fosforilado é ubiquitinado, seguido de mudanças conformacionais e degradação. Em seguida, o heterodímero p50–65 se transloca para o núcleo e inicia a transcrição e expressão do gene alvo. A ativação da via NF‑κB contribui para a liberação de várias citocinas pró‑inflamatórias e a expressão de genes pró‑inflamatórios, como ciclooxigenase‑2 (COX‑2) e óxido nítrico sintase induzível (iNOS), resultando em uma resposta inflamatória e lesão tecidual. Doses terapêuticas de O3 suprimem a via NF‑κB. Em contraste, altas doses de O3 promovem inflamação ao ativar a via NF‑κB. Por exemplo, durante o início da psoríase, um aumento anormal nos padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs, como LPS e peptidoglicano) e diversas citocinas inflamatórias estruturalmente ativadas pela via NF‑κB podem ser detectados nas lesões psoriáticas. Isso resulta em proliferação excessiva de queratinócitos e resposta inflamatória robusta nas lesões locais. Relatamos anteriormente que a terapia tópica com ozônio reduziu significativamente os níveis de expressão de TLR2, P50 e P65 no modelo de camundongo com psoríase induzida por imiquimod (IMQ). Assim, a terapia local com ozônio pode inibir significativamente a transdução de sinal TLR2/NF‑κB nas lesões psoriáticas. Curiosamente, a terapia tópica com ozônio também suprimiu significativamente a ativação induzida por IMQ das vias de sinalização TLR/TNF e IL‑17. Além disso, nosso estudo revelou que a terapia com ozônio inibiu a expressão de várias quimiocinas, incluindo quimiocina (motivo C‑X‑C) ligante 1 (CXCL1), CXCL2 e CXCL3, bem como citocinas inflamatórias associadas à psoríase, como IL‑17A, IL‑17C, IL‑17F, IL‑1β, IL‑8, IL‑22, TNF‑α, VEGF, defensina B14, S100A7, S100A8 e S100.
Anti‑infecção
Infecção bacteriana relacionada à dermatose tem alta taxa de incidência. Consequentemente, a descoberta e aplicação de antibióticos proporcionaram benefícios radicais. A maioria das infecções causadas por bactérias planctônicas foi rapidamente controlada. No entanto, o uso inadequado de antibióticos, a disseminação de bactérias resistentes e as infecções induzidas por dispositivos médicos invasivos continuam sendo grandes preocupações. Essas infecções estão frequentemente associadas à formação de biofilme bacteriano. As bactérias aderem à superfície de contato, secretam matriz polissacarídica, fibrina e lipoproteína, e se envolvem ao redor dela para formar membranas de agregação bacteriana. O biofilme bacteriano pode resistir à imunidade do hospedeiro; a sensibilidade ao antibiótico é menor do que a do mesmo tipo de bactéria planctônica. No entanto, muitos agentes antimicrobianos foram inicialmente desenvolvidos para bactérias planctônicas. O ozônio tem um efeito bacteriostático de amplo espectro, eficiente e seguro. Relatos confirmaram que o ozônio pode matar eficazmente S. aureus, incluindo Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), Streptococcus, P. aeruginosa, Escherichia coli e micobactérias. Relata-se que biofilmes bacterianos foram destruídos após exposição à água e óleo ozonizados. Notavelmente, o efeito bactericida do ozônio está relacionado à sua alta atividade oxidativa. O mecanismo específico da esterilização por ozônio pode ser o seguinte: o ozônio destrói a parede celular bacteriana agindo na lipoproteína da membrana externa e no LPS interno. Nesse caso, o ozônio invade a bactéria, oxidando glicoproteínas e glicolipídios, afetando as funções enzimáticas e danificando o DNA e o RNA, e interrompendo os processos metabólicos e reprodutivos dos microrganismos. Além disso, a defesa imunológica aumentada pelo ozônio é eliciada através da ativação de um grande número de fatores anti-inflamatórios (IL-4, IL-10, IL-13) para neutralizar os fatores inflamatórios (IL-1, IL-12, IL-15). Além disso, a terapia com ozônio melhorou a hipóxia tecidual e aumentou o conteúdo do fator de crescimento de fibroblastos e do fator de crescimento epidérmico na pele infectada para promover a cicatrização de feridas.
Atividade antiviral
Postulamos o papel potencial do ozônio na supressão viral. O ozônio poderia interferir na replicação viral e exercer um efeito antiviral. O ozônio danifica quatro cadeias polipeptídicas nas proteínas do capsídeo viral, danifica o RNA, interrompe o ciclo reprodutivo e inibe a replicação viral. No entanto, foi demonstrado que o ozônio oxida resíduos de cisteína intracelulares. O inflamassomo da família de receptores do tipo NOD contendo domínio pirina 3 (NLRP3) é um complexo citoplasmático responsável pela produção de IL-1β e IL-18 e desempenha um papel vital na iniciação de processos inflamatórios, incluindo infecções virais. Relata-se que o ozônio exibe atividade anti-inflamatória ao modular o inflamassomo NLRP3. O ozônio pode inativar o vírus herpes simplex tipo 1 sem afetar a sobrevivência celular. Anteriormente, relatamos que a ozonioterapia, usada como terapia adjuvante para o tratamento do herpes zoster, poderia proporcionar alívio da dor durante a fase aguda do herpes zoster e reduzir rapidamente os corpúsculos de inclusão viral, encurtando assim o curso da doença do herpes zoster. Além disso, o ozônio pode influenciar a atividade dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) ao controlar a via de sinalização Nrf2. Além disso, o ozônio pode bloquear a replicação endógena do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) ao prevenir a interação entre o SARS-CoV-2 e o receptor ECA2. No entanto, vale ressaltar que o ozônio potencializa os medicamentos antivirais e não pode substituir completamente os agentes antivirais.
Atividade antifúngica
Os fungos são patógenos condicionais, e seus esporos são fortemente resistentes ao ambiente externo. Assim, as infecções fúngicas têm um ciclo longo e alta taxa de recorrência. Infelizmente, o uso prolongado de medicamentos antifúngicos tradicionais apresenta efeitos colaterais bem documentados. O ozônio pode entrar no citoplasma fúngico, interromper funções celulares críticas, aumentar o vazamento de nutrientes e, em última análise, inibir a produção de urease, amilase, fosfatase alcalina, lipase e queratina fúngicas. Khatri et al. confirmaram que o ozônio poderia reduzir o número de colônias de Candida. Além disso, o ozônio pode matar o Trichophyton mentagrophytes e o Trichophyton rubrum, os patógenos responsáveis pela onicomicose e pelo pé de atleta, respectivamente. Anteriormente, relatamos que a ozonioterapia poderia tratar o pé de atleta de forma segura e eficaz. Além disso, o ozônio pode ser conjugado com a dupla ligação do anel furano na extremidade da aflatoxina B1 (AFB1) e pode atacar a dupla ligação nas micotoxinas tricotecenas, eliminando os grupos relacionados à toxicidade. Essas micotoxinas são amplamente encontradas na natureza e podem causar lesões renais e hepáticas ou até a morte se ingeridas por humanos através de grãos contaminados. Em conclusão, o ozônio mostrou potencial como agente antifúngico, e seu mecanismo precisa ser melhor elucidado.
Melhora da cicatrização de feridas
Numerosos estudos confirmaram que o ozônio pode facilitar a cicatrização de feridas ao melhorar a microcirculação cutânea, especialmente em úlceras por pressão, pé diabético, feridas por queimadura e outras úlceras associadas à doença vascular periférica. Tipicamente, a cicatrização de feridas compreende quatro estágios: hemostasia rápida, inflamação apropriada, proliferação e maturação/reconstrução. Essas fases se sobrepõem e influenciam umas às outras. A hemostasia ocorre inicialmente dentro de segundos a minutos após a lesão. As plaquetas são indispensáveis durante este estágio e todo o processo de cicatrização. Notavelmente, o ozônio promove a agregação plaquetária. A fase inflamatória é caracterizada pela infiltração sequencial de neutrófilos, macrófagos e linfócitos. O ozônio pode induzir e regular leucócitos e macrófagos, impactando positivamente o processo de cicatrização de feridas. A fase proliferativa se sobrepõe à fase inflamatória, e sua principal característica é a reepitelização, que se refere à proliferação e migração de células epiteliais para a matriz temporária da ferida. A fase de reparo também inclui a brotação capilar e a produção de matriz extracelular. Estudos mostraram que o estresse oxidativo moderado gerado pela ozonioterapia pode induzir a regulação positiva de HIF‐1α, promover a liberação excessiva do fator de crescimento transformador β (TGF‐β) e PDGF, e facilitar a liberação de VEGF pelos queratinócitos, implicando que o ozônio poderia acelerar o reparo vascular e a cicatrização aguda de feridas. Além disso, um número aumentado de novos vasos sanguíneos foi detectado no grupo tratado com ozônio, o que pode ser atribuído à indução direta da expressão de VEGF pelo H2O2 e/ou indução indireta da expressão de VEGF pela HO‐1. Adicionalmente, a ozonioterapia promove a cicatrização de feridas ao facilitar a migração de fibroblastos. Foi demonstrado que o óleo de ozônio promove a migração de fibroblastos e o processo de EMT através da via de sinalização PI3K/Akt/mTOR. A transdiferenciação de células epiteliais em células mesenquimais móveis, um processo conhecido como transição epitélio-mesenquimal (EMT), é essencial na cicatrização de feridas. O fator de crescimento transformador β (TGF‐β) regula a EMT por várias vias de sinalização, como Smads, RhoA, MAP e PI3K. O tratamento com ozônio acelera o processo de cicatrização de feridas através do aumento das capacidades de proliferação e migração, bem como dos níveis de proteína α‐SMA e colágeno I em fibroblastos, resultando da superexpressão de miR‐21‐5p em fibroblastos. O miR‐21‐5p desempenha um papel ao reduzir o nível de RASA1, conhecida como uma proteína ativadora de GTPase Ras (RasGAP) que regula a migração de fibroblastos através da regulação negativa da atividade de Ras.
O O2 é essencial para quase todos os processos de cicatrização de feridas. Algumas feridas isquêmicas e hipóxicas crônicas são propensas a uma cicatrização prolongada e entram em um estado inflamatório patológico. O O2 pode facilitar a angiogênese, regular positivamente a diferenciação e migração de queratinócitos e aumentar a proliferação de fibroblastos e a síntese de colágeno. Além disso, o nível de produção de superóxido (um fator crítico na eliminação de patógenos mediada por oxidação) pelos leucócitos polimorfonucleares é altamente dependente dos níveis de O2 disponíveis. Notavelmente, o ozônio aumenta o ATP eritrocitário e o 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) e, assim, expande a capacidade de transporte de oxigênio dos eritrócitos, desloca a curva de dissociação de oxigênio da hemoglobina para a direita e reduz a afinidade da hemoglobina pelo O2, o que é favorável para a liberação de O2 e para expandir o fornecimento de O2 aos tecidos periféricos. Consequentemente, a ozonioterapia é benéfica na redução da hipóxia da ferida, especialmente em úlceras por pressão, pé diabético e outras úlceras associadas à doença vascular periférica.

Regulação da microecologia da pele e do intestino
O eixo “intestino‐pele” pode afetar a saúde da pele através do sistema imunológico. A pele abriga vários micróbios, incluindo bactérias, fungos, ácaros e vírus, que ocupam diferentes nichos ambientais e anexos na pele. As bactérias são membros proeminentes, compreendendo Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria e Bacteroidetes. O microbioma intestinal é um ecossistema altamente complexo, incluindo bactérias, vírus eucarióticos, fungos e algumas arqueias, com as bactérias desempenhando um papel dominante. A composição da microbiota intestinal é dinâmica, dependendo de vários fatores, como dieta, idade e condições ambientais. Estudos quantitativos confirmaram que o equilíbrio dinâmico dos microbiomas da pele e do intestino está intimamente associado à incidência e gravidade de doenças de pele, como acne, rosácea, dermatite atópica e psoríase. Por exemplo, a diversidade microbiana diminuiu enquanto a densidade de colonização de S. aureus aumentou em lesões de dermatite atópica. S. aureus pode invadir Pseudomonas acnes, um membro importante da microbiota da pele, secretando fatores de virulência; isso, por sua vez, resulta na destruição da barreira cutânea. Relatamos anteriormente que o tratamento tópico com ozônio reduziu a carga de S. aureus e aumentou a proporção de espécies de Acinetobacter na dermatite atópica. Em lesões de dermatite atópica, a ozonioterapia não apenas exibe um efeito bactericida, mas também participa da restauração da diversidade microbiana da pele. Além disso, avaliamos o potencial da ozonioterapia na hiperidrose axilar e observamos que o óleo ozonizado poderia efetivamente diminuir o valor do pH da pele e inibir o crescimento de Corynebacterium, a bactéria patogênica da hiperidrose axilar. Alguns mecanismos possíveis podem ser postulados: (1) o ozônio desempenha um papel antibacteriano (como mencionado na seção anti-infecciosa), afetando diretamente a composição e distribuição microbiana. (2) O ozônio impacta a microecologia através de efeitos imunorreguladores. IL-1B, IL-8 e IL-6 podem induzir o crescimento da flora normal, como Lactobacillus, enquanto simultaneamente inibem bactérias patogênicas oportunistas, como S. aureus e E. coli. Se a comunidade bacteriana estiver desordenada, a abundância dessas citocinas aumenta, inibindo assim o crescimento da flora normal e estimulando o crescimento de patógenos oportunistas; o ozônio pode moderar a produção dessas citocinas. (3) A ozonioterapia afeta a microecologia ao afetar o microambiente. A colonização de microrganismos é afetada pelo microambiente local. A ozonioterapia tópica pode interferir na umidade da pele, secreção de oleosidade e pH, subsequentemente afetando a microecologia. Em conclusão, a ozonioterapia tem o potencial de melhorar a microecologia da pele e do intestino, e os mecanismos específicos precisam ser elucidados.
O ozônio pode ativar os sistemas antioxidante e imunológico do corpo. Consequentemente, a ozonioterapia tem mostrado considerável potencial em aplicações clínicas, apresentando propriedades anti-infecciosas, melhorando a microcirculação e aliviando a dor. Além disso, a ozonioterapia possui grande potencial para melhorar a microecologia da pele, o antienvelhecimento e o tratamento da COVID-19. Adicionalmente, a ozonioterapia apresenta vantagens como baixo custo, alta eficiência e poucos efeitos colaterais. Portanto, o ozônio é um excelente tratamento complementar para doenças cutâneas. Em estudos futuros, planejamos explorar o valor da aplicação do ozônio no tratamento de outras doenças de pele. Além disso, esclarecer o mecanismo molecular subjacente é crucial para promover a aplicação da ozonioterapia.
INFORMAÇÕES SOBRE FINANCIAMENTO
Este trabalho foi apoiado pelos Projetos New Xiangya Talent do Terceiro Hospital Xiangya da Universidade Central do Sul (Nº do Concessão: 20170309).
CONFLITO DE INTERESSES
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS
O compartilhamento de dados não se aplica a este artigo, pois nenhum conjunto de dados foi gerado ou analisado durante o estudo atual.
REFERÊNCIAS
Características estruturais e biofísicas da pele humana na manutenção da função adequada da barreira epidérmica
Aspectos da resposta adaptativa a doses muito baixas de radiação e outros agentes
Revisão atualizada sobre ozonioterapia em medicina da dor
Nucleólise percutânea com ozônio para hérnia de disco lombar
Ozonioterapia para o tratamento de úlceras nos pés em pessoas com diabetes
A ozonioterapia em baixas doses melhora a qualidade do sono em pacientes com insônia e doença coronariana, elevando os níveis séricos de BDNF e GABA
Eficácia da combinação de água ozonizada com óleo para o tratamento de tinea pedis. Zhong nan da xue xue bao
Ozonioterapia tópica: uma solução inovadora para pacientes com herpes zoster. Zhong nan da xue xue bao
A ozonioterapia atenua a resposta inflamatória local mediada por NF-kappa B e a ativação de células Th17 no tratamento da psoríase
A ozonioterapia promove a diferenciação de queratinócitos basais via aumento da transcrição de KRT10 mediada por Tp63 para melhorar a psoríase
A ozonioterapia tópica restaura a diversidade do microbioma na dermatite atópica
Efeito curativo da hidroterapia com ozônio para pênfigo. Zhong nan da xue xue bao
Remissão de doença autoimune agressiva (dermatomiosite) com remoção de patologia mandibular infecciosa e ozonioterapia: revisão e relato de caso
Avaliação in vitro do potencial de cicatrização de feridas e antimicrobiano da ozonioterapia
Estudo observacional comparativo prospectivo de segurança e eficácia da terapia com gás ozônio tópico na cicatrização de úlceras do pé diabético versus apenas tratamento convencional de feridas
O efeito do tratamento com ozônio na cicatrização de queimaduras térmicas; um estudo experimental
Efeito dos mediadores do ozônio no fechamento de feridas por arranhão "in vitro"
Ozônio: uma molécula bioativa natural com propriedade antioxidante como potencial nova estratégia no envelhecimento e em doenças neurodegenerativas
Ozonioterapia para oxigenação tumoral: um estudo piloto
A terapia com ozônio poderia ser usada para prevenir a COVID‐19?
Fatores de crescimento aumentados desempenham um papel na cicatrização de feridas promovida pela terapia não invasiva com oxigênio‐ozônio em pacientes diabéticos com úlceras nos pés
É verdade que o ozônio é sempre tóxico? O fim de um dogma
O papel do Nrf2 na resposta celular antioxidante à exposição médica ao ozônio
Mecanismos de ação envolvidos na ozonioterapia em doenças de pele
A dupla ação do ozônio na pele
Terapia combinada com laser e ozônio para onicomicose em modelo in vitro e ex vivo
Avaliação de segurança do óleo medicinal de ozônio na pele. Zhong nan da xue xue bao
O óleo de gergelim ozonizado melhora a cicatrização cutânea de feridas em camundongos SKH1
Efeito terapêutico do óleo ozonizado tópico na cicatrização epitelial de locais de feridas palatinas: um estudo planimétrico e citológico
Fasciíte necrosante tratada com sucesso com oxigenação e ozonização extracorpórea do sangue (EBOO)
O efeito antibacteriano do ozônio tópico no tratamento de infecção cutânea por MRSA
Potencial antifúngico do ozônio contra alguns dermatófitos
Uma investigação físico-química sobre os efeitos do ozônio no sangue
Óleos ozonizados como sistemas antimicrobianos em aplicações tópicas. Sua caracterização, aplicações atuais e avanços em técnicas de liberação melhorada
Nanoemulsões versus microemulsões: terminologia, diferenças e semelhanças
Emulsões contendo óleos essenciais, seus componentes ou semioquímicos voláteis como ferramentas promissoras para o manejo de pragas e patógenos de insetos
Microencapsulação de óleos: uma revisão abrangente dos benefícios, técnicas e aplicações
Microencapsulação de óleo de semente de pimenta vermelha ozonizado com atividade antimicrobiana e aplicação em tecido não tecido
O ozônio agindo no sangue humano produz uma relação dose-resposta hormética
Sistema gerador de ozônio vestível e flexível para tratamento de feridas dérmicas infectadas
Modulação do estresse oxidativo pela ozonioterapia na prevenção e tratamento da toxicidade induzida por quimioterapia: revisão e perspectivas
O pós-condicionamento oxidativo com ozônio melhora o dano articular e diminui os níveis de citocinas pró-inflamatórias e o estresse oxidativo em artrite induzida por PG/PS em ratos
A administração intraperitoneal de oxigênio/ozônio a ratos reduz o dano pancreático induzido por estreptozotocina
Um papel protetor do fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2) em distúrbios inflamatórios. Mutation research-fundamental and molecular mechanisms of
A ozonização suave ativa a resposta celular antioxidante pela via dependente de Keap1/Nrf2
O pós-condicionamento oxidativo com ozônio inibe o estresse oxidativo e a apoptose na lesão de isquemia e reperfusão renal através da inibição da via de sinalização MAPK
Mecanismo de resposta ao estresse Nrf2-ARE: um ponto de controle em disfunções mediadas por estresse oxidativo e doenças inflamatórias crônicas
Estudos mecanísticos da via de sinalização Nrf2-Keap1
Regulação positiva da expressão da heme oxigenase‐1 através da sinalização CaMKII‐ERK1/2‐Nrf2 medeia o efeito anti‐inflamatório da bisdemetoxicurcumina em macrófagos estimulados por LPS
Via de sinalização Nrf2: papéis fundamentais na inflamação
Função mitocondrial cerebral e desempenho cognitivo durante o envelhecimento: um estudo longitudinal em camundongos NMRI
O ozônio protege o coração de rato contra lesão de isquemia‐reperfusão: um papel do pré‐condicionamento oxidativo na atenuação da lesão mitocondrial
Baixas concentrações de ozônio promovem adipogênese em células‐tronco adultas derivadas de tecido adiposo humano
Sinalização PINK1/PARKIN na neurodegeneração e neuroinflamação
Após o banquete: biogênese mitocondrial, mitofagia e sobrevivência celular
Funções de Parkin e PINK1 no estresse oxidativo e na neurodegeneração
Mitofagia mediada por PINK1 e Parkin em resumo
Estudos sobre os efeitos biológicos do ozônio 1. Indução de interferon gama em leucócitos humanos
Um papel estimulador da exposição ao ozônio nas células natural killer humanas
O papel do estresse oxidativo e da imunidade inata na doença alérgica das vias aéreas humanas induzida por O3 e endotoxina
Carbonilas macromoleculares no estrato córneo humano: um biomarcador para exposição a oxidantes ambientais?
O ozônio medicinal promove a fosforilação de Nrf2 reduzindo o estresse oxidativo e citocinas pró‐inflamatórias em pacientes com esclerose múltipla
A ativação do fator de transcrição IL‐6 (NF‐IL‐6) e do fator nuclear kappa B (NF‐kappa B) por produtos de ozonização lipídica é crucial para a expressão do gene da interleucina‐8 em células epiteliais das vias aéreas humanas
O microRNA‐31 induzido por NF‐kappa B promove hiperplasia epidérmica ao reprimir a proteína fosfatase 6 na psoríase
O transporte de peróxido de hidrogênio mediado pela aquaporina‐3 é necessário para a sinalização de NF‐kappa B em queratinócitos e para o desenvolvimento de psoríase
Sensibilidade de cepas de Escherichia coli, enterococo e estafilococo resistentes e suscetíveis a antibióticos contra o ozônio
O papel do biofilme bacteriano em infecções persistentes e estratégias de controle
O gás ozônio é um agente antibacteriano eficaz e prático
Ozonização de efluentes de águas residuais municipais
Atividade potente de uma alta concentração de ozônio químico contra bactérias resistentes a antibióticos
Inativação de Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus resistente à meticilina em um sistema de água aberto com ozônio gerado por um reator de plasma DBD atmosférico compacto
A ozonioterapia como adjuvante à vancomicina melhora a eliminação bacteriana na mediastinite por Staphylococcus aureus resistente à meticilina
Alta eficácia de óleos ozonizados na remoção de biofilmes produzidos por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) de úlceras de pé diabético infectadas
A história natural da infecção pelo papilomavírus humano
Desrupção do vírion por espécies reativas de oxigênio mediadas pelo ozônio
Ozonioterapia na COVID‐19: uma revisão narrativa
Ozonioterapia alivia a artrite gotosa aguda induzida por urato monossódico em ratos através da inibição do inflamassoma NLRP3
Avaliação do impacto potencial da terapia com ozônio médico na Covid-19: um estudo de revisão
Ozonização de três diferentes conídios fúngicos associados à doença da maçã: importância da superfície do esporo e oxidação de fosfolipídios de membrana
Avaliação do efeito da terapia tópica com ozônio na carga salivar de Candida na candidíase oral
Destruição da atividade supressora de fagocitose da aflatoxina B1 pelo ozônio
Efeito do tratamento com ozônio na aflatoxina B-1 e avaliação de segurança do milho ozonizado
Potencial do óleo de gergelim ozonizado para aumentar a cicatrização de feridas em ratos
O uso de ozônio em dispositivo de alta frequência para tratar úlceras da mão na hanseníase: um estudo de caso
Efeito da terapia tópica subcutânea com ozônio em feridas de queimadura de segundo grau em ratos: um estudo experimental
Envelhecimento da pele e prefácio de cicatrização de feridas
A ciência básica da cicatrização de feridas
Estudos sobre os efeitos biológicos do ozônio: 10. Liberação de fatores de plaquetas humanas ozonizadas
Fatores que afetam a cicatrização de feridas
Efeitos terapêuticos da aplicação tópica de ozônio na cicatrização aguda de feridas cutâneas
Efeito do heme e da heme oxigenase-1 na síntese do fator de crescimento endotelial vascular e potencial angiogênico de queratinócitos humanos
A presença de oxigênio na cicatrização de feridas
O óleo de ozônio promove a cicatrização de feridas aumentando a migração de fibroblastos via via de sinalização PI3K/Akt/mTOR
Mecanismos moleculares da transição epitélio-mesenquimal
O fator básico de crescimento de fibroblastos induz propriedades angiogênicas dos fibrocitos para estimular a formação vascular durante a cicatrização de feridas
Células inflamatórias durante a reparação de feridas: o bom, o mau e o feio
O óleo de ozônio promove a cicatrização de feridas através do aumento da inibição mediada por miR-21-5p de RASA1
O microRNA-132 promove a migração de fibroblastos regulando o ativador da proteína RAS p21 na cicatrização de feridas cutâneas
O microRNA-223 regula a fibrose cardíaca após infarto do miocárdio ao alvejar RASA1
Protegendo o exterior: ferramentas biológicas para manipular a microbiota da pele
Moldagem da função cutânea por encontros com comensais
A diversidade e as interações hospedeiras de bacteriófagos de Propionibacterium acnes na pele humana
Análise molecular da biota bacteriana superficial da pele do antebraço humano
Diversidade bacteriana no mecônio de neonatos prematuros e evolução de sua microbiota fecal durante o primeiro mês de vida
O microbioma da pele: um novo ator na acne inflamatória
Microbioma da pele e doença de pele, o exemplo da rosácea
Diferenças no microbioma da pele se relacionam com o grau de acne vulgar
O microbioma e o eczema atópico: mais do que superficial
O papel do microbioma da pele na dermatite atópica
O microbioma intestinal na psoríase e artrite psoriática
Evidências de que a disbiose do microbioma da pele humana promove dermatite atópica
Efeito bactericida do óleo de camélia ozonizado sobre Staphylococcus aureus in vitro. Zhong nan da xue xue bao